DE68903814T2

DE68903814T2 - Etoposid-loesungen.

Info

Publication number: DE68903814T2
Application number: DE8989116796T
Authority: DE
Inventors: Shreeram Narahari Agharkar; Edward J Bara; Gururaj Bykadi; Richard G Corrao; Murray A Kaplan; Ismat Ullah
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1988-09-12
Filing date: 1989-09-11
Publication date: 1993-04-08
Anticipated expiration: 2009-09-12
Also published as: IL91598A0; AU616049B2; FI894225A; EP0359184A1; JPH02115126A; PT91682B; PT91682A; AU4130189A; KR900004322A; US4927638A; ZA896916B; DK446889A; FI894225A0; EP0359184B1; IE892898L; ATE83150T1; DK446889D0; DE68903814D1; GR3006501T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel, insbesondere betrifft sie eine Lösung von Etoposid in Dimethylisosorbid (DMI).
Etoposid ist ein von Podophyllotoxin abgeleitetes semisynthetisches Produkt. Die chemische Bezeichnung dieses Produkts ist 4'-Demethylepipodophyllotoxin-9-(4,6-O(R)- ethylidin-β-D-glucopyranosid). Es ist von der Federal Food and Drug Administration zur Behandlung von refraktärem Hodenkrebs und kleinzelligem Lungenkarzinom zugelassen und wird gegenwärtig unter dem Handelsnamen Vepesid R als Injektionslösung vertrieben, welche pro ml 20 mg Etoposidaktivität (PDR, 42nd Ed., S. 779-80) enthält. Die handelsübliche Lösung wird vor Verabreichung durch langsame intravenöse Infusion mit einem wäßrigen parenteralen Träger, wie 0,9% NaCl, U.S.P. oder 5% Dextrose zur Injektion, U.S.P., auf eine vom Hersteller empfohlene Konzentration verdünnt. Etoposid ist nur schwach in Wasser löslich, die Löslichkeit in Wasser beträgt etwa 0,1 mg/ml. Um demzufolge eine Lösung von Etoposid herzustellen, muß ein organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus organischen Lösungsmitteln verwendet werden. Die Wahl eines geeigneten organischen Lösungsmittels zur Herstellung pharinazeutischer Dosierungsformen ist auf diejenigen Lösungsmitteln begrenzt, die hohe physiologische Sicherheit besitzen. Das handelsübliche Etoposidprodukt zur parenteralen Verabreichung ist in einem System aus mehreren Lösungsmitteln enthalten.
Etoposid wurde Patienten auch oral, entweder in Kapseln oder als Lösung, verabreicht; die orale Bioverfügbarkeit von Etoposid beträgt jedoch nur etwa 50% derjenigen, die nach intravenöser Verabreichung gefunden wird (D'Incalci, M. Cancer Treat Rep, 69:269-273, 1985; und P.I. Clark und M.L. Slevin, Clin. Pharmacokinet, 1987, 12:223-252 bei 238-240). In den US- Patenten 4,713,246 und 4,734,284 wird postuliert, daß die geringe Bioverfügbarkeit von oralem Etoposid der sofortigen Ausfällung von Etoposid in wäßriger Umgebung, z.B. der Gastrointestinalflüssigkeit, zuzuschreiben ist; und gemäß beiden Publikationen wird versucht, die orale Bioverfügbarkeit von Etoposid durch eine Verzögerung des Einsetzens der Etoposidausfällung zu verbessern, und zwar gemäß der zuerst genannten Publikation durch Zugabe von Taurocholsäure zu der Etoposidlösung und gemäß der zuletzt genannten Publikation durch Zugabe eines wasserlöslichen Celluloseetherderivates oder von Polyvinylpyrrolidinon.
Es wurde auch vorgetragen, eine im Vergleich zu einer IV- Dosis doppelt so hohe orale Dosis zu verabreichen, um den entsprechenden Blutspiegel zu erreichen (D.J. Stewart, loc.cit.). Wenn eine hohe orale Dosis in einer Kapseldosierungsform zu verabreichen ist, wäre es von entscheidendem Vorteil, eine konzentrierte Etoposidlösung zur Verfügung zu haben, die in eine Weich- oder Hartgelatinekapsel gefüllt werden kann. Eine derartige konzentrierte Lösung würde die Herstellung von Kapseln geringerer Größe ermöglichen, wodurch die Einnahme leichter würde; dadurch könnte auch die Zahl der einzunehmenden Kapseln reduziert werden. Diese Faktoren können insbesondere im Hinblick auf den im allgemeinen schwachen körperlichen Zustand von Krebspatienten wichtig werden. Die gegenwärtig vertriebenen Etoposidlösungen mit einer Etoposidaktivität von 20 mg/ml sind zu verdünnt für die Herstellung von zweckmäßigen Kapseldosierungsformen.
Dimethylisosorbid (DMI) wurde als Lösungsmittel für Tetracycline (US-Patent 3,219,529), Muskelrelaxantien (US- Patent 3,699,230), Steroide (US-Patent 4,082,881) und Aspirin (US-Patent 4,228,162) verwendet. DMI ist mit Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Isopropylmyristat, Diethylether, Aceton, Maiskeimöl und Baumwollsamenöl mischbar und besitzt ein sehr gutes Toxizitätsprofil.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Lösung von Etoposid in DMI zur Verfügung zu stellen. Eine konzentrierte Lösung ist besonders geeignet als Füllung für Gelatinekapseln. Die Lösung kann auch zur parenteralen Verabreichung formuliert werden und bietet eine gute Alternative zu dem gegenwärtig vertriebenen komplexen Multikomponentenprodukt.

KURZFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Etoposidlösung, die Etoposid in Dimethylisosorbid umfaßt. Die Lösung kann in Dosierungsformen zur parenteralen Anwendung formuliert werden; sie kann auch in eine Weich- oder Hartgelatinekapsel gefüllt oder in andere orale Dosierungsformen formuliert werden. Weiter betrifft die vorliegende Erfindung eine bevorzugte Lösung als Kapselfüllung, welche zusätzlich Taurochölsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Etoposid besitzt eine unerwartet hohe Löslichkeit in DMI. In Tabelle I ist die Löslichkeit von Etoposid in verschiedenen Lösungsmitteln gezeigt: TABELLE I: Löslichkeit von Etoposid Lösungsmittel Ethanol Benzylalkohol Propylenglykol Wasser Dimethylisosorbid
Das erfindungsgemäße Mittel wird durch Lösen der gewünschten Komponenten in Dimethylisosorbid hergestellt. Die erhaltene Lösung wird dann filtriert und das Filtrat wird gesammelt.
Die in der erfindungsgemäßen Lösung enthaltene Menge an Etoposid ist nicht besonders beschränkt, man kann eine für pharmazeutische Zwecke verwenden und man kann die Menge nach der herzustellenden Dosierungsform wählen. Eine bevorzugte Lösung für eine Kapselfüllung enthält etwa 50 mg bis 320 mg Etoposidaktivität pro ml Lösung. Eine weitere bevorzugte Lösung enthält 10 mg bis 50 mg Etoposidaktivität pro ml; sie kann zur Formulierung von parenteralen Dosierungsformen verwendet werden.
Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Lösung eine pharmazeutisch verträgliche Säure. Man kann jede pharmazeutisch verträgliche Säure verwenden, beispielsweise Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, und organische Carbonsäuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure. Vorzugsweise verwendet man eine organische Carbonsäure und insbesondere Zitronensäure. Die zur Anwendung kommende Menge kann 0,005 bis 0,5 Gew.-Teile Säure pro Gew.- Teil Etoposid und vorzugsweise 0,01 - 0,2 Gew.-Teile Säure pro Gew.-Teil Etoposid betragen. Zitronensäure wird vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis 0,1, insbesondere 0,08 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil Etoposid und 0,1 Gew.-Teil in Anwesenheit von Taurocholsäure oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon verwendet.
Weiter betrifft die Erfindung eine bevorzugte Etoposidlösung zur oralen Verabreichung, welche Etoposid, Taurocholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, Polyethylenglykol, Wasser und Dimethylisosorbid umfaßt. Die Lösung enthält vorzugsweise eine zweite Säure und gegebenenfalls einen Puffer, um die Azidität der Lösung. aufrechtzuerhalten; ein Beispiel für eine geeignete Kombination ist Zitronensäure und Natriumacetat. Die Lösung kann zweckmäßigerweise als Füllung für Kapseln, einschließlich Hartund Weichgelatinekapseln, verwendet werden.
Taurocholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie Natriumtaurocholat, wird in einer Menge von 1 - 10 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil Etoposid verwendet. In dem Mittel kann Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 - 600 zur Anwendung kommen. Polyethylengiykol mit einem Molekulargewicht von 200 - 300 ist aufgrund seiner geringen Viskosität und der leichten Handhabbarkeit bei der pharmazeutischen Herstellung bevorzugt. Die Menge an Polyethylenglykol kann 1 - 10 Gew.-Teile, bezogen auf Etoposid, betragen. Wasser kommt in einer Menge zur Anwendung, die ausreicht, um Taurocholsäure oder dessen Salz zu solubilisieren; sie beträgt im allgemeinen 0,1 - 2 Gew.-Teile pro Gew.-Teil Etoposid. Dimethylisosorbid kann in einer Menge von 1 - 10 Gew.-Teilen pro Gew. -Teil Etoposid zur Anwendung kommen.
Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls weitere Agentien enthalten, welche die Solubilisierung von Etoposid unterstützen können. Ein derartiges Co-Lösungsmittel kann ein Niedrigalkanol, wie Ethanol oder Glycerin oder ein Glykol, wie Propylenglykol, sein. Wenn beabsichtigt ist, die die Taurocholsäure enthaltende Lösung in eine Weichgelatinekapsel zu füllen, ist es vorteilhaft, einen Weichmacher für Gelatine, wie Glycerin oder Propylenglykol, zu verwenden, um das Hartwerden der Kapselhülle zu verhindern.
Die Zuammensetzung kann gegebenenfalls weitere Bestandteile enthalten, die die Präzipitation von Etoposid weiter verzögern, beispielsweise Tenside. Als brauchbar für diesen Zweck sind Tenside, welche im allgemeinen als Poloxamere bekannt sind, zu erwähnen; ein geignetes Poloxamer ist beispielsweise Poloxamer 407 (von BASF Wyandotte als Pluronic F-127 R zur Verfügung gestellt).
Es ist klar, daß eine Lösung der vorliegenden Erfindung weitere Substanzen enthalten kann, um den hergestellten Dosierungsformen besonders wünschenswerte pharmazeutische und pharmakologische Eigenschaften zu verleihen. Beispiele von Additiven sind antibakterielle Mittel, Stabilisierungsmittel oder Puffer.
Eine bevorzugte Ausführungsform einer Lösung von Etoposid in Dimethylisosorbid, welche Taurocholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält, ist wie folgt: Bestandteile Menge (Gew.-Teile) Etoposid Polyethylenglykol Natriumtaurocholat Dimethylisosorbid Säure Wasser
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform einer Lösung von Etoposid in Dimethylisosorbid, welche Taurocholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält, ist wie folgt: Bestandteile Menge (Gew.-Teile) Etoposid Polyethylenglykol Natriumtaurocholat Dimethylisosorbid organische Carbonsäure Ethanol Wasser Puffer Tensid
Eine bevorzugtere Ausführungsform einer Lösung von Etoposid in Dimethylisosorbid, welche Taurocholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält, ist wie folgt: Bestandteile Menge (Gew.-Teile) Etoposid Polyethylenglykol 300 Natriumtaurocholat Dimethylisosorbid Glycerin Zitronensäure Ethanol Wasser Natriumacetat Tensid Poloxamer
Eine am meisten bevorzugte Ausführungsf orm einer Lösung von Etoposid in Dimethylisosorbid, welche Taurocholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält, ist wie folgt: Bestandteile Menge (Gew.-Teile) Etoposid Polyethylenglykol Natriumtaurocholat Dimethylisosorbid Glycerin Zitronenssäure Ethanol Wasser Natriumacetat Poloxamer (Pluronic F-127 R)

Eigenschaften von Etoposidzusammensetzungen

I. Etoposid in Dimethylisosorbid

Eine typische Lösung, welche 50 mg/ml Etoposid und 4 mg Zitronensäure in Dimethylisosorbid enthält, wird einem beschleunigten Temperaturtest unterzogen. Die in Tabelle II zusammengestellten Ergebnisse zeigen, daß die Lösung bei erhöhter Temperatur über einen längeren Zeitraum ausreichend stabil ist. TABELLE II Stabilität von Etoposid in Dimethylisosorbid (50 mg/ml Temperatur Zeit % Verlust Woche
Eine Lösung von Etoposid in Dimethylisosorbid, welche 50 mg Etoposidaktivität pro ml enthält, zeigte 24 h nach Verdünnen mit wäßrigen parenteralen Trägern auf eine Etoposidkonzentration von 0,4 mg/ml keine Ausfällung an Etoposid. Tabelle III enthält die aus Stabilitätsuntersuchungen nach Verdünnen mit 0,9% NaCl zur Injektion oder Wasser zur Injektion U.S.P. erhaltenen Ergebnisse und zeigt die ausreichende Kristallisationszeit (Zeit bis zum Einsetzen der Kristallisation) des Etoposids in DMI-Lösung. TABELLE III Physikalische Stabilität von Etoposidiniektionsformulierungen in Dimethylisosorbid beim Verdünnen mit wäßrigen Medien Physikalische Beobachtung Verdünnungsmittel Etoposidkonzentration Zeit Formulierung 1* Formulierung 2* 0,9% Natriumchlorid zur Injektion U.S.P. Wasser zu Injektion, U.S.P. *Formulierung 1 enthält (mg/ml): Etoposid (50), Zitronensäure (4), DMI auf 1 ml. Formulierung 2 enthält zusätzlich 100 mg hochreines Tween R -80.
Etoposid in Dimethylisosorbid wird zur Parenteralen Verabreichung vorzugsweise mit einem geeigneten Volumen eines parenteralen Trägers auf eine Konzentration von etwa 0,4 mg/ml oder weniger Etoposidaktivität verdünnt.

II. Etoposid und Taurocholsäure in Dimethylisosorbid

Es wurde die Verzögerung der Ausfällung von Etoposid nach wäßriger Verdünnung bei Etoposidlösungen in Dimethylisosorbid, welche zusätzlich Natriumtaurocholat enthalten, untersucht. Jede Lösung wurde zwei Testverfahren unterzogen, die nachfolgend beschrieben sind:
1. Die Probe (0,5 ml) wurde mit 0,1 N HCl (5 ml) bei 37ºC verdünnt. Die verdünnte Lösung mit einer Etoposidkonzentration von etwa 10 mg/ml wurde in ein Schüttelbad von 37ºC gegeben. Das Bad wurde schwach geschüttelt und der Versuch wurde fortgesetzt, bis eine signifikante Ausfällung an Etoposid visuell erkennbar war.
2. Die Probe (4 ml) wurde mit Wasser (200 ml) in einem 1 l Lösungsgefäß, das in ein Wasserbad von 37ºC getaucht war, verdünnt. Die Mischung wurde mit 50 Upm mit einem USP- Paddel gerührt, bis eine signifikante Ausfällung an Etoposid visuell erkennbar wurde.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle IV gezeigt: TABELLE IV Verzögerte Ausfällung von Etoposid nach wäßriger Verdünnung bei 37ºC. Bestandteile Formulierung Etoposid Zitronensäure wasserfrei Natriumacetat PEG 300 Glycerin Ethanol, absolut Wasser, gereinigt Natriumtaurocholat DMI Pluronic F68 R Pluronic F127 R Bestandteile Formulierung Gesamtnettogewicht Verzögerung der Ausfällung (min)
Im Gegensatz dazu ergab die gegenwärtig als Füllung für Kapseln verwendete Lösung mit einer Zusammensetzung von 0,0500 g Etoposid, 0,0010 g Zitronensäure, 0,0410 g Glycerin, 0,0390 g gereinigtes Wasser und 0,5440 g PEG 400 (Gesamtnettogewicht 0,6750 g) in beiden Tests eine sofortige Ausfällung an Etoposid. Ein Vorteil der Präparate, die Taurocholsäure oder ein Salz davon enthalten, ist demnach die signifikante Verzögerung der Ausfällung von Etoposid bei wäßriger Verdünnung.
Ein weiterer Vorteil der Lösung von Etoposid in Dimethylisosorbid, welche Taurocholsäure oder ein Salz davon enthält, ist im Vergleich zur gegenwärtigen, als Kapselfüllung verwendeten Formulierung die signifikante Verringerung des Füllgewichts der Kapsel. Diese Verringerung wiederum ermöglicht die Herstellung von Kapseln geringerer Größe.
Die erfindungsgemäße Lösung kann im wesentlichen in der gleichen Weise wie die bekannten Etoposidzusammensetzungen verabreicht werden. Die bevorzugte oral oder parenteral zu verabreichende Etoposiddosis bei den erf indungsgemäßen Mitteln liegt in der Hand des klinischen Onkologen und variiert je nach Art des zu behandelnden Tumors, dem Verabreichungsweg, der Schwere der Erkrankung, Patienteneigenschaften etc..
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

24 g wasserfreier Zitronensäure wurden in 650 ml DMI unter Rühren bei 24ºC gelöst. 300 g Etoposid wurden zu der Lösung gegeben und die Mischung wurde bis zur vollständigen Lösung von Etoposid gerührt. Das Volumen der Lösung wurde mit DMI auf 1000 ml gebracht und es wurde weitere 10 min gerührt. Die erhaltene Lösung enthielt 300 mg/ml Etoposidaktivität. Die Lösung wurde durch ein 0,45 um Membranfilter gegeben und das Filtrat wurde in einem geeigneten sauberen Behälter aufgefangen. Die Lösung wurde in Weichgelatinekapseln gefüllt.

Beispiel 2

Lösungen unterschiedlicher Etoposidkonzentration wurden hergestellt, wobei das Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Zitronensäure- und Etoposidmengen wiederholt wurde: Zitronensäure (g) Etoposid (g) DMI (ml) Eposid-Konzentration (mg/ml)

Beispiel 3

1 g Etoposid wurde in 2 g Dimethylisosorbid gelöst. 400 mg Wasser, 400 mg absolutes Ethanol und 600 mg Glycerin wurden zu der Lösung gegeben und es wurde gerührt, bis die Lösung visuell einheitlich war. 2 g Natriumtaurocholat, 100 mg wasserfreie Zitronensäure und 50 mg Natriumacetat wurden zu der Lösung gegeben und die Mischung wurde gerührt, bis sich eine klare Lösung gebildet hatte. 100 mg Pluronic F127 R wurden zu der Lösung gegeben und das Gewicht wurde mit Polyethylenglykol 300 auf 10 g gebracht. Die Mischung wurde gerührt, bis sie visuell einheitlich war und anschließend in Kapseln gefüllt.

Claims

1. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Etoposidlösung, die Etoposid in Dimethylisosorbid und gegebenenfalls zusätzliche Etoposid solubilisierende Mittel umfaßt.

2. Mittel nach Anspruch 1, worin die Lösung zusätzlich eine pharmazeutisch akzeptable Säure enthält.

3. Mittel nach Anspruch 2, worin die Säure eine organische Carbonsäure, vorzugsweise Zitronensäure ist.

4. Mittel nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei sich die Lösung in einer Hartgelatinekapsel oder einer Weichgelatinekapsel befindet.

5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Lösung 50 mg bis 320 mg Etoposid-Aktivität pro ml enthält.

6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Lösung 0,01 bis 0,2 Gewichtsteile der Säure pro Gewichtsteil Etoposid enthält.

7. Mittel nach Anspruch 1, worin die Lösung 10 mg bis 50 mg Etoposid-Aktivität pro ml enthält.

8. Mittel nach Anspruch 1, das nach Verdünnung der Lösung mit einem parenteralen Träger in einer zur sterilen parenteralen Verabreichung zubereiteten Form vorliegt.

9. Mittel nach Anspruch 6, worin die Zitronensäure in einer Menge von 0,05 bis 0,1 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil Etoposid vorhanden ist.

10. Mittel nach Anspruch 6, worin die Zitronensäure in einer Menge con 0,08 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil Etoposid vorhanden ist.

11. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Etoposidlösung, die Etoposid, Taurocholsäure oder en pharmazeutisch akzeptables Salz davon, Polyethylenglyol, Wasser, eine pharmazeutisch akzeptable Säure und Dimethylisosorbid umfaßt.

12. Mittel nach Anspruch 11, das zusätzlich einen Niedrigalkohol, vorzugsweise Ethanol, umfaßt.

13. Mittel nach Anspruch 12, das zusätzlich Glycerin umfaßt.

14. Mittel nach Anspruch 11, worin die Lösung pro Gewichtsteil Etoposid 1-10 Gewichtsteile Polyethylenglycol, 1-10 Gewichtsteile Taurocholsäure oder en pharmazeutish akzeptables Salz davon, 1-10 Gewichtsteile Dimethylisosorbid, 0,005-0,5 Gewichtsteile einer pharmazeutisch akzeptablen Säuren und 0,1-2 Gewichtsteile Wasser enthält.

15. Mittel nach Anspruch 14, worin das Polyethylenglycol ein Molekulargewicht von 300 hat und die pharmazeutisch akzeptable Säure Zitronensäure ist.

16. Mittel nach Anspruch 11, das zusätzlich ein oberflächenaktives Mittel, vorzugsweise Poloxamer und insbesondere Poloxamer 407, umfaßt.

17. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Etoposidlösung, die Etoposid, Taurocholsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, Polyethylenglycol, Wasser, eine pharmazeutisch akzeptable Säure, Ethanol, Glycerin, einen Puffer und Dimentylisosorbid umfaßt.

18. Mittel nach Anspruch 17, worin die Lösung pro Gewichtsteil Etoposid 1-10 Gewichtsteile Polyethylenglycol, 1-10 Gewichtsteile Taurocholsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, 1-10 Gewichtsteile Dimethylisosorbid, 0,005-0,5 Gewichtsteile einer pharmazeutish akzeptablen Säure, 0,1-2 Gewichtsteile Glycerin 0,1-2 Gewichtsteile Ethanol, 0.005-0,5 Teile eines Puffers und 0,1-2 Gewichtsteile Wasser enthält.

19. Mittel nach Anspruch 18, worin das Polyethylenglycol ein Molekulargewicht von 300 hat, die pharmazeutish akzeptable Säure Zitronensäure und der Puffer Natriumacetat ist.

20. Mittel nach Anspruch 18, das zusätzlich pro Gewichtsteil Etoposid 0,05-1 Gewichtsteile eines oberflächenaktiven Mittels umfaßt.

21. Pharmazeutisches Mittel, das eine Lösung Etoposid enthält, umfasend:

a) 1 Gewichtsteil Etoposid;

b) 0,1 Gewichtsteile Zitronensäure;

c) 0,05 Gewichtsteile Natriumacetat;

d) 0,335 Gewichtsteile Polyethylenglycol 300;

e) 0,6 Gewichtsteile Glycerin;

f) 0,4 Gewichtsteile Ethanol;

g) 0,4 Gewichtsteile Wasser;

h) 2 Gewichtsteile Taurocholsäure oder ein pharmazeutich akzeptables Salz davon;

i) 2 Gewichtsteile Dimethylisosorbid;

j) 0,1 Gewichtsteile Poloxamer 407.

22. Pharmazeutisches Mittel in Form einer Weichgelatinekapsel, die also Füllung eine Etoposidlösung nach einem der Ansprüche 11, 16, 17 und 20 enthält.