CN116785301A - 含醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种含醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法和应用。所述药物组合物包括：活性成分：醋酸阿比特龙；辅料：至少一种油相，至少一种乳化剂，和至少一种助乳化剂。本发明所提供的药物组合物口服后遇胃肠液在胃肠蠕动下自发分散形成O/W型纳米乳。所形成的纳米乳粒径小，增加了肠道上皮细胞的穿透性，可显著提高药物生物利用度。与微乳相比，自乳化溶液稳定性更高，可以满足长期保存的要求。本发明的药物组合物含量稳定。与原研药Zytiga相比，餐前餐后差异显著降低；还可进一步将所述药物组合物制备成胶囊剂，所述胶囊剂性质稳定。

Description

含醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法和应用
本申请是2019年9月26日提交的中国申请号为201910916636.3、发明名称为“一种含有醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法和应用”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种含醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
醋酸阿比特龙为一种白色至灰白色、不吸湿的结晶性粉末；化学命名为(3p)-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯-3-基乙酸酯，其分子式为C26H33NO2。醋酸阿比特龙在体内转化为雄激素生物合成抑制剂阿比特龙，其抑制17α-羟化酶/C17，20-裂合酶(CYP17)。可与泼尼松联用用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。但是，醋酸阿比特龙为一种亲脂性化合物，其辛醇-水分配系数为5.12(LogP)，芳族氮的pKa为5.19，几乎不溶于水(小于0.01mg/ml)，且渗透性差，为BCS四类药物，口服吸收时的生物利用率极低。
醋酸阿比特龙原研药Zytiga，为片剂。每片Zytiga含有250mg醋酸阿比特龙，非活性成分包括：胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、一水合乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮和十二烷基硫酸钠。Zytiga口服生物利用度非常低(小于10％)，单次给药剂量高达1000mg，但仅有小于10％的药物能够发挥药效。
此外，食物对醋酸阿比特龙吸收有很大影响，市售制剂要求仅能在餐前特定时间段服用。Zytiga说明书强调醋酸阿比特龙与食物一起给予时，阿比特龙的全身性暴露量增加。在醋酸阿比特龙与低脂肪膳食(7％脂肪、300卡路里)一起给予时，阿比特龙Cmax和AUC0-∞分别增加约7倍和5倍；在醋酸阿比特龙与高脂肪(57％脂肪、825卡路里)膳食一起给予时，Cmax和AUC0-∞分别增加约17倍和10倍。考虑到膳食的含量和组成的正常变化，与膳食一起服用可能导致增加的且高度可变的暴露量，为了控制阿比特龙血浆浓度，必须空腹服用且在服用所述剂量的之前的至少两个小时，以及服用所述剂量的之后的至少1小时，不应进食。虽然醋酸阿比特龙口服治疗晚期前列腺癌效果良好，但其溶解性低、渗透性差的特性给制剂设计带来了障碍。
印度Sun Pharmaceutical Industries Ltd采用SoluMatrix微粒技术制造的Yonsa，提供了一种改良型醋酸阿比特龙片剂，可促进醋酸阿比特龙溶出，相比原研药Zytiga口服生物利用度提高1倍。虽然，Yonsa剂量缩减到500mg，但仅改变了药物的晶型和大小，提高了药物溶出速率，并未能增加醋酸阿比特龙对胃肠道上皮细胞的渗透性，因此Yonsa口服生物利用度仍然很低。
专利文献CN107278152A涉及一种醋酸阿比特龙复合物、其制备方法及包含它们的药物组合物，其包括5-40重量％的醋酸阿比特龙、5-80重量％的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、0.1-50重量％的脱氧胆酸钠。该复合物可降低食物作用放弃空腹服药要求，最高可使口服生物利用度提高5倍，但其复合物制剂制备工艺复杂。
发明内容
本发明的目的是提供一种可显著改善醋酸阿比特龙口服吸收的药物组合物。
本领域技术人员知晓：由于醋酸阿比特龙溶解度低、渗透性差，将其制备成自乳化溶液虽然有望消除醋酸阿比特龙餐前餐后差异，提高该药物的口服生物利用度，但是，醋酸阿比特龙在各种溶剂和乳化剂中溶解度均较低，虽在高温下药物可以很快溶解但室温保存易析出结晶失去自乳化特性。然而，醋酸阿比特龙剂量大，需要设计的自乳化溶液必须具有较高的药物含量，且能够在常温状态下稳定存在，上述技术难点成为该制剂设计的一大瓶颈。此外，该自乳化溶液能否与水自发形成均一、稳定的纳米乳是该制剂设计的另一个难点。
发明人经过深入研究发现：通过将醋酸阿比特龙与特定辅料制备成组合物，可使其口服生物利用度比原研药Zytiga提高至十倍。
本发明采用如下技术方案：
一种含醋酸阿比特龙的药物组合物，包括(由如下组分所组成)：
活性成分：醋酸阿比特龙；
辅料：至少一种油相；
至少一种乳化剂；
和至少一种助乳化剂。
本发明所述的含醋酸阿比特龙的药物组合物，基于所述辅料的总体积，所述醋酸阿比特龙的浓度在20-100mg/mL之间。
本发明的药物组合物为溶液，易与水形成纳米乳，可增加药物溶解，促进吸收，提高生物利用度。
本发明所提供的药物组合物的辅料(由油相、乳化剂、助乳化剂组成的均一透明溶液)可作为疏水性、难吸收或易水解药物的载体。口服后遇胃肠液在胃肠蠕动下自发分散形成O/W型纳米乳(水包油型纳米乳)。所形成的纳米乳粒径小，增加了肠道上皮细胞的穿透性，可显著提高药物生物利用度。与微乳相比，自乳化溶液稳定性更高，可以满足长期保存的要求，同时其也可以直接装入软胶囊或者硬胶囊等包装中。
所述的醋酸阿比特龙的占所述药物组合物的总质量的2-20％。
本发明所述的含醋酸阿比特龙的药物组合物，至少具有如下性质中的一种：
a)与水混合可自发形成粒径小于250nm的澄明度高、粒径均一、性质稳定的纳米乳；
b)于室温储存内容物能够以稳定的溶液形式存在；
c)与原研药Zytiga相比，餐前餐后差异显著降低；
d)与原研药Zytiga相比，口服生物利用度提升数倍至十倍。
本发明所述的含醋酸阿比特龙的药物组合物，优选地，
所述油相选自氢化蓖麻油、单油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、玉米油、大豆油、中链甘油三酯或油酸乙酯、单亚油酸甘油酯中的一种或至少两种。
所述的油相占所述含醋酸阿比特龙的药物组合物的总质量的20-50％。
优选选自氢化蓖麻油、单油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、大豆油、中链甘油三酯或油酸乙酯、单亚油酸甘油酯中的一种或至少两种；更优选地，所述的油相选自单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、氢化蓖麻油、单油酸甘油酯中的一种或至少两种。
本发明所述的含醋酸阿比特龙的药物组合物，优选地，
所述的乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油EL35、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、司盘80、吐温80、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(Solutol)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)中的一种或至少两种。
所述的乳化剂占所述药物组合物的总质量的20-70％；
优选选自聚氧乙烯蓖麻油EL35、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、司盘80、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)中的一种或至少两种；更优选地，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油EL35或聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
本发明所述的含醋酸阿比特龙的药物组合物，优选地，
所述的助乳化剂选自乙醇、丙二醇、聚乙二醇400、二乙二醇单乙基醚中的一种或至少两种。
所述的助乳化剂占所述含醋酸阿比特龙的药物组合物的总质量的20-80％。
更优选地，所述的助乳化剂选自丙二醇和乙醇的组合或二乙二醇单乙基醚。
作为本发明的优选技术方案，所述的含醋酸阿比特龙的药物组合物，优选地，按照质量百分含量计，包括如下质量百分比的组分(由如下组分所组成)：
2-20％醋酸阿比特龙；
20-50％油相，所述油相为氢化蓖麻油和单油酸甘油酯中的一种或两种；
20-60％乳化剂，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油EL35或聚氧乙烯40氢化蓖麻油；
20-30％助乳化剂，所述助乳化剂为乙醇和丙二醇的混合物；
或，
2-20％醋酸阿比特龙；
20-50％油相，所述油相为氢化蓖麻油、单油酸甘油酯中的一种或两种；
20-60％乳化剂，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油EL35、司盘80中的一种或两种；
20-30％助乳化剂，所述助乳化剂为乙醇和丙二醇的混合物；
或，
2-20％醋酸阿比特龙；
20-50％油相，所述油相为单亚油酸甘油酯和中链甘油三酯中的一种或两种；
20-70％乳化剂，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油EL35或聚氧乙烯40氢化蓖麻油；
20-80％助乳化剂，所述助乳化剂为二乙二醇单乙基醚。
本发明所述的含醋酸阿比特龙的药物组合物，优选地，
所述辅料还可进一步包括抗氧剂、防腐剂中的一种或两种，所述抗氧剂或防腐剂占所述药物组合物的总质量的0.005％-0.3％(优选0.005％-0.1％)；优选地，所述抗氧剂选自叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)中的一种或两种混合。
作为本发明的优选技术方案，所述的含醋酸阿比特龙的药物组合物，优选地，按照质量百分含量计，包括如下组分(由如下组分所组成)：
5-20％醋酸阿比特龙；
20-50％油相，所述油相为氢化蓖麻油和单油酸甘油酯；
20-60％乳化剂，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油EL35或聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一种或两种；
20-30％助乳化剂，所述助乳化剂为乙醇和丙二醇；
0.005-0.1％BHA和/或BHT；
或，
5-20％醋酸阿比特龙；
25-40％油相，所述油相为单亚油酸甘油酯和中链甘油三酯中的一种或两种；
25-70％乳化剂，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油EL35或聚氧乙烯40氢化蓖麻油；
20-80％助乳化剂，所述助乳化剂为二乙二醇单乙基醚；
0.005-0.1％BHA和/或BHT；
或，
2-20％醋酸阿比特龙；
醋酸阿比特龙，
20-50％油相，所述油相为氢化蓖麻油、单油酸甘油酯中的一种或两种；
20-60％乳化剂，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油EL35、司盘80中的一种或两种；
20-30％助乳化剂，所述助乳化剂为乙醇和丙二醇的混合物；
0.005-0.1％BHA和/或BHT。
作为本发明优选技术方案，所述的含醋酸阿比特龙的药物组合物，优选地，按照质量份和体积份计算，包括(由如下组分所组成)：
或，
或，
或，
作为解释和说明，上述技术方案中，1重量份∶1体积份＝1g∶1mL。
本发明所述的含醋酸阿比特龙的药物组合物，优选地，
所述的活性成分还包括：泼尼松。
本发明的药物组合物作为药物具有出色的疗效，尤其对17α-羟化酶/C17，20-裂合酶(CYP17)具有出色的抑制活性。由于本发明的药物组合物能够显著降低餐前餐后差异，提升口服生物利用度，可与泼尼松联用用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗，且疗效突出。
在本发明所提供的含醋酸阿比特龙的药物组合物，其可以单独使用来治疗疾病，例如用于治疗包括不限于前列腺癌在内的疾病。在具体实施过程中，本发明提供的药物给合物，可以按(例如但不限于)以下的方式进行给药：
对于以一天的间隔时间(例如，一天给药一次)向成年人给药。优选地，每次给药以醋酸阿比特龙计的有效量为25mg-200mg；更优选50mg-150mg，进一步优选75mg-100mg。
本发明同时提供所述的药物组合物在制备药物制剂中的应用；优选地，在制备治疗前列腺癌的药物制剂中的应用；更优选，所述前列腺癌选自转移去势抵抗性前列腺癌和转移性高风险去势敏感型前列腺癌中的一种或两种。
本发明同时提供含有上述任意一项所述的药物组合物的药物制剂，优选地，所述药物制剂为胶囊剂。
本发明所述的胶囊剂，包括上述任意一项所述的含醋酸阿比特龙的药物组合物和胶囊壳；所述胶囊壳均为本领熟知的硬胶囊和/或软胶囊材料，如明胶硬胶囊或明胶软胶囊，均可以通过商业途径购得或制备，在此不做特殊限定。
本发明所述的胶囊剂，优选地，每一粒胶囊所含有的所述醋酸阿比特龙在100mg以内。
本发明限定，所述醋酸阿比特龙胶囊剂，基于醋酸阿比特龙计，单次口服剂量为50-200mg。
本发明还提供一种药物组合(方式)，包括：
上述任意一项技术方案所述的药物组合物、上述任意一项技术方案所述的醋酸阿比特龙胶囊剂中的一种，
以及泼尼松。
本发明此处所述的药物组合(方式)，包括但不限于将泼尼松作为活性成分之一的方式应用，药物组合物或胶囊剂和泼尼松前后服用等方式。可依据本领域的常规操作。
本发明进一步提供上述任意一项技术方案所述的醋酸阿比特龙胶囊剂、和/或任意一项技术方案所述的药物组合在制备治疗前列腺癌的药物中的用途。
优选地，所述前列腺癌选自转移去势抵抗性前列腺癌和转移性高风险去势敏感型前列腺癌中的一种或两种。
本发明同时提供上述任意一项技术方案所述的含醋酸阿比特龙的药物组合物的制备方法，将所述油相、所述乳化剂和所述活性成分混合后，再加入所述助乳化剂(还可包括抗氧剂和/或防腐剂)即得。
本领域技术人员可以理解，所述制备方法可包括机械搅拌、乳化、超声的步骤，提供优选的技术方案如下：
对所述油相及所述乳化剂进行(室温或加热)搅拌，均一后加入醋酸阿比特龙避光搅拌，最后加入所述助乳化剂(还可包括抗氧剂和/或防腐剂)混匀，即得。
更为具体地，包括如下步骤：
对所述油相及所述乳化剂进行(室温或加热)搅拌，均一后加入醋酸阿比特龙，在避光条件下超声10-20min，以100-400rpm的速度进行机械搅拌10-30min，最后加入所述助乳化剂混匀，即得。
本发明所述的药物制剂的制备方法也可由本领域技术人员按照本领域的常规方法进行操作。在此给出当制备胶囊剂时的优选技术方案，如下：
按照前述的方法制备含醋酸阿比特龙的药物组合物；将所述药物组合物密封于软胶囊或硬胶囊中；优选地，每粒胶囊含有所述药物组合物0.5-1ml。
本发明所提供的含醋酸阿比特龙的药物组合物，其中醋酸阿比特龙的浓度可控制在50-100mg/mL，单次口服剂量75-100mg。与水、生物学相关介质(例如SGF、SGF、FessiF和FassiF介质)或胃肠液混合，可自发形成粒径小于250nm的澄明度高、粒径均一、性质稳定的O/W纳米乳；于室温储存内容物能够以稳定的溶液形式存在；即使在影响因素的条件下(40℃±2℃，或相对湿度90％)，本发明的药物组合物含量稳定。
与原研药Zytiga相比，餐前餐后差异显著降低；口服生物利用度提升数倍至十倍。还可进一步将所述药物组合物制备成胶囊剂，所述胶囊剂稳定，内容物的质地均一。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1中的醋酸阿比特龙胶囊内容物水中成微乳后的粒径分布图。
图2是实施例2中的醋酸阿比特龙胶囊内容物水中成微乳后的粒径分布图。
图3是实施例8中的醋酸阿比特龙胶囊内容物水中成微乳后的粒径分布图。
图4是试验例4中的片剂与胶囊空腹试验的药-时曲线图。
图5是试验例4中的胶囊空腹、餐后试验的药-时曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种含醋酸阿比特龙的药物组合物，包括如下组分：
本实施例进一步提供一种醋酸阿比特龙胶囊剂，以上述药物组合物作为内容物，所述内容物填充于胶囊壳中。
提供制备方法如下：
取氢化蓖麻油、单油酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油EL35，再加入醋酸阿比特龙，在避光条件下超声10min，采用机械搅拌(300rpm)，搅拌20min，使其充分溶解后加入丙二醇和乙醇待其形成透明均一的自乳化溶液，填充于软胶囊或氮气保护条件下密封于硬胶囊中保存。
实施例2
本实施例提供一种含醋酸阿比特龙的药物组合物，包括如下组分：
本实施例进一步提供一种醋酸阿比特龙胶囊剂，以上述药物组合物作为内容物，所述内容物填充于胶囊壳中。
提供制备方法如下：
取司盘80、氢化蓖麻油、单油酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油EL35，再加入醋酸阿比特龙，采用机械搅拌(300rpm)，搅拌25min，使其充分溶解后加入BHA、BHT、丙二醇和乙醇待其形成透明均一的自乳化溶液，填充于软胶囊或氮气保护条件下密封于硬胶囊中保存。
实施例3
本实施例提供一种含醋酸阿比特龙的药物组合物，包括如下组分：
本实施例进一步提供一种醋酸阿比特龙胶囊剂，以上述药物组合物作为内容物，所述内容物填充于胶囊壳中。
提供制备方法如下：
取中链甘油三酯、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油，再加入醋酸阿比特龙，采用机械搅拌(300rpm)，搅拌30min，使其充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚、BHT、BHA待其形成透明均一的自乳化溶液，填充于软胶囊或氮气保护条件下密封于硬胶囊中保存。
实施例4
本实施例提供一种含醋酸阿比特龙的药物组合物，包括如下组分：
本实施例进一步提供一种醋酸阿比特龙胶囊剂，以上述药物组合物作为内容物，所述内容物填充于胶囊壳中。
提供制备方法如下：
取单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油，再加入醋酸阿比特龙，采用机械搅拌(300rpm)，搅拌30min，使其充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚、BHT、BHA待其形成透明均一的自乳化溶液，填充于软胶囊或氮气保护条件下密封于硬胶囊中保存。
实施例5
本实施例提供一种含醋酸阿比特龙的药物组合物，包括如下组分：
本实施例进一步提供一种醋酸阿比特龙胶囊剂，以上述药物组合物作为内容物，所述内容物填充于胶囊壳中。
提供制备方法如下：
取中链甘油三酯、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油，再加入醋酸阿比特龙，采用机械搅拌(300rpm)，搅拌30min，使其充分溶解后加入乙醇、丙二醇、BHT、BHA待其形成透明均一的自乳化溶液，填充于软胶囊或氮气保护条件下密封于硬胶囊中保存。
实施例6
本实施例提供一种含醋酸阿比特龙的药物组合物，包括如下组分：
本实施例进一步提供一种醋酸阿比特龙胶囊剂，以上述药物组合物作为内容物，所述内容物填充于胶囊壳中。
且一并提供制备方法：量取吐温80、玉米油、单油酸甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油，再称取醋酸阿比特龙加入，使其充分融合后加入丙二醇和乙醇，水浴加热条件下形成透明均一的溶液，降低至室温后，均相破坏，药物析出结晶。
实施例7
本实施例提供一种含醋酸阿比特龙的药物组合物，包括如下组分：
本实施例进一步提供一种醋酸阿比特龙胶囊剂，以上述药物组合物作为内容物，所述内容物填充于胶囊壳中。
且一并提供制备方法：量取吐温80、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、氢化蓖麻油、单油酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油EL35，再加入醋酸阿比特龙，使其充分溶解后加入丙二醇和乙醇待其形成透明均一的自乳化溶液，填充于软胶囊或氮气保护条件下密封于硬胶囊中保存。
实施例8
本实施例提供一种含醋酸阿比特龙的药物组合物，包括如下组分：
本实施例进一步提供一种醋酸阿比特龙胶囊剂，以上述药物组合物作为内容物，所述内容物填充于胶囊壳中。
且一并提供制备方法：量取司盘80、Solutol、氢化蓖麻油、单油酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油EL35，再加入醋酸阿比特龙，使其充分溶解后加入丙二醇和乙醇待其形成透明均一的自乳化溶液，填充于软胶囊或氮气保护条件下密封于硬胶囊中保存。
实施例9
本实施例提供一种含醋酸阿比特龙的药物组合物，包括如下组分：
本实施例进一步提供一种醋酸阿比特龙胶囊剂，以上述药物组合物作为内容物，所述内容物填充于胶囊壳中。
且一并提供制备方法：量取司盘80、氢化蓖麻油、单油酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油EL35，再加入醋酸阿比特龙，使其充分溶解后加入丙二醇和乙醇待其形成透明均一的自乳化溶液，填充于软胶囊或氮气保护条件下密封于硬胶囊中保存。
试验例1
本试验例提供实施例1-4所提供的醋酸阿比特龙胶囊和原研药Zytiga片剂的溶出度测试。
测试方法：按照《美国药典》醋酸阿比特龙溶出度测定方法，在37℃，900mL释放介质1，50rpm条件下，分别对醋酸阿比特龙胶囊(实施例1，2，3制备)和原研药Zytiga片剂进行溶出度测定。
其中，pH值为4.5的磷酸盐缓冲溶液，由如下方法制备：将56.5mM的磷酸二氢钠加入水中，用氢氧化钠或磷酸进行调节pH值为4.5。
具体方法如下所示：
表1介质1中醋酸阿比特龙胶囊和Zytiga片剂的溶出度(％)
取样点/min Zytiga 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
5 22 73 80 74 75
10 42 93 97 91 90
15 64 96 99 97 96
20 71 98 99 99 97
30 89 99 97 99 99
45 91 98 99 99 99
表2介质2中醋酸阿比特龙胶囊和Zytiga片剂的溶出度(％)
由表1，表2的对比结果表明：本发明的醋酸阿比特龙胶囊(实施例1，2，3，4)在介质1中，15min基本溶出完全，而上市醋酸阿比特龙片剂Zytiga 45min仍不能完全溶出；本发明的醋酸阿比特龙胶囊(实施例1，2，3，4)在介质2中，基本溶出完全，而上市醋酸阿比特龙片剂Zytiga溶出极低。
从上述实验结果可知，本发明的醋酸阿比特龙胶囊在USP条件和非UPS条件下均可有效提高醋酸阿比特龙的溶出度，将有利于提高醋酸阿比特龙的口服生物利用度，减小个体差异。
试验例2
本试验例提供实施例1-9所提供的醋酸阿比特龙胶囊的稳定性测试。
(1)长期试验：将醋酸阿比特龙胶囊装入聚乙烯塑料瓶后，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放样，观察胶囊内部的药物组合物的物理稳定性，测试结果见表3。
表3药物组合物的物理稳定性
稳定性试验 1个月 2个月 3个月 6个月
实施例1 - - - -
实施例2 - - - -
实施例3 - - - -
实施例4 - - - -
实施例5 - - - -
实施例6 + ++ ++ ++
实施例7 - ++ ++ ++
实施例8 - - - -
实施例9 - - - -
-：澄明溶液，药物无析出
+：澄明溶液，药物有微量析出
++：澄明溶液，药物有少量析出
(2)加速试验：将醋酸阿比特龙胶囊装入聚乙烯塑料瓶后，在温度40℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放样，测试药物组合物的含量、有关物质，结果见表4。实施例1、2、3、4制备的醋酸阿比特龙胶囊含量稳定。
表4药物组合物的加速稳定性
试验例3
本试验例提供实施例1-9所提供的药物组合物的自乳化能力及粒径试验。
将实施例1-9制备的药物组合物加入纯化水中，轻微振摇后观察外观性状，采用纳米粒径仪测定形成乳剂的粒径，如表5-1所示。
表5-1药物组合物乳化后性状和粒径
性状 纳米乳粒径
实施例1 澄清透明的纳米乳 ～100nm
实施例2 澄清透明的略带淡蓝色乳光的纳米乳 ～110nm
实施例3 澄清透明的略带淡蓝色乳光的纳米乳 ～70nm
实施例4 澄清透明的略带淡蓝色乳光的纳米乳 ～90nm
实施例5 澄清透明的略带淡蓝色乳光的纳米乳 ～90nm
实施例6 无法形成均一体系，一直有油滴存在 未测试
实施例7 乳白色 未测试
实施例8 澄清透明、淡蓝色乳光的纳米乳 ～270nm
实施例9 澄清透明、淡蓝色乳光的纳米乳 ～140nm
本试验例同时提供将实施例1-9的药物组合物乳化后所得纳米乳稳定性的检测，检测方法如下：
长期试验：在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放样，观察药物组合物乳化后纳米乳稳定性，结果如表5-2所示。
表5-2药物组合物乳化后纳米乳性状
0时 2周 4周
实施例1 澄清透明的纳米乳 - -
实施例2 澄清透明的略带淡蓝色乳光的纳米乳 - -
实施例3 澄清透明的略带淡蓝色乳光的纳米乳 - -
实施例4 澄清透明的略带淡蓝色乳光的纳米乳 - -
实施例8 澄清透明、淡蓝色乳光的纳米乳 - -
实施例9 澄清透明、淡蓝色乳光的纳米乳 - -
-：代表无差异
见附图，图1是实施例1中的醋酸阿比特龙胶囊内容物水中成微乳后的粒径分布图，图2是实施例2中的醋酸阿比特龙胶囊内容物水中成微乳后的粒径分布图，图3是实施例8中的醋酸阿比特龙胶囊内容物水中成微乳后的粒径分布图。
试验例4
本试验例提供实施例1和醋酸阿比特龙原研药Zytiga的药代动力学测试。
测试方法及对象：
健康比格犬6只，随机分成3组，每组2只，分别进行3个周期试验，周期间洗脱期3天。
试验设计分为空腹试验和餐后试验。
空腹试验：试验前禁食10小时，空腹给药，给药后4小时喂食。
餐后试验：试验前禁食10小时，喂食高脂餐后给药(喂食和给药在30分钟内完成)。
试验片剂为醋酸阿比特龙原研药Zytiga，单片中含醋酸阿比特龙500mg；
试验胶囊为实施例1所提供的醋酸阿比特龙胶囊，单粒中含醋酸阿比特龙50mg。
采样设计：给药后15min、30min、1h、1.5h、2.0h、2.5h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h采集血样2mL，离心分离血浆。
表6试验分组
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其中，T1为空腹试验-原研药Zytiga组(在附图4中标记为空腹片剂组)，T2为空腹试验-醋酸阿比特龙胶囊组(在附图4、附图5中标记为空腹胶囊组)，T3为餐后试验-醋酸阿比特龙胶囊组(在附图5中标记为餐后胶囊组)。
表7空腹试验：原研药Zytiga500mg对比醋酸阿比特龙胶囊50mg药动学参数
其中，T1/2为药物半衰期，Tmax为达峰时间，Cmax为最大血药浓度(达峰浓度)，AUClast为从给药开始到最后一个点的持续时间的AUC(药时曲线面积)。
结果如附图4所示，为空腹试验中实施例1中醋酸阿比特龙胶囊50mg(T2)和高脂肪餐后服用醋酸阿比特龙胶囊(T3)在比格犬空腹状态下药-时曲线。
由表7可见，比格犬空腹口服1粒醋酸阿比特龙胶囊(含醋酸阿比特龙50mg)对比2片原研药Zytiga(250mg/片)口服生物利用度达到98％。表明，本发明的醋酸阿比特龙药物组合物较原研药Zytiga(250mg/片)相比，口服生物利用度提高至10倍，且个体间药物达峰时间、达峰浓度及吸收水平变异程度均明显低于原研药Zytiga。
表8餐后试验：醋酸阿比特龙胶囊50mg在餐前餐后的药动学参数
其中，T1/2为药物半衰期，Tmax为达峰时间，Cmax为最大血药浓度(达峰浓度)，AUClast为从给药开始到最后一个点的持续时间的AUC(药时曲线面积)。
结果如附图5所示，为餐后试验中实施例1中醋酸阿比特龙胶囊50mg在比格犬餐前(T2)和餐后(T3)状态下药-时曲线。
由表8可见，在空腹和高脂肪餐后服用醋酸阿比特龙胶囊(含醋酸阿比特龙50mg)，比格犬药物达峰时间无显著差异，餐后的口服生物利用度仅为餐前的1.2倍。
与原研药Zytiga说明书中所记载的Zytiga高脂肪餐后达峰浓度和吸收值为空腹状态下的17倍和10倍相比，本发明所提供的醋酸阿比特龙胶囊能够降低餐前餐后差异。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种含醋酸阿比特龙的药物组合物，其特征在于，包括：
活性成分：醋酸阿比特龙；
辅料：油相为氢化蓖麻油和单油酸甘油酯、乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油EL35、助乳化剂为乙醇和丙二醇的混合物；
或者，油相为单亚油酸甘油酯和中链甘油三酯、乳化剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、助乳化剂为二乙二醇单乙基醚；
或者，油相为单亚油酸甘油酯和中链甘油三醋、乳化剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、助乳化剂为乙醇和丙二醇的混合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述醋酸阿比特龙的质量占所述药物组合物的总质量的2-20％，基于所述辅料的总体积，所述醋酸阿比特龙的浓度在20-100mg/mL之间。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的油相占所述含醋酸阿比特龙的药物组合物的总质量的20-50％，所述的助乳化剂的质量占所述药物组合物的总质量的20-80％，所述的乳化剂的质量占所述药物组合物的总质量的20-70％。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的助乳化剂的质量占所述药物组合物的总质量的20-60％。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按照质量百分含量计，基于所述药物组合物的总质量，包括如下质量百分比的组分：
2-20％醋酸阿比特龙；
20-50％油相，所述油相为氢化蓖麻油和单油酸甘油酯的混合物；
20-60％乳化剂，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油EL35；
20-30％助乳化剂，所述助乳化剂为乙醇和丙二醇的混合物；
或，
2-20％醋酸阿比特龙；
20-50％油相，所述油相为单亚油酸甘油酯和中链甘油三酯中的一种或两种；
20-70％乳化剂，所述乳化剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油；
20-80％助乳化剂，所述助乳化剂为二乙二醇单乙基醚。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料还包括：
抗氧剂、防腐剂中的一种或两种；所述抗氧剂或防腐剂占所述药物组合物的总质量的0.005％-0.1％；
优选地，所述抗氧剂选自叔丁基对羟基茴香醚BHA、丁羟基甲苯BHT中的一种或两种。
7.权利要求1-6任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将所述油相、所述乳化剂和所述活性成分混合后，再加入所述助乳化剂即得；
优选地，包括如下步骤：对所述油相及所述乳化剂搅拌均一后加入醋酸阿比特龙，在避光条件下超声10-20min，以100-400rpm的速度进行机械搅拌10-30min，最后加入所述助乳化剂混匀，即得。
8.权利要求1-6任一项所述的药物组合物在制备药物制剂中的应用；
优选地，在制备治疗前列腺癌的药物制剂中的应用；
更优选，所述前列腺癌选自转移去势抵抗性前列腺癌和转移性高风险去势敏感型前列腺癌中的一种或两种。
9.一种醋酸阿比特龙胶囊剂，包括内容物和胶囊壳，其特征在于，以权利要求1-6任一项所述的药物组合物作为内容物；
优选地，所述胶囊壳由硬胶囊或软胶囊材料制成；
更优选地，基于醋酸阿比特龙计，单次口服剂量为25-200mg。
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