KR20200134271A - 면역억제성 투약형 및 사용 방법 - Google Patents

Abstract

본 명세서는 하나 또는 그 이상의 면역억제제를 포함하는 경구 약제학적 제형, 방법, 키트, 및 경구 약제학적 제형의 투약형에 관한 것이다. 상기 본 명세서의 약제학적 제형은 장기 또는 줄기 세포 이식 수혜자 또는 T-세포 매개된 질환의 치료에 유용할 수 있다.

Description

면역억제성 투약형 및 사용 방법

본 출원은 2018년 3월 19일자로 제출된 미국 가특허출원 일련 번호 62/644,782를 청구하며, 이의 내용은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.

기술 분야

본 명세서의 구체예들은 장기 및 줄기 세포 이식 수혜자의 치료 및 특정 T-세포 매개된 질환들을 비롯한 다른 징후들의 치료에 사용될 수 있는 약제학적 제형, 방법, 키트 및 투약형에 일반적으로 관한 것이다.

배경

타크로리무스 (일명 FK-506 또는 Fujimycin)는 장기 또는 줄기 세포 이식 후, 환자의 면역계의 활동을 감소시켜, 장기 거부 위험을 낮추는 데 사용할 수 있는 면역억제성 약물이다. 이것은 T-세포에 의한 인터루킨-2 (IL-2) 생산을 감소시킬 수 있다. 타크로리무스 타크로리무스는 중증 아토피 피부염 (습진), 골수 이식 후 중증 불응성 포도막염 및 피부 상태 백반증 치료를 위한 국소 조제물(preparation)에도 사용할 수 있다. 타크로리무스는 1987 년 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스 (Streptomyces tsukubaensis) 박테리아를 함유한 일본 토양 샘플의 발효 액체(broth)에서 발견된 23-원(membered) 마크로리드 락톤이다. 이 약물은 상품명 Prograf®은 매일 2 회 (경구) 또는 연속 주입 (정맥내)으로 판매되며; Advagraf®은 1 일 1 회 투여 (경구)를 허용하는 연장 방출 제형이며; Envarsus®은 하루에 두 번 복용하는 연장 방출 경구 정제이며; 그리고 Protopic® 또한 국소 제형으로 시판된다.

타크로리무스는 용해도가 좋지 않고, 이로 인해 어린 환자에게 투여할 수 있는 용액 투약의 개발에 어려움이 있다. 현재, 시중에는 타크로리무스에 대한 경구 용액은 없다. Prograf®의 경우, 경구 캡슐 옵션에는 0.5, 1 및 5mg 용량 또는 정맥 투여가 포함된다. 미국 FDA는 최근 0.2mg 또는 1mg의 타크로리무스를 포함하는 고체 과립을 포함하는 단위 용량 패킷(packet)의 내용물을 투여 전 물에 현탁시키는 Prograf®의 경구 현탁액 형태를 승인했다. 타크로리무스는 치료 지수(therapeutic index)가 좁기 때문에, 현재의 경구 투여형으로 환자를 치료하기가 어려울 수 있다. 현재의 경구 투약형으로는 정확한 투여가 어렵고, 더 정확한 적정이 필요한 경우, 현재 투약형은 정맥 투여이다. 또한, 이식 수술의 합병증으로 인해 환자는 종종 캡슐을 삼킬 수 없는 경우도 있다. 이 경우, 환자에게 타크로리무스를 정맥 주사하기 위해 병원에 입원해야 할 수 있으며, 이때 환자가 입원해야 할 다른 이유가 없는 경우 어려움을 나타내며, 또는 환자는 약국에서 복합 현탁액을 제공받는데, 이 현탁액을 적절하게 흔들지 않으면 일관되게 투여하지 못할 수 있다. 경구 현탁액은 또한 현탁된 입자와 관련된 잠재적인 입 안에서의 느낌과, 현탁된 타크로리무스의 일부는 경구 현탁액을 만들고 투여하는 투여 컵 또는 투여 주사기에 남아있는 경우(달라붙는 경우), 부정확한 투여 가능성이 있을 수 있어 문제가 된다.

본 명세서의 제형은 경구 현탁액 투약형에 대해 현재 이용가능한 고체 경구 및 분말과 비교하여 이점을 제공한다. 투약, 용량 적정의 유연성을 허용하고, 소아 및 노인 환자를 포함하는 환자들 에게 경구 투여를 용이하게 할 수 있는 제형, 투약형 및 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 장기 및 줄기 세포 이식 수혜자의 치료 및 기타 T-세포 매개된 질환의 치료에 사용될 수 있고, 용해도, 안정성 및 일관된 생체 이용률을 개선시킬 수 있는 경구 약제학적 제형, 방법, 키트 및 이 제형의 투약형을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 투여 전, 재구성, 혼합 및/또는 희석을 필요로 하지 않는 수용가능한 맛과 입안에서의 느낌을 갖는 경구용 액체 제형를 제공하는 것이 또한 바람직하다.

요약

본 명세서는 장기 또는 줄기 세포 이식 수혜자 또는 T-세포 매개된 질환 치료용 경구 약제학적 제형, 방법, 키트 및 투약형에 관한 것이다. 첫 번째 예시적인 구체예에서, 본 명세서는 하나 또는 그 이상의 면역억제제와 하나 또는 그 이상의 용해화제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 한 구체예에서, 상기 약제학적 제형은 하나 또는 그 이상의 분산제 및 하나 또는 그 이상의 살포제(sparging agents)를 더 포함한다.

추가 예시적인 구체예에서, 본 명세서는 하나 또는 그 이상의 투약형 및 이것을 필요로 하는 대상체에게 당해 투약형을 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트를 제공하는데, 이때 상기 투약형은 장기 또는 줄기 세포 이식 수혜자 또는 T-세포 매개된 질환 치료용 제형을 포함하고, 이 제형은 하나 또는 그 이상의 면역억제제 및 하나 또는 그 이상의 용해화제를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 제형은 하나 또는 그 이상의 분산제 및 하나 또는 그 이상의 살포제를 더 포함한다.

추가 예시적인 구체예에서, 본 명세서는 장기 또는 줄기 세포 이식 수혜자를 치료하는 방법, 장기 거부 위험을 방지 또는 줄이는 방법, 또는 T-세포 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법들은 본 발명에서 따른 약제학적 제형을 요하는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.

추가 또다른 예시적인 구체예에서, 본 명세서는 장기 또는 줄기 세포 이식 수혜자 또는 T-세포 매개된 질환 치료용 경구 약제학적 제형을 제작 또는 안정화시키는 방법을 제공한다. 상기 방법들은 하나 또는 그 이상의 용해화제와 하나 또는 그 이상의 분산제를 지속적으로 살포하면서 혼합하고, 연속 살포에 의해 하나 또는 그 이상의 면역억제제를 추가하여, 맑은 용액을 얻는 것을 포함할 수 있다.

추가 또다른 예시적인 구체예에서, 본 명세서는 장기 또는 줄기 세포 이식 수혜자 또는 T-세포 매개된 질환 치료용 약제학적 제형을 포함하는 투약형(dosage form)을 제공한다. 상기 투약형은 본 명세서에 따른 약제학적 제형을 포함할 수 있다.

추가 또다른 예시적인 구체예에서, 본 명세서는 장기 또는 줄기 세포 이식 수혜자 또는 T-세포 매개된 질환 치료용 경구 액체 복용 제형을 제공하며, 이때 당해 경구 액체 복용 제형은 (a) 하나 또는 그 이상의 면역억제제 및 (b) 이 면역억제제용 하나 또는 그 이상의 용해화제를 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 경구 액체 복용 제형은 풍미제, 보존제, 완충제, pH 조절제, 분산제, 담체 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제를 더 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 경구 액체 복용 제형은 (i) 용액; (ii) 비-수성 또는 실질적으로 물이 없고; (iii) 임의의 저-분자량 모노 알코올이 없거나 또는 실질적으로 없고; (iv) 임의의 분산제 이를 테면 계면활성제 또는 습윤제가 없거나 또는 실질적으로 없고; (v) 임의의 유화제가 없거나 또는 실질적으로 없고; 그리고 (vi) (i), (ii), (iii), (iv) 및 (v)의 임의의 조합이다.

추가 또다른 예시적인 구체예에서, 본 명세서는 장기 또는 줄기 세포 이식 수혜자 또는 T-세포 매개된 질환 치료용 경구 액체 복용 제형을 제공하는데, 현탁, 희석 또는 추가 구성 요소와의 복합과 같은 추가 조작없이, 투여 도구, 이를 테면, 컵, 스푼, 또는 주사기에 적절한 용적의 경구용 액체를 단순히 계량함으로써 "바로 사용"할 수 있다. 경구 액체 복용 제형의 즉시 사용의 추가 구체예에서, 상기 경구 액체는 사용 전, 흔들거나, 혼합하거나, 및/또는 교반시킬 필요가 없을 수 있다.

추가 또다른 예시적인 구체예에서, 본 명세서는 냉장 상태(즉, 0℃ 내지 10℃) 하에서 적어도 3개월 또는 더 오래 보관될 수 있는 장기 또는 줄기 세포 이식 수혜자 또는 T-세포 매개된 질환 치료용 경구 액체 복용 제형을 제공한다. 대안으로, 상기 경구 액체 복용 제형은 주변 온도 또는 실온에서, 즉 3 개월 이상 또는 그 이상 동안 냉장할 필요 없이 보관될 수 있다.

상세한 설명

다음의 상세한 설명은 예시적이고, 설명을 위한 것이며, 여기에 설명된 본 명세서의 추가 설명을 제공하기 위한 것이다. 다른 이점 및 신규한 특징은 본 명세서의 상세한 설명으로부터 당업자에게 쉽게 명백할 것이다.

본 명세서는 적어도 한 가지 면역억제제 또는 비-면역억제성 FK 결합 단백질 리간드를 포함하는 하나 또는 그 이상의 경구 약제학적 제형을 제공한다. 상기 약제학적 제형은 추가 성분들, 예를 들면 하나 또는 그 이상의 분산제, 용해화제 및/또는 살포제를 더 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 본 명세서는 면역억제성 화합물을 활성 성분으로 포함하는 신규한 제형을 포함한다. 본원에서 기재된 제형은 장기 및 줄기 세포 이식 수혜자 및 기타 T-세포 매개된 질환 환자들에게 이러한 하나 또는 그 이상의 제형을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, 장기 및 줄기 세포 이식 수혜자 및 기타 T-세포 매개된 질환에 유용하다. 본원에서 기재된 제형은 미리-결정된 시간에 걸쳐 예상치 못한 우수한 용해도 및 안정성 프로파일 및 그 효능으로 인하여, 특히 바람직하다.

칼시뉴린 저해제 (가령, 사이클로스포린 (CsA) 및 이의 유사체들, ISA(TX) 247, 그리고 타크로리무스); 아자티오프린 (AZ); 미코페놀레이트 모페틸 (MMF); 미조리빈 (MZ); 레플루노미드 (LEF); 아드레노코르티콜 스테로이드 (일명 아드레노코르티콜 호로몬, 코르티코스테로이드, 또는 코르티코이드) 이를 테면, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론; 시로리무스(일명 라파마이신); 에베로리무스; FK778; TAFA-93; 데옥시프세르구알린 (DSG); 그리고 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-1,3-프로판디올 하이드로클로라이드 (FTY720)를 포함하는 임의의 적합한 면역억제제가 본 약제학적 제형에 이용될 수 있다.

기타 적합한 면역억제제는 다음을 포함한다: 사이클로포스파미드; 15-데옥시스페르구알린 (Gusperimus); 인터페론; 술파살라진(sulfasalazine); 미모리빈(mimoribine); 미소프로스톨(misoprostol); 항-IL-2 수용체 항체; 탈리도미드; 항-종양 괴사 인자 항체; 항-CD2 항체; 항-CD147 항체; 항-CD4 항체; 항-CD8 항체 및 항-흉선세포 글로불린 항체; ORTHOCLONE® (Ortho Biotech, Raritan, N.J.의 일명 OKT3); SANDIMMUNE® 경구 (사이클로스포린)-예를 들면 Sandoz Pharmaceuticals, Hanover, N.J.에서 이용가능; PROGRAF®, 일명, 타크로리무스 - 예를 들면, Fujisawa Pharmaceuticals, Deerfield, Ill.)에서 이용가능; CELLCEPT®, 일명 미코페놀레이트 - 예를 들면, from Roche Pharmaceuticals, Nutley, N.J.에서 이용가능; 그리고 RAPAMUNE®, 일명, 시로리무스(sirolimus) - 예를 들면, Pfizer, Inc., Collegeville, Pa.에서 이용가능). 일부 구체예들에서, 상기 면역억제제는 라파마이신, 타크로리무스, 미코페놀산, 아자티오프린 또는 사이클로포스파미드이다. 기타 적합한 면역억제제로는 인터루킨-2 알파-쇄 차단제 (가령, 바실리시맙(basiliximab) 및 다클리주맙(daclizumab)); 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제의 저해제 (가령, 미코페놀레이트 모페틸); 또는 디하이드로폴린산 환원효소의 저해제 (가령, 메토트렉세이트)를 더 포함한다. 본 명세서의 한 구체예에서, 상기 면역억제제는 타크로리무스이다.

본 명세서의 약제학적 제형은 적어도 한 가지 FK 결합 단백질 리간드를 포함할 수 있다. 예로는 FK-506 (타크로리무스) 및 이의 유도체들/유사체들(506BD 및 L0685,818 포함); 라파마이신 및 이의 유도체들/유사체들(Way-124466, RAD001, CCI-779, 및 AP23573 포함); 아스코마이신 및 이의 유도체들/유사체들(피메크로리무스 (pimecrolimus) 포함)을 포함한다. 가령, Liu et al., 23(11) EXPERT OPIN. THER. PATENTS 1435-49 (2013)을 참고, 이의 전체 내용은 본원의 참고자료에 편입된다. 더욱이, 상기 면역억제제 타크로리무스/FK-506은 FK 결합 단백질 리간드이며, 특정 구체예들에서, FK 결합 단백질 리간드는 비-면역억제성 FK 결합 단백질 리간드를 포함할 수 있다. 비-면역억제성 리간드의 예로는 메리다마이신(meridamycin), 안타스코미신(antascomicins), 그리고 FKBP의 합성 리간드 (SLF)를 포함한다.

"포함하다(단수 및 복수 형태)" 및 "포함하는"이라는 단어는 배타적이지 않고, 포괄적으로 해석되어야 한다. 단어 "~로 구성되다", "~로 구성된" 및 그 변형은 포괄적이지 않고, 배타적으로 해석되어야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약(about)"은 달리 명시되지 않는 한, 주어진 기준으부터 10 %의 가변성을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "없는(free)"는 용어 "~이 없는(free)"에 의해 변형된 성분을 함유하지 않는 조성물, 제형 또는 재료를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 없는(substantially free)"이란 용어는 "실질적으로 없는"에 의해 변형된 성분의 소량을 함유하는 조성물, 제형 또는 물질을 의미한다. 예를 들면, 에탄올이 실질적으로 없는 제형이란 5.0%, 4.75%, 4.5%, 4.25%, 4.0%, 3.75%, 3.5%, 3.25%, 3.0%, 2.75%, 2.5%, 2.25%, 2.0%, 1.75%, 1.5%, 1.25%, 1.0%, 0.95%, 0.90%, 0.85%, 0.80%, 0.75%, 0.70%, 0.65%, 0.60%, 0.55%, 0.50%, 0.45%, 0.40%, 0.35%, 0.30%, 0.25%, 0.20%, 0.15%, 또는 0.10% 중량비 미만의 에탄올을 함유할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "비-수성(non-aqueous)"이란 조성물, 제형 또는 물질에 존재하는 비-수성 성분과 일반적으로 관련된 물의 양 이외, 임의의 첨가되거나 또는 추가된 물도 함유하지 않는 조성물, 제형 또는 재료를 의미하는 것으로 합의되어야 한다. 예를 들면, 글리세린 또는 프로필렌 글리콜과 같은 용매를 포함하는 비-수성 조성물은 소량의 물을 함유할 수 있는데, 그 이유는 United States Pharmacopeia에서 글리세린은 최대 5.0 %의 물을 함유하고, 프로필렌 글리콜은 최대 0.2 %의 물을 함유하는 것이 허용되기 때문이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저-분자량"은 직쇄 또는 분 지형 C₁-C₁₂, 바람직하게는 직쇄 또는 분지형 C₁-C₈ 및 가장 바람직하게는 직쇄 또는 분 지형 C₁-C₆ 쇄를 포함한다.

"환자" 또는 "대상체"는 포유 동물, 예를 들어, 인간 또는 수의학의 환체 또는 대상체, 예를 들어 마우스, 렛(rat), 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 비-인간 영장류, 예를 들어 원숭이, 침팬지, 비비(baboon) 또는 고릴라다. 특정 구체예들에서, 본 명세서의 약제학적 제형은 성체 또는 소아체에게 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 소아 환체는 6 개월에서 10세 사이일 수 있다.

용어 "치료하는" 또는 "치료"란 완화(palliative) 치료를 포함하여, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 목적으로 본 명세서의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "유효량" 또는 "치료적 유효량"이란 상호호환적으로 사용되며, 대상체의 원하는 치료를 제공하는 본 명세서의 약제학적 제형의 양을 지칭한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 주어진 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 본 약제학적 제형의 치료학적 유효량은 대상체의 연령, 일반적인 상태, 치료되는 상태의 중증도, 투여되는 특정 화합물 및/또는 제형 및 이와 유사한 것들과 같은 인자에 따라 대상체마다 상이할 수 있을 것이다. 임의의 개별 대상체에 적합한 본 약제학적 제형의 적절한 치료학적 유효량은 본원에 제공된 정보로부터 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 명세서의 약제학적 제형은 대상체, 예를 들어, 인간에게 투여하기에 적합한 생물학적으로 적합한 형태이다. 상기 약제학적 제형은 약제학적으로 수용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 용어 "약제학적으로 수용가능한"이란 예를 들어, 정부 규제 기관 (예: 미국 FDA)에 의해 승인되거나 또는 U.S. Pharmacopeia (USP) 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재된 것과 같이, 또는 일반적으로 안전하다고 인정되는 (GRAS)에 의해 승인되어 인간 또는 동물에서 사용하기에 적합한 것을 의미한다.

한 구체예에서, 본 명세서의 약제학적 제형은 하나 또는 그 이상의 분산제를 포함한다. 상기 하나 또는 그 이상의 분산제는 임의의 적합한 분산제, 예를 들면 폴리소르베이트 80일 수 있다. 분산제는 부형제, 이를 테면, 계면활성제 및 습윤제를 포함할 수 있다.

한 구체예에서, 본 명세서의 약제학적 제형은 하나 또는 그 이상의 용해화제를 포함한다. 잠재적인 용해화제의 목록은 USP 29 (2006)의 페이지 3258 및 3261에 제공되며, 이는 본원의 참고자료에 편입된다. 용해화제의 일부 예로는 부형제, 이를 테면 유화제, 계면활성제, 습윤제, 유기 용매, 오일 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 용해화제로 사용될 수 있는 유화제, 계면활성제 및 습윤제의 예는 아래에 더 자세히 제공되지만, 보다 바람직한 예의 일부로는 폴리소르베이트 20, 40, 60 또는 80과 같은 폴리 옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 소르비탄 에스테르, 포스파티딜콜린, 시클로덱스트린 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다. 사용될 수 있는 유기 용매의 예로는 에탄올과 같은 저-분자량 모노 알코올; 글리세린 및 저-분자량 지방족 디올을 포함하는 저-분자량 지방족 트리올과 같은 폴리올 (그 예로 프로필렌 글리콜을 포함); 및 폴리옥시알킬렌과 같은 폴리 에테르 (이의 예는 바람직하게는 분자량이 1000 미만, 800 미만 또는 600 미만인 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG"))을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 사용될 수 있는 오일의 예로는 광유, 피마자유, 해바라기 유, 옥수수 유, 땅콩 유, 면실유, 참기름, 올리브유, 카놀라유, 아몬드 유, 홍화유, 대두유 및 전술한 것들의 조합과 같은 식물성 및 견과유를 포함한다. 트리아세틴은 또한 본 발명의 투여 형태에서 용해화제로 사용될 수 있다. 특정 구체예들에서, 용해화제는 실온에서 액체이어야 한다. 특정 구체예들에서, 용해화제는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 트리아세틴, 에탄올, 폴리소르베이트, 오일 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

한 구체예에서, 본 명세서의 약제학적 제형은 하나 또는 그 이상의 살포제를 포함한다. 상기 하나 또는 그 이상의 살포제는 임의의 적합한 살포제, 예를 들면, 질소, 아르곤, 이산화탄소를 비롯한 임의의 비활성 가스일 수 있다. 한 구체예에서, 상기 하나 또는 그 이상의 분산제는 임의의 적합한 분산제, 가령, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 등이 될 수 있지만, 이에 국한되지 않는다. 한 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 용해화제는 예를 들어 임의의 적합한 용해화제일 수 있는데, 예로는, 시클로덱스트린, 글리세리드, 인지질 등이 될 수 있지만, 이에 국한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "부형제"는 상기 면역억제제와 함께 투여되는 비활성 성분을 지칭한다. 약제학적으로 수용가능한 부형제는 USP 29 (2008) 및 Rowe et al., eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Edition, London: Pharmaceutical Press, 2012와 같은 다양한 참조 자료에 설명되어 있다. 적합한 약제학적으로 수용가능한 부형제의 일부 예는 물 및 오일과 같은 멸균 액체 일 수 있으며, 여기에는 석유, 동물, 식물성 또는 땅콩 유, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은 합성 기원의 것들이 포함된다. 상기 약제학적 제형가 경구 또는 장관외로 투여될 경우, 물이 약제학적으로 수용가능한 부형제가 될 수 있다. 기타 적합한 약제학적으로 수용가능한 부형제는 가령, 전분, 셀룰로오즈, 활석, 포도당, 락토즈, 슈크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 석회분말, 실리카 겔, 스테아레이트 나트륨, 모노스테아레이트 글리세롤, 활석, 염화 나트륨, 건조 탈지우유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. 상기 약제학적 제형은 미량의 가습 또는 유화 물질, 또는 pH 완충 물질을 또한 포함할 수 있다.

상기 본 명세서의 약제학적 제형은 대상체, 이를 테면 인간 대상체의 경구 투여에 적합한 임의의 형태, 용액, 현탁액, 유액, 테블릿, 알약, 캡슐, 분말, 지연-방출 제형 및 이와 유사한 것들의 형태를 취할 수 있다. 본 명세서의 경구 약제학적 제형은 약제학적 부형제로써 표준 운반체, 이를 테면 약학 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 스테아레이트 마그네슘, 사카린 나트륨, 셀룰로오즈, 탄산 마그네슘, 등등을 함유할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 명세서의 약제학적 제형은 유효량의 면역억제제와 함께 적합한 양의 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제를 포함하여, 대상체에게 적절한 투여용 형태, 예를 들면, 용액, 현탁액, 캡슐, 정제, 분말 또는 알약을 통한 경구 투여를 위한 형태로 제공된다. 본 약제학적 제형에 사용하기에 적합한 고체 및 액체 약제 학적으로 허용되는 부형제의 특성에 대한 논의는 가령, Rowe et al., eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Edition, London: Pharmaceutical Press, 2012 (본원의 참고자료에 편입됨)에서 기술된 부형제를 참고한다.

대체 구체예에서, 상기 본 명세서의 약제학적 제형은 장기 또는 줄기 세포 이식 수혜자 또는 T-세포 매개된 질환 치료용 경구 액체 복용 제형이며, 이때 상기 경구 액체 복용 제형은 다음을 포함한다:

(a) 면역억제제; 그리고

(b) 이미 기술된 바와 같이, 적어도 한 가지 약제학적으로 수용가능한 용해화제.

특정 구체예들에서, 상기 용해화제는 실온에서 액체다. 대체 구체예들에서, 상기 용해화제는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 트리아세틴, 에탄올, 폴리소르베이트, 오일 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 경구 액체 복용 제형은 약 0.001wt% 내지 약 25wt%의 상기 면역억제제 또는 제제들, 바람직하게는 약 0.01wt% 내지 약 20wt%의 상기 면역억제제 또는 제제들, 그리고 가장 바람직하게는 약 0.05wt% 내지 약 15wt%의 상기 면역억제제 또는 제제들을 포함할 수 있다.

상기 경구 액체 복용 제형은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 용해화제를 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 경구 액체는 이미 기술된 바와 같이, 적어도 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95% w/v의 하나 또는 그 이상의 용해화제를 포함할 것이다. 특정 구체예들에서, 상기 경구 액체 복용 제형에 이용되는 전체 양의 하나 또는 그 이상의 용해화제는 당해 액체 복용 제형의 총 중량의 약 약 0.5%w/v 내지 약 99.999%w/v, 당해 액체 복용 제형의 총 중량의 약 1%w/v 내지 약 99.99%w/v, 당해 액체 복용 제형의 총 중량의 약 5%w/v 내지 약 99.999%w/v, 바람직하게는 당해 액체 복용 제형의 총 중량의 약 15%w/v 내지 약 99.999%w/v, 그리고 가장 바람직하게는 당해 액체 복용 제형의 총 중량의 약 30%w/v 내지 약 99.999%w/v로 포함될 것이다.

특정 구체예들에서, 상기 경구 액체 복용 제형은 풍미제, 보존제, 감미제, 완충제, pH 조절제, 분산제, 담체 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제를 더 포함한다.

본 발명의 고형 제형에 사용될 수 있는 풍미제의 예로는 아스파탐, 수크랄로스(sucralose), 사카린, 디포타슘 글리시리진산염(dipotassium glycyrrhizinate), 스테비아(stevia), 타우마틴(thaumatin)과 같은 인공 감미료, 그리고 시트르산, 페퍼민트 오일, 윈터그린 오일, 멘톨, 레몬, 라임, 오렌지, 포도, 체리, 바닐라 추출물 및 이들의 조합을 포함한다. 추가 풍미제는 본원에 참고자료에 편입된 미국 특허 제 6,027,746에 기재되어 있다. 풍미제 또는 풍미제들의 전체 양은 당해 액체 복용 제형의 약 0.01wt% 내지 약 20wt%, 바람직하게는 당해 액체 복용 제형의 약 0.05wt% 내지 약 15wt%, 그리고 가장 바람직하게는 당해 액체 복용 제형의 약 0.01wt% 내지 약 10wt% 범위가 될 것이다.

액체 투여 제형에 사용될 수 있는 보존제는 항산화제, 항균제, 킬레이트제 및 이들의 조합을 포함한다.

사용될 수 있는 항산화제의 예로는 아스코르브산, 아스코르 빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 메타중설페이트 칼륨, 프로필 갈레이트, 아황산수소 나트륨,포름알데하이드 설폭실 레이트 나트륨, 메타중설페이트 나트륨, 설페이트 나트륨, 티오설페이트 나트륨, 이산화 나트륨, 토코페롤 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 액체 복용 제형 안에 존재할 수 있는 항산화제 또는 항산화제들은 당해 액체 복용 제형의 약 0.001wt% 내지 약 10wt%, 바람직하게는 당해 액체 복용 제형의 약 0.005wt% 내지 약 5wt%, 가장 바람직하게는 당해 액체 복용 제형의 약 0.01wt% 내지 약 2.5wt% 양으로 존재할 수 있다.

사용될 수 있는 항균제의 예로는 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 벤조산, 벤질 알코올, 부틸파라벤, 브롬화 세트리모늄, 염화 세틸피리디늄, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 벤조산 칼륨, 소르브산 칼륨, 프로필파라벤, 벤조에이트 나트륨, 디하이드로 아세테이트 나트륨, 프로피오네이트 나트륨, 소르브산, 티메르솔, 티몰 및 이들의 조합을 포함한다. 본 발명의 액체 복용 제형 안에 존재할 수 있는 항균제 또는 제제들은 당해 액체 복용 제형의 약 0.001wt% 내지 약 5wt%, 바람직하게는 당해 액체 복용 제형의 약 0.005wt% 내지 약 2.5wt%, 그리고 가장 바람직하게는 당해 액체 복용 제형의 약 0.01wt% 내지 약 1.0wt%의 양으로 존재할 수 있다.

사용될 수있는 킬레이트제의 예로는 구연산 및 이의 염, 폴리인산염 (가령, 트리폴리포스페이트 나트륨, 헥사메타포스포린산, 피로포스페이트 나트륨 산, 피로포스페이트 나트륨, 테트라나트륨 피로포스페이트, 헥사메타포스페이트 나트륨, 메타포스페이트 나트륨; 아미노카복실산 (가령, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 1,2-비스 (2-아미노-페녹시) 에탄-N,N,N'N'-테트라아세트산 (EGTA), 에틸렌비스 (옥시에틸렌니트릴로) 테트라아세트산 (BAPTA)) 및 그 염을 포함한다. 본 발명의 액체 복용 제형 안에 존재할 수 있는 상기 길레이트제 또는 제제들은 당해 액체 복용 제형의 약 0.001wt% 내지 약 5wt%, 바람직하게는 당해 액체 복용 제형의 약 0.005wt% 내지 약 2.5wt%, 그리고 가장 바람직하게는 당해 액체 복용 제형의 약 0.01wt% 내지 약 1.0wt%의 양으로 존재할 수 있다.

사용될 수 있는 완충제의 예는 아세트산, 아디프산, 탄산 암모늄, 인산 암모늄, 붕산, 구연산, 젖산, 인산, 구연산 칼륨, 인산 칼륨, 아세트산 나트륨, 구연산 나트륨, 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 젖산 나트륨, 인산 나트륨, 숙신산 및 이들의 조합을 포함한다. 전형적으로, 완충제는 시트르산 및 시트르산 나트륨 또는 아세트산 및 아세트산 나트륨과 같은 완충 시스템을 생성하기 위해 전술한 것의 조합을 포함할 것이다. 본 발명의 액체 복용 제형 안에 존재할 수 있는 완충제 또는 제제들은 당해 액체 복용 제형의 약 0.01wt% 내지 약 10wt%, 바람직하게는 당해 액체 복용 제형의 약 0.05wt% 내지 약 5wt% 그리고 가장 바람직하게는 당해 액체 복용 제형의 약 0.1wt% 내지 약 2.5wt%의 양으로 존재할 수 있다.

사용될 수 있는 pH 조절제의 예는 약제학적 조성물의 pH를 조절하기 위해 사용되는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 중 임의의 것을 포함하지만, 이에 국한되지 않는다. 약제학적 조성물의 pH를 조정하기 위해 전형적으로 사용되는 화합물의 예는 염산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 빙초산, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 아르기닌, 리신 메글라민, 트리에탄올 아민 또는 이들의 조합을 포함한다. pH 조절제의 양은 일반적으로 3-8의 원하는 pH를 얻기 위해 당해 액체 복용 제형에 존재할 수 있다.

경구 액체 제제에 사용될 수 있는 분산제 및 용해화제의 일부 추가 예는 이전에 확인되었다. 특정 구체예에서, 상기 분산제 및 용해화제는 유화제 및 계면활성제를 포함한다. 상기 계면 활성제는 비-이온성 계면 활성제, 이온성 계면 활성제 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다. 비-이온성 계면활성제의 예로는 폴리에톡실화된 피마자유, 폴리옥에틸렌 알킬 에스테르, 폴리글리콜화된 글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 지방산 폴리글리세리드, 지방산 알코올 폴리글리콜 에테르, 아세틸렌 글리콜, 아세틸렌 알코올, 옥시알킬렌 블록 중합체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 스티릴아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유, 폴리옥시프로필렌 지방산 에스테르 , 또는 전술한 것들의 혼합물을 포함한다. 가능한 비-이온성 계면활성제의 추가 목록은 Martindale, The Extra Pharmacopoeia 29^th ed의 페이지 1243-1249에서 찾을 수 있으며, 이는 본 명세서에 참고자료에 편입된다. 특정 비-이온성 계면활성제에는 폴리소르베이트 20 (TWEEN 20®), 폴리소르베이트 40 (TWEEN 40®) 폴리소르베이트 60 (TWEEN 60®) 및 폴리소르베이트 80 (TWEEN 80®), d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS)와 같은 폴리올 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체들, 논옥시놀, 폴옥사머, 솔비탄 모노라우 레이트, 솔비탄 모노올레 에이트, 솔비탄 모노팔미테이트, 솔비탄 모노스테아레이트, 솔비탄 세스퀴올레이트, 솔비탄 트리올레이트, 틸록사폴 및 전술한 것들의 혼합물을 포함한다.

이온성 계면 활성제는 인지질, 비누, 아실 락틸레이트, 아미노산의 아실아미드와 같은 카르복실레이트, 알킬설페이트 및 에톡실화된 알킬설페이트와 같은 황산의 에스테르, 알킬 벤젠 설포네이트와 같은 설포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트 및 설포숙시네이트, 포스페이트, 4 차 암모늄염 및 에톡실화 아민을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다.

특정 구체예들에서, 상기 투약형은 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 경구 액체 복용 제형에서, 상기 담체는 액체 부형제 및 희석제, 이를 테면, 약제학적으로 수용가능한 용매들과 공-용매들, 바람직하게는 경구로 섭취할 수 있는 용매 및 공-용매들을 포함할 수 있다. 액체 담체의 예시들은 위에서 설명되었으며, 특정 구체예들에서 물을 포함하거나, 또는 배제될 수 있다. 상기 담체는 액체 제형에서 면역억제제를 용해 또는 분산시키는 데 필요한 양을 초과하는 전술한 용해화제 및 분산제의 양을 또한 포함할 수 있다.

특정 구체예들에서 상기 경구 액체 복용 제형은 용액, 현탁액 또는 분산액 그리고 가장 바람직하게는 용액이다.

특정 구체예들에서 상기 경구 액체 복용 제형은 비-수성 용액, 또는 실질적으로 물이 없는 용액이다.

특정 구체예들에서 상기 경구 액체 복용 제형은 임의의 저-분자량 모노 알코올 이를 테면 에탄올이 없는, 또는 실질적으로 없는 용액이다.

특정 구체예들에서 상기 경구 액체 복용 제형은 임의의 계면활성제가 없는, 또는 실질적으로 없는 용액이다.

특정 구체예들에서 상기 경구 액체 복용 제형은 유화제가 없는, 또는 실질적으로 없는 용액이다.

특정 구체예들에서 상기 경구 액체 복용 제형은 (a) 면역억제제; (b) 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 트리아세틴, 오일 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 용해화제; (c) 풍미제, 보존제, 완충제, pH 조절제, 담체 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 임의선택적으로 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 용액이며, 이때 상기 경구 액체 복용 제형은 저-분자량 모노 알코올 이를 테면, 에탄올이 실질적으로 없고, 임의의 계면활성제가 실질적으로 없고, 그리고 임의의 유화제가 실질적으로 없는, 비-수성이다.

일부 구체예들에서, 본 명세서의 제약 제제는 단독으로 사용될 수 있는 면역억제제, 예를 들어, 임의의 다른 활성 성분없이 면역억제제를 포함하는 경구 제형, 또는 예를 들어, 임의의 잠재적인 독성을 최소화하면서 최적의 효능을 얻기 위해 일상적인 테스트에 의해 정의된 바와 같이, 원하는 치료를 달성하기 위해 당업계에 공지된 적어도 하나의 다른 활성 성분의 적절한 투여량과 함께 사용될 수 있는 경구 제형을 포함한다.

본 명세서의 약제학적 제형을 사용하는 적절한 치료 유효량 및 투여 요법은 종, 연령, 체중, 성별 및 환자의 전반적인 의학적 상태; 치료될 병태 및 그 중증도 또는 침투; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 그리고 사용되는 특정 약제학적 제형를 포함하는 다양한 인자에 따라 통상의 숙련 된 임상의에 의해 선택될 수 있다.

일부 구체예들에서, 상기 면역 억제제의 투여량은 환자의 체중을 기준으로 하고, 환자의 혈중 농도를 기준으로 적정할 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 명세서의 약제학적 제형을 포함하는 면역억제제는 저용량으로 투여될 수 있다. 본 명세서의 맥락에서 면역억제제의 "낮은 용량(low dose)" 또는 "낮은 투여량(low dose amount)"이라는 문구는 면역억제를 위해 통상적으로 사용되는 것보다 낮은 특정량의 면역억제 약물의 사용, 또는 예를 들어, 인간에서 면역억제를 위해 통상적으로 이용되는, 또는 상업적으로 이용가능 양보다 더 낮은 특정량의 면역억제 약물의 사용을 지칭한다. 한 구체예에서, 낮은 투여량은 거부 반응을 방지하기 위해 산출된 인간 장기 이식 수혜자의 면역억제를 위해 일반적으로 사용되거나 또는 상업적으로 이용가능한 것보다 적은 특정양의 사용을 의미한다.

특정 구체예들에서, 면역억제제, 예를 들면 타크로리무스의 낮은 용량은 인간에서 면역억제를 위해 이용되는 정상적인 용량보다 약 1/5, 1/6, 1/7, 1/8, 1/9, 1/10, 1/11, 1/12, 1/13, 1/14 적은, 또는 약 1/15 보다 적은 양이다. 특정 구체예들에서, 특정 구체예들에서, 면역억제제, 예를 들면 타크로리무스의 낮은 용량은 인간에서 면역억제를 위해 이용되는 양의 약 1/10, 또는 이보다 적은 양이다.

다른 구체예들에서, 면역억제제, 예를 들면 타크로리무스의 낮은 용량은 인간에서 면역억제를 위해 이용되는 양의 약 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/6, 1/7, 1/8이거나 또는 이보다 적고, 또는 약 1/9이거나 또는 이보다 적다. 추가 구체예들에서, 면역억제제, 예를 들면 타크로리무스의 낮은 용량은 면역억제를 만들기 위해 인간에서 특정 상황에 이용되는 전형적인 양의 약 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4,0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02, 0.01, 0.009, 0.08, 또는 0.07 배이거나, 또는 이보다 적다.

다른 구체예들에서, 상기 면역억제제, 예를 들면 타크로리무스의 일일 용량은 일일 약 0.01mg/kg 내지 약 1mg/kg일 것이며, 전체 일일 용량은 분할된 분량, 이를 테면 하루에 2회, 3회 또는 4회로 투여된다. 다음 표는 원하는 용량의 몇 가지 예를 제공한다:

상기 용량은 신장 또는 간 장애 수준과 같은 다른 조건에 따라 조정될 수 있다.

특정 구체예들에서, 본 명세서의 약제학적 제형은 인간에서 약 0.01%w/v 내지 약 1.0%w/v, 약 0.01%w/v to 0.90%w/v, 약 0.01%w/v 내지 약 0.80%w/v, 약 0.01%w/v 내지 약 0.70%w/v, 약 0.01%w/v 내지 약 0.60%w/v, 약 0.01%w/v 내지 약 0.50%w/v, 약 0.01%w/v 내지 약 0.40%w/v, 약 0.01%w/v 내지 약 0.30%w/v, 약 0.01%w/v 내지 약 0.20%w/v, 약 0.01%w/v 내지 약 0.10%w/v, 그리고 약 0.01%w/v 내지 약 0.05%w/v의 낮은 용량의 면역억제제 (가령, 타크로리무스)를 포함한다. 한 구체예에서, 인간에서 낮은 용량의 타크로리무스는 약 0.05%w/v 내지 0.1%w/v이다. 그러나, 면역 억제제의 치료 유효량은 주치의에 의해 결정될 수 있으며, 독성을 유발하지 않고 면역억제를 달성하기 위해 표적 치료 혈액 수준 뿐만 아니라 치료되는 병태, 투여되는 화합물, 전달 경로, 환자의 연령, 체중, 증상의 중증도 및 환자의 반응 패턴에 따라 달라질 수 있다. 한 구체예에서, 상기 면역억제제는 낮은 치료 혈액 수준 (가령, 장기의 거부) 또는 높은 치료 혈액 수준 (가령, 독성)의 부정적인 영향을 유도하지 않고, 면역억제를 달성하는 양으로 투여될 수 있다.

추가 구체예들에서, 본 명세서의 약제학적 제형은 약 0.01mg/ml 내지 약 10mg/ml의 농도로 제공된 면역억제제 (가령, 타크로리무스)를 포함한다. 상기 농도는 약 10mg/ml, 9mg/ml, 8mg/ml, 7mg/ml, 6mg/ml, 5mg/ml, 4mg/ml, 3mg/ml, 2mg/ml, 1.0mg/ml, 0.9mg/ml, 0.8mg/ml, 0.7mg/ml, 0.6mg/ml, 0.5mg/ml, 0.4mg/ml, 0.3mg/ml, 0.2mg/ml, 0.1mg/ml, 0.09mg/ml, 0.08mg/ml, 0.07mg/ml, 0.06mg/ml, 0.05mg/ml, 0.04mg/ml, 0.03mg/ml, 0.02mg/ml 또는 0.01mg/ml 미만일 수 있다. 한 구체예에서, 상기 면역억제제 (가령, 타크로리무스)는 약 0.1 내지 약 1.5mg/ml, 또는 약 0.5 내지 약 1.0mg/ml의 농도로 제공된다. 한 구체예에서, 상기 면역억제제 (가령, 타크로리무스)는 약 0.5mg/ml의 농도로 제공된다. 또다른 구체예에서, 상기 면역억제제 (가령, 타크로리무스)는 약 1.0mg/ml의 농도로 제공된다.

특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 분산제 (가령, 폴리소르베이트 80)는 본원에서 기재된 목적을 얻기 위해 임의의 적합한 양으로 제공될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 하나 또는 그 이상의 분산제 (가령, 폴리소르베이트 80)는 약 0.5%w/v 내지 약 1.5%w/v, 약 0.6%w/v 내지 약 1.4%w/v, 약 0.7%w/v 내지 약 1.3%w/v, 약 0.8%w/v 내지 약 1.2%w/v, 및 약 0.9%w/v 내지 약 1.1%w/v의 양으로 제공될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 하나 또는 그 이상의 분산제 (가령, 폴리소르베이트 80)는 0.8, 1.0, 또는 1.2%w/v의 양으로 제공된다.

특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 용해화제 (가령, 포스파티딜콜린, 또는 사이클로덱스트린)은 본원에 개시된 목적을 달성하기 위해 임의의 적합한 양으로 제공될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 하나 또는 그 이상의 용해화제 (가령, 포스파티딜콜린, 또는 사이클로덱스트린)는 약 90%w/v 내지 약 99.9%w/v, 약 95%w/v 내지 약 99.9%w/v, 약 97%w/v 내지 약 99.9%w/v, 약 99.0%w/v 내지 약 99.9%w/v, 약 99.1%w/v 내지 약 99.8%w/v, 약 99.2%w/v 내지 약 99.7%w/v 약 99.3%w/v 내지 약 99.6%w/v 약 99.4%w/v 내지 약 99.5%w/v, 및 약 99.40%w/v 내지 약 99.45%w/v의 양으로 제공될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 하나 또는 그 이상의 용해화제 (가령, 포스파티딜콜린, 또는 사이클로덱스트린)는 약 99.45%w/v의 양으로 제공된다. 또다른 구체예에서, 상기 하나 또는 그 이상의 용해화제 (가령, 포스파티딜콜린, 또는 사이클로덱스트린)는 약 99.20, 99.25, 99.40, 99.45, 99.60, 또는 99.65%w/v의 양으로 제공된다.

상기 하나 또는 그 이상의 살포제 (가령, 불활성 가스, 질소)는 본 명세서에 기재된 목적을 달성하기 위해, 임의의 적절한 양, 예를 들어 원하는 총 용적을 달성하기 위한 양으로 제공될 수 있다.

위에서 설명한 바와 같이, FK506 (타크로리무스)은 1987 년 토양 세균의 일종인 스트렙토미세스 츠수쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis)에서 발견되었다. FK506은 면역필린 FKBP12 (FK506 결합 단백질)에 결합하여 새로운 복합체를 생성함으로써 펩티딜-프롤릴 이소머라제 활성을 감소시킨다. 이 FKBP12-FK506 복합체는 칼시뉴린과 상호 작용하고, 억제시켜, T-림프구 신호 전달 및 IL-2 전사를 모두 억제시킨다. FK506은 1994 년 FDA에서 간 이식에 사용하기 위해 처음 승인되었으며, 현재 신장, 심장, 소장, 췌장, 폐, 기관, 피부, 각막, 골수 및 사지 이식을 포함하도록 그 용도가 확장되었다.

치료 유효량은 정기적인 일정, 즉 매일, 매주, 매월 또는 매년 제공되거나, 투여 일, 주, 월 등이 다양한 불규칙한 일정으로 제공될 수 있다. 대안으로, 투여되는 치료 유효량은 다양할 수 있다. 한 구체예에서, 제 1 용량에 대한 치료 유효량은 후속 용량 중 하나 이상에 대한 치료 유효량보다 더 높다. 또다른 구체예에서, 제 1 용량에 대한 치료 유효량은 후속 용량 중 하나 이상에 대한 치료 유효량보다 더 낮다. 등가 복용량(dosages)은 약 2 시간마다, 약 6 시간마다, 약 8 시간마다, 약 12 시간마다, 약 24 시간마다, 약 36 시간마다, 약 48 시간마다, 약 72 시간마다, 약 매주, 약 2 주마다, 약 3 주마다, 약 매월, 약 2 개월마다를 포함하나, 이에 국한되지 않는 다양한 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 대안으로, 등가 복용량은 의료 종사자의 권장 치료에 따라 고르지 않은 간격으로 투여될 수 있다. 완료된 치료 과정에 해당하는 복용량과 빈도는 의료 종사자의 판단에 따라 결정될 것이다. 본원에 기재된 치료 유효량은 주어진 기간 동안 투여된 총량을 지칭하는데; 즉, 하나 또는 그 이상의 면역억제제가 투여되는 경우, 치료 유효량은 투여된 총량에 상응한다.

특정 구체예들에서, 본 명세서의 약제학적 제형은 수 주에 걸쳐 적어도 1 주에 1 회 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 약제학적 제형은 수주 내지 수개월에 걸쳐 적어도 주 1 회 투여된다. 또다른 구체예에서, 상기 약제학적 제형은 4-8 주에 걸쳐 주 1 회 투여된다. 여전히 또다른 구체예에서, 상기 약제학적 제형은 4주간에 걸쳐 1회 투여된다.

다른 구체예들에서, 본 약제학적 제형은 적어도 약 2일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 3일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 4일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 5일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 6일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 7일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 8일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 9일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 10일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 11일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 12일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 13일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 14일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 15일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 16일 동안 하루에 한 번. 적어도 약 17일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 18일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 19일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 20일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 21일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 22일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 23일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 24일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 25일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 26일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 27일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 28일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 29일 동안 하루에 한 번, 적어도 약 30일 동안 하루에 한 번, 또는 적어도 약 31일 동안 하루에 한 번 투여될 수 있다.

다른 구체예들에서, 본 약제학적 제형은 적어도 약 2일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 3일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 4일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 5일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 6일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 7일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 8일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 9일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 10일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 11일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 12일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 13일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 14일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 15일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 16일 동안 하루에 두 번. 적어도 약 17일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 18일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 19일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 20일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 21일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 22일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 23일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 24일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 25일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 26일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 27일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 28일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 29일 동안 하루에 두 번, 적어도 약 30일 동안 하루에 두 번, 또는 적어도 약 31일 동안 하루에 두 번, 적어도 한 달에 두 번, 적어도 두 달에 두 번, 적어도 세 달에 두 번, 적어도 네 달에 두 번, 적어도 다섯 달에 두 번, 적어도 여섯 달 또는 그 이상 동안 두 번, 또는 적어도 일년 또는 그 이상 동안 두 번 투여될 수 있다.

다른 구체예들에서, 본 명세서의 약제학적 제형은 약 2일 동안 격일로, 약 3일 동안 격일로, 약 4일 동안 격일로, 약 5일 동안 격일로, 약 6일 동안 격일로, 약 7일 동안 격일로, 약 8일 동안 격일로, 약 9일 동안 격일로, 약 10일 동안 격일로, 약 11일 동안 격일로, 약 12일 동안 격일로, 약 13일 동안 격일로, 약 14일 동안 격일로, 약 15일 동안 격일로, 약 16일 동안 격일로, 약 17일 동안 격일로, 약 18일 동안 격일로, 약 19일 동안 격일로, 약 20일 동안 격일로, 약 21일 동안 격일로, 약 22일 동안 격일로, 약 23일 동안 격일로, 약 24일 동안 격일로, 약 25일 동안 격일로, 약 26일 동안 격일로, 약 27일 동안 격일로, 약 28일 동안 격일로, 약 29일 동안 격일로, 약 30일 동안 격일로, 또는 약 31일 또는 그 이상 동안 격일로 투여될 수 있다.

다른 구체예들에서, 본 명세서의 약제학적 제형은 약 매일 한 번, 약 2일에 한 번 (또는 본원에서 때로 격일에 한 번으로 언급됨), 약 3일에 한 번, 약 4일에 한 번, 약 5일에 한 번, 약 6일에 한 번, 약 7일에 한 번, 약 8일에 한 번, 약 9일에 한 번, 약 10일에 한 번, 약 11일에 한 번, 약 12일에 한 번, 약 13일에 한 번, 약 14일에 한 번, 약 15일에 한 번, 약 16일에 한 번, 약 17일에 한 번, 약 18일에 한 번, 약 19일에 한 번, 약 20일에 한 번, 약 21일에 한 번, 약 22일에 한 번, 약 23일에 한 번, 약 24일에 한 번, 약 25일에 한 번, 약 26일에 한 번, 약 27일에 한 번, 약 28일에 한 번, 약 29일에 한 번, 약 30일에 한 번, 또는 약 31일에 한 번 투여될 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 약제학적 제형은 격일로 투여될 수 있다.

다른 구체예들에서, 본 명세서의 약제학적 제형은 약 매주 한 번, 약 2주에 한 번, 약 3주에 한 번, 약 4주에 한 번, 약 5주에 한 번, 약 6주에 한 번, 약 7주에 한 번, 약 8주에 한 번, 약 9주에 한 번, 약 10주에 한 번, 약 11주에 한 번, 약 12주에 한 번, 약 13주에 한 번, 약 14주에 한 번, 약 15주에 한 번, 약 16주에 한 번, 약 17주에 한 번, 약 18주에 한 번, 약 19주에 한 번, 또는 약 20주에 한 번 투여될 수 있다.

다른 구체예들에서, 본 명세서의 약제학적 제형은 약 매달 한 번, 약 2 달에 한 번, 약 3 달에 한 번, 약 4 달에 한 번, 약 5 달에 한 번, 약 6 달에 한 번, 약 7 달에 한 번, 약 8 달에 한 번, 약 9 달에 한 번, 약 10 달에 한 번, 약 11 달에 한 번, 또는 약 12 달에 한 번 투여될 수 있다.

다른 구체예들에서, 본 명세서의 약제학적 제형은 약 2 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 3 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 4 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 5 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 6 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 7 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 8 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 9 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 10 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 11 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 12 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 13 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 14 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 15 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 16 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 17 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 18 주 동안 적어도 주당 한 번, 약 19 주 동안 적어도 주당 한 번, 또는 약 20 주 동안 적어도 주당 한 번 투여될 수 있다.

다른 구체예들에서, 본 명세서의 약제학적 제형은 약 1 개월 동안 적어도 주당 한 번, 약 2 개월 동안 적어도 주당 한 번, 약 3 개월 동안 적어도 주당 한 번, 약 4 개월 동안 적어도 주당 한 번, 약 5 개월 동안 적어도 주당 한 번, 약 6 개월 동안 적어도 주당 한 번, 약 7 개월 동안 적어도 주당 한 번, 약 8 개월 동안 적어도 주당 한 번, 약 9 개월 동안 적어도 주당 한 번, 약 10 개월 동안 적어도 주당 한 번, 약 11 개월 동안 적어도 주당 한 번, 또는 약 12 개월 동안 적어도 주당 한 번 투여될 수 있다.

특정 구체예들에서, 본 명세서의 경구 약제학적 제형은 간, 신장, 소장, 피부, 심장, 폐, 기관, 각막, 골수, 사지, 장 및 췌장을 포함하나 이에 국한되지 않는 장기 또는 줄기 세포 이식을 받은 대상체에게 경구 약제학적 제형을 투여하는 것을 포함하는 투약 요법 또는 치료 방법으로 투여될 수 있다. 치료 요법은 복합 조직 이식에도 또한 적용될 수 있다. 복합 조직은 손, 얼굴 또는 기타 해부학적 부분일 수 있다. 특정 구체예들에서, 치료 요법은 아세트아미노펜 또는 전격성(fulminant) 간염과 같은 독성 간 손상에 사용될 수 있다. 본 명세서의 제형은 허혈성 손상 및 / 또는 쇼크 환자의 치료에 유용할 수 있다. 본 명세서의 대부분이 장기 또는 줄기 세포 이식의 맥락에서 이루어지지만, 상기 언급된 바와 같이 치료 요법이 광범위하게 적용가능하며, 장기 또는 줄기 세포 이식에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 인식해야 한다. 임의의 적합한 투여 경로는 예를 들면, 경구 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분말 또는 알약을 통해 이용될 수 있다.

본 명세서의 치료 요법은 조절 T-세포를 장기 이식 부위로 동원할 수 있다. 조절 T-세포는 제 1 형 당뇨병, 실험적 자가면역 뇌척수염 및 염증성 장 질환을 포함하되, 이에 국한되지 않는 자가 면역 질환을 제어하는 데 관여하기 때문에, 줄기 세포의 동원은 이식보다 더 광범위한 임상 적용을 가질 수 있다. 특정 구체예들에서, 따라서, 상기 본 명세서의 약제학적 제형은 다양한 T-세포 매개된 자가면역 질환들을 치료하는데 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 본 명세서의 약제학적 제형은 아토피성 피부염, 또는 기타 피부 병태를 치료하는데 이용될 수 있다. 타크로리무스는 이식을 받는 환자, 가령, 동종 간, 신장 또는 심장 이식을 받은 환자에서 장기 거부 반응을 예방하는 데 사용되는 칼시뉴린-저해제 면역억제제다. 타크로리무스는또한 부신 코르티코스테로이드와 병용하거나, 또는 신장 및 심장 이식에 사용할 수 있으며, 아자티오프린 또는 미코페놀레이트 모페틸 (MMF)과 병용할 수 있다.

상기 본 명세서의 약제학적 제형은 깔끔하게(neat) 제형화되거나, 또는 투여용 하나 또는 그 이상의 약제학적 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 상기 약제학적 부형제(들)의 양은 활성 성분 (가령, 면역억제제)의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 약리학적 관행을 포함한 여러 요인 및 고려 사항에 의해 결정된다. 상기 약제학적 부형제(들)는 고체 또는 액체일 수 있고, 고체 및 액체 부형제를 모두 포함할 수 있다. 다양한 적합한 액체 부형제가 공지되어 있고, 상기에서 설명되었으며, 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 부형제의 예는 예를 들어, DMSO, 식염수, 완충 식염수, 히드록시프로필사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 포함한다. 유사하게, 다양한 고체 부형제가 당업자에게 알려져 있다.

본원에 개시된 면역억제제는 단독으로 투여될 수 있지만, 생리학적으로 적합한 하나 또는 그 이상의 약제학적 부형제의 존재 하에 투여될 수도 있다. 상기 부형제는 건조 또는 액체 형태일 수 있으며, 약제학상 수용가능한 것이어야 한다. 액체 약제학적 제형은 전형적으로 멸균 용액 또는 현탁액이다. 액체 부형제가 비-경구 투여에 사용되는 경우, 이는 바람직하게는 멸균 액체다. 액체 부형제는 일반적으로 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르(elixirs)를 제조하는 데 사용된다. 한 구체예에서, 상기 면역억제제는 용해화제와 같은 액체 부형제에 용해되고, 추가 용해화제, 생리 학적으로 허용되는 담체, 용매 및 이들의 조합과 같은 다른 액체 부형제와 더 혼합될 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 면역억제제는 액체 부형제 이를 테면, 물에 현탁된다. 제형 분야의 숙련가는 투여 경로에 따라 적합한 액체 부형제를 선택할 수 있을 것이다. 상기 면역억제제는 대안으로 고체 부형제에서 제형화될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 제형은 단위 용 형태, 즉 정제 또는 캐플릿(caplet)으로 압축될 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 제형은 단위 용량 형태, 즉 캡슐에 첨가될 수 있다. 추가 구체예에서, 상기 제형은 분말로 투여하기 위해 제형 화될 수 있다. 상기 부형제는 다양한 기능을 수행할 수 있으며, 즉, 후술하는 부형제중 둘 또는 그 이상의 기능을 수행할 수 있다. 예를 들면, 고체 부형제는 풍미제, 윤활제, 용해화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제, 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있다.

상기 제형은 또한 적절한 양의 면역억제제를 함유하도록 세분화될 수 있다. 예를 들면, 단위 투여량은 포장된 제형, 예를 들어 패킷화된 분말, 바이알, 앰플, 미리-충전된 주사기, 병 또는 액체를 포함하는 향낭일 수 있다. 특정 구체예들에서, 제형은 경구 투약형, 바람직하게는 어린이 안전용 마개가 있는 호박색 유리 병과 같은 임의의 적합한 용기에 포장된 즉시 사용 가능한 제형이다. 호박색 유리 병 생산자는 사용자가 적절한 양의 경구 액체 투여형을 투여 주사기로 인출할 수 있게 해주는 딥 튜브(dip tube)가 있는 또는 없는 병 어댑터의 프레스를 추가로 포함시킬 수 있다. 포장된 제형은 단계별 용량 표시(graduated volume markings)가 있거나 없는, 하나 또는 그 이상의 투약 컵 또는 하나 또는 그 이상의 경구 투약 주사기와 같은 투약 물질 뿐만 아니라 투약 형태의 사용 및 투여를 설명하는 인쇄된 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, 투여 컵 또는 경구 투여 주사기는 바람직하게는 0.1mL, 0.25mL, 0.5mL 또는 이들의 조합의 증분으로 투여 컵 또는 경구 투여 주사기에서 투약형의 부피를 나타내는 표시를 포함할 것이다.

또다른 구체예에서, 상기 제형은 에어로졸, 즉 경구 또는 비강으로 이용될 수 있다. 이러한 투여 경로를 위해, 제형은 기체 또는 액화 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 이산화탄소, 질소, 프로판 등과 함께 가압 에어로졸 용기에서 사용하기 위해 제형화된다. 하나 또는 그 이상의 작동에서 계량된 용량 전달이 또한 제공된다.

또다른 구체예에서, 상기 제형은 지속적인 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 본원에 사용 된 "지속 전달(sustained delivery)"은 지연되거나 또는 그렇지 않으면 면역억제제의 제어된 전달을 의미한다. 당업자는 적절한 지속 전달 장치를 알고 있다. 이러한 지속 전달 장치에서 사용하기 위해, 면역억제제는 본원에 기재된 바와 같이 제형화된다.

본 명세서의 치료 방법에서, 본 약제학적 제형의 제 1 용량의 투여를 촉발시키는 손상은 특정 치료가 필요하다는 신호를 주거나 또는 나타내는 임의의 조직 손상일 수 있다. 예를 들면, 조직 손상은 장기 이식 (간, 신장, 소장, 피부, 심장, 폐, 기관, 각막, 골수, 사지, 장 및 췌장 포함)이거나 T-세포 매개된 질환 또는 기타 자가면역, 또는 염증성 질환 또는 T-세포 매개된 질환 또는 기타 자가면역 또는 염증성 질환의 발생일 수 있다. 예를 들면, 첫 번째 용량은 조직 손상 발생 즉시 또는 그 후 실용적이거나 의학적으로 가능한 한 빨리, 예를 들어 조직 손상이 발생했거나 관찰된 당일, 예를 들어 약 1 분, 5 분 이내 일 수 있습니다. 조직 손상 발생 후, 30 분, 60 분, 90 분, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 10 시간, 12 시간 또는 18 시간 이내에 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 첫 번째 용량의 투여는 조직 손상 발생으로부터 예를 들어, 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일 또는 7 일까지 지연될 수 있다.

본원에 개시된 약제학적 제형은 개선된 용해도 및/또는 안정성 프로파일을 갖는 경구 제형을 포함할 수 있다. 상기 제형은 경구 전달, 예를 들면, 용액 또는 현탁액을 통한 전달에 적합할 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통하여 경구로 투여되는 상기 제형은용액 또는 현탁액을 통해 경구 투여되는 제형은 경구 캡슐을 통해 투여되는 제형 또는 임의의 다른 투여 경로와 생물학적으로 동등할 수 있다. 본원에 개시된 제형은 표준 저장 조건 또는 가속 조건 하에서 안정하다. 상기 제형 내 불순물의 총량은 약 0.1 내지 3 % 이하일 수 있고, 표준 저장 조건은 약 20 내지 25℃ (즉, 실온)의 온도 및 약 40 % 이하의 상대 습도 (RH)를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 본원에 개시된 제형은 실온에서 18 내지 24 개월 또는 그 이상 동안 안정적이다. 본 명세서에 따른 제형의 안정성은 예를 들어 API 및 관련 화합물의 분석을 측정함으로써, 점도 및 임의의 변색의 존재 및 화학적 안정성을 포함하는 제형의 물리적 상태를 측정함으로써 결정될 수 있다.

일부 구체예들에서, 본 명세서의 제형은 미리-결정된 시간 동안 미리-결정된 조건에 적용될 때 안정하다. 예를 들면, 본 명세서의 약제학적 제형은 정의된 또는 미리-결정된 기간 동안, 예를 들어 개방 또는 폐쇄된 용기에서 다양한 미리-결정된 온도 및 상대 습도에서 보관될 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 제형은 적어도 약 0.5, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5,9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 48, 50, 51, 52, 53, 55 또는 60 시간 1 주, 2 주, 3 주 또는 4 주; 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월 또는 6 개월 기간동안 약 0, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 37, 40 또는 45℃ 및 약 0%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상대 습도에서 보관될 때, 안정적이다.

일부 구체예들에서, 본 명세서의 제형은 적어도 약 20 시간 동안 약 30℃ 및 약 90 % 상대 습도; 적어도 약 1 주, 2 주 또는 3 주 기간 동안 약 40℃ 및 약 60 % 상대 습도; 적어도 약 1 주, 2 주 또는 3 주 기간 동안 약 40℃ 및 약 75 % 상대 습도; 적어도 약 1 개월 동안 약 25℃ 및 약 60 % 상대 습도; 적어도 1 개월 동안 약 40℃ 및 약 75 % 상대 습도; 적어도 약 3 개월 동안 약 25℃ 및 약 60 % 상대 습도; 또는 적어도 약 3 개월 동안 임의의 상대 습도에서 5℃에서 개봉 용기 또는 폐쇄 용기에서 보관 시, 안정적이다. 일부 구체예들에서, "개방 용기에 보관"이란 용기가 주어진 기간, 예를 들면, 최대 4 주) 동안 하루에 두 번 개봉되었지만, 그렇지 않으면 닫힌 상태로 두는 것을 의미한다.

일부 구체예들에서, 본 명세서의 제형은 미리-결정된 시간 동안 미리-결정된 조건에 적용될 때 안정하다. 예를 들면, 본 명세서의 약제학적 제형은 정의된 또는 미리-결정된 기간 동안, 예를 들어 개방 또는 폐쇄된 용기에서 다양한 미리-결정된 온도 및 상대 습도에서 보관될 수 있다. 일부 구체예들에서 (표 1 참고), 본 명세서의 제형은 약 5℃ ± 3℃에서 최대 12 개월 동안 보관 시, 안정하며, 유의적인 분해가 관찰되지 않았다. 안정성 결과는 표 4에 제공된다. 조성물 (표 2 참조)은 또한 조절된 실온 (CRT) (25℃/60 %RH)에서 최대 3 개월 동안 보관되었으며, 분석 값이 99 %를 초과하는 우수한 안정성을 나타냈다. 그러나, 불순물의 정도는 5℃ ± 3℃에 저장된 샘플에 비해, 증가했다 (표 5 참조).

일부 구체예들에서, 그리고 특히 상기 단락 [0033]-[0053]에 기술된 경구 액체 복용 제형은 일반적인 어린이 보호용 스크류 캡이 있고, 딥 튜브가 있는 압입-식 병 어댑터(press-in bottle adapter)/구멍 감속기(orifice reducer)가 있거나 또는 없는 단일 또는 다중 용량의 호박색 유리 병에 포장될 때, 냉장 조건 하에서, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도, 더 바람직하게는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 적어도 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월 또는 그 이상 동안 저장될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 경구 액체 복용 제형은 기존의 어린이 보호용 스크류 캡이 있는 호박색 유리 병 안에 냉장 조건 하에 보관될 때, 고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의해 결정된 다음과 같은 불순물 프로파일을 나타낸다:

타크로리무스를 포함하는 특정 경구 액체 복용 제형에서 안정성 프로파일은 다음과 같아야 한다:

일부 구체예들에서, 특히 상기 단락 [0033]-[0053]에 기술 된 경구 액체 복용 제형은 위에서 설명한 바와 같이, 기존의 어린이 보호용 나사 캡이 있는 단일 또는 다중 용량의 호박색 유리 병에 포장된 경우, 주위 조건 또는 실온에서 적어도 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월 또는 그 이상 동안, 즉 냉장 필요없이, CRT 조건에서 저장될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 경구 액체 복용 제형은 기존의 어린이 보호용 스크류 캡이 있는 호박색 유리 병 안에 실온에 보관될 때, 고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의해 결정된 다음과 같은 불순물 프로파일을 나타낸다:

타크로리무스를 포함하는 특정 경구 액체 복용 제형에서 안정성 프로파일은 다음과 같아야 한다:

경구 투여를 위해 본 명세서의 약제학적 제형을 보유하고 분배하기 위해 적합한 패키지 또는 용기가 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 패키지는 라벨이 붙은 블리스터 패키지, 앰플, 다이얼 디스펜서 패키지 또는 병으로 구성된다. 병은 앞에서 설명한 바와 같이, 호박색 유리 병일 수 있다. 상기 패키지는 단일 용량 패키지일 수 있거나, 또는 여러 용량의 약제학적 제형을 포함할 수 있다. 본 명세서의 키트는 단위 투여 형태, 예를 들어 병 또는 바이알을 수용하는 임의의 유형의 패키지를 함유하기 위한 수단을 포함할 수 있으며, 이는 (예를 들어) 병 또는 바이알이 간직되는 주사 또는 블로우-성형 플라스틱 용기를 또한 포함할 수 있다.

한 구체예에서, 본 명세서는 경구 약제학적 제형을 제작하는 방법, 또는 경구 약제학적 제형을 안정화시키는 방법을 포함하는데, 이들 방법은 다음을 포함한다: 하나 또는 그 이상의 용해화제를 깨끗한 제작 탱크에 넣고, 예를 들면 질소와 같은 살포제와 함께, 상기 하나 또는 그 이상의 용해화제를 살포하고, 하나 또는 그 이상의 분산제를 상기 제작 탱크에 추가하고, 그리고 상기 하나 또는 그 이상의 용해화제를 이용하여 상기 하나 또는 그 이상의 분산제를 헹군다. 상기 세정액을 제작 탱크로 옮기고, 연속 살포 및/또는 불활성 가스 (가령, 질소)로 살포하여 혼합될 수 있다. 상기 면역억제제 (가령, 타크로리무스)는 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고, 무게를 재고, 제작 탱크에 추가하고, 분산제 및 용해화제와 혼합하여 지속적인 불활성 가스(가령, 질소) 퍼징을 통해 투명한 용액을 얻을 수 있다. 생성 된 용액은 메쉬 스크린을 통해 저장 탱크로 옮기고, 연속적인 불활성 가스 (가령, 질소) 퍼딜 및/또는 살포에 의해 혼합될 수 있다. 용액은 연속적인 질소 퍼징 및 살포와 함께, 유연한 튜브를 사용하여 탈-이온화된(de-ionized) 병, 바람직하게는 호박색 유리 병에 채울 수 있으며, 캡으로 밀봉할 수 있다.

또다른 구체예에서, 본 명세서는 경구 액체 복용 제형, 바람직하게는 상기 단락 [0033]-[0053]에서 기술된 바와 같은 비-수성 용액을 제작하는 방법을 포함하는데, 이 방법은 다음을 포함한다: 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 용해화제를 깨끗한 제작 탱크에 추가하고, 상기 하나 또는 그 이상의 불활성 가스, 예를 들면 질소를 퍼징 및/또는 살포하고, 상기 면역억제제, 이를 테면 타크로리무스 및 임의의 추가 약제학적으로 수용가능한 부형제, 이를 테면 풍미제, 감미제, 보존제, 완충제, pH 조절제, 분산제, 담체 또는 이의 조합을 불활성 가스 (가령, 질소)로 연속적인 퍼징 및/또는 살포하면서 당해 제작 탱크에 추가한다. 추가 용해화제, 액체 담체 또는 생리학적으로 수용가능한 용매들을 추가하여, 원하는 최종 용적 및 경구 액체 복용 제형, 바람직하게는 용액을 얻을 수 있고, 단일 또는 다중 투여 용기, 이를 테면 질소로 연속적인 퍼징 및/또는 살포하면서 탈-이온화된 호박색 유리 병에 채워 넣고, 스크루 캡으로 밀봉한다.

특정 구체예들에서, 상기 경구 액체 복용 제형, 바람직하게는 단락 [0033]-[0053]에서 기술된 용액을 담고 있는 단일 또는 다중 투여 호박색 유리병은 "즉시 사용"가능하다. 구체적으로, 환자 또는 간병인은 현탁, 희석 또는 추가 성분과의 조합과 같은 경구 액체 복용 제형의 추가 조작 없이, 컵, 숟가락 또는 주사기와 같은 투여 장치로의 적절한 용적의 경구 액체를 계측할 것이다. 적절한 양의 경구 액체 복용 제형이 투여 도구 안에 있으면, 환자 또는 간병인은 경구 액체 복용 제형을 투여할 수 있다. 단일 용량 병의 경우, 환자 또는 간병인은 적절한 용량을 투여 도구로 계측할 필요 없이, 경구 액체 복용 제형을 단일 용량 병에서 환자에게 직접 경구 투여할 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 경구 액체 투약형은 사용 또는 투여 전, 임의의 흔들기, 혼합, 또는 교반을 요하지 않을 것이다.

추가로, 본원에 기재된 약제학적 제형 구체예를 제조 또는 안정화하는 방법을 포함하는 구체예들이 본원에 포함된다. 장기 또는 줄기 세포 이식 수혜자, 장기 거부 위험을 방지 또는 줄이는 방법, 또는 T-세포 매개된 질환을 치료하는 방법 또한 포함되는데, 이들 방법은 본 명세서에 따른 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 인터루킨-2의 효과 (이식 환자/대상체에서 장기 거부 위험을 낮춤)를 억제시키는 방법이 또한 포함되는데, 이 방법은 본 명세서에 따른 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

투약형 또는 하나 또는 그 이상의 투약형 및 이를 요하는 대상체에게 당해 투약형을 투여하기 위한 지침이 포함된 키트를 포함하는 구체예들이 본원에 더 포함되는데, 이때 상기 투약형은 장기 또는 줄기 세포 이식 수혜자 또는 T-세포 매개된 질환 치료를 위해 본 명세서에 따른 약제학적 제형을 포함한다.

본 명세서에 따른 경구 약제학적 제형을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 본원에 더 포함되는데, 이때 상기 제형의 투여는 다른 제형과 비교하였을 때, 부작용을 감소시킨다. 한 구체예에서, 감소되는 부작용은 (무엇보다도) 심장 손상, 고혈압, 흐린 시력, 간 문제, 타크로리무스 신-독성, 고-칼륨 혈증, 식욕 부진, 불면증, 발작 및 긴장증을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 부작용의 감소는 (무엇보다도) 피험자의 통증, 불편함, 염증 및/또는 쇠약 기간의 감소를 포함한다. 환자/대상체 순응도를 개선하는 방법이 추가로 포함되는데, 이 방법은 본 명세서에 따른 경구 약제학적 제형을 필요로 하는 환자/대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

칼시뉴린을 억제하기 위해, 본 발명에 따른 약제학적 제형이 본원에 더 포함된다. 한 구체예에서, 칼시뉴린 억제용 약제학적 제형은 타크로리무스를 포함한다. FKBP12를 표적으로 하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 제형이 본원에 더 포함된다. 한 구체예에서, FKBP12를 표적으로 하는 약제학적 제형은 타크로리무스를 포함한다.

칼시뉴린을 억제하는 치료 방법이 본원에 더 포함된다. 한 구체예에서, 칼시뉴린을 억제시키는 치료 방법은 본 발명에서 따른 약제학적 제형을 요하는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. FKBP12를 표적으로 하는 치료 방법이 본원에 더 포함된다. 한 구체예에서, FKBP12를 표적으로 하는 치료 방법은 본 발명에서 따른 약제학적 제형을 요하는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 환자에서 면역억제제의 생체이용률을 증가시키는 방법이 본원에 추가로 포함된다. 한 구체예에서, 상기 면역억제제는 타크로리무스이다.

실시예

하기는 본 명세서의 구체예들에 따른 타크로리무스 경구 용액의 제형의 예시다. 본 명세서에 따른 용액 투액형 및 캡슐 투약형에서 타크로리무스의 생체 이용률 및 약동학적 파라미터의 비교 평가가 수행될 수 있다.

실시예 1

타크로리무스 경구 용액, 0.5mg/mL & 1.0mg/mL의 제형 조성물

실시 예 1의 조성물은 하기 절차에 따라 완전한 제조 동안 황색광 아래에서 제조되었다.

1. Phosal 50 PG를 깨끗한 제작 탱크에 넣고, 프로펠러 믹서를 사용하여 교반했다.

2. Phosal 50 PG는 질소 공급 튜브의 끝이 Phosal 50 PG에 담근 상태로 질소 실린더에서 공급된 질소 NF로 10 분 이상 살포되었다.

3. 단계 # 2의 제조 탱크에 폴리소르베이트 80, NF를 첨가하고 폴리소르베이트 80 용기를 Phosal 50 PG로 헹구고, 헹굼물을 제조 탱크로 옮겼다. 생성된 조성물을 연속 질소 살포/퍼징과 함께 20 분 동안 혼합하였다.

4. 타크로리무스는 80 메쉬 스테인리스 강 스크린을 통해 스크리닝되고, 단계 # 3의 제작 탱크에 첨가되고, 연속 질소 살포/퍼징과 함께 10 분 동안 혼합되었다. 10 분 후 프로펠러 믹서를 멈추고, 제작 탱크의 뚜껑을 열고, 스테인리스 강 스크래퍼로 측벽을 긁어내었다. 긁어낸 후, 뚜껑을 닫고, 프로펠러 믹서를 "ON"으로 설정하고, 조성물을 연속 질소 살포/퍼징과 함께 170 분 동안 투명한 용액을 얻기 위해 더 혼합하였다.

5. 단계 # 4의 제작 탱크에서 나온 용액을 100 메쉬 스테인리스 강 스크린을 통해 홀딩 탱크로 옮긴 다음, 백금 경화 실리콘 튜브를 사용하는 이송 펌프를 이용하여 산업용 금속 탐지기를 사용했다.

6. 홀딩 탱크의 프로펠러 믹서를 "ON"으로 설정하고, 용액을 연속 질소 살포/퍼징으로 20 분 동안 혼합했다.

7. 공정-중 샘플을 채취했다.

8. 공정-중 샘플을 채취한 후, 홀딩 탱크의 뚜껑을 단단히 닫고, 벌크 용액이 채워지고 포장될 때까지 용액에 질소로 계속 살포/퍼지했다.

9. 충전 및 포장 공정:

9a. 홀딩 탱크는 유연한 튜브 (백금 경화 실리콘)를 사용하여 충전 기계에 연결되었고, 벌크 용액은 질소로 지속적으로 살포/퍼지되었다.

9b. IPS Filling Machine은 필요한 충전 중량 (병당 2oz)으로 설정되었다.

9c. 실린더로부터의 질소 공급은 또한 충전 기계의 충전 노즐 중 하나에 질소를 공급하도록 설정되어야 한다.

9d. 공기로 탈-이온화된 호박색 유리 병에 병당 약 2oz (목표 충전 중량)의 용액이 채워졌다.

9e. 병 안에 목표 충전 중량까지 채워지면, Kaps All Capper를 사용하여 뚜껑을 단단히 닫는다.

실시예 2

타크로리무스 경구 용액, 0.5mg/mL & 1.0mg/mL의 제형 조성물

실시예 2의 조성물을 제조하고, 실시 예 1에 기재된 절차와 유사하게 포장하였다.

실시예 3

타크로리무스 경구 용액, 0.5mg/mL & 1.0mg/mL의 제형 조성물

실시예 3의 조성물을 제조하고, 실시 예 1에 기재된 절차와 유사하게 포장하였다.

표 4 및 5는 상기 실시예 1 및 실시예 2에서 제공된 조성물의 안정성 특성을 나타낸다.

실시예 4

다음 표는 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조된 경구 액체 타크로리무스 투약형을 예시한다:

다음 표 8-9는 표 7의 뱃치(batch) 설명을 기반으로 하여 백분율 분석으로 1mg/ml의 타크로리무스 경구 용액의 순도를 보여준다.

표 8-9는 실온 (CRT) 및 냉장 조건 (2-8℃)에서 활성 약제학적 성분 (API)과 표 7에 표시된 뱃치 조성물을 비교 한 순도 분석 결과를 보여준다.

실시예 5

다음 조성물과 함께 타크로리무스 경구 용액을 준비했다:

실시예 5의 조성물은 하기 절차에 따라 완전한 제조 동안 황색광 아래에서 제조되었다.

1. 프로필렌 글리콜을 깨끗한 제작 탱크에 넣고, 프로펠러 믹서를 사용하여 교반했다.

2. 프로필렌 글리콜은 질소 공급 튜브의 끝이 프로필렌 글리콜에 담근 상태로 질소 실린더에서 공급된 질소 NF로 10 분 이상 살포되었다.

3. 타크로리무스가 단계 # 2의 제작 탱크에 추가되었고, 생성된 조성물을 연속 질소 살포/퍼징과 함께 15 분 동안 혼합하였다.

4. 사카린 나트륨이 단계 # 3의 제작 탱크에 추가되었고, 생성된 조성물을 연속 질소 살포/퍼징과 함께 40 분 동안 혼합하였다.

5. UB 1456 오렌지 추출물이 단계 # 4의 제작 탱크에 추가되었고, 생성된 조성물을 연속 질소 살포/퍼징과 함께 5 분 동안 혼합하였다.

6. 단계 # 5의 제작 탱크에서 나온 용액을 100 메쉬 스테인리스 강 스크린을 통해 홀딩 탱크로 옮긴 다음, 백금 경화 실리콘 튜브를 사용하는 이송 펌프를 이용하여 산업용 금속 탐지기를 사용했다.

7. 홀딩 탱크의 프로펠러 믹서를 "ON"으로 설정하고, 용액을 연속 질소 살포/퍼징으로 20 분 동안 혼합했다.

8. 공정-중 샘플을 채취했다.

9. 공정-중 샘플을 채취한 후, 홀딩 탱크의 뚜껑을 단단히 닫고, 벌크 용액이 채워지고 포장될 때까지 용액에 질소로 계속 살포/퍼지했다.

10. 충전 및 포장 공정:

10a. 홀딩 탱크는 유연한 튜브 (백금 경화 실리콘)를 사용하여 충전 기계에 연결되었고, 벌크 용액은 질소로 지속적으로 살포/퍼지되었다.

10b. IPS Filling Machine은 필요한 충전 중량 (병당 2oz)으로 설정되었다.

10c. 실린더로부터의 질소 공급은 또한 충전 기계의 충전 노즐 중 하나에 질소를 공급하도록 설정되어야 한다.

10d. 공기로 탈-이온화된 호박색 유리 병에 병당 약 2oz (목표 충전 중량)의 용액이 채워졌다.

10e. 병 안에 목표 충전 중량까지 채워지면, Kaps All Capper를 사용하여 뚜껑을 단단히 닫는다.

단단히 밀봉된 어린이 보호용 마개와 함께 60mL 호박색 유리 병에 포장된 실시예 5의 조성물을 안정적이었으며, 다음 안정성 프로파일을 나타냈다:

관련된 화합물:

검정 데이터:

실시예 6

다음 조성물과 함께 타크로리무스 경구 용액을 준비했다:

상기 용액은 실시예 5에 설명된 일반적인 절차에 따라 다음과 같은 편차로 제조 및 포장되었다.

1. 프로필렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜 400을 처음에 제작 탱크에 첨가하고, 질소 살포/퍼징과 함께 15 분 동안 혼합했다.

2. 타크로리무스를 단계 1의 용액에 첨가하고, 30 분 동안 혼합 하였다.

3. 단계 2의 용액에 사카린 나트륨을 첨가하고, 40 분 동안 혼합하였다.

4. UB 1456 오렌지 추출물을 단계 3의 용액에 첨가하고, 5 분 동안 혼합했다.

5. 프로필렌 글리콜을 단계 4의 용액에 최종 부피가 되도록 첨가하고, 10 분 동안 혼합했다.

본 명세서에 예시적으로 설명된 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소, 제한 또는 제한의 부재 하에 적절하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 명세서의 각각의 경우에서, "포함하는(comprising)", "본질적으로 구성되는(consisting essentially of)" 및 "~로 구성되는(consisting of)"이라는 용어 중 임의의 용어는 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 사용 된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되며, 이러한 용어 및 표현을 사용하여 표시되고, 설명 된 특징의 균등물 또는 그 일부를 배제하려는 의도는 없으며, 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것을 인지해야 한다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구체예 및 선택적 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본 명세서에 개시된 개념의 수정 및 변형은 당업자에 따라 달라질 수 있으며, 그러한 수정 및 변형은 첨부된 청구 범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해해야한다.

Claims (8)

1. 다음을 포함하는 경구 액체 복용 제형:
   (a) 하나 또는 그 이상의 면역억제제;
   (b) 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 용해화제; 그리고
   (c) 풍미제, 보존제, 완충제, pH 조절제, 분산제, 담체 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 임의선택적인 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제,
   이때 상기 제형은 비-수성 용액이다.
2. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 면역억제제는 사이클로스포린, 타크로리무스, 시로리무스, 에베로리무스 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되는, 경구 액체 복용 제형.
3. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 용해화제는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 트리아세틴, 에탄올, 폴리소르베이트, 오일 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는, 경구 액체 복용 제형.
4. 청구항 3에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 용해화제는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 트리아세틴, 오일 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는, 경구 액체 복용 제형.
5. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 용해화제는 실온에서 액체인, 경구 액체 복용 제형.
6. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 제형은 계면 활성제, 습윤제 또는 유화제가 실질적으로 없는, 경구 액체 복용 제형.
7. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 제형은 저-분자량 모노 알코올이 실질적으로 없는, 경구 액체 복용 제형.
8. 다음을 포함하는 경구 액체 복용 제형:
   (a) 타크로리무스;
   (b) 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 트리아세틴, 에탄올, 폴리소르베이트, 오일 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 용해화제; 그리고
   (c) 풍미제, 보존제, 완충제, pH 조절제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 임의선택적인 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제,
   이때 상기 제형은 계면활성제, 습윤제, 유화제 및 저-분자량 모노 알코올이 없는, 비-수성 용액이다.