CN114599365A - 前药及其制剂 - Google Patents
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
本发明提供了前药及其使用方法。
Description
根据35 U.S.C.§119(e),本申请要求2019年8月22日提交的美国临时专利申请号62/890,194的优先权。前述申请通过引用并入本文。
本发明是在政府的支持下,在美国国立卫生研究院授予的编号为R01 MH104147、P01 DA028555、R01 NS034239、R01 NS036126、P01 NS031492、P01 MH064570、P30MH062261、P30 AI078498、R01 AG043540和R56 AI138613的资助下完成的。政府对这项发明有一定的权利。
技术领域
本发明总体上涉及治疗剂的递送。更具体地,本发明涉及用于向患者递送治疗剂以治疗疾病或病症的组合物和方法。
背景技术
已经在开发针对多种人类病原体的有效诊断和治疗方面取得了显著进展。然而,治疗疲劳、缺乏经济和社会支持、并存的精神症状和/或药物滥用会导致无法坚持关键的药物方案。长效药物可以减少病毒传播,防止新的感染,影响方案的依从性,并限制耐药性和全身毒性的出现。将治疗方案从每日一次减少到每月一次或者甚至更少的施用次数可以提供更高的患者隐私性和满意度,并提高方案的依从性。然而,只有少数药物被成功地重新配制成长效制剂。因此,显然需要改善药物的长期递送。
发明内容
根据本发明,提供了噻唑化物(thiazolide)的前药。在一些实施方案中,前药是通过接头(例如,任选取代的脂肪族或烷基基团)连接的噻唑化物的二聚体。在一些实施方案中,前药包含用酯部分(例如,在苯的2-位)修饰的噻唑化物,该酯部分包含疏水性和/或亲脂性部分。在某些实施方案中,疏水性和/或亲脂性部分是脂肪族或烷基基团。在特定的实施方案中,脂肪族或烷基基团是脂肪酸的烷基链或饱和直链脂肪族链,任选地被至少一个杂原子取代。包含至少一种本发明的前药和至少一种药学上可接受的载体的组合物也包含在本发明中。
根据本发明的另一方面,提供了包含至少一种本发明的前药和至少一种聚合物或表面活性剂的纳米颗粒。在特定的实施方案中,前药是结晶的。在特定的实施方案中,聚合物或表面活性剂是两亲性嵌段共聚物,例如包含至少一个聚(氧乙烯)的嵌段和至少一个聚(氧丙烯)的嵌段的两亲性嵌段共聚物(例如泊洛沙姆407)。纳米颗粒可以包含连接到至少一个靶向配体的聚合物或表面活性剂。单个纳米颗粒可以包含靶向和非靶向表面活性剂。在特定的实施方案中,纳米颗粒具有约100nm至1μm的直径。包含至少一种本发明的纳米颗粒和至少一种药学上可接受的载体的组合物也包含在本发明中。
根据本发明的另一方面,提供了用于治疗、抑制和/或预防有需要的受试者的疾病或病症的方法。该方法包括给受试者施用至少一种本发明的前药或纳米颗粒,任选在包含药学上可接受的载体的组合物中。在特定的实施方案中,疾病或病症是病毒感染(例如肝炎感染(例如HBV)或冠状病毒感染(例如严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2;COVID19))。在特定的实施方案中,该方法进一步包括施用至少一种用于疾病或病症的另外的治疗剂或疗法,例如至少一种另外的抗HBV化合物或抗冠状病毒化合物(例如抗SARS-CoV-2(COVID 19)化合物)。
附图说明
图1A-1D提供了硝唑尼特前药(M1NTZ)及其纳米制剂(NM1NTZ)的表征。图1A提供了M1NTZ的傅里叶变换红外(FT-IR)光谱,显示了在2915cm-1和2850cm-1处的吸收带,从而证实了前药的形成以及化合物的核磁共振光谱。图1B提供了M1NTZ的水溶性图。该前药的水溶性降低。图1C提供了通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴化物(MTT)测定经由单核细胞衍生的巨噬细胞(MDM)中的线粒体功能评估的细胞活力的图。NM1NTZ在400μM或更低的药物浓度下对细胞活力没有不利影响。图1D提供了显示纳米制剂的粒径、多分散指数(PDI)和电荷随时间变化的图,从而显示了纳米颗粒的稳定性。
图2A-2D显示了药物吸收、保留和细胞活力。图2A提供了在药物治疗8小时后替诺福韦阿拉芬酰胺(tenofovir alafenamide)前药的纳米制剂(NM1TAF;WO 2019/140365)的细胞内积累的透射电子显微镜(TEM)图像。图2B显示了由前药的量(上图)或活性代谢物水平(下图)确定的单核细胞衍生的巨噬细胞(MDM)对相同药物浓度(10μM)的NM1TAF和替诺福韦阿拉芬酰胺(TAF)的吸收。NM1TAF的吸收至少比TAF对照多10倍。图2C显示了由前药量(上图)或活性代谢物水平(下图)确定的单核细胞衍生的巨噬细胞(MDM)对相同药物浓度(10μM)的NM1TAF和TAF的保留。NM1TAF在MDM中的保留水平高于TAF。图2D提供了通过MTT测定经由MDM中的线粒体功能评估的细胞活力的图。NM1TAF在200μM或更低的药物浓度下对细胞活力没有不利影响。
图3提供了治疗后的乙肝病毒(HBV)DNA(上图)和治疗前后的人白蛋白水平(下图)的图。具有人源化肝脏的TK-NOG小鼠感染了106个基因组当量(GE)的HBV。感染后两个月,对于每种前药制剂以75mg/kg的天然药物当量施用NM1TAF和NM1NTZ的联合治疗的单次肌肉注射。发现两只动物的HBV DNA降低到检测限(LOD)以下。这些动物被安乐死以测量肝脏药物浓度。*通过t检验获得的p值具有统计学意义。
具体实施方式
本文提供了基于噻唑化物的药物(特别是替唑尼特(TZ))的长效前药的制备和表征。噻唑化物(如合成的硝基噻唑基-水杨酰胺衍生物或2-羟基芳酰基-N-(噻唑基-2-基)-酰胺)是一类广谱抗病毒药物(Rossignol,J.F.,Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.(2009)5(6):667-74;Rossignol,et al.,Future Microbiol.(2008)3(5):539-45;Keeffe,et al.,World J.Gastroenterol.(2009)15(15):1805-8;Rossignol,J.F.,AntiviralRes.(2014)110:94-103;Korba,et al.,Antiviral Res.(2008)77(1):56-63;La Frazia,et al.,J.Virol.(2013)87(20):11096-106)。该开发是通过创造改良的TZ前药(MTZ),然后将其包装成纳米制剂(NMTZ)来改善药物的生物分布和血浆半衰期而开始的。在特定的实施方案中,前药包含天然药物,其通过可裂解部分连接到疏水部分(例如脂肪酸、烷基或芳基部分),特别是通过可裂解酯键连接的疏水部分。酯键连接容易被酶或化学裂解。在特定的实施方案中,纳米制剂包含分散在聚合物赋形剂、脂质或表面活性剂的水溶液中的疏水性前药颗粒。不受理论限制,药物释放的机制包括前药从赋形剂/纳米颗粒中溶解,然后前药被酶或化学水解形成活性剂。
由于改善的药物生物分布和生物利用度、改善的细胞摄取和细胞保留(例如,通过单核细胞衍生的巨噬细胞(MDM))、改善的抗逆转录病毒活性和改善的血浆半衰期,本发明的前药和/或纳米制剂可以以比天然药物更少的频率施用(例如,一次/月或更长)。本发明的前药和/或纳米制剂也可与长效缓释(LASER)抗逆转录病毒疗法(ART)(如ProTide LASERART)联合使用,特别是与用疏水性和亲脂性可裂解部分掩蔽的单磷酸酯缀合的核苷类似物的衍生物(如WO 2019/140365中所述的那些(通过引用并入本文),特别是替诺福韦前药)。本发明的前药和/或纳米制剂可用于治疗、抑制和/或预防疾病或病症(例如,用天然噻唑化物前药治疗的疾病或病症),包括但不限于:微生物感染(例如,病毒感染、细菌感染和/或寄生虫感染(例如,原生动物和/或蠕虫))、癌症、疼痛、神经退行性疾病和衰老相关疾病。在特定的实施方案中,本发明的前药和/或纳米制剂可用于治疗、抑制和/或预防微生物感染,例如病毒感染,特别是人类免疫缺陷病毒(HIV,例如HIV-1)、冠状病毒(例如严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2;COVID 19))和肝炎病毒(例如乙型肝炎病毒(HBV;例如,慢性HBV感染))。事实上,MTZ和LASER ProTide纳米制剂的组合在人源化小鼠中显示了持续的抗HBV活性。本发明的前药和/或纳米制剂将改善患者的依从性,影响药物靶向受感染宿主,并降低长期药物施用固有的毒性。
在特定的实施方案中,本发明的前药是噻唑化物的前药。噻唑化物的例子包括但不限于:替唑尼特;硝唑尼特;卤沙尼特(haloxanide)(2-(羟基)-N-(5-氯-2-噻唑基)苯甲酰胺);Gargala,et al.,Antimicrob.Agents Chemother.(2010)54(3):1315-1318中描述的噻唑化物(通过引用并入本文),特别是表1中的那些,例如RM-4832RM-4848RM-4850RM-4851RM-4852RM-4863以及Stachulski etal.,Future Med.Chem.(2018)10:851-862中描述的噻唑化物(通过引用并入本文),特别是表1或图1中的那些。
噻唑化合物可以用各种侧链(例如,疏水的)基团进行修饰,以产生前药,所述侧链基团包括但不限于饱和的、不饱和的或支链脂肪族链。脂肪族链可以被杂原子如O、N或S取代。侧链(例如疏水的)基团也可以包括可以被杂原子如O、N或S取代的芳族部分。侧链(例如疏水的)基团也可以包括氨基酸,例如但不限于:脯氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸。在特定的实施方案中,侧链(例如疏水的)基团包含4至24个碳原子的饱和、不饱和或支链脂肪族链或由4至24个碳原子的饱和、不饱和或支链脂肪族链组成。在特定的实施方案中,两种噻唑化合物通过所述侧链(例如疏水的)基团之一连接(例如,从而产生二聚体)。所述侧链基团可以包含酯键/连接(例如,侧链(例如,疏水的)基团连接到天然噻唑化物上(例如,代替-OH或-OAc基团(例如,在苯环上))。酯键/连接可以是可裂解的。
在特定的实施方案中,本发明的前药是噻唑化物的衍生物。在某些实施方案中,噻唑化物的化学部分,特别是含氧部分(例如羟基基团或乙酰氧基基团)已经被酯部分(例如,包含疏水性和/或亲脂性可裂解部分的酯部分)取代。本发明的前药包括但不限于:脂肪二酯和单酯前药、二聚体前药和氨基酸脂肪酸酯。
在一些实施方案中,本发明的前药是通过接头连接的两个噻唑化物的二聚体。二聚体前药中的噻唑化物可以是相同的噻唑化物,也可以是不同的噻唑化物。在特定的实施方案中,前药包含噻唑化物,其中化学部分,特别是含氧部分(例如羟基基团或乙酰氧基基团)被包含接头的酯取代。在特定的实施方案中,接头是任选取代的脂肪族或烷基基团。脂肪族或烷基基团可以是不饱和的或饱和的,并且可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,烷基或脂肪族基团是疏水的。在特定的实施方案中,接头是任选取代的烃链,特别是饱和的。在特定的实施方案中,接头是烃链。在特定的实施方案中,接头是饱和的直链脂肪族链。在特定的实施方案中,烷基或脂肪族基团包含约1至约30个碳(例如,在烷基或脂肪族基团的主链中),其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,接头的长度为约1至约30个碳原子,1至约28个碳,1至约26个碳,1至约24个碳,1至约22个碳,1至约20个碳,1至约18个碳,1至约16个碳,1至约10个碳,约10至约22个碳,约10至约20个碳,约12至约20个碳,约14至约18个碳,约14至约18个碳,约14至约20个碳,约15至约19个碳,约16个碳,或约17个碳。此处的数量不包括酯的C=O中的碳。
在一些实施方案中,本发明的前药是氨基酸脂肪酸酯。在特定的实施方案中,前药包含噻唑化物,其中化学部分(特别是含氧部分,如羟基基团或乙酰氧基基团)被氨基酸脂肪酸酯取代。氨基酸脂肪酸酯可以包含一个或多个氨基酸、残基或侧链。在特定的实施方案中,氨基脂肪酸酯包含1至10个氨基酸,特别是1至7个氨基酸、1至5个氨基酸、1至4个氨基酸、1至3个氨基酸、1至2个氨基酸或1个氨基酸。在特定的实施方案中,氨基脂肪酸酯仅包含一个氨基酸、残基或侧链。在特定的实施方案中,氨基酸与酯的C=O形成酰胺键。在特定的实施方案中,前药包含噻唑化物,其中含氧部分如羟基基团或乙酰氧基基团被氨基酸羧基(-COOH)基团的O取代。可以使用任何氨基酸。氨基酸脂肪酸酯的氨基酸可以相同或不同。在特定的实施方案中,氨基酸不带电(例如,不是天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸或组氨酸)。在特定的实施方案中,氨基酸是疏水性的。在特定的实施方案中,氨基酸选自由如下组成的组:甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和色氨酸。在特定的实施方案中,氨基酸选自由如下组成的组:丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、酪氨酸和赖氨酸。在特定的实施方案中,氨基酸选自由如下组成的组:丙氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸。在特定的实施方案中,氨基酸是脯氨酸。在特定的实施方案中,氨基酸脂肪酸酯包含疏水性和/或亲脂性可裂解部分(例如,治疗性脂肪醇)。在特定的实施方案中,疏水性和/或亲脂性可裂解部分是下文定义的R基团。
在特定的实施方案中,本发明的前药选自以下组或其药学上可接受的盐或立体异构体:
其中R是疏水性和/或亲脂性部分;其中R1-R4独立地选自由如下组成的组:氢、羟基、烷氧基、烷基和卤素;并且其中Y选自由如下组成的组:氢、硝基、磺酰基(例如甲烷磺酰基)、羟基、烷氧基、烷基和卤素。在特定的实施方案中,与具有Y取代基的碳相邻的噻唑基团的碳也可以被选自由如下组成的组的取代基取代:氢、硝基、甲烷磺酰基、羟基、烷氧基、烷基和卤素,特别是甲基或羟基。
在特定的实施方案中,至少两个或三个R1-R4是氢。在特定的实施方案中,R1-R4是氢。在特定的实施方案中,当R1-R4中的任何一个不是氢时,它们选自由如下组成的组:羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和卤素。在特定的实施方案中,当R1-R4中的任何一个不是氢时,它们选自由如下组成的组:羟基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基。在特定的实施方案中,当R1-R4中的任何一个不是氢时,它们选自由如下组成的组:羟基、-OCH3和-CH3。
在特定的实施方案中,Y选自由如下组成的组:氢、硝基、-CN、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和卤素。在特定的实施方案中,Y选自由如下组成的组:氢、硝基、-CN、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、羟基、-OCH3、-SCH3、-CH3、CF3和卤素。
在特定的实施方案中,R是饱和或不饱和的直链或支链脂肪族链,特别是在4至24个碳原子的范围内。脂肪族链可以被杂原子如O、N或S取代。在特定的实施方案中,R包括可以被一个或多个杂原子(如N)取代的芳族部分。在特定的实施方案中,R包括一个或多个氨基酸(例如脯氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸)。
在特定的实施方案中,R是脂肪酸的侧链。脂肪族或烷基基团可以是不饱和的或饱和的,并且可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R可以包含可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代的芳族部分。在特定的实施方案中,R具有1至24个碳。在特定的实施方案中,R具有10至24个碳。
在特定的实施方案中,R是疏水的烷基或脂肪族基团。在特定的实施方案中,R是任选取代的烃链,特别是饱和的。在特定的实施方案中,R是饱和的直链脂肪族链。在特定的实施方案中,烷基或脂肪族基团包含约1至约30个碳、约1至约24个碳或约10至约24个碳(例如,在烷基或脂肪族基团的主链中),其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C1-C29不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C1-C24不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C1-C21不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C9-C29不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C9-C21不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C7-C23不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C9-C21不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C11-C19不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C13-C19不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C13-C17不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C17不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C15不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。
在特定的实施方案中,R是脂肪酸(饱和或不饱和)的烷基链,特别是C4-C30脂肪酸、C6-C28脂肪酸、C8-C26脂肪酸、C10-C24脂肪酸、C12-C22脂肪酸、C14-C22脂肪酸、C14-C20脂肪酸、C14-C18脂肪酸、C16-C18脂肪酸、C18脂肪酸或C16脂肪酸(此处的数量包括酯的C=O中的碳)。
在特定的实施方案中,R是至少9个碳(例如,链长9-24个碳,链长9-21个碳,链长9-19个碳,链长11-17个碳,链长13-21个碳,链长13-19个碳,链长15-19个碳,或链长15或17个碳)的饱和直链脂肪族链或烃链。在特定的实施方案中,R是长度为12、13、14、15、16、17、18、19、20或21个碳(特别是长度为12、13、14、15、16、17、18或19个碳,长度为15、16、17、18或19个碳,或长度为17个碳)的饱和直链脂肪族链或烃链。在特定的实施方案中,R是长度为17个碳的饱和直链脂肪族链或烃链。
在特定的实施方案中,本发明的前药选自以下组或其药学上可接受的盐或立体异构体:
其中R是疏水性和/或亲脂性部分。
在特定的实施方案中,R是饱和或不饱和的直链或支链脂肪族链,特别是在4至24个碳原子的范围内。脂肪族链可以被杂原子如O、N或S取代。在特定的实施方案中,R包括可以被一个或多个杂原子(如N)取代的芳族部分。在特定的实施方案中,R包括一个或多个氨基酸(例如脯氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸)。
在特定的实施方案中,R是脂肪酸的侧链。脂肪族或烷基基团可以是不饱和的或饱和的,并且可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R可以包含可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代的芳族部分。在特定的实施方案中,R具有1至24个碳。在特定的实施方案中,R具有10至24个碳。
在特定的实施方案中,R是疏水的烷基或脂肪族基团。在特定的实施方案中,R是任选取代的烃链,特别是饱和的。在特定的实施方案中,R是饱和的直链脂肪族链。在特定的实施方案中,烷基或脂肪族基团包含约1至约30个碳、约1至约24个碳或约10至约24个碳(例如,在烷基或脂肪族基团的主链中),其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C1-C29不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C1-C24不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C1-C21不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C9-C29不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C9-C21不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C7-C23不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C9-C21不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C11-C19不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C13-C19不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C13-C17不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C17不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。在特定的实施方案中,R是C15不饱和或饱和的烷基或脂肪族基团,其可以被至少一个杂原子(例如,O、N或S)取代。
在特定的实施方案中,R是脂肪酸(饱和或不饱和)的烷基链,特别是C4-C30脂肪酸、C6-C28脂肪酸、C8-C26脂肪酸、C10-C24脂肪酸、C12-C22脂肪酸、C14-C22脂肪酸、C14-C20脂肪酸、C14-C18脂肪酸、C16-C18脂肪酸、C18脂肪酸或C16脂肪酸(此处的数量包括酯的C=O中的碳)。
在特定的实施方案中,R是至少9个碳(例如,链长9-24个碳,链长9-21个碳,链长9-19个碳,链长11-17个碳,链长13-21个碳,链长13-19个碳,链长15-19个碳,或链长15或17个碳)的饱和直链脂肪族链或烃链。在特定的实施方案中,R是长度为12、13、14、15、16、17、18、19、20或21个碳(特别是长度为12、13、14、15、16、17、18或19个碳,长度为15、16、17、18或19个碳,或长度为17个碳)的饱和直链脂肪族链或烃链。在特定的实施方案中,R是长度为17个碳的饱和直链脂肪族链或烃链。
在特定的实施方案中,本发明的前药是:
(MTZ)或其药学上可接受的盐或立体异构体。
本发明还包括包含本发明前药的纳米颗粒(本文有时称为纳米制剂)。纳米颗粒可用于将化合物递送至细胞或宿主(例如,体外或体内)。在特定的实施方案中,纳米颗粒用于向受试者递送抗逆转录病毒疗法。本发明的纳米颗粒包含至少一种前药和至少一种表面活性剂或聚合物。在特定的实施方案中,纳米颗粒包含光谱定义的表面活性剂/聚合物:药物比率,该比率保持药物纳米颗粒的最佳靶向性以维持巨噬细胞贮库。纳米颗粒的这些组分以及其它任选组分将在下文中描述。
合成本发明纳米颗粒的方法在本领域中是已知的。在特定的实施方案中,该方法产生包含用聚合物和/或表面活性剂(部分地或完全地)包覆的前药(例如,结晶的或无定形的)的纳米颗粒。合成方法的例子包括但不限于研磨(例如湿磨)、均质化(例如高压均质化)、非润湿模板颗粒复制(PRINT)技术和/或超声技术。例如,美国专利申请公开号2013/0236553提供了适合于合成本发明纳米颗粒的方法,该专利申请通过引用并入本文。在特定的实施方案中,首先用靶向配体对聚合物或表面活性剂进行化学修饰,然后以一定的摩尔比直接使用或与非靶向聚合物或表面活性剂混合,以包覆在前药混悬液的表面上-例如,通过使用纳米颗粒合成方法(例如,结晶纳米颗粒合成方法),例如研磨(例如,湿磨)、均质化(例如,高压均质化)、非润湿模板颗粒复制(PRINT)技术和/或超声技术,从而制备靶向纳米制剂。纳米颗粒可以在进一步纯化或不进一步纯化的情况下使用,尽管为了更快地生产纳米颗粒,避免进一步纯化是所希望的。在特定的实施方案中,使用研磨和/或均质化来合成纳米颗粒。可以通过在聚合物或表面活性剂和/或前药纳米悬浮液的表面上进行物理或化学包覆和/或结合来开发靶向纳米颗粒(例如,使用配体(任选具有高分子量))。
在特定的实施方案中,本发明的纳米颗粒是通过将前药(例如晶体)加入到聚合物或表面活性剂溶液中,然后生成纳米颗粒(例如通过湿磨或高压均质化)来合成的。前药和聚合物或表面活性剂溶液可以在湿磨或高压均质化之前搅拌。
本发明的纳米颗粒可用于将本发明的至少一种前药递送至细胞或受试者(包括非人动物)。在特定的实施方案中,纳米颗粒包含一种以上本发明的独特前药。本发明的纳米颗粒可以进一步包含至少一种其它试剂或化合物,特别是生物活性剂,特别是治疗剂(例如抗病毒化合物)或诊断剂,特别是至少一种抗病毒剂或抗逆转录病毒剂。在特定的实施方案中,本发明的纳米颗粒包含至少两种治疗剂,特别是其中至少一种是本发明的前药。例如,纳米颗粒可以包含本发明的前药和至少一种其他治疗剂(例如,抗HIV剂和抗HBV剂、抗冠状病毒剂)。
在特定的实施方案中,本发明的纳米颗粒是由聚合物或表面活性剂稳定的纳米级药物/前药晶体的亚微米胶体分散体(例如表面活性剂包覆的药物晶体;纳米制剂)。在特定的实施方案中,前药和/或纳米颗粒是结晶的(具有晶体特征的固体)、无定形的,或者是前药的固态纳米颗粒,其形成为结合前药和聚合物或表面活性剂的晶体。在特定的实施方案中,纳米颗粒的前药是结晶的。如本文所用,术语“结晶”是指有序状态(即,非无定形)和/或在三维空间中表现出长程有序的物质。在特定的实施方案中,大部分(例如,至少50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多)的前药和任选的表面活性剂或聚合物的疏水部分是结晶的。
在特定的实施方案中,本发明的纳米颗粒的直径(例如,z平均直径)或其最长尺寸多达约2或3μm,特别是多达约1μm(例如,约100nm至约1μm)。例如,纳米颗粒的直径或最长尺寸可以是约50至约800nm。在特定的实施方案中,纳米颗粒的直径或最长尺寸为约50至约750nm、约50至约600nm、约50至约500nm、约200nm至约600nm、约200nm至约500nm、约200nm至约400nm、约250nm至约350nm或约250nm至约400nm。纳米颗粒可以是例如棒状、细长棒状、不规则或圆形。本发明的纳米颗粒可以是中性的或带电的。纳米颗粒可以带正电荷或负电荷。
如上所述,本发明的纳米颗粒包含至少一种聚合物或表面活性剂。“表面活性剂”是指表面活性试剂,包括通常称为润湿剂、洗涤剂、分散剂或乳化剂的物质。表面活性剂通常是两亲性的有机化合物。
聚合物或表面活性剂的例子包括但不限于合成或天然磷脂、聚乙二醇化脂质(例如聚乙二醇化磷脂)、脂质衍生物、聚山梨醇酯、两亲性共聚物、两亲性嵌段共聚物、聚(乙二醇)-共-聚(丙交酯-共-乙交酯)(PEG-PLGA)、它们的衍生物、配体缀合的衍生物及其组合。可以形成稳定的纳米悬浮液和/或可以化学/物理结合到可感染HIV/已感染HIV的CD4+T细胞、巨噬细胞和树突细胞的靶向配体的其他聚合物或表面活性剂及其组合可以用于本发明。聚合物或表面活性剂的其它例子包括但不限于:1)非离子表面活性剂(例如聚乙二醇化和/或多糖缀合的聚酯和其它疏水聚合物嵌段,例如聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、其它聚酯、聚(环氧丙烷)、聚(1,2-环氧丁烷)、聚(n-环氧丁烷)、聚(四氢呋喃)和聚(苯乙烯);甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚丙二醇、十六醇、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、芳基烷基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、泊洛沙明(poloxamine)、纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、多糖、淀粉及其衍生物、羟乙基淀粉、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮及其组合);和2)离子表面活性剂(例如磷脂、两亲性脂质、1,2-二烷基甘油-3-烷基磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[羧基(聚乙二醇)(DSPE-PEG)、二甲基氨基乙基氨基甲酰基胆固醇(DC-Chol)、N-[1-(2,3-二油酰基)丙基]-N,N,N-三甲铵(DOTAP)、烷基吡啶鎓卤化物、季铵化合物、月桂基二甲基苄基铵、酰基肉碱盐酸盐、二甲基双十八烷基铵(DDAB)、正辛胺、油胺、苯扎氯铵、十六烷基三甲基铵、壳聚糖、壳聚糖盐、聚(乙烯亚胺)(PEI)、聚(N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)和聚(烯丙胺)(PAH)、聚(二甲基二烯丙基氯化铵)(PDDA)、烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、烷基膦酸盐、月桂酸钾、三乙醇胺硬脂酸盐、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸盐、藻酸、藻酸盐、透明质酸、透明质酸盐、明胶、琥珀酸二辛酯磺酸钠、羧甲基纤维素钠、纤维素硫酸盐、硫酸葡聚糖和羧甲基纤维素、硫酸软骨素、肝素、合成的聚(丙烯酸)(PAA)、聚(甲基丙烯酸)(PMA)、聚(硫酸乙烯酯)(PVS)、聚(苯乙烯磺酸盐)(PSS)、胆汁酸及其盐、胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨脱氧胆酸、其衍生物及其组合。
本发明的聚合物或表面活性剂可以是带电的或中性的。在特定的实施方案中,聚合物或表面活性剂是中性或带负电荷的(例如泊洛沙姆、聚山梨醇酯、磷脂及其衍生物)。
在特定的实施方案中,聚合物或表面活性剂是两亲性嵌段共聚物或脂质衍生物。在特定的实施方案中,纳米颗粒的至少一种聚合物或表面活性剂是两亲性嵌段共聚物,特别是包含至少一个聚(氧乙烯)嵌段和至少一个聚(氧丙烯)嵌段的共聚物。在特定的实施方案中,聚合物或表面活性剂是三嵌段两亲性嵌段共聚物。在特定的实施方案中,聚合物或表面活性剂是三嵌段两亲性嵌段共聚物,其包含聚丙二醇的中心疏水嵌段,两侧是聚乙二醇的两个亲水嵌段。在特定的实施方案中,表面活性剂是泊洛沙姆407。
在特定的实施方案中,两亲性嵌段共聚物是包含至少一个聚(氧乙烯)嵌段和至少一个聚(氧丙烯)嵌段的共聚物。在特定的实施方案中,两亲性嵌段共聚物是泊洛沙姆。泊洛沙姆的例子包括但不限于L31、L35、F38、L42、L43、L44、L61、L62、L63、L64、P65、F68、L72、P75、F77、L81、P84、P85、F87、F88、L92、F98、L101、P103、P104、P105、F108、L121、L122、L123、F127、10R5、10R8、12R3、17R1、17R2、17R4、17R8、22R4、25R1、25R2、25R4、25R5、25R8、31R1、31R2和31R4。在特定的实施方案中,泊洛沙姆是泊洛沙姆407(F127)。
在本发明的特定的实施方案中,聚合物或表面活性剂以约0.0001重量%至约10重量%或15重量%的范围的浓度存在于纳米颗粒和/或溶液中,以合成纳米颗粒(如本文所述)。在特定的实施方案中,聚合物或表面活性剂的浓度范围为按重量计约0.01%至约15%、约0.01%至约10%、约0.1%至约10%、或约0.1%至约6%。在特定的实施方案中,纳米颗粒包含按重量计至少约50%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或更高的治疗剂(前药)。在特定的实施方案中,纳米颗粒包含确定的药物:聚合物/表面活性剂比例。在特定的实施方案中,药物∶聚合物/表面活性剂的比例(例如,按重量计)为约1∶1至约1000∶1、约1∶1至约10∶1、约10∶6至约1000∶6、约20∶6至约500∶6、约50∶6至约200∶6或约100∶6。
如上所述,本发明的聚合物或表面活性剂可以与靶向配体连接。与游离药物或非靶向纳米颗粒相比,纳米颗粒的靶向性(例如,对巨噬细胞的靶向性)可以提供更好的靶向性、降低的排泄率、降低的毒性和延长的半衰期。靶向配体是特异性结合特定类型的组织或细胞类型(例如,以期望的靶标:细胞比率)的化合物。例如,靶向配体可用于靶细胞(例如巨噬细胞、T细胞、树突细胞等)表面标记物或受体的接合或结合,所述表面标记物或受体可促进靶向配体被细胞摄取(例如,在不受代谢降解影响的受保护的亚细胞器内)。在特定的实施方案中,靶向配体是细胞表面标记物/受体的配体。靶向配体可以是对优先或专门在靶向组织或细胞类型上表达的细胞表面标记物(例如蛋白质或碳水化合物)具有免疫特异性的抗体或其抗原结合片段。靶向配体可以直接连接到聚合物或表面活性剂上,或者通过接头连接。通常,接头是包含共价键或原子链的化学部分,其将配体共价连接到聚合物或表面活性剂上。接头可以连接到配体和聚合物或表面活性剂的任何合成上可行的位置。示例性的接头可以包含至少一个任选取代的;饱和或不饱和的;直链、支链或环状脂肪族基团、烷基基团或任选取代的芳基基团。接头可以是低级烷基或脂肪族。接头也可以是多肽(例如,约1至约10个氨基酸,特别是约1至约5个氨基酸)。在特定的实施方案中,靶向部分连接到聚合物或表面活性剂的任一端或两端。接头可以是不可降解的,并且可以是共价键或任何其他在生理环境或条件下基本上不能裂解或根本不能裂解的化学结构。
本发明的纳米颗粒/纳米制剂可以包含靶向和/或非靶向聚合物或表面活性剂。在特定的实施方案中,本发明的纳米颗粒/纳米制剂中靶向和非靶向聚合物或表面活性剂的摩尔比为约0.001至100%、约1%至约99%、约5%至约95%、约10%至约90%、约25%至约75%、约30%至约60%或约40%。在特定的实施方案中,纳米颗粒仅包含靶向聚合物或表面活性剂。在特定的实施方案中,本发明的纳米颗粒/纳米制剂包含叶酸靶向聚合物或表面活性剂以及聚合物或表面活性剂的非靶向版本。在特定的实施方案中,本发明的纳米颗粒/纳米制剂包含叶酸-泊洛沙姆407(FA-P407)和/或泊洛沙姆407。
靶向配体的例子包括但不限于巨噬细胞靶向配体、CD4+T细胞靶向配体、树突细胞靶向配体和肿瘤靶向配体。在特定的实施方案中,靶向配体是巨噬细胞靶向配体。本发明的靶向纳米制剂可以包含用于将纳米颗粒导向HIV组织和细胞富集区/储库(例如,中枢神经系统、肠道相关淋巴组织(GALT)、CD4+T细胞、巨噬细胞、树突细胞等)的靶向配体。巨噬细胞靶向配体包括但不限于叶酸受体配体(例如,叶酸和叶酸受体抗体及其片段(参见,例如,Sudimack et al.(2000)Adv.Drug Del.Rev.,41:147-162))、甘露糖受体配体(例如甘露糖)、甲酰肽受体(FPR)配体(例如N-甲酰-Met-Leu-Phe(fMLF)(SEQ ID NO:1))和促吞噬素(tuftsin)(四肽Thr-Lys-Pro-Arg(SEQ ID NO:2))。其他靶向配体包括但不限于透明质酸、gp120及其肽片段,以及对CD4、CCR5、CXCR4、CD7、CD111、CD204、CD49a、CD29、CD19、CD20、CD22、CD171、CD33、Leis-Y、WT-1、ROR1、MUC16、MUC1、MUC4、雌激素受体、转铁蛋白受体、EGF受体(例如HER2)、叶酸受体、VEGF受体、FGF受体、雄激素受体、NGR、整合素和GD2具有特异性的配体或抗体。在特定的实施方案中,靶向配体是叶酸。
如上所述,本发明的纳米颗粒可以包含另一种治疗剂。本发明还包括治疗方法,其中本发明的前药和/或纳米颗粒与另一种治疗剂共同施用(例如,依次和/或同时施用)。在特定的实施方案中,治疗剂是疏水性的、水不溶性的化合物或水溶性差的化合物,特别是当包含在纳米颗粒中时。例如,治疗剂在水或水性介质中的溶解度可以小于约10mg/ml,小于1mg/ml,更特别地小于约100μg/ml,更特别地小于约25μg/ml,在0-14的pH范围内,优选在pH4-10之间,特别是在20℃下。
在特定的实施方案中,治疗剂是抗病毒剂或抗逆转录病毒剂。在特定的实施方案中,治疗剂是抗HBV剂或抗冠状病毒剂。抗HBV剂的例子包括但不限于替诺福韦(例如替诺福韦酯、替诺福韦阿拉芬酰胺)、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦(例如阿德福韦酯)、拉米夫定和免疫调节剂如干扰素(例如聚乙二醇化干扰素)和干扰素α。
抗逆转录病毒剂可能对慢病毒有效或有特异性。慢病毒包括但不限于人类免疫缺陷病毒(HIV)(例如,HIV-1、HIV-2)、牛免疫缺陷病毒(BIV)、猫免疫缺陷病毒(FIV)、猿猴免疫缺陷病毒(SIV)和马传染性贫血病毒(EIA)。在特定的实施方案中,治疗剂是抗HIV剂。抗HIV化合物或抗HIV剂是抑制HIV(例如,抑制HIV复制和/或感染)的化合物。抗HIV剂的例子包括但不限于:
(I)核苷类似物类逆转录酶抑制剂(NRTI)。NRTI是指抑制逆转录酶(特别是HIV-1逆转录酶)活性的核苷和核苷酸及其类似物。NRTI包含糖和碱基。核苷类似物逆转录酶抑制剂的例子包括但不限于阿德福韦酯、阿德福韦、拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦、司他夫定、阿巴卡韦、迪达诺辛、恩曲他滨、扎西他滨和齐多夫定。
(II)非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。NNRTI是变构抑制剂,其在逆转录酶(特别是HIV逆转录酶)的非底物结合位点可逆结合,从而改变活性位点的形状或阻断聚合酶活性。NNRTI的例子包括但不限于地拉韦啶(DLV,BHAP,U-90152;)、依法韦仑(EFV,DMP-266,)、奈韦拉平(NVP,)、PNU-142721、卡普韦林(S-1153,AG-1549)、乙米韦林(+)-calanolide A(NSC-675451)和B、依曲韦林(ETR,TMC-125,)、利匹韦林(RPV,TMC278,EdurantTM)、DAPY(TMC120)、多拉维林(PifeltroTM)、BILR-355BS、PHI-236和PHI-443(TMC-278)。
(III)蛋白酶抑制剂(PI)。蛋白酶抑制剂是病毒蛋白酶(特别是HIV-1蛋白酶)的抑制剂。蛋白酶抑制剂的例子包括但不限于达鲁纳韦、安普那韦(141W94,)、替普拉尼韦(PNU-140690,)、茚地那韦(MK-639;)、沙奎那韦福沙那韦洛匹那韦(ABT-378)、利托那韦(ABT-538,)、阿扎那韦奈非那韦(AG-1343,)、拉西那韦(BMS-234475/CGP-61755)、BMS-2322623、GW-640385X(VX-385)、AG-001859和SM-309515。
(IV)融合或进入抑制剂。融合或进入抑制剂是阻止HIV进入细胞(例如,通过与HIV包膜蛋白结合并阻止病毒与宿主细胞融合所需的结构变化)的化合物,例如肽。融合抑制剂的例子包括但不限于CCR5受体拮抗剂(例如,马拉韦罗(Celsentri))、恩夫韦地(INN,)、T-20(DP-178,)和T-1249。
(V)整合酶抑制剂。整合酶抑制剂是一类抗逆转录病毒药物,旨在阻断整合酶(如HIV整合酶)的作用,所述整合酶是一种将病毒基因组插入宿主细胞的DNA的病毒酶。整合酶抑制剂的例子包括但不限于拉替拉韦、艾维拉韦、GSK1265744(卡博特韦)、GSK1349572(多替拉韦)、GS-9883(比克替拉韦)和MK-2048。
抗HIV化合物还包括成熟抑制剂(例如贝韦立马)。成熟抑制剂通常是结合HIV gag并在病毒成熟过程中破坏其加工的化合物。抗HIV化合物还包括HIV疫苗,例如但不限于HIV(vCP1521)、B/E(gp120)及其组合。抗HIV化合物还包括HIV抗体(例如,抗gp120或gp41的抗体),特别是广谱型中和抗体。
可以使用一种以上的抗HIV剂,特别是当药物具有不同的作用机制时(如上所述)。例如,非NNRTI的抗HIV剂可以与本发明的NNRTI前药组合。在特定的实施方案中,抗HIV疗法是高效抗逆转录病毒疗法(HAART)。
在特定的实施方案中,前药和/或前药的纳米制剂与长效缓释ART(LASER ART)制剂(如WO 2020/112931、WO 2020/086555、WO 2019/199756、美国专利申请号16/304,759和美国专利申请公开号20170304308中所述,上述每一项均通过引用并入本文)和/或ProTideLASER ART制剂(例如,如WO 2019/140365中所述,通过引用并入本文)组合使用。例如,本发明的前药和/或前药的纳米制剂与长效缓释ART(LASER ART)制剂和/或ProTide LASER ART制剂一起施用或与它们一起配制(例如,在相同的组合物或纳米颗粒中)。在特定的实施方案中,该组合用于治疗病毒感染,包括但不限于HIV或乙型肝炎。在特定的实施方案中,该前药和/或该前药的纳米制剂与替诺福韦的长效缓释ART(LASER ART)制剂和/或ProTideLASER ART制剂(特别是WO 2019/140365(通过引用并入本文)中提供的那些)组合使用。例如,前药可以具有式其中R1是C22烃,并且R2是甲基或苄基。
本发明包括包含至少一种本发明的前药和/或纳米颗粒以及至少一种药学上可接受的载体的组合物(例如药物组合物)。如上所述,纳米颗粒可以包含一种以上的治疗剂。在特定的实施方案中,药物组合物包含含有第一前药的第一纳米颗粒和含有第二前药的第二纳米颗粒,其中第一和第二前药不同。在特定的实施方案中,第一前药是本发明的前药,第二前药是非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)的前药,特别是利匹维林(RPV)。本发明的组合物(例如,药物组合物)可以进一步包含其他治疗剂(例如,其他抗HIV化合物(例如,本文所述的那些))。
本发明还包括预防、抑制和/或治疗疾病或病症的方法。该方法包括将本发明的前药和/或纳米颗粒(任选在组合物中)施用于有需要的受试者。本发明的前药和/或纳米制剂可用于治疗和/或预防疾病,包括但不限于病毒感染、细菌感染和寄生虫感染、癌症、疼痛、神经退行性疾病和衰老相关疾病。病毒感染包括但不限于:甲型肝炎感染、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染、HIV感染、流感感染、鼻病毒感染、腺病毒感染、副流感病毒感染、轮状病毒感染、诺如病毒感染、冠状病毒感染、SARS感染和呼吸道合胞病毒感染。寄生虫感染包括但不限于:贾第鞭毛虫感染、内阿米巴感染、隐孢子虫感染、环孢子虫感染、滴虫感染、脑炎原虫感染、贝氏等孢球虫感染、人血囊原虫感染、蛔虫感染、鞭虫感染、牛带绦虫感染、微小膜壳绦虫感染、肝片吸虫感染和结肠小袋虫感染。细菌感染包括但不限于:类杆菌感染、梭菌感染、幽门螺杆菌感染以及其他需氧和厌氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染。在特定的实施方案中,疾病或病症是病毒(例如,逆转录病毒)感染。病毒感染的例子包括但不限于:HIV、乙型肝炎、丙型肝炎和HTLV。在特定的实施方案中,病毒感染是逆转录病毒或慢病毒感染,特别是HIV感染(例如HIV-1)。
本发明的前药和/或纳米颗粒(任选在组合物中)可以施用于动物,特别是哺乳动物,更特别是人,以治疗/抑制/预防疾病或病症(例如逆转录病毒感染如HIV感染)。本发明的药物组合物还可以包含至少一种其他治疗剂,例如抗病毒剂,特别是至少一种其他抗HIV化合物/试剂。额外的抗HIV化合物也可以在与本发明的前药或组合物分开的药物组合物中施用。药物组合物可以同时或在不同时间(例如,依次)施用。
本发明的前药、纳米颗粒和/或组合物的施用剂量范围是足以产生所需效果(例如,治愈、缓解、治疗和/或预防疾病或病症(例如,HIV感染)、其(例如,AIDS、ARC)症状或其易感性)的剂量范围。在特定的实施方案中,本发明的药物组合物以约5μg/kg至约500mg/kg的量施用于受试者。在特定的实施方案中,本发明的药物组合物以大于约5μg/kg、大于约50μg/kg、大于约0.1mg/kg、大于约0.5mg/kg、大于约1mg/kg或大于约5mg/kg的量施用于受试者。在特定的实施方案中,本发明的药物组合物以约0.5mg/kg至约100mg/kg、约10mg/kg至约100mg/kg或约15mg/kg至约50mg/kg的量施用于受试者。剂量不应过大,以免引起明显的不良副作用,如不必要的交叉反应、过敏反应等。通常,剂量将随着患者的年龄、病况、性别和疾病程度而变化,并且可以由本领域技术人员确定。如果有任何相反的适应症,个体医生可以调整剂量。
本文所述的前药和纳米颗粒通常将作为药物组合物施用于患者。本文使用的术语“患者”是指人类或动物受试者。这些前药和纳米颗粒可以在医生的指导下用于治疗。
包含本发明的前药和/或纳米颗粒的药物组合物可以方便地配制成与任何药学上可接受的载体一起施用。例如,复合物可以用可接受的介质配制,例如水、缓冲盐水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、二甲基亚砜(DMSO)、油、洗涤剂、悬浮剂或其合适的混合物,特别是水溶液。前药和/或纳米颗粒在所选介质中的浓度可以变化,并且可以基于药物组合物的所需施用途径来选择介质。除非任何常规介质或试剂与待施用的纳米颗粒不相容,否则其在药物组合物中的应用是可以预期的。
适于向特定患者施用的本发明前药和/或纳米颗粒的剂量和剂量方案可由医生考虑患者的年龄、性别、体重、一般医学状况、施用纳米颗粒的具体状况及其严重程度来确定。医生也可以考虑施用途径、药物载体和纳米颗粒的生物活性。
合适的药物组合物的选择也将取决于所选择的施用方式。例如,本发明的纳米颗粒可以通过直接注射或静脉内施用。在这种情况下,药物组合物包含分散在与注射部位相容的介质中的前药和/或纳米颗粒。
本发明的前药和/或纳米颗粒可以通过任何方法施用。例如,本发明的前药和/或纳米颗粒可以非限制性地肠胃外、皮下、口服、局部、肺、直肠、阴道、静脉内、腹膜内、鞘内、脑内、硬膜外、肌内、皮内或颈动脉内施用。在特定的实施方案中,前药和/或纳米颗粒是肠胃外施用的。在特定的实施方案中,前药和/或纳米颗粒通过口服、肌内、皮下或血流(例如静脉内)施用。在特定的实施方案中,前药和/或纳米颗粒通过肌内或皮下施用。注射用药物组合物是本领域已知的。如果选择注射作为前药和/或纳米颗粒的施用方法,必须采取措施确保足够量的分子或细胞到达其靶细胞以发挥生物效应。口服施用的剂型包括但不限于片剂(例如包衣和未包衣的、可咀嚼的)、明胶胶囊剂(例如软的或硬的)、含片剂、锭剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂、粉剂/颗粒剂(例如可重构或可分散的)树胶和泡腾片。肠胃外施用的剂型包括但不限于溶液剂、乳剂、混悬剂、分散剂和用于重构的粉剂/颗粒剂。局部施用的剂型包括但不限于乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、油膏剂、贴剂和透皮施用系统。
含有本发明的前药和/或纳米颗粒作为活性成分并与药学上可接受的载体紧密混合的药物组合物可以根据常规药物配制技术制备。根据施用所需的药物组合物形式,载体可以采取多种形式,例如静脉内、口服、直接注射、颅内和玻璃体内。
本发明的药物组合物可以配制成剂量单位形式,以便于施用和剂量的均匀性。本文所用的剂量单位形式是指适于患者接受治疗的药物组合物的物理离散单位。每个剂量应包含一定量的活性成分,该活性成分经计算可产生与所选药物载体相关的预期效果。用于确定适当剂量单位的程序是本领域技术人员所熟知的。在特定的实施方案中,本发明的前药和/或纳米颗粒由于其长效治疗效果,可以每1至12个月施用一次或甚至频率更低。例如,本发明的纳米制剂可以每0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、18、21、24个月或更长时间施用一次。在特定的实施方案中,本发明的前药和/或纳米颗粒每两个月施用少于一次。在特定的实施方案中,前药和/或前药的纳米制剂每月施用一次,每两个月施用一次,特别是每三个月施用一次,每四个月施用一次,每五个月施用一次,每六个月施用一次,每七个月施用一次,每八个月施用一次,每九个月施用一次,每十个月施用一次,每十一个月施用一次,每十二个月施用一次,或频率更低。
剂量单位可以根据患者的体重成比例地增加或减少。如本领域已知的,用于缓解特定病理状况的适当浓度可以通过剂量浓度曲线计算来确定。
根据本发明,用于纳米颗粒施用的合适剂量单位可以通过评估动物模型中分子或细胞的毒性来确定。可以将药物组合物中各种浓度的纳米颗粒施用于小鼠,并且可以基于作为治疗结果观察到的有益结果和副作用来确定最小和最大剂量。适当的剂量单位也可以通过评估纳米颗粒治疗与其他标准药物组合的功效来确定。纳米颗粒的剂量单位可以根据检测到的效果单独确定,也可以与每种治疗组合确定。
包含纳米颗粒的药物组合物可以以适当的间隔施用,直到病理症状减轻或缓解,之后剂量可以减少到维持水平。特定情况下的适当间隔通常取决于患者的病况。
本发明包括治疗疾病/病症的方法,包括给向需要的受试者施用药物组合物,所述药物组合物包含本发明的前药和/或纳米颗粒,以及优选至少一种药学上可接受的载体。本发明还包括通过离体疗法治疗受试者的方法。具体而言,该方法包括从受试者中取出细胞,将细胞在体外暴露于/接触本发明的纳米颗粒,并将细胞返还给受试者。在特定的实施方案中,细胞包含巨噬细胞。治疗疾病或病症的其他方法可以与本发明的方法组合,也可以与本发明的药物组合物共同施用。
本发明还包括将本发明的纳米颗粒在体外(例如,在培养基中)递送至细胞。纳米颗粒可以在至少一种载体中递送至细胞。
定义
提供以下定义是为了便于理解本发明。
单数形式“一个”、“该”和“所述”包括复数指代,除非上下文另有明确规定。
“药学上可接受的”表示由联邦或州政府的监管机构批准,或在美国药典或其他公认的药典中列出,用于动物,尤其是人类。
“载体”是指例如稀释剂、佐剂、防腐剂(例如硫柳汞、苯甲醇)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠)、增溶剂(例如聚山梨酯80)、乳化剂、缓冲剂(例如Tris HCl、乙酸盐、磷酸盐)、抗微生物剂、填充物质(例如乳糖、甘露醇)、赋形剂、辅助剂或与本发明活性剂一起施用的媒介。药学上可接受的载体可以是无菌液体,例如水和油,包括石油、动物、植物或合成来源的那些。水或盐水溶液以及葡萄糖和甘油水溶液优选用作载体,特别是用于注射溶液。合适的药物载体在E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”(MackPublishing Co.,Easton,PA);Gennaro,A.R.,Remington:The Science and Practice ofPharmacy,(Lippincott,Williams and Wilkins);Liberman,et al.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.;和Kibbe,et al.,Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association,Washington中有描述。
术语“前药”是指通常在施用后代谢或以其他方式转化为有生物活性或更有活性的化合物或药物的化合物。相对于药物而言,前药以使其相对于药物活性较低、基本上无活性或无活性的方式进行化学修饰。然而,化学修饰使得相应的药物通过代谢或其他生物过程产生,通常是在前药施用之后。
本文所用的术语“治疗”是指给予患有疾病的患者益处的任何类型的治疗,包括改善患者的病况(例如,一种或多种症状)、延缓病情进展等。在特定的实施方案中,逆转录病毒感染的治疗导致至少抑制/减少感染细胞的数量和/或可检测的病毒水平。
如本文所用,术语“预防”是指对有发展成某种病况(例如,HIV感染)风险的受试者进行预防性治疗,从而降低受试者发展成该病况的概率。
化合物或药物组合物的“治疗有效量”是指有效预防、抑制、治疗或减轻特定病症或疾病症状的量。本文中微生物感染(例如,HIV感染)的治疗可以指治愈、缓解和/或预防微生物感染、其症状或其易感性。
如本文所用,术语“治疗剂”是指化学化合物或生物分子,包括但不限于核酸、肽、蛋白质和抗体,其可用于治疗病况、疾病或病症或减轻病况、疾病或病症的症状。
如本文所用,术语“小分子”是指具有相对低分子量(例如,小于4,000,小于2,000,特别是小于1kDa或800Da)的物质或化合物。通常,小分子是有机的,但不是蛋白质、多肽或核酸,尽管它们可能是氨基酸或二肽。
本文使用的术语“抗微生物剂”表示杀死或抑制微生物如细菌、真菌、病毒或原生动物生长的物质。
如本文所用,术语“抗病毒”是指破坏病毒和/或抑制病毒复制(繁殖)的物质。例如,抗病毒剂可以抑制和/或预防:病毒颗粒的产生、病毒颗粒的成熟、病毒附着、病毒摄取到细胞中、病毒组装、病毒释放/出芽、病毒整合等。
如本文所用,术语“高效抗逆转录病毒疗法”(HAART)是指使用各种治疗剂(例如核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂和融合抑制剂)的组合的HIV疗法。
如本文所用,术语“两亲性”是指在水和脂质/非极性环境中溶解的能力。典型地,两亲性化合物包括亲水部分和疏水部分。“疏水性”表示对非极性环境的偏好(例如,相比于水,疏水性物质或部分更容易溶解在非极性溶剂(例如烃)中或被非极性溶剂润湿)。“疏水性”化合物大部分不溶于水。如本文所用,术语“亲水性”是指溶于水的能力。
如本文所用,术语“聚合物”表示由两个或多个重复单元或单体的化学结合形成的分子。术语“嵌段共聚物”最简单地指至少两种不同聚合物链段的缀合物,其中每种聚合物链段包含两种或多种相同类型的相邻单元。
“抗体”或“抗体分子”是结合特定抗原的任何免疫球蛋白,包括抗体及其片段(例如,scFv)。如本文所用,抗体或抗体分子包括完整的免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子的免疫活性部分以及免疫球蛋白分子的免疫活性部分的融合体。
如本文所用,术语“免疫特异性的”是指蛋白质/多肽,特别是抗体,其结合感兴趣的蛋白质或化合物的一个或多个表位,但基本上不识别和结合含有抗原生物分子的混合群体的样品中的其他分子。
如本文所用,术语“靶向配体”是指特异性结合特定类型的组织或细胞类型(特别是基本上不结合其他类型的组织或细胞类型)的任何化合物。靶向配体的例子包括但不限于:蛋白质、多肽、肽、抗体、抗体片段、激素、配体、碳水化合物、类固醇、核酸分子和多核苷酸。
术语“脂肪族”是指非芳香烃基部分。脂肪族化合物可以是无环的(例如,直链或支链的)或环状部分(例如,环烷基),并且可以是饱和的或不饱和的(例如,烷基、烯基和炔基)。脂肪族化合物可包含主要为碳的主链(例如,1至约30个碳)并包含杂原子和/或取代基(见下文)。本文使用的术语“烷基”包括在正/主链中含有1至约30个碳的饱和或不饱和、直链或支链烃。烷基基团的烃链可以被一个或多个杂原子(例如,O、N或S)中断。烷基(或脂肪族)可以任选被取代(例如具有少于约8个、少于约6个或1至约4个取代基)。术语“低级烷基”或“低级脂肪族”分别指在烃链中含有1至3个碳的烷基或脂肪族。烷基或脂肪族取代基包括但不限于烷基(例如低级烷基)、烯基、卤素(例如F、Cl、Br、I)、卤代烷基(例如CCl3或CF3)、烷氧基、烷硫基、羟基、甲氧基、羧基、氧代、环氧基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、氨基、氨基甲酰基(例如NH2C(=O)-或NHRC(=O)-,其中R是烷基)、脲(-NHCONH2)、烷基脲、芳基、醚、酯、硫代酯、腈、硝基、酰胺、羰基、羧酸酯和硫醇。在主链中具有至少约5个碳的脂肪族和烷基基团通常是疏水的,没有被亲水取代基广泛取代。
本文使用的术语“芳基”是指在环部分含有6-10个碳的单环和双环芳基基团。芳基基团的例子包括但不限于苯基或萘基,例如1-萘基和2-萘基,或茚基。芳基基团可以任选地包括一至三个与环烷基环或杂环稠合的附加环。芳基基团可以任选地通过可用的碳原子被例如1、2或3个选自氢、卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、芳基、杂环基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳烷氧基、芳硫基、芳偶氮基、杂环氧基、羟基、硝基、氰基、磺酰基阴离子、氨基或取代的氨基的基团取代。芳基基团可以是杂芳基。“杂芳基”是指任选取代的单、二、三或其他多环芳香环体系,其包括至少一个(优选1至约4个)硫、氧或氮杂原子环成员。杂芳基基团可以具有例如约3至约50个碳原子(以及其中碳原子的范围和具体数目的所有组合和亚组合),优选约4至约10个碳原子。
以下实施例提供了实施本发明的说明性方法,并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
将现有的天然抗逆转录病毒药物(ARV)化学转化为具有延长半衰期的强效长效病毒贮库靶向药物,为乙型肝炎病毒(HBV)和其他病毒感染的管理提供了范式转变(McMillan,et al.(2018)AIDS 33(3):585-588;Lin,et al.(2018)Chem.Commun.,54:8371-4;Gu,et al.(2018)PLoS Pathog.,14:e1007061;Zhou,et al.(2018)Biomaterials151:53-65;Zhou,et al.(2018)Nanomedicine 13(8):871-885;Sillman,et al.(2018)Nat.Commun.,9:443;McMillan,et al.(2017)Antimicrob.Agents Chemother.,62(1):e01316-17;Edagwa,et al.(2018)Nat.Mater.,17:114-6;Edagwa,et al.(2017)ExpertOpin.Drug Deliv.,2017:1-11)。疏水性和亲脂性前药纳米晶体的产生使得药物递送平台能够延长水溶性和疏水性ARV的半衰期。长效ARV将积极影响药物的依从性,从而减少病毒传播,防止新的感染,并限制耐药性和全身毒性的出现(Spreen,et al.(2013)Curr.Opin.HIV AIDS 8:565-71;Williams,et al.(2013)Nanomedicine 8:1807-13)。
合成了硝唑尼特(NTZ)和替诺福韦(TFV)的长效前药纳米制剂。纳米制剂显示出啮齿动物中改善的药物药代动力学、生物分布和HBV抑制。
简而言之,首次合成了TFV的前药(M1TAF)和NTZ的前药(M1NTZ)。例如,NTZ的酰基酯被水解形成替唑尼特。酚官能团的去质子化用合适的碱如N,N-二异丙基乙胺(DIEA)进行。然后将产物与酰基氯或烷基脂肪酸的活化羧酸反应,得到修饰的前药。提供了合成MTZ前药的方法的示意图:
更具体地说,NTZ的乙酰基基团用合适的试剂水解。然后将醇阴离子与脂肪酰氯或烷基脂肪酸的活化羧酸偶联生成前药。可用于活化羧酸的偶联剂包括例如铀盐、碳二亚胺试剂、鏻盐等。使用N,N-二异丙基乙胺作为碱,但是也可以使用其他碱。极性非质子溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)也用于偶联反应,但是也可以使用其他极性非质子溶剂,例如四氢呋喃和乙腈。试剂在0℃下混合,并在12-24小时内逐渐升温。最终化合物在硅胶柱色谱上纯化,并通过核磁共振光谱和高效液相色谱串联质谱进行表征。
然后将硝唑尼特和替诺福韦前药分别装入名为NM1NTZ和NM1TAF的纳米制剂中。具体而言,通过高压均质化制备了泊洛沙姆407包覆的纳米制剂。电子显微镜用于评估颗粒形状和大小。
如图1A-1C所示,化学修饰改变了母体化合物的物理化学性质,而没有细胞毒性(图1A-C)。简而言之,通过进行3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑(MTT)分析来评估治疗后的细胞活力。以每孔约0.08×106个细胞的密度铺在96孔板中的人MDM用不同浓度的药物或纳米颗粒处理24小时。未处理的细胞用作对照。每组样本都设四组重复。用PBS洗涤细胞,并在37℃用MTT溶液孵育。孵育后,除去MTT溶液,用PBS洗涤细胞。然后,向每个孔中加入200μL的DMSO,并在490nm测量吸光度。
此外,纳米制剂具有250-350nm的均匀粒径、<0.2的窄多分散指数(POI)、负ζ电势和高载药能力(>80%)(图1D)。高载药量减少了注射体积,而窄的POI表明制剂均匀性。还观察到包封的前药在4、25和37℃下的物理和热稳定性,没有颗粒团聚。
纳米制剂替诺福韦前药(NM1TAF)易于被人单核细胞衍生的巨噬细胞(MDM)吸收,并显示出延长的细胞保留,且无细胞毒性。简而言之,将人单核细胞以每孔1.0×106个细胞的密度置于12孔板中。在1000U/mL重组人巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)存在下分化7-10天后,用前药或纳米制剂处理MDM。通过测量治疗后不同时间点的细胞内药物浓度来评估药物的摄取。对于药物保留研究,细胞处理8小时,然后用PBS洗涤,每隔一天保持一半培养基更换,直到在不同时间点收集。对于这两项研究,用PBS(3×1mL)洗涤粘附的MDM,然后刮入1mL新鲜PBS中,并在指定的时间点计数。细胞通过在4℃离心沉淀。细胞沉淀在高效液相色谱(HPLC)级甲醇中重构,探针超声处理后离心。使用HPLC分析上清液中的药物含量。
NM1TAF处理8小时后,约70%的巨噬细胞细胞质与含有纳米颗粒的囊泡交换(图2A)。与替诺福韦阿拉芬酰胺(TAF)溶液相比,NM1TAF制剂提供了持续的细胞内药物水平,在药物浓度≤200μM时,在保留方面具有平行的改善,且无毒性(图2B-2D)。这些数据集表明,替诺福韦的修饰改善了药物的细胞摄取和保留。
为了确定TFV的长效前药制剂(NM1TAF)和NTZ的长效前药制剂(NM1NTZ)是否能提供改善的药物药代动力学和疗效特征,在HBV感染的人源化小鼠模型中测试了它们的组合。在这项研究中,给予单剂量的NM1TAF+NM1NTZ(每种前药制剂75mg/kg母体药物当量)。简而言之,将TK-NOG小鼠移植人肝细胞,并在确认外周血中人白蛋白(Alb)浓度后,用含有约106HBV DNA的患者来源的血清样品静脉内感染小鼠。通过定量外周血中的HBV DNA来确认感染后,四只动物接受了单次肌肉剂量的由NM1TAF和NM1NTZ制剂组成的联合治疗,每种药物的天然药物当量为75mg/kg。对血浆中的HBV DNA和HBsAg进行监测,持续4周(2只动物)和8周(2只动物)。值得注意的是,在药物治疗后四周(为进行组织药物和病毒载量分析而被处死),联合治疗将其中两只动物的血浆中的HBV DNA降低到检测不到的水平,而没有人类细胞的损失(图3)。另外两只动物在第四周表现出血浆病毒载量的超过对数下降,并被监测另外四周并被处死。这些数据集表明,NM1TAF和NM1NTZ导致有效的一次/月或更长的施用间隔,以提供对病毒复制的持续控制。
为了描述本发明所属领域的现状,在整个前述说明书中引用了许多出版物和专利文件。这些引用中的每一个的全部公开内容通过引用并入本文。
虽然上面已经描述并具体举例说明了本发明的某些优选实施方案,但是并不旨在将本发明局限于这些实施方案。如以下权利要求所述,在不脱离本发明的范围和精神的情况下,可以对其进行各种修改。
Claims (50)
1.噻唑化物的前药,其中所述前药包含酯部分,其中所述酯部分包含疏水性和/或亲脂性部分,
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的前药,其中所述酯部分位于所述噻唑化物的苯的2位。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的前药,其中所述疏水性和/或亲脂性部分是饱和的或不饱和的直链或支链脂肪族链。
4.根据权利要求3所述的前药,其中所述脂肪族链的长度为4至24个碳原子。
5.根据权利要求3所述的前药,其中所述脂肪族链包含一个或多个杂原子、任选被一个或多个杂原子取代的芳族部分和/或一个或多个氨基酸。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的前药,其中所述噻唑化物选自由如下组成的组:替唑尼特、硝唑尼特、卤沙尼特、RM-4832、RM-4848、RM-4850、RM-4851、RM-4852和RM-4863。
8.根据权利要求7所述的前药,其中R1-R4中的至少三个是氢。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的前药,其中R是饱和的或不饱和的直链或支链脂肪族链。
11.根据权利要求10所述的前药,其中R是饱和的或不饱和的直链或支链脂肪族链。
12.根据权利要求11所述的前药,其中所述脂肪族链的长度为4至24个碳原子。
13.根据权利要求12所述的前药,其中R是脂肪酸的侧链。
14.根据权利要求12所述的前药,其中R是饱和的直链烃链。
15.根据权利要求14所述的前药,其中所述烃链的长度为15至19个碳原子。
17.根据权利要求1所述的前药,其中所述前药包含第一噻唑化物和第二噻唑化物的二聚体,其中所述第一和第二噻唑化物各自包含酯部分,并且其中所述第一噻唑化物的所述酯部分通过疏水性和/或亲脂性部分共价连接到所述第二噻唑化物的所述酯部分上,
或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的前药,其中所述第一和第二噻唑化物是相同的。
19.根据权利要求17所述的前药,其中所述第一和第二噻唑化物是不同的。
20.根据权利要求17所述的前药,其中所述酯部分位于所述第一和第二噻唑化物的苯的2位。
21.根据权利要求17-20中任一项所述的前药,其中所述疏水性和/或亲脂性部分是饱和的或不饱和的直链或支链脂肪族链。
22.根据权利要求21所述的前药,其中所述脂肪族链的长度为4至24个碳原子。
23.根据权利要求22所述的前药,其中所述脂肪族链包含一个或多个杂原子、任选被一个或多个杂原子取代的芳族部分和/或一个或多个氨基酸。
24.根据权利要求17-23中任一项所述的前药,其中所述第一和第二噻唑化物选自由如下组成的组:替唑尼特、硝唑尼特、卤沙尼特、RM-4832、RM-4848、RM-4850、RM-4851、RM-4852和RM-4863。
26.根据权利要求25所述的前药,其中R1-R4中的至少三个是氢。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的前药,其中R是饱和的或不饱和的直链或支链脂肪族链。
29.根据权利要求28所述的前药,其中R是饱和的或不饱和的直链或支链脂肪族链。
30.根据权利要求29所述的前药,其中所述脂肪族链的长度为4至24个碳原子。
31.根据权利要求29所述的前药,其中R是脂肪酸的侧链。
32.根据权利要求28所述的前药,其中R是饱和的直链烃链。
33.根据权利要求32所述的前药,其中所述烃链的长度为15至19个碳原子。
34.一种纳米颗粒,所述纳米颗粒包含权利要求1-33中任一项的至少一种前药和至少一种聚合物或表面活性剂。
35.根据权利要求34所述的纳米颗粒,其中所述前药和/或纳米颗粒是结晶的。
36.根据权利要求34所述的纳米颗粒,其中所述聚合物或表面活性剂是两亲性嵌段共聚物。
37.根据权利要求36所述的纳米颗粒,其中所述两亲性嵌段共聚物包含至少一个聚(氧乙烯)嵌段和至少一个聚(氧丙烯)嵌段。
38.根据权利要求34所述的纳米颗粒,其中所述聚合物或表面活性剂是泊洛沙姆407。
39.根据权利要求34所述的纳米颗粒,其中所述纳米颗粒进一步包括连接到至少一个靶向配体的聚合物或表面活性剂。
40.根据权利要求34所述的纳米颗粒,其中所述纳米颗粒的直径为约100nm至1μm。
41.一种组合物,所述组合物包含权利要求34-40中任一项的至少一种纳米颗粒和至少一种药学上可接受的载体。
42.一种组合物,所述组合物包含权利要求1-33中任一项的至少一种前药和至少一种药学上可接受的载体。
43.一种用于治疗、抑制和/或预防有此需要的受试者的疾病或病症的方法,所述方法包括向所述受试者施用权利要求1-33中任一项的前药或权利要求34-40中任一项的纳米颗粒。
44.根据权利要求43所述的方法,其中所述疾病或病症是病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、癌症、疼痛、神经退行性疾病或衰老相关疾病。
45.根据权利要求44所述的方法,其中所述疾病或病症是病毒感染。
46.根据权利要求45所述的方法,其中所述病毒感染选自由如下组成的组:甲型肝炎感染、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染、HIV感染、流感感染、鼻病毒感染、腺病毒感染、副流感病毒感染、轮状病毒感染、诺如病毒感染、冠状病毒感染和呼吸道合胞病毒感染。
47.根据权利要求45所述的方法,其还包括施用另外的治疗剂。
48.根据权利要求45所述的方法,其中所述另外的治疗剂是LASER ART和/或ProTideLASER ART。
49.根据权利要求45所述的方法,其中所述另外的治疗剂是替诺福韦前药。
50.根据权利要求46所述的方法,其中所述病毒感染是HIV感染、冠状病毒感染或HBV感染。
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