JPH02115126A - エトポシド溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は薬学的組成物に関する。詳しくは本発明はエト
ポシドのジメチルイソソルビド＜ＤＭｒ）中の溶液に関
する。

エトポシドはポドフィロトキシンから誘導される半合成
生成物である。その物質は化学名４′デメチルエピポド
フイロトキシン−９−（４，６−０（Ｒ）−エチリジン
ーβ−Ｄ−グルコピラノシド）により確認される。それ
は米連邦食品医薬品局により難治性精巣癌および小細胞
肺癌の治療における使用に対して承認され、現在商品名
ベベシド（Ｖｅ　Ｐｅ５ｉｄ）　　（登録商標）のもと
て各ｍ２に対し２０ｍｇのエトポシド活性量を含む注射
溶液として市販されている（ＰＤＲ，４２版、ｐｐ　７
７９〜８０）。

市販溶液は、緩徐静脈注入による投与前に水性非経口ビ
ヒクル例えば０．９％ＮａＣ１、Ｕ、　　Ｓ、　　Ｐま
たは注射用５％デキストロース、Ｕ、　　Ｓ、　　Ｐで
製造業者推奨濃度に希釈される。エトポシドは水に難溶
でありその溶解度は約０．１ｍｇ／ｍ！である。

従って、エトポンドの溶液を調製するために有機溶媒ま
たはを機溶媒の混合物を使用しなければならない。薬学
的剤形の製造に適する有機溶媒の選択はさらに生理学的
安全件を有するものに制限される。非経口投与用市販エ
トポシド製品は多溶媒系中に含まれる。

エトポシドはまたカプセル中または溶液として経口経路
により患者に投与された；しかじ、エトポシド経口生物
学的利用能は静脈内投与後に認められたものの約５０％
にすぎない〔ディンヵルンＤ’　Ｉｎｃａｌｃｉ、　Ｉ
！、　）　、カンサー・ケモセラビー・アンド・ファル
マコロジ−（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ　Ｐｈ
ａｒ−ｍａｃｏｌ）、７：１４１〜１４５．１９８２；
ステヮー　ト　　（Ｓｔｅｗａｒｔ、　　　Ｄ、　　　
Ｊ、　　　）　、　カ　ンサー　・　ト　リ　−　ト　
メント°レポーソ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ　Ｒｅｐ
　）、６９：２６９〜２７３．１９８５　；およびクラ
ークはか（Ｃ１ａｒｋ、　　Ｐ、　　ｌ、　　ａｎｄ　
５ｌｅｖｉｎ、　　！ＩＩ、　　Ｌ、　）、クリニカル
・ファルマコ力イネチクス（ＣＩｉｎ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃ。

Ｋｉｎｅｔ）、１９８７．１２：２２３〜２５２．２３
８〜２４０に〕。両米国特許第４，７１３．２４６号お
よび第４，７３４，２８４号は経ロエトボシドの低生物
学的利用能が水性環境例えば胃腸液中の即時沈殿に帰着
できると仮定し；両参照文献はエトポシド経口生物学的
利用能を、前者はエトポシド溶液に対するタウロコール
酸の添加により、後者は水溶性セルロースエーテル誘導
体またはポリビニルピロリジノンの添加によりエトポシ
ド沈殿の発現を遅らせることにより改良することを試み
ている。

等価血中濃度を達成すためにＩＶ用量の２倍の経口用量
を投与することが示唆された〔ステワー）　　（Ｓｔｅ
ｗａｒｔ、　Ｄ、　Ｊ、　）、　　前掲〕。高経口用量
をカプセル剤形で与えようとするとき、軟または便ゼラ
チンカプセル内の封入に適するエトポンドの濃溶液を有
することは疑いなく有利である。そのような濃溶液は大
きさの一層小さいカプセルの製造を可能になし、それに
より一層容易な服用を可能にし；それはまた飲み込むべ
きカプセルの数を減らすことができる。これらの要素は
殊に、一般に虚弱な身体的状態の癌患者のために重要に
なることができる。２０ｍｇ／ｍｆのエトポシド活性量
を有する現在市販のエトポンド溶液は便利なカプセル剤
形の製造には希薄すぎるであろう。

ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）はテトラサイクリン類
（米国特許第３，２１９，５２９号）、筋弛緩薬（米国
特許第３．６９９，２３０号）、ステロイド類（米国特
許第４，０８２，８８１号）、およびアスピリン（米国
特許第４，２２８，１６２号）に対する溶媒として使用
されている。ＤｉＶｉＩは水、エクノーノペブロビレン
グリコール、ミリスチン酸インプロピノベジェチルエー
テル、アセトン、とうもろこし油、綿実油などと混和性
であり、非常に良好な毒性プロフィルを有する。

本発明の目的はＤＭＩ中のエトポシド溶液を提供するこ
とである。濃溶液は殊にゼラチンカプセルに対する充填
溶液として適する。溶液はまた非経口用に配合して現在
市販されている複合多成分製品に対する優れた代替物を
与えることができるっ発明の概要 本発明はエトポシドをジメチルイソソルビド中に含むエ
トポシド溶液に関する。溶液は非経口使用のための剤形
に配合することができ；それはまた軟または硬ゼラチン
カプセル内に封入するかまたは他の経口剤形に配合する
ことができる。

本発明の他の態様は、さらにタウロコール酸またはその
薬学的に許容できる塩を含むカプセル封入のための好ま
しい溶液を提供する。

発明の詳細な説明 エトポシドはＤ？ｖｌＩ中に意外に高い溶解度を示す。

表Ｉは種々の溶媒中のエトポシドの溶解度を比較する； エタノール ベンジルアルコール プロピレングリコール 水 ジメチルイソソルビド ＜１．０ ０．１ 本発明の組成物は所望成分をジメチルイソソルビド中に
溶解することにより製造される。生じた溶液は次いで濾
過され、濾液が捕集される。

本発明の溶液中に含まれるエトポシドの量は特に制限さ
れないが、しかし薬学的目的に便利な量であることがで
き、製造すべき剤形により選ぶことができる。好ましい
カプセル充填溶液はエトポシド活性量約５０〜約３２０
　ｍｇ毎溶液ｍｌを含む。

他の好ましい溶液はエトポシド活性量約１０〜約５０ｍ
ｇ！ｍｌを含み、非経口剤形の配合に使用できる。

薬学的に許容できる酸が好ましくは本発明の溶液中に含
まれる。任意の薬学的に許容できる酸、例えば、鉱酸例
えば塩酸、有機カルボン酸例えば酒石酸、クエン酸、コ
ハク酸、フマル酸、またはマレイン酸、を用いることが
できる。有機カルボン酸が好ましく、クエン酸が最も好
ましい。使用される量は酸約０．　ＯＯ５〜約０．５重
量部毎エトポシド重量部、好ましくは酸約０．０１〜約
０．２重量部毎エトポシド重量部であることができる。

クエン酸は好ましくは約０．０５〜約０．１、最も好ま
しくは約０．０８重量部毎エトポシド重量部、およびタ
ウロコール酸またはその薬学的に許容できる塩の存在下
に約０．１重量部の割合で使用される。

本発明の他の観点はエトポシド、タウロコール酸または
その薬学的に許容できる塩、ポリエチレングリコール、
水およびジメチルイソソルビドを含む経口投与のだめの
好ましいエトポシド溶液を提供する。溶液は好ましくは
第２の酸および場合により緩衝剤を溶液の酸性度を維持
するために含み；適当な組合せの例はクエン酸および酢
酸ナトリウムである。溶液は硬ゼラチンカプセルおよび
軟ゼラチンカプセルを包含するカプセル類に対する充填
物として適当に使用できる。

タウロコール酸または薬学的に許容できる塩例えばタウ
ロコール酸ナトリウムは１〜１０重量部毎エトポシド重
量部の量で含まれる。約２００〜約６００の分子量を有
するポリエチレングリコールを組成物中に使用できる。

約２００〜３００の分子量を有するポリエチレングリコ
ールは、その低い粘度および薬剤製造の間の容易な取扱
いのために好ましい。ポリエチレングリコールの量はエ
トポシドに関して１〜１０重量部であることができる。

水はタウロコール酸またはその塩の可溶化に十分な量で
含まれ、一般に０．１〜２重量部毎エトポシド重量部の
量である。ジメチルイソソルビドは１〜１０重量部毎エ
トポシド重量部の量で使用できる。

組成物は適宜エトポシドの可溶化に役立つことができる
他の薬剤を含むことができる。そのような補助溶媒は低
級アルコール例えばエタノールまたはグリセリン；ある
いはグリコール例えばプロピレングリコールであること
ができる。タウロコール酸を含む溶液を軟ゼラチンカプ
セルの充填に意図するとき、カプセルシェルの硬化を防
ぐためにゼラチン可塑剤例えばグリセリンまたはプロピ
レングリコールを含有させることが有利である。

組成物は適宜エトポシドの沈殿を一層遅らせることがで
きる他の成分例えば界面活性剤を含むことができる。ボ
ロキサマー（Ｐａ　Ｉｏｘａｍｅｒ）として−般に知ら
れる界面活性剤がこの目的に有用であると言及すること
ができ、適当なボロキサマーは例えばボロキサマー４０
７〔バスフ・ワイアンドット（Ｂ　Ａ　Ｓ　Ｆ　（Ｉｙ
ａｎｄｏｔｔ）によりプルＴＤニー）９（Ｐｌｕｒｏｎ
ｉｃ）　　Ｆ　−１２７（登録商標）として供給される
〕である。

本発明の溶液は、調製される剤形に若干の殊に望ましい
薬学的または薬理学的性質を与えるために追加の物質を
含むことができることが認められよう。添加剤の例は抵
菌剤、安定剤、緩衝剤などである。

タウロコール酸またはその薬学的に許容できる塩を含む
ジメチルイソソルビド中のエトポシド溶液の好ましい態
様は次のとおりである：成　　　分　　　　　　　　　
量　（重量部）エトポシド　　　　　　１ ポリエチレングリコール　　　１〜１０タウロコール酸
ナトリウム　　１〜１０ジメチルイソソルビド　　　１
〜１０ 酸　　　　　　　　　　　０．００５〜０．５水　　　
　　　　　　　　０．１〜２ クウロコール酸またはその薬学的に許容できる塩を含む
ジメチルイソソルビド中のエトポシド溶液のさらに好ま
しい態様は次のとおりである：成　　　分 エトポシド ポリエチレングリコール タウロコール酸ナトリウム ジメチルイソソルビド 有機カルボン酸 エタノール 水 緩衝剤 界面活性剤 量（重量部） １〜１０ １〜１０ １〜１０ ０．００５〜０．５ ０．１〜２ ０．１〜２ ０、００５〜０．５ ０．０５〜ｌ タウロコール酸またはその薬学的に許容できる塩を含む
ジメチルイソソルビド中のエトポシド、溶液の一層好ま
しい９．１，１％は次のとおりである成　　　分 エトポシド ポリエチレングリコール３００ タウロコール酸ナトリウム ジメチルイソソルビド クリセリン クエン酸 エタノール 水 酢酸ナトリウム ボロキサマー界面活性剤 量（重量部） １〜１０ １〜１０ １〜１０ ０．１〜２ ０．００５〜０．５ ０．１〜２ ０．１〜２ ０．００５〜０，５ ０．０５〜１ 成　　　分 エトポシド ポリエチレングリコール３００ タウロコール酸ナトリウム ジメチルイソソルビド グリセリン クエン酸 エタノール 水 酢酸ナトリウム 量（重量部） ■ ３．３５ ０．６ ０．１ ０．４ ０．４ ０．０５ タウロコール酸またはその薬学的に許容できる塩を含む
ジメチルイソンルビド中のエトポシド溶液の最も好まし
い態様は次のとおりである：ジメチルイソソルビド中に
エトポンド５０ｍｇ／ｄおよびクエン酸４　ｍｇを含む
典型的な溶液について上昇温度安定試験を行う。表Ｈ中
に示される結果は溶液が高温度で長時間の間良好に安定
であることを示す。

表■ 表■ ７０℃　　　　１週間　　　　　０ ７０℃　　　　２週間　　　　１１．０５６℃　　　　
２週間　　　　　０ ５６℃　　　　４週間　　　　　１．０５６℃　　　　
８週間　　　　　１．０４５℃　　　　４週間　　　　
　Ｏ エトポシド活性量５０ｍｇ＠ｍｌを含むジメチルインソ
ルビド中のエトポシドの溶液は、水性非経口ビヒクルで
０．４　ｍｇ／−のエトポシド濃度に希釈した後２４時
間エトポシドの沈殿を生じなかった。

表■は注射用０．９％ＮａＣβまたは注射用水、Ｕ、Ｓ
Ｐ、て希釈した安定性研究から得られた結果を示し、Ｄ
ＭＩ溶液中のエトポシドの良好な結晶化利用時間（結晶
化の発現が認められる時間）を示す。

０．９％塩化　０１４ｍｇ／ｒｎｆ　　０時間　透　明
　　透　明ナトリウム　　　　　　　４時間　透　明　
　透　明注射用、Ｕ、　Ｓ、　Ｐ、　　　　　２４時間
　透　明　　透　明水、注射用１，４ｍｇ／ｍｊ２ Ｕ、　Ｓ、　Ｐ。

０時間透明　透明 ４時間透明　透明 ２４時間透明　透明 ＊　配合物１は次のものを含む（ｍｇ／−）　　：エト
ポシド（５０）、クエン酸（４）、Ｄ〜ＩＴ適量ｌ−ま
で。配合物２はさらに高純度ツイン−８０，１００ｍｇ
を含む。

ジメチルインソルビド中のエトポシドは非経口的に投与
するときに、好ましくは適量の非経口ビヒクルでエトポ
シド活性量線０．４　ｍｇ／−またはそれ以下の濃度に
希釈される。

■、ジメチルイソソルビド中のエトポシドおよびタウロ
コール酸 さらにタウロコール酸ナトリウムを含むジメチルイソソ
ルビド中のエトポシドを、永住希釈後エトポシドの沈殿
の遅延について評価した。各溶液を２試験法にかけ、そ
の操作は次に記載される：（１）試料（０，５ｍ１．）
を０．ｌＮ−Ｈα（５−）で３７℃で希釈した。約１０
ｍｇ／ｍｊ！の最終エトポシド濃度を有する希釈溶液を
３７℃で維持した振とう機浴中に置いた。浴は穏やかな
振とうし、試験をエトポシドの有意な沈殿が視覚的に明
らかになるまで行なった。

（２）試料（４ｒｄ）を水浴中に３７℃で浸漬した１β
の溶解容器中で水（２００ｄ）で希釈した。

混合物をＵＳＰパドルで５Ｑｒｐｍで、エトポシドの有
意な沈殿が視覚的に明らかになるまでかくはんした。

結果は表■中に示される： 表■ エトポシド クエン酸、無水 酢酸ナトリウム ＥＧ３００ グリセリン エタノーノベ無水 水、精製 タウロコール酸ナトリウム Ｄ？ｖ［ プルロニックＦ６８＠ 、　０５００ｇ 、　００５０ｇ （１２５ｇ ６７５ｇ ３００ｇ ２００ｇ ２００ｇ 、　１０００ｇ １０００ｇ 、　０５００ｇ 、　００５０ｇ 、　０（１２５ｇ ７２５ｇ 、　（１３００ｇ 、　（１２００ｇ 、　（１２００ｇ 、　１０００ｇ 、　ｌｏｏＯｇ ５００ｇ ０５０ｇ 、　０（１２５ｇ ６７５ｇ 、　（１３００ｇ ２００ｇ ２００ｇ ０００ｇ 、　ｌｏｏｏｇ 、　００５０ 沈殿遅延（分） 試験　１ 試験　２ ５５　　試験せず 対照的に、組成、エトポシド０．０５００　ｇ、クエン
酸０．００１０ｇ、グリセリン０．０４１０ｇ、精製水
０．（１３９０　ｇおよびＰＥＧ４００．０．５４４０
ｇ（全正味重量０．６７５０ｇ）をカプセル用充填物と
して現在使用するエトポシド溶液は両試験においてエト
ポシドの即時沈殿を示した。従って、タウロコール酸ま
たはその塩を含む調製物の利点は水性希釈に対するエト
ポシド沈殿における有意な遅延である。

タウロコール酸またはその塩を含むジメチルイソソルビ
ド溶液中のエトポシドの、カプセル充ｔＪｔ用の現在の
配合物に比べた一層の利点はカプセル充填重量の有意な
低下である。この低下がまた縮小サイズのカプセルの製
造を可能にする。

本発明の溶液は、知られているエトポシド組成物と実質
的に同様の方法で投与できる。本発明の組成物中の経口
または非経口的に投与されるエトポシドの実際の好まし
い投薬量は熟練臨床腫瘍遺伝子学者の裁量であり、治療
される腫瘍の型、投与の経路、疾患の程度、患者の特性
などにより変化する。

以下の実施例は本発明の例示に役立つ、本発明の範囲を
制限しない。

実施例１ 無水クエン酸２４ｇをＤＭ１６５０社中に２４℃でかく
はんすることにより溶解した。エトポシド３００ｇを溶
液に加え、混合物をエトポシドが完全に溶解するまでか
くはんした。溶液の溶接をＤＭ丁１こより１０００ｒｄ
ｉこなし、かくはんをさらに１０分間続けた。生じた溶
液は３００　ｍｇ／ａｔ！のエトポシド活性量を含有し
た。溶液を０．４５　ミクロンのメンブランフィルタ−
に通し、鏝液を適当な清浄容器中に補集した。溶液を軟
ゼラチンカプセル中へ充填した。

実施例２ 種々のエトポシド濃度の溶液が、実施例１の操作を下記
クエン酸およびエトポシドの量を用いて繰返せば調製さ
れる。

クエン酸　（ｇ）２０１６８　　　　４エトポシド（ｇ
）　　２５０　２００　　１００　　　　５０ＤＭＩ　
　、　　（ｍｊり　　　　　−適量　１０００ｍ！！ま
で実施例２ エトポシド１ｇをジメチルイソソルビド２ｇ中に溶解し
た。水４００ｍｇ、無水エタノール４００［Ｉｌｇおよ
びグリセリン６００ｍｇを溶液に加え、視覚的に均質に
なるまでかくはんした。タウロコール酸ナトリウム２ｇ
、無水クエン酸１００ｍｇおよび酢酸す）ＩＪウム５０
ｍｇを溶液に加え、混合物を透明溶液が生ずるまでかく
はんした。プルロニックＦ１２７　　（登録商標）１０
０ｍｇを溶液に加え、重量をポリエチレングリコール３
００でｌＯｇにしたつ混合物を視覚的に均質になるまで
かくはんし、次いでカプセル中へ充填シタ。

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. （１）エトポシドをジメチルイソソルビド中に含むエト
   ポシド溶液。
2. （２）さらに薬学的に許容できる酸を含む、請求項（１
   ）記載の溶液。
3. （３）酸が有機カルボン酸である、請求項（２）記載の
   溶液。
4. （４）酸がクエン酸である、請求項（２）記載の溶液。
5. （５）溶液が硬ゼラチンカプセル内に封入される、請求
   項（１）、（２）、（３）または（４）のいずれか一項
   に記載の溶液。
6. （６）溶液が軟ゼラチンカプセル内に封入される、請求
   項（１）、（２）、（３）または（４）のいずれか一項
   に記載の溶液。
7. （７）溶液がエトポシド活性量約５０〜３２０ｍｇ毎ｍ
   ｌを含む、請求項（６）記載の溶液。
8. （８）溶液が酸約０．０１〜約０．２重量部毎エトポシ
   ド重量部を含む、請求項（２）記載の溶液。
9. （９）溶液がエトポシド活性量約５０〜約３２０ｍｇ毎
   ｍｌを含む、請求項（１）記載の溶液。
10. （１０）溶液がエトポシド活性量約１０〜約５０ｍｇ毎
    ｍｌを含む、請求項（１）記載の溶液。
11. （１１）非経口ビヒクルによる希釈で無菌非経口投与に
    適応させた請求項（１）記載の溶液。
12. （１２）エトポシド活性量約５０〜約３２０ｍｇ毎ｍｌ
    及び薬学的に許容できる有機カルボン酸約０．０１〜約
    ０．２重量部毎エトポシド重量部を含むジメチルイソソ
    ルビド中のエトポシドの溶液。
13. （１３）酸がクエン酸である、請求項（１２）記載の溶
    液。
14. （１４）クエン酸の量が約０．１重量部毎エトポシド重
    量部である、請求項（３）記載の溶液。
15. （１５）クエン酸の量が約０．０８重量部毎エトポシド
    重量部である、請求項（１３）記載の溶液。
16. （１６）溶液が軟ゼラチンカプセル内に封入される、請
    求項（１２）記載の溶液。
17. （１７）エトポシド、タウロコール酸またはその薬学的
    に許容できる塩、ポリエチレングリコール、水、薬学的
    に許容できる酸、及びジメチルイソソルビドを含むエト
    ポシド溶液。
18. （１８）さらに低級アルコールを含む、請求項（１７）
    記載の溶液。
19. （１９）低級アルコールがエタノールである、請求項（
    １８）記載の溶液。
20. （２０）さらにグリセリンを含む、請求項（１９）記載
    の溶液。
21. （２１）エトポシド、タウロコール酸またはその薬学的
    に許容できる塩、ポリエチレングリコール、水、薬学的
    に許容できる酸、エタノール、グリセリン、緩衝剤、お
    よびジメチルイソソルビドを含むエトポシド溶液。
22. （２２）溶液がエトポシド各重量部に対し１〜１０重量
    部のポリエチレングリコール、１〜１０重量部のタウロ
    コール酸またはその薬学的に許容できる塩、１〜１０重
    量部のジメチルイソソルビド、０．００５〜０．５重量
    部の薬学的に許容できる酸、および０．１〜２重量部の
    水を含む、請求項（１７）記載の溶液。
23. （２３）溶液がエトポシド各重量部に対し１〜１０重量
    部のポリエチレングリコール、１〜１０重量部のタウロ
    コール酸またはその薬学的に許容できる塩、１〜１０重
    量部のジメチルイソソルビド、０．００５〜０．５重量
    部の薬学的に許容できる酸、０．１〜２重量部のグリセ
    リン、０．１〜２重量部のエタノール、０．００５〜０
    ．５重量部の緩衝剤、および０．１〜２重量部の水を含
    む、請求項（２１）記載の溶液。
24. （２４）ポリエチレングリコールが約３００の分子量を
    有し、薬学的に許容できる酸がクエン酸である、請求項
    （２２）記載の溶液。
25. （２５）ポリエチレングリコールが約３００の分子量を
    有し、薬学的に許容できる酸がクエン酸であり、緩衝剤
    が酢酸ナトリウムである、請求項（２３）記載の溶液。
26. （２６）さらに界面活性剤を含む、請求項（１７）記載
    の溶液。
27. （２７）界面活性剤がポロキサマーである、請求項（２
    ６）記載の溶液。
28. （２８）ポロキサマーがポロキサマー４０７である、請
    求項（２７）記載の溶液。
29. （２９）さらにエトポシド各重量部に対し０．０５〜１
    重量部の界面活性剤を含む、請求項（２３）記載の溶液
    。
30. （３０）エトポシドの、 ａ）１重量部のエトポシド； ｂ）０．１重量部のクエン酸； ｃ）０．０５重量部の酢酸ナトリウム； ｄ）０．３３５重量部のポリエチレングリコール３００
    ； ｅ）０．６重量部のグリセリン； ｆ）０．４重量部のエタノール； ｇ）０．４重量部の水； ｈ）２重量部のタウロコール酸またはその薬学的に許容
    できる塩； ｉ）２重量部のジメチルイソソルビド； ｊ）０．１重量部のポロキサマー４０７、 を含む溶液。
31. （３１）請求項（１７）記載のエトポシド溶液を充填物
    として含む軟ゼラチンカプセル。
32. （３２）請求項（２１）記載のエトポシド溶液を充填物
    として含む軟ゼラチンカプセル。
33. （３３）請求項（２７）記載のエトポシド溶液を充填物
    として含む軟ゼラチンカプセル。
34. （３４）請求項（２８）記載のエトポシド溶液を充填物
    として含む軟ゼラチンカプセル。
35. （３５）請求項（２９）記載のエトポシド溶液を充填物
    として含む軟ゼラチンカプセル。