DE69413921T2

DE69413921T2 - Rapamycin-Zubereitungen für die intravenöse Injektion

Info

Publication number: DE69413921T2
Application number: DE69413921T
Authority: DE
Inventors: Thomas Waymond Leonard; Robert Paul Waranis
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1993-09-30
Filing date: 1994-09-29
Publication date: 1999-05-12
Anticipated expiration: 2014-09-30
Also published as: HU219477B; JPH07149624A; HK1012231A1; KR950007858A; CN1109747A; EP0649659B1; CA2133179A1; ES2123101T3; AU7435194A; EP0649659A1; SG47562A1; DE69413921D1; AU689792B2; CN1112924C; TW461816B; HU9402809D0; FI944536A0; HUT71100A; KR100452003B1; US5516770A

Description

Diese Erfindung betrifft eine Rapamycin-Formulierung zur intravenösen Injektion (iv). In einem Aspekt umfaßt die Erfindung eine Konzentrat-Lösung von Rapamycin in Propylenglykol, in Kombination mit einem aus einem Polyoxyethylensorbitanester, Polyethylenglykol 400 und Wasser bestehenden Verdünnungsmittel, in gegebenen Mengen, wie nachstehend beschrieben.
Rapamycin ist ein Makrolid-Antibiotikum, das von Streptomyces hygroscopicus produziert wird, und das zuerst aufgrund seiner Eigenschaften als Antimykotikum entdeckt wurde. Es beeinträchtigt das Wachstum von Pilzen, wie Candida albicans und Microsporum gypseum. Rapamycin, seine Herstellung und seine antibiotische Wirksamkeit wurden im US-Patent 3 929 992, erteilt am 30. Dezember 1975, Surendra Sehgal et al., beschrieben. 1977 berichteten Martel, R. R. et al. über immunsuppressive Eigenschaften von Rapamycin gegen experimentelle allergische Encephalitis und adjuvante Arthritis in Canadian Journal of Physiological Pharmacology, 55, 48-51 (1977). 1989 berichteten Calne, R. Y. et al., in Lancet, 1989, Nr. 2, S. 227, und Morris, R. E. und Meiser, B. M, in Medicinal Science Research, 1989, Nr. 17, S. 609-10, getrennt über die Effizienz von Rapamycin bei der Inhibierung einer Abstoßung in vivo bei Allotransplantationen. Es folgten zahlreiche Artikel, welche die immunsuppressiven und eine Abstoßungsreaktion inhibierenden Eigenschaften von Rapamycin beschrieben, und es begannen klinische Untersuchungen über die Verwendung von Rapamycin bei der Inhibierung einer Abstoßungsreaktion bei Transplantationen bei Menschen.
Rapamycin ist in Wasser unlöslich und in Solubilisatoren, wie Propylenglykol, Glycerin und PEG 400, die üblicherweise bei der Herstellung parenteraler Formulierungen verwendet werden, nur geringfügig löslich. In PEG 300 ist es nur schwach löslich, und in üblicherweise verwendeten wässerigen, injizierbaren Co- Lösungsmittelsystemen, wie 20% Ethanol/Wasser, 10% DMA/Wasser, 20% Cremophor EL®/Wasser und 20% Polysorbat 80/Wasser, nur sehr geringfügig löslich. Aus diesen Gründen waren klinisch und kommerziell annehmbare injizierbare Formulierungen von Rapamycin schwierig herzustellen. Eine injizierbare Zusammensetzung von Rapamycin ist in der EP-Patentveröffentlichung 0 041 795, veröffentlicht am 16. Dezember 1981, beschrieben. In dieser Injektionsformulierung wird Rapamycin zuerst in einem niedrigsiedenden organischen Lösungsmittel, nämlich Aceton, Methanol oder Ethanol, gelöst. Dann wird diese Lösung mit einem nichtionischen grenzflächenaktiven Stoff, ausgewählt aus polyoxyethylierten Fettsäuren; polyoxyethylierten Fettalkoholen; und polyoxyethylierten Glycerinhydroxyfettsäureestern, z. B. polyoxyethyliertem Castoröl, wie beispielsweise Cremophor® EL, und polyoxyethyliertem hydriertem Castoröl, wie beispielsweise Cremophor® RH 40 und Cremophor® RH 60, gemischt. Cremophor® EL ist der primäre nichtionische grenzflächenaktive Stoff, der in den Beispielen verwendet wird.
Das primäre Immunsuppressivum, das derzeit zur Inhibierung von Abstoßungen bei der Allotransplantation von Organen bei Menschen verwendet wird, ist Cyclosporin (Sandimmune®). Cyclosporin ist ein cyclisches Polypeptid, das aus 11 Aminosäuren besteht. Die intravenöse Injektionsformulierung von Sandimmune® (IV) ist eine sterile Ampulle, die pro ml 50 mg Cyclosporin, 650 mg Cremophor® EL und Alkohol Ph. Helv. (32,9 Vol.%) (unter Stickstoff) enthält. Zur Verabreichung wird diese Mischung mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion oder 5% Dextrose-Injektion vor der Verwendung weiter verdünnt (Physician's Desk Reference, 45. Aufl., 1991, S. 1962-64, Medical Economics Company, Inc.). Das als FK506 bezeichnete Makrolid-Molekül, das bestimmte strukturelle Ähnlichkeiten zu Rapamycin aufweist, wird auch derzeit hinsichtlich der Inhibierung von Abstoßungsreaktionen bei Alloorgantransplantationen bei Menschen klinisch untersucht. FK506 wird aus Streptomyces tsuskubaensis isoliert und ist im US-Patent 4 894 366, Okuhara et al., erteilt am 16. Januar 1990, beschrieben. R. Venkataramanan et al. berichten in Transplantation Proceedings, 22, Nr. 1, Suppl., 1 S. 52-56 (Februar 1990), daß die intravenöse Injektionsformulierung von FK506 als 10 mg/ml Lösung von FK506 in polyoxyethyliertem Castoröl (HCO-60, Surfactant) und Alkohol vorgesehen wird. Die intravenöse Zubereitung muß mit Kochsalzlösung oder Dextrose verdünnt und als Infusion während 1 bis 2 Stunden verabreicht werden.
Die EP-401 747-A lehrt die Herstellung von Dosierungsformen von Rapamycin in allgemeinener Hinsicht, wobei als spezifisches Beispiel eine Suspension von Rapamycin mit Olivenöl als Träger angegeben ist.
Die EP-444 659-A lehrt die Herstellung einer nichtwässerigen Lösung, die FK506 enthält, mit langfristiger Lagerstabilität, und die mit physiologischer Kochsalzlösung, Glucose-Lösung zur Injektion verdünnt werden kann.
Ein Aspekt dieser Erfindung ist eine auf Wasser basierende injizierbare Rapamycin-Lösung, welche eine Konzentrat-Lösung von Rapamycin in Propylenglykol in Kombination mit einer einen Polyoxyethylensorbitanester, Polyethylenglykol 200, 300 oder 400 oder eine Kombination hievon und Wasser umfassenden Verdünnungsmittel-Lösung umfaßt. Spezifisch sieht die Erfindung der Anmelder in einem ersten Aspekt eine wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösung vor, welche erhalten werden kann durch das Mischen von 5 bis 30 Vol.% einer Konzentrat-Lösung von Rapamycin in Propylenglykol, bei Rapamycin-Konzentrationen im Bereich von 0,5 mg/ml bis 10 mg/ml, mit einer Verdünnungsmittel-Lösung, die 0,1 bis 10 Masse-% eines oder mehrerer Polyoxyethylensorbitanester, 10 bis 60 Masse-% Polyethylenglykol 200, 300 oder 400 oder einer Kombination hievon und 30 bis 89,9 Vol.% Wasser umfaßt, wobei die Rapamycin-Konzentration in der kombinierten Lösung im Bereich von 0,025 mg/ml bis 3 mg/ml liegt. Bevorzugte wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösungen sind jene, worin ein Polyoxyethylensorbitanester vorliegt, und das vorhandene Polyethylenglykol Polyethylenglykol 400 ist.
Bevorzugte wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösungen dieses Aspekts der Erfindung sind jene, worin die Rapamycin- Konzentration im Propylenglykol-Konzentrat im Bereich von 2 mg/ml bis 8 mg/ml liegt. Bevorzugter werden jene, worin die Rapamycin-Konzentration im Propylenglykol-Konzentrat im Bereich von 4 mg/ml bis 6 mg/ml liegt. Ebenso bevorzugte wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösungen der Erfindung sind jene, worin die Konzentration von Rapamycin in der kombinierten Lösung im Bereich von 0,2 mg/ml bis 4 mg/ml liegt, und jene, worin das Propylenglykol-Konzentrat von Rapamycin 10 bis 25 Masse-% der gesamten Lösung umfaßt.
Weitere bevorzugte wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösungen der Erfindung sind jene, worin das Verdünnungsmittel 1,0 bis 8 Masse-% Polyoxyethylensorbitanester, 10 bis 50% Polyethylenglykol 400 und 42 bis 89 Vol.% Wasser umfaßt. Ebenso bevorzugt werden wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösungen der Erfindung, worin 31 bis 80 Vol.% der gesamten Lösung Wasser sind.
Weitere bevorzugte wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösungen der Erfindung sind jene, welche durch ein Verfahren er halten werden können, das umfaßt: Mischen von 10 bis 25 Vol.% einer Konzentrat-Lösung von Rapamycin in Propylenglykol, bei Rapamycin-Konzentrationen im Bereich von 2 mg/ml bis 8 mg/ml, mit einer Verdünnungsmittel-Lösung, die 1 bis 8 Masse-% eines Polyoxyethylensorbitanesters, 10 bis 50 Masse-% Polyethylenglykol 300 oder 400 oder einer Kombination hievon und 42 bis 89 Vol.% Wasser umfaßt, wobei die Rapamycin-Konzentration in der injizierbaren Lösung im Bereich von 0,2 mg/ml bis 2 mg/ml liegt.
Besonders bevorzugte wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösungen gemäß diesem Aspekt der Erfindung umfassen 10 bis 20 Vol.% einer Konzentrat-Lösung von Rapamycin in Propylenglykol, bei Rapamycin-Konzentrationen im Bereich von 4 mg/ml bis 6 mg/ml, in Kombination mit einer Verdünnungsmittel-Lösung, die 2 bis 7,5 Masse-% eines Polyoxyethylensorbitanesters, 10 bis 50 Masse-% Polyethylenglykol 400 und 42,5 bis 88 Vol.% Wasser umfaßt, wobei die Rapamycin-Konzentration in der kombinierten Lösung im Bereich von 0,4 mg/ml bis 1,2 mg/ml liegt. Das Verdünnungsmittel von Beispiel 3A und die kombinierte injizierbare Lösung von Beispiel 3B werden besonders bevorzugt.
In einem zweiten Aspekt sieht diese Erfindung ein pharmazeutisches Produkt vor, welches eines Konzentrat-Lösung von Rapamycin und einem Verdünnungsmittel enthält, als kombinierte Zubereitung zum Mischen vor einer iv Injektion, um eine Lösung mit einer Rapamycin-Konzentration im Bereich von 0,025 mg/ml bis 3 mg/ml zu ergeben; wobei die Konzentrat-Lösung Rapamycin in Propylenglykol im Bereich von 0,5 mg/ml bis 10 mg/ml umfaßt; und die Verdünnungsmittel-Lösung 0,1 bis 10 Masse-% eines oder mehrerer Polyoxyethylensorbitanester, 10 bis 60 Masse-% entweder von Polyethylenglykol 200, 300 oder 400 oder einer Kombination hievon und 30 bis 89,9 Vol.% Wasser umfaßt. Bevorzugte und besonders bevorzugte Ausführungsformen dieses Aspekts der Erfindung haben dieselbe Zusammensetzung von Konzentrat und Verdünnungsmittel und Rapamycin im Konzentrat und in der injizierbaren Lösung wie die oben für den ersten Aspekt der Erfindung beschriebenen.
In einem dritten Aspekt sieht diese Erfindung eine wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösung vor, welche Rapamycin in 5 bis 30 Vol.% Propylenglykol, 0,07 bis 9,5 Masse-% eines oder mehrerer Polyoxyethylensorbitanester, 7 bis 57 Masse-% Polyethylenglykol 200, 300 oder 400 oder einer Kombination hievon und 21 bis 85,4 Vol.% Wasser umfaßt, wobei die Rapamycin-Konzentration in der Lösung im Bereich von 0,025 mg/ml bis 3 mg/ml liegt.
Bevorzugte wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösungen dieses Aspekts der Erfindung sind jene, worin die Rapamycin- Konzentration in der Lösung im Bereich von 0,2 mg/ml bis 2 mg/ml liegt. Unabhängig davon werden auch jene bevorzugt, worin das Propylenglykol 10 bis 25 Vol.% der Lösung umfaßt, der Polyoxyethylensorbitanester 0,75 bis 7,2 Masse-% umfaßt, das Polyethylenglykol 400 7,5 bis 45 Masse-% der Lösung umfaßt, und Wasser 31 bis 80 Vol.% der gesamten Lösung umfaßt.
Besonders bevorzugte wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösungen dieses Aspekts der Erfindung umfassen Rapamycin in 10 bis 25 Vol.% Propylenglykol, 0,75 bis 7,2 Masse-% eines Polyoxyethylensorbitanesters, 7,5 bis 45 Masse-% Polyethylenglykol 400 und 31 bis 80 Vol.% Wasser, wobei die Rapamycin-Konzentration in der Lösung im Bereich von 0,2 mg/ml bis 2,0 mg/ml liegt.
Die wässerigen, injizierbaren Rapamycin-Lösungen der Erfindung werden zur Verabreichung durch Bolusinjektion gegenüber einer Infusion bevorzugt, insbesondere für Lösungen, worin die Rapamycin-Konzentration in der kombinierten Lösung größer ist als 0,1 mg/ml. Wenn eine Infusion geeignet ist, wird ein Infusionszeitraum von weniger als 24 h bevorzugt. Ein Infusionszeitraum von 0,25 bis 6 Stunden wird besonders bevorzugt.
Die Herstellung des iv Rapamycin-Konzentrats umfaßt das Zusetzen des Rapamycins zum Propylenglykol und Mischen, bis eine Lösung erhalten wird, was bei Raumtemperaturen erfolgen kann. Dann wird die Lösung auf bekannte Weise sterilfiltriert. Geeignete Volumen der Konzentrat-Lösung werden in Ampullen gefüllt, die dann auf bekannte Weise versiegelt werden. Gemäß Standard- Herstellungsverfahren für Injektionslösungen werden während der gesamten Filtrier-, Füll- und Versiegelungsvorgänge sterile Bedingungen aufrechterhalten. Das Rapamycin-Konzentrat-Produkt wird am besten unter Kühlung gelagert.
Die Herstellung jedes der iv Rapamycin-Verdünnungssysteme umfaßt das Abwiegen von Polysorbat 80 in einem geeigneten Behälter, Zusetzen geeigneter Mengen an PEG 200, 300 und/oder 400 und Injektionswasser, Und Mischen, bis eine Lösung erhalten wird. Geeignete Volumen an Verdünnungsmittel werden in Phiolen gefüllt, die dann mit einem Stopfen versehen, versiegelt und autoklaviert werden. Die fertige Rapamycin-Verdünnungsmittellösung kann bei Raumtemperatur oder unter Kühlung gelagert werden.
Das Verfahren zur Herstellung der Endformeln zur Verabreichung umfaßt das Injizieren einer aliquoten Menge an iv Rapamycin-Konzentrat in eine Phiole, die iv Rapamycin-Verdünnungsmittel enthält, Schütteln während etwa 1 Minute, oder bis eine klare Lösung erhalten wird. Die konstituierte Lösung sollte innerhalb des angegebenen Verbrauchszeitraums verabreicht werden. Der Verbrauchszeitraum konstituierter Rapamycin-Injektionslösungen ist der Zeitraum, in dem die konstituierte Lösung klar und farblos bleibt. Der Verbrauchszeitraum kann bis zu 4 Stunden betragen, es wird jedoch ein Zeitraum bis zu 1 Stunde bevorzugt.
Demgemäß sieht diese Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer wässerigen, injizierbaren Rapamycin-Lösung vor, welches umfaßt: Mischen von 5 bis 30 Vol.% einer Konzentrat-Lösung von Rapamycin in Propylenglykol, bei Rapamycin-Konzentrationen im Bereich von 0,5 mg/ml bis 10 mg/ml, mit einer Verdünnungsmittel-Lösung, die 0,1 bis 10 Masse-% eines oder mehrerer Polyoxyethylensorbitanester, 10 bis 60 Masse-% entweder von Polyethylenglykol 200, 300 oder 400 oder einer Kombination hievon und 36 bis 89,9 Vol.% Wasser umfaßt, wobei die Rapamycin- Konzentration in der injizierbaren Lösung im Bereich von 0,025 mg/ml bis 3 mg/ml liegt. Fachleuten ist klar, daß das Ziel der Erfindung in anderer Weise erreicht werden kann, beispielsweise durch das Mischen einer bestimmten Menge des Propylenglykols in der Verdünnungsmittel-Lösung und/oder, umgekehrt, durch das Mischen einer bestimmten Menge oder des gesamten PEG in der Konzentrat-Lösung.
Bevorzugte Polyoxyethylensorbitanester sind Polysorbat 20, 60 oder 80, wovon Polysorbat 80 besonders bevorzugt wird. Propylenglykol, Polysorbat 80 und PEG 200, 300 und 400 sind leicht erhältliche Handelsprodukte zur Verwendung bei der pharmazeutischen Herstellung. PEG 300 und 400 können von J. T. Baker Inc., Phillipsburg, New Jersey, bezogen werden, und Polysorbat 80 ist bei ICI America, Inc., Wilmington, Delaware, erhältlich.
Die folgenden Beispiele erläutern die Durchführung der Erfindung weiter.

Beispiel 1: Herstellung eines iv Rapamycin-Konzentrats in Propylenglykol (6 mg/ml)

iv Rapamycin-Konzentrat in Propylenglykol (6 mg/ml)

Formel (Dichte - 1,036 g/ml)

Bestandteile Menge

Rapamycin @ 100% 0,6 g
Propylenglykol, USP qs 100 ml oder 103,6 g

Verfahren:

1. Rapamycin in geeignet kalibiertem Behälter wiegen
2. Volumen mit Propylenglykol auf 100 ml einstellen
3. Mischen, bis eine gleichmäßige Lösung erhalten wird
4. Lösung sterilfiltrieren
5. in Ampullen verpacken und versiegeln

Beispiel 2: Herstellung einer iv Rapamycin-Lösung bei 1,0 mg/ml

A. Verdünnungsmittel für iv Rapamycin bei 1,0 mg/ml

Formel (Dichte - 1,043 g/ml)

Bestandteile Menge

Polysorbat 80, NF 1,2 g
Polyethylenglykol 400, NF 27,1 g
Injektionswasser, USP qs 100 ml oder 104,3 g

Verfahren:

1. Polysorbat 80 in geeignet kalibiertem Behälter wiegen
2. Propylenglykol 400 dem Behälter in Schritt #1 zusetzen
3. mit Injektionswasser, USP, auf Endvolumen einstellen
4. Mischen bis gleichmäßig
5. erhaltene Lösung filtrieren
6. 2,50 ml ± 0,1 ml jeweils in eine 5 ml Flintphiole füllen, versiegeln und bördeln
7. Autoklavieren, um Sterilität zu erreichen

B. iv Rapamycin-Lösung bei 1,0 mg/ml (konstituiert)

Formel (Dichte - 1,050 g/ml)

Bestandteile Menge

iv Rapamycin-Konzentrat @ 6 mg/ml 0,5 ml
Verdünnungsmittel für iv Rapamycin 2,5 ml

Verfahren:

1. unter Verwendung einer guten sterilen Technik 0,5 ml iv Rapamycin-Konzentrat bei 6 mg/ml in eine Phiole injizieren, die 2,5 ml Verdünnungsmittel für iv Rapamycin enthält
2. Schütteln, bis eine klare Lösung erhalten wird

Beispiel 3: Herstellung einer iv Rapamycin-Lösung bei 1,0 mg/ml

A. Verdünnungsmittel für iv Rapamycin bei 1,0 mp/ml

Formel (Dichte - 1,043 g/ml)

Bestandteile Menge

Polysorbat 80, NF 2,4 g
Polyethylenglykol 400, NF 27,1 g
Injektionswasser, USP qs 100 ml oder 104,3 g

Verfahren:

1. Polysorbat 80 in geeignet kalibiertem Behälter wiegen
2. Propylenglykol 400 dem Behälter in Schritt #1 zusetzen
3. mit Injektionswasser, USP, auf Endvolumen einstellen
4. Mischen bis gleichmäßig
5. erhaltene Lösung filtrieren
6. 2,50 ml ± 0,1 ml jeweils in eine 5 ml Flintphiole füllen, versiegeln und bördeln.
7. Autoklavieren, um Sterilität zu erreichen

B. iv Raoamycin-Lösung bei 1 0 mg/ml (konstituiert)

Formel (Dichte - 1, 050 g/ml)

Bestandteile Menge

iv Rapamycin-Konzentrat @ 6 mg/ml 0,5 ml
Verdünnungsmittel für iv Rapamycin (von Bsp. 3A) 2,5 ml

Verfahren:

Claims

1. Wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösung, welche durch ein Verfahren erhalten werden kann, das umfaßt: Mischen von 5 bis 30 Vol.% einer Konzentrat-Lösung von Rapamycin in Propylenglykol, bei Rapamycin-Konzentrationen im Bereich von 0,5 mg/ml bis 10 mg/ml, mit einer Verdünnungsmittel-Lösung, die 0,1 bis 10 Masse-% eines oder mehrerer Polyoxyethylensorbitanester, 10 bis 60 Masse-% Polyethylenglykol 200, 300 oder 400 oder einer Kombination hievon und 30 bis 89,9 Vol.% Wasser umfaßt, wobei die Rapamycin-Konzentration in der kombinierten Lösung im Bereich von 0,025 mg/ml bis 3 mg/ml liegt.

2. Produkt, welches eines Konzentrat-Lösung von Rapamycin und einem Verdünnungsmittel enthält, als kombinierte Zubereitung zum Mischen vor einer iv. Injektion, um eine Lösung mit einer Rapamycin-Konzentration im Bereich von 0,025 mg/ml bis 3 mg/ml zu ergeben; wobei die Konzentrat-Lösung Rapamycin in Propylenglykol im Bereich von 0,5 mg/ml bis 10 mg/ml umfaßt, die Verdünnungsmittel-Lösung 0,1 bis 10 Masse-% eines oder mehrerer Polyoxyethylensorbitanester, 10 bis 60 Masse-% entweder von Polyethylenglykol 200, 300 oder 400 oder einer Kombination hievon und 30 bis 89,9 Vol.% Wasser umfaßt.

3. Produkt oder Lösung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin ein Polyoxyethylensorbitanester vorliegt.

4. Produkt oder Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Polyethylenglykol Polyethylenglykol 400 ist.

5. Produkt oder Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Konzentration von Rapamycin im Propylenglykol-Konzentrat im Bereich von 2 mg/ml bis 8 mg/ml liegt.

6. Produkt oder Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Konzentration von Rapamycin im Propylenglykol-Konzentrat im Bereich von 4 mg/ml bis 6 mg/ml liegt.

7. Produkt oder Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Konzentration von Rapamycin in der injizierbaren Lösung im Bereich von 0,2 mg/ml bis 2 mg/ml liegt.

8. Produkt oder Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Propylenglykol-Konzentrat von Rapamycin 10 bis 25 Vol.% der injizierbaren Lösung umfaßt.

9. Produkt oder Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Verdünnungsmittel 1 bis 8 Masse-% Polyoxyethylensorbitan ester, 10 bis 50 Masse-% Polyethylenglykol 400 und 42 bis 89 Vol.% Wasser umfaßt.

10. Produkt oder Lösung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, umfassend 10 bis 25 Vol.% einer Konzentrat-Lösung von Rapamycin in Propylenglykol, bei Rapamycin-Konzentrationen im Bereich von 2 mg/ml bis 8 mg/ml, und eine Verdünnungsmittel-Lösung, die 1 bis 8 Masse-% eines Polyoxyethylensorbitanesters, 10 bis 50 Masse-% Polyethylenglykol 300 oder 400 oder einer Kombination hievon und 40 bis 89 Vol.% Wasser umfaßt, wobei die Rapamycin- Konzentration in der kombinierten Lösung im Bereich Von 0,2 mg/ml bis 2 mg/ml liegt.

11. Produkt oder Lösung nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 10, wobei 21 bis 85,4 Vol.% der kombinierten Lösung Wasser sind.

12. Wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösung, welche Rapamycin in 5 bis 30 Vol.% Propylenglykol, 0,07 bis 9, 5 Masse-% eines oder mehrerer Polyoxyethylensorbitanester, 7 bis 57 Masse-% entweder von Polyethylenglykol 200, 300 oder 400 oder einer Kombination hievon und 21 bis 85,4 Vol.% Wasser umfaßt, wobei die Rapamycin-Konzentration in der Lösung im Bereich von 0,025 mg/ml bis 3 mg/ml liegt.

13. Wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösung nach Anspruch 12, worin das Polyethylenglykol Polyethylenglykol 400 ist.

14. Wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösung nach Anspruch 12 oder Anspruch 13, worin ein Polyoxyethylensorbitanester vorliegt.

15. Wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei die Rapamycin-Konzentration in der Lösung im Bereich von 0,2 mg/ml bis 2 mg/ml liegt.

16. Wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, worin das Propylenglykol 10 bis 25 Vol.% der Lösung umfaßt.

17. Wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösung nach einem der Ansprüche 12 bis 16, worin der Polyoxyethylensorbitanester 0,75 bis 7, 2 Masse-% der Lösung umfaßt.

18. Wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösung nach einem der Ansprüche 12 bis 17, worin das Polyethylenglykol 4007, 5 bis 45 Masse-% der Lösung umfaßt.

19. Wässerige, injizierbare Rapamycin-Lösung nach einem der Ansprüche 12 bis 18, worin das Wasser 31 bis 80 Vol.% der gesamten Lösung umfaßt.

20. Verfahren zur Herstellung einer wässerigen, injizierbaren Rapamycin-Lösung, welches umfaßt: Lösen von Rapamycin in einer oder mehreren Komponenten eines Lösungsmittelsystems, das 5 bis 30 Vol.% Propylenglykol, 0,07 bis 9, 5 Masse-% eines oder mehrerer Polyoxyethylensorbitanester, 7 bis 57 Masse-% entweder von Polyethylenglykol 200, 300 oder 400 oder einer Kombination hievon und 21 bis 85,4 Vol.% Wasser umfaßt, und Mischen mit jeglichen übrigen Komponenten, wobei eine injizierbare Lösung vorgesehen wird, worin die Rapamycin-Konzentration im Bereich von 0,025 mg/ml bis 3 mg/ml liegt.

21. Verfahren zur Herstellung einer wässerigen, injizierbaren Rapamycin-Lösung, welches umfaßt: Mischen von 5 bis 30 Vol.% einer Konzentrat-Lösung von Rapamycin in Propylenglykol, wobei die Rapamycin-Konzentration im Bereich von 0,5 mg/ml bis 10 mg/ml liegt, mit einer Verdünnungsmittel-Lösung, die 0,1 bis 10 Masse-% eines oder mehrerer Polyoxyethylensorbitanester, 10 bis 60 Masse-% entweder von Polyethylenglykol 200, 300 oder 400 oder einer Kombination hievon und 36 bis 89,9 Vol.% Wasser umfaßt, wobei die Rapamycin-Konzentration in der kombinierten Lösung im Bereich von 0,025 mg/ml bis 3 mg/ml liegt.