KR100452003B1 - 정맥내주사용라파마이신제형 - Google Patents
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Abstract
프로필렌 글리콜 중의 라파마이신의 농축 용액 (라파마이신의 농도 범위는 0.5mg/ml 내지 10mg/ml이다) 5 내지 30용적%를, 1개 이상의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 0.1 내지 10중량%, 폴리에틸렌 글리콜 200, 300 또는 400 또는 이의 배합물 10 내지 60중량% 및 물 30 내지 89.9용적%를 포함하는 희석용액과 혼합시킴을 포함하는 방법에 의해 수득가능한 수성의, 주사가능한 라파마이신 용액(여기서, 주사용액중의 라파마이신의 농도 범위는 0.025mg/ml 내지 3mg/ml이다)이 본원에 기술되어 있다. 또한, 라파마이신의 농도 범위가 0.025mg/ml 내지 3mg/ml인 수성의 주사가능한 라파마이신 용액을 제공하기 위한, 라파마이신의 농축 용액 및 희석 용액을 정맥내 주사전에 혼합하기 위한 결합 제제로서 함유하는 약제학적 제형이 기술되어 있다.
Description
본원에 기술되어 있는 발명은 정맥내 주사(intravenous injection: iv)용 라파마이신의 수성 제형을 제공한다. 한 양태에서 본 발명은 모두 하기와 같은 비율로 주어진, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 물로 이루어진 희석 용액과 배합된, 프로필렌 글리콜 중의 라파마이신의 농축 용액을 포함한다.
라파마이신은 항진균제로서의 이의 특성이 처음으로 발견된 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성되는 마크롤라이드 항생물질이다. 이는 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 마이크로스포룸 깁세움(Microsporum gypseum)과 같은 진균의 성장에 악영향을 미친다. 라파마이신, 이의 제조방법 및 이의 항생 활성이 1975년 12월 30일에 서렌드라 세갈(Surendra Sehgal) 등에게 허여된 미국 특허 제3,929,992호에 기술되어 있다. 1977년에 마텔 알.알.(Martel, R.R.) 등은 실험적인 알레르기성 뇌염 및 보조적인 관절염에 대한 라파마이신의 면역억제 특성을 문헌[참조. Canadian Journal of Physiological Pharmacology, 55, 48-51 (1997)]에 보고하였다. 1989년에 이인자형 이식에 있어서 생체내의 거부 현상을 억제하는 라파마이신의 효능이 문헌에 각각 보고되었다[참조: Calne, R.Y.등의, Lancet, 1989, no. 2, p. 227, 및 Morris, R,E. 및 Meiser, B.M의, Medicinal Science Research, 1989, No. 17, p609-10]. 그후에도 상당수의 논문이 라파마이신의 면역억제 및 거부현상 억제 특성을 기술하고 있으며 사람에서의 이식에 있어서 거부현상을 억제하는 라파마이신의 용도에 대하여 임상 연구가 시작되었다.
라파마이신은 물에 불용성이며 비경구 제형의 제조에 통상적으로 사용되는 가용화제(예: 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 PEG 400)에 단지 약간 용해될 수 있다. 라파마이신은 PEG 300에는 난용성이며 통상적으로 사용되는 주사가능한 수성 공용매계(예: 20% 에탄올/물, 10% DMA/물, 20% 크레모포르(Cremophor) EL/물 및 20% 폴리소르베이트 80/물)에는 불용성이거나 극히 소량이 용해될 수 있다. 이러한 이유로 인해 임상적으로 및 상업적으로 허용되는 주사가능한 라파마이신 제형은 제조하기가 어려웠다. 주사가능한 라파마이신 조성물은 1981년 12월 16일 공개된 유럽 특허 공보 제0041795호에 기술되어 있다. 이 주사가능한 제형에서는 라파마이신을 우선 저 비점 유기 용매, 예를 들면, 아세톤, 메탄올 또는 에탄올에 용해시킨다. 그후 이 용액을 폴리옥시에틸화 지방산; 폴리옥시에틸화 지방 알콜 및 폴리옥시에틸화 글리세린 하이드록시 지방산 에스테르, 예를 들어, 폴리옥시에틸화 피마자유(예: Cremophor EL) 및 폴리옥시에틸화 수소화 피마자유(예: CremophorRH40 및 Cremophor RH 60)중에서 선택되는 비이온성 계면활성제와 혼합시킨다. Cremophor EL이 실시예에 주로 사용되는 비이온성 계면활성제이다.
현재 사람에서의 이인자형 조직 이식에 있어서 거부현상을 억제하는데 사용되는 주요 면역억제제는 사이클로스포린(Sandimmune)이다. 사이클로스포린은 11개의 아미노산으로 이루어진 사이클릭 폴리펩티드이다. Sandimmune의 정맥내 주사가능한 제형(IV)은 1ml당 50mg의 사이클로스포린, 650mg의 Cremophor EL 및 알콜 Ph Helv. (32.9용적%)를 함유하는(질소 조건하) 멸균 앰풀이다. 투여하기 위해 이 혼합물을
사용전에 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 덱스트로오스 주사액으로 추가 희석한다[참조: Physicians' Desk Reference, 45th ed., 1991, pp. 1962-64, Medical Economics Company, Inc.]. 거대 분자인 FK 506은 라파마이신과 특정의 구조적 유사성을 지니며, 또한 현재 사람에서의 이인자형 조직이식에서의 거부 현상을 억제하는 것에 대한 임상 연구가 진행되고 있다. FK506은 1990년 1월 16일 오쿠하라(Okuhara) 등에게 허여된 미국 특허 제4,894,366호에 기술되어 있는 바와 같이 스트렙토마이세스 츠스쿠바엔시스(Streptomyces tsuskubaensis)로부터 분리한다. 알.벤카타라마난(R.Venkataramaman) 등은 FK506의 정맥내 주사가능한 제형이 폴리옥시에틸화 피마자유(HCO-60, 계면활성제) 및 알콜 중의 FK506 10mg/ml 용액으로 제공됨을 문헌에 보고하고 있다[참조: Transplantation Proceedings, 22, No. 1, Suppl., 1 pp 52-56 (February 1990)]. 정맥내 주사용 제제는 염수 또는 덱스트로오스로 희석하고 1내지 2시간 동안의 주입(infusion)으로 투여해야 한다.
본 발명의 한 양태는 프로필렌 글리콜 중의 라파마이신의 농축 용액을, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 200, 300 또는 400, 또는 이의 배합물 및 물을 포함하는 희석 용액과 함께 포함하는 수성계의 주사가능한 라파마이신 용액이다. 특히, 첫번째 양태에서, 본 출원인의 발명은 라파마이신의 농도가 0.05 내지 1g/100㎖인 프로필렌 글리콜 중의 라파마이신의 농축 용액 5 내지 30용적%를, 1종 이상의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 0.1 내지 10g/100㎖, 폴리에틸렌 글리콜 200, 300 또는 400, 또는 이의 배합물 10 내지 60g/100㎖ 및 희석 용액이 총 100㎖가 되게 하는 양의 물을 포함하는 희석 용액 70 내지 95용적%와 혼합하여 수득되는 수성의 주사가능한 라파마이신 용액(여기서, 합한 용액 중의 라파마이신의 농도는 0.0025 내지 0.3g/100㎖이다)을 제공한다. 바람직한 수성의 주사가능한 라파마이신 용액은 1종의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르가 존재하고, 존재하는 폴리에틸렌 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜 400인 용액이다.
본 발명의 이러한 양태의 바람직한 수성의 주사가능한 라파마이신 용액은 프로필렌 글리콜 농축 용액 중의 라파마이신의 농도가 0.2 내지 0.8g/100㎖인 용액이다. 더욱 바람직한 용액은 프로필렌 글리콜 농축 용액 중의 라파마이신의 농도가 0.4 내지 0.6g/100㎖인 용액이다. 또한 본 발명의 바람직한 수성의 주사가능한 라파마이신 용액은 합한 용액 중의 라파마이신의 농도가 0.02 내지 0.4g/100㎖인 용액 및 라파마이신의 프로필렌 글리콜 농축 용액이 총 용액의 10 내지 25용적%를 구성하는 용액이다.
더욱 바람직한 본 발명의 수성의 주사가능한 라파마이신 용액은 희석 용액이 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 1.0 내지 8g/100㎖, 폴리에틸렌 글리콜 400 10 내지 50g/100㎖ 및 희석 용액이 총 100㎖가 되게 하는 양의 물을 포함하는 용액이다. 총 용액 중 31 내지 80g/100㎖가 물인 본 발명의 수성의 주사가능한 라파마이신 용액이 또한 바람직하다.
더욱 바람직한 본 발명의 수성의 주사가능한 라파마이신 용액은 라파마이신의 농도가 0.2 내지 0.8g/100㎖인 프로필렌 글리콜 중의 라파마이신의 농축 용액 10 내지 25용적%를, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 1 내지 8g/100㎖, 폴리에틸렌 글리콜 300 또는 400, 또는 이의 배합물 10 내지 50g/100㎖ 및 희석 용액이 총 100㎖가 되게 하는 양의 물을 포함하는 희석 용액 75 내지 90용적%와 혼합함을 포함하는 방법으로 수득되고, 주사가능한 용액 중의 라파마이신의 농도가 0.02 내지 0.2g/100㎖인 용액이다.
특히 바람직한 본 발명에 따른 수성의 주사가능한 라파마이신 용액은 라파마이신의 농도가 0.4 내지 0.6g/100㎖인 프로필렌 글리콜 중의 라파마이신의 농축 용액 10 내지 20용적%를, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 2 내지 7.5g/100㎖, 폴리에틸렌 글리콜 400 10 내지 50g/100㎖ 및 희석 용액이 총 100㎖가 되게 하는 양의 물을 포함하는 희석 용액과 함께 포함하며, 여기서 합한 용액 중의 라파마이신의 농도는 0.04 내지 0.12g/100㎖이다. 실시예 3A의 희석 용액 및 실시예 3B의 합한 주사가능한 용액이 특히 바람직하다.
두번째 양태에서, 본 발명은 정맥내 주사하기 전에 혼합하여 라파마이신의 농도가 0.0025 내지 0.3g/100㎖인 용액을 제공하기 위한 결합 제제로서 라파마이신의 농축 용액 및 희석 용액을 함유하는 약제학적 제형(phamaceutical product)을 제공하며, 이때, 상기 농축 용액은 라파마이신을 프로필렌 글리콜 중에 0.05 내지 1g/100㎖로 포함하고, 상기 희석 용액은 1종 이상의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 0.1 내지 10g/100㎖, 폴리에틸렌 글리콜 200, 300 또는 400, 또는 이의 배합물 10 내지 60g/100㎖ 및 희석 용액이 총 100㎖가 되게 하는 양의 물을 포함한다. 본 발명의 바람직한 양태 및 특히 바람직한 양태는 본 발명의 첫번째 양태에서 상기 기술한 바와 동일한 농축 용액 및 희석 용액의 조성, 및 농축 용액 및 주사가능한 용액 중의 라파마이신의 조성을 갖는다.
본 발명의 세번째 양태에서는, 프로필렌 글리콜 5 내지 30g/100㎖ 중의 라마파이신, 1종 이상의 플리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 0.07 내지 9.5g/100㎖, 폴리에틸렌 글리콜 200, 300 또는 400, 또는 이의 배합물 7 내지 57g/100㎖ 및 수성의 주사가능한 라파마이신 용액이 총 100㎖가 되게 하는 양의 물을 포함하는 수성의 주사가능한 라파마이신 용액을 제공하며, 이 용액 중의 라파마이신의 농도는 0.0025내지 0.3g/100㎖이다.
본 발명의 이러한 양태의 바람직한 수성의 주사가능한 라파마이신 용액은 용액 중 라파마이신의 농도가 0.02 내지 0.2g/100㎖인 용액이다. 또한, 각각 프로필렌 글리콜이 용액의 10 내지 25g/100㎖를 구성하고, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르가 용액의 0.75 내지 7.2g/100㎖를 구성하며, 폴리에틸렌 글리콜 400이 용액의 7.5내지 45g/100㎖를 구성하고, 물이 총 용액의 31내지 80g/100㎖를 구성하는 용액이 바람직하다.
본 발명의 이러한 양태의 특히 바람직한 수성의 주사가능한 라파마이신 용액은 프로필렌 글리콜 10 내지 25g/100㎖, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 0.75 내지 7.2g/100㎖, 폴리에틸렌 글리콜 400 7.5 내지 45g/100㎖ 및 수성의 주사가능한 라파마이신 용액이 총 100㎖가 되게 하는 양의 물을 포함하고, 이 용액 중의 라파마이신의 농도는 0.02 내지 0.20g/100㎖이다.
본 발명의 수성의 주사가능한 라파마이신 용액은, 특히 합한 용액 중의 라파마이신의 농도가 0.01g/100㎖보다 큰 용액의 경우에 주입보다는 일시 주사(bolus injection)에 의한 투여의 경우에 바람직하다. 주입이 적절한 경우, 24시간 미만의 주입 시간이 바람직하다. 1/4시간 내지 6시간의 주입 시간이 특히 바람직하다.
정맥내 투여용 라파마이신 농축 용액의 제조는 프로필렌 글리콜에 라파마이신을 가하고, 용액이 생성될 때까지 혼합(이는 실온에서 행할 수 있다)함을 포함한다. 이어서,용액을 멸균을 위해 공지된 방법으로 여과한다. 적절한 용적의 농축 용액을 앰플에 충전시킨 후, 이를 공지된 방식으로 밀봉한다. 주사액에 대한 표준 제조 과정에 따라, 여과, 충전 및 밀봉 조작에 걸쳐 멸균 상태를 유지한다. 라파마이신 농축 용액 제품은 냉장하에서 가장 잘 저장된다.
라파마이신의 정맥내 투여 희석 시스템 각각의 제조는 폴리소르베이트 80을 계량하여 적합한 용기에 넣고, 적절한 양의 PEG 200, 300 및/또는 400 및 주사용 수를 가하고, 용액이 생성될 때까지 혼합시킴을 포함한다. 적절한 용적의 희석 용액을 바이알에 충전시키고, 그후 이에 마개를 하고, 밀봉하고 오토클레이브에 넣는다. 완성된 라파마이신 희석 용액은 실온 또는 냉장하에서 저장할 수 있다.
투여를 위한 최종 제형을 제조하는 공정은 라파마이신 정맥내 투여 농축 용액의 분취량을 정맥내 투여용 라파마이신 희석 용액을 함유하는 바이알에 주입하고, 약 1분 동안 또는 맑은 용액이 생성될때까지 진탕시킴을 포함한다. 제조된 용액을 상술한 사용 기간내에 투여해야 한다. 제조된 주사가능한 라파마이신 용액의 사용 기간은 제조된 용액이 투명하고 무색으로 유지되는 기간이다. 이 사용 기간은 4시간 미만의 범위일 수 있으나, 1시간의 사용 기간이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 라파마이신의 농도가 0.05 내지 1g/100㎖인 프로필렌 글리콜 중의 라파마이신의 농축 용액 5 내지 30용적%를, 1종 이상의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 0.1 내지 10g/100㎖, 폴리에틸렌 글리콜 200, 300 또는 400, 또는 이의 배합물 10 내지 60g/100㎖ 및 희석 용액이 총 100㎖가 되게 하는 양의 물을 포함하는 희석 용액 70 내지 95용적%와 혼합함을 포함하는 수성의 주사가능한 라파마이신 용액(주사가능한 용액 중의 라파마이신의 농도는 0.0025 내지 0.3g/100 ㎖이다)을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 목적이 다른 방식, 예를 들어 희석 용액 중에서 약간의 프로필렌 글리콜을 혼합하고/하거나, 반대로 농축 용액 중에 약간의 또는 모든 PEG를 혼합시킴에 의해 달성될 수 있다는 것은 본 분야의 숙련인에게는 명백할 것이다.
바람직한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르는 폴리소르베이트 20, 60 또는 80이고, 폴리소르베이트 80이 특히 바람직하다. 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 및 PEG 200, 300 및 400은 약제 제조에서 사용하기 위해 용이하게 구입가능한 시판용 제품이다. PEG 300 및 400은 제이. 티. 베이커 인코포레이티드(J.T. Baker Inc., Phillipsburg, New Jersey)로부터 구입할 수 있고, 폴리소르베이트 80은 아이시아이 어메리카, 인코포레이티드(ICI America, Inc., Wilmington, Delaware)로 부터 구입할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 실시를 추가로 설명한다.
실시예 1
프로필렌 글리콜 중의 라파마이신의 정맥내 투여 농축 용액(6mg/ml)의 제조
프로필렌 글리콜 중의 라파마이신의 정맥내 투여 농축 용액(6mg/ml)
제형(밀도-1.036g/ml):
공정:
1. 적절히 눈금이 매겨진 용기내로 라파마이신을 계량해 넣는다.
2. 프로필렌 글리콜로 용적을 100ml로 맞춘다.
3. 균일한 용액이 생성될 때까지 혼합한다.
4. 용액을 멸균 여과한다.
5. 앰풀내로 포장하고 밀봉한다.
실시예 2
1.0mg/ml 농도의 정맥내 투여용 라파마이신 용액의 제조
A. 1.0mg/ml 농도의 정맥내 투여용 라파마이신 희석 용액
제형(밀도-1.043g/ml):
공정:
1. 적절히 눈금이 매겨진 용기내로 폴리소르베이트 80을 계량해 넣는다.
2. 단계 1의 용기에 폴리에틸렌 글리콜 400을 가한다.
3. 주사용 수, USP로 최종 용적까지 맞춘다.
4. 균일하게 될 때까지 혼합한다.
5. 생성된 용액을 여과한다.
6. 5ml짜리 플린트 바이알(flint vial) 각각에 2.50ml±0.1ml를 채우고, 밀봉하고 크림핑(crimping)시킨다.
7. 오토클레이브에서 멸균한다.
B. 1.0mg/ml 농도의 정맥내 투여용 라파마이신 용액(조성액)
제형(밀도-1.050g/ml):
공정:
1. 2.5ml의 라파마이신-정맥내 투여용 희석 용액을 함유하는 바이알에 6mg/ml의 라파마이신 정맥내 투여용 농축 용액 0.5ml를 우수한 멸균 기술을 사용하여 가한다.
2. 투명한 용액이 생성될 때까지 진탕한다.
실시예 3
1.0mg/ml 농도의 정맥내 투여용 라파마이신 용액의 제조
A. 1.0mg/ml 농도의 정맥내 투여용 라파마이신 희석 용액
제형(밀도-1.043g/ml):
공정:
1. 적절히 눈금이 매겨진 용기내로 폴리소르베이트 80을 계량해 넣는다.
2. 단계 1의 용기에 폴리에틸렌 글리콜 400을 가한다.
3. 주사용 수, USP로 최종 용적까지 맞춘다.
4. 균일하게 될 때까지 혼합한다.
5. 생성된 용액을 여과한다.
6. 5ml짜리 플린트 바이알에 각각 2.50ml±0.1ml를 채우고, 밀봉하고 크림핑시킨다.
7. 오토클레이브에서 멸균한다.
B. 1.0mg/ml 농도의 정맥내 투여용 라파마이신 용액(조성액)
제형(밀도-1.050g/ml):
공정:
1. 2.5ml의 정맥내 투여용 라파마이신 희석 용액을 함유하는 바이알에 6mg/ml의 정맥내 투여용 라파마이신 농축 용액 0.5ml를 우수한 멸균 기술을 사용하여 가한다.
2. 투명한 용액이 생성될 때까지 진탕한다.
Claims (27)
- 라파마이신의 농도가 0.05 내지 1g/100㎖인 프로필렌 글리콜 중의 라파마이신의 농축 용액 5 내지 30용적%를, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 0.1 내지 10g/100㎖, 폴리에틸렌 글리콜 200, 300 또는 400, 또는 이의 배합물 10 내지 60g/100㎖ 및 희석 용액이 총 100㎖가 되게 하는 양의 물을 포함하는 희석 용액 70 내지 95용적%와 혼합시킴을 포함하는 방법에 의해 수득되고, 라파마이신의 농도가 0.0025내지 0.3g/100㎖인 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
- 제1항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80인 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
- 제1항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜 400인 수성의 주사 가능한 라파마이신 용액
- 제1항에 있어서, 프로필렌 글리콜 농축 용액 중의 라파마이신의 농도가 0.2내지 0.8g/100㎖인 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
- 제1항에 있어서, 프로필렌 글리콜 농축 용액 중의 라파마이신의 농도가 0.4내지 0.6g/100㎖인 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
- 제1항에 있어서, 수성의 주사가능한 라파마이신 용액 중의 라파마이신의 농도가 0.02 내지 0.2g/100㎖인 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
- 제1항에 있어서, 프로필렌 글리콜 중의 라파마이신의 농축 용액이 수성의 주사가능한 라파마이신 용액의 10 내지 25용적%를 구성하는 수성의 주사 가능한 라파마이신 용액.
- 제1항에 있어서, 희석 용액이 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 1.0 내지 8g/100㎖, 폴리에틸렌 글리콜 400 10 내지 50g/100㎖ 및 희석 용액이 총 100㎖가 되게 하는 양의 물을 포함하는 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
- 제1항에 있어서, 수성의 주사가능한 라파마이신 용액 중의 물의 농도가 31 내지 80g/100㎖인 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
- 라파마이신의 농도가 0.2 내지 0.8g/100㎖인 프로필렌 글리콜 중의 라파마이신의 농축 용액 10 내지 25용적%를, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 1 내지 8g/100㎖, 폴리에틸렌 글리콜 300 또는 400, 또는 이의 배합물 10 내지 50g/100㎖ 및 희석 용액이 총 100㎖가 되게 하는 양의 물로 필수적으로 이루어진 희석 용액 75 내지 90용적%와 혼합함을 포함하는 방법에 의해 수득되고, 라파마이신의 농도가 0.매내지 0.2g/100㎖인 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
- 라파마이신을 프로필렌 글리콜 중에 0.05 내지 1g/100㎖로 포함하는 라파마이신의 농축 용액, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 0.1 내지 10g/100㎖, 폴리에틸렌 글리콜 200, 300 또는 400, 또는 이의 배합물 10 내지 60g/100㎖ 및 희석 용액이 총 100㎖가 되게 하는 양의 물을 포함하는 희석 용액을, 정맥내 주사하기 전에 혼합하여 라파마이신의 농도가 0.0025 내지 0.3g/100㎖인 용액을 제공하기 위한 결합 제제로서 함유하는 약제학적 제형.
- 제11항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80인 약제학적 제형.
- 제11항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜 400인 약제학적 제형.
- 제11항에 있어서, 프로필렌 글리콜 농축 용액 중의 라파마이신의 농도가 0.2 내지 0.8g/100㎖인 약제학적 제형.
- 제11항에 있어서, 프로필렌 글리콜 농축 용액 중의 라파마이신의 농도가 0.4내지 0.6g/100㎖인 약제학적 제형.
- 제11항에 있어서, 주사가능한 용액 중의 라파마이신의 농도가 0.02 내지 0.2g/100㎖인 약제학적 제형.
- 제11항에 있어서, 프로필렌 글리콜 중의 라파마이신의 농축 용액이 주사가능한 용액의 10내지 25용적%를 구성하는 약제학적 제형.
- 제11항에 있어서, 희석 용액이 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 1.0 내지 8g/100㎖, 폴리에틸렌 글리콜 400 10 내지 50g/100㎖ 및 희석 용액이 총 100㎖가 되게 하는 양의 물을 포함하는 약제학적 제형.
- 프로필렌 글리콜 5 내지 30g/100㎖중의 라파마이신, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 0.07 내지 9.5g/100㎖, 폴리에틸렌 글리콜 200, 300 또는 400, 또는 이의 배합물 7 내지 57g/100㎖ 및 수성의 주사가능한 라파마이신 용액이 총 100㎖가 되게 하는 양의 물을 포함하고, 라파마이신의 농도가 0.0025 내지 0.3g/100㎖인 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
- 제19항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜 400인 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
- 제19항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80인 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
- 제19항에 있어서, 수성의 주사가능한 라파마이신 용액 중의 라파마이신의 농도가 0.02 내지 0.2g/100㎖인 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
- 제19항에 있어서, 프로필렌 글리콜이 수성의 주사가능한 라파마이신 용액의 10내지 25g/100㎖를 구성하는 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
- 제19항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르가 수성의 주사 가능한 라파마이신 용액의 0.75 내지 7.2g/100㎖를 구성하는 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
- 제19항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 400이 수성의 주사가능한 라파마이신 용액의 7.5 내지 45g/100㎖를 구성하는 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
- 제19항에 있어서, 물이 수성의 주사가능한 라파마이신 용액의 31 내지 80g/100㎖를 구성하는 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
- 제19항에 있어서, 프로필렌 글리콜 10 내지 25g/100㎖, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 0.75 내지 7.2g/100㎖, 폴리에틸렌 글리콜 400 7.5 내지 45g/100㎖ 및 수성의 주사가능한 라파마이신 용액이 총 100㎖가 되게 하는 양의 물을 포함하고, 라파마이신의 농도가 0.02 내지 0.2g/100㎖인 수성의 주사가능한 라파마이신 용액.
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LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |