EP3328356A1 - Konzentrat enthaltend alprostadil - Google Patents

Konzentrat enthaltend alprostadil

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Publication number
EP3328356A1
EP3328356A1 EP16759664.2A EP16759664A EP3328356A1 EP 3328356 A1 EP3328356 A1 EP 3328356A1 EP 16759664 A EP16759664 A EP 16759664A EP 3328356 A1 EP3328356 A1 EP 3328356A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
solution
composition according
solvent mixture
alprostadil
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP16759664.2A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ernst Hesse
Bernhard HANSBAUER
Franz HÄUSLER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gebro Holding GmbH
Original Assignee
Gebro Holding GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gebro Holding GmbH filed Critical Gebro Holding GmbH
Publication of EP3328356A1 publication Critical patent/EP3328356A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Definitions

  • the invention relates to a liquid pharmaceutical composition as a concentrate for the preparation of an infusion solution containing alprostadil (prostaglandin E1) according to the preamble of claim 1.
  • Alprostadil is a substance described in the European Pharmacopoeia from the group of prostaglandin analogues. It is identical to the body's own prostaglandin E1. Its main physiological effects are vasodilation and inhibition of platelet aggregation. From this profile of action, the most important indications are the treatment of erectile dysfunction, the treatment of peripheral arterial disease and the short-term treatment of certain neonatal heart defects. As pharmaceutical dosage forms are mainly parenteral, for the treatment of erectile dysfunction and topical dosage forms available.
  • Alprostadil is a chemically extremely unstable drug.
  • the commentary of the European Pharmacopoeia called the elimination of water to prostaglandin Ai (PGA1) as the most important degradation reaction.
  • This degradation product is referred to in the monograph of the European Pharmacopoeia as impurity A. It may further react in an isomerization reaction to prostaglandin Bi, which is referred to as Contamination B in the European Pharmacopoeia monograph.
  • the European Pharmacopoeia names eleven impurities with their respective molecular structure.
  • the stability of the alprostadil in nonaqueous solvents, especially in alcohols or in lipophilic solvents is better than in pure water.
  • the initial reaction of degradation namely the elimination of water to PGA1 takes place particularly easily under acidic or basic conditions.
  • the stability can also be impaired at relatively neutral pH values by the buffer components used or by isotonization additives.
  • the stability of a solution of alprostadil in pure water is better than that of a solution of alprostadil in physiological, 0.9% NaCl solution and significantly better than alprostadil in a phosphate buffer of the same tonicity and the same pH. Since the carboxyl function of the alprostadil itself has a negative influence on the stability of the substance, the decomposition reaction proceeds at least partially autocatalytically.
  • Lyophilisates are solid, powdery concentrates which are prepared by freeze-drying the active ingredient together with stabilizing auxiliaries.
  • the manufacturing process is complex and expensive;
  • the lyophilisate is packaged either in vials or more user friendly in dual-chamber syringes or dual chamber cartridges and can be stored at room temperature.
  • the stabilizing adjuvant used is mainly alpha-cyclodextrin (Alfadex). Trade names of such products are e.g. Caverject® (Pfizer, Pharmacia), Prostavasin® (UCB Pharma) or Viridal® (UCB Pharma).
  • CN 102688203 describes a lyophilizate containing alprostadil in which a mixture of dextran and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin is used for stabilization.
  • Oily and liposomal preparations and concentrates are also described in the literature. The latter are used in Japan e.g. also marketed under the brand names Liple® (Tanabe) and Palux® (Taisho).
  • ethanolic solution Another advantage of the ethanolic solution is that it can be more easily processed into a solution ready for infusion than a lyophilisate.
  • the lyophilisate must first be reconstituted in a first step in the vial with a suitable solvent; Subsequently, this solution must be added to the infusion solution in a second step.
  • the ampoule can be added directly in one step to an infusion solution. This simplification of handling also reduces the risk of manipulation errors and the risk of introducing germs.
  • ethanolic solution is the very simple composition of the formulation, consisting preferably exclusively of the active ingredient and the solvent. It allows a much simpler and cheaper compared to a lyophilizate production.
  • Another advantage is that the simple composition of the formulation substantially facilitates the analysis of the preparation. Due to the low dosage of the active ingredient, quality controls must be used to quantify impurities down to a concentration range of 10 ng / ml. At such low concentrations, it is a great advantage if the preparation is directly analyzable without processing and without separation of excipients.
  • the life at room temperature which is inevitable in the course of the manufacturing process, must be limited to a few hours.
  • ethanolic solution Another disadvantage of the ethanolic solution is that the ethanol used as a solvent must be infused directly into the bloodstream of the patient when using the drug. Although the amount of ethanol used is so low that normally a blood alcohol level that is less than 0.2% o sets, the systemic application of alcohol per se is undesirable. Concerns exist, for example, with regard to certain groups of patients, e.g. Alcohol-dependent or people with low activity of the alcohol dehydrogenase enzyme. In addition, alcohol may cause local irritation of vascular endothelia in the area of the puncture site.
  • Ampoules are sealed after filling by means of an open gas flame, which fuses the ampoule head. If it is in the vial, e.g. Ethanol, the gas space in the ampoule above the liquid because of the high vapor pressure of the ethanol contains large amounts of gaseous ethanol. Upon contact with the gas flame, the ethanol vapor may either ignite as a flash flame or burn slowly, with combustion increasing the glass transition temperature at the weld. Both lead to not or not properly closed ampoules.
  • the ampoules containing the ethanolic alprostadil solution can therefore only be closed if the solution to be filled is cooled to a temperature below -20 ° C, thus reducing the vapor pressure of the ethanol. Nevertheless, the rejection rate (up to 10%) is significantly higher than when bottling a normal, aqueous solution ( ⁇ 3%).
  • Object of the present invention is therefore to provide a liquid composition of alprostadil of the type mentioned, which, in particular in addition to the previous advantages and while avoiding the disadvantages of the purely ethanolic solution, the can be reduced in ease of use, simple and inexpensive to produce and above all easier to fill in ampoules, but still easy to use, which is straightforward to analyze, and at the same time has improved stability and longer shelf life and contains a lower concentration of degradation products, and requires a less stringent cooling regime in manufacturing, transportation and storage.
  • the invention provides that the total water content by weight in the solvent mixture is in the range of 8 to 60.% H 2 0, based on the total amount of the solvent mixture, is located.
  • the inventive composition containing water compared to the prior art (Pridax® 20 ug / ml concentrate for the preparation of an infusion solution), ie to the anhydrous alcoholic solution, even a slightly improved storage stability and has the stability at a water content of about 50 wt.% Has a flat optimum.
  • the improved stability in the range between about 8 to 60 wt.% Water is evident both in a lower degradation of the active ingredient PGE1 and in a lower formation of the main degradation product PGA1. Since, according to the current state of knowledge, even a deterioration in stability could have been expected as a result of the addition of water, this stabilization effect was completely unexpected.
  • the graph 1 shows for the test at 25 ° C that the content of alprostadil remains relatively stable up to a water addition of about 60 wt.% And initially even increases and only at higher water addition over 60 wt.% Significantly decreases and among the Value for pure alcohol drops.
  • the content of impurity A decreases slightly up to a water content of 50 wt.%, Then increase significantly at higher water contents. This results in the invention advantageous range.
  • composition of the present invention have no reduced stability but, on the contrary, it also has improved stability and durability and contains a lower concentration of degradation products. As a result, a less stringent cooling regime during manufacture, during transport and storage is required.
  • composition according to the invention is also simple and inexpensive to produce. Above all, it can also be easier due to the lower alcohol content Ampoules are filled, which reduces the rejects during the closure of the ampoules and the technical requirements for the cooling during filling.
  • organic solvent includes water-immiscible, human-physiologically acceptable and pharmaceutically acceptable organic solvents in the concentration ranges used.
  • organic solvents also includes those organic solvents which contain water as an impurity because of their hygroscopicity, eg absolute ethanol, or which inherently contain a certain amount of water, eg the frequently used, azeotropic 96% (V / V) Ethanol In the present case, the details of the total water content or of the water content in% by weight are always the effective water content, ie the actual water content in the solvent mixture, if any, inherently water already contained in the organic solvent in the above sense is taken into account and from the data in% by weight.
  • the total water content in the solvent mixture in the range of 10 to 60 wt% H 2 0, preferably from 20 to 60 wt% H 2 0, in particular from 45 to 55 wt% H 2 0, preferably at 50 wt% H 2 0 , based on the total amount of the solvent mixture.
  • this mixing ratio especially in the range of about 50% by weight H 2 O, the stability is superior to the current state of the art without added water and the medical and technical advantages of a reduction of the organic solvent are already significant.
  • the, in particular any, organic solvent, in the concentration ranges used is completely miscible with water or that the solvent mixture of the at least one organic solvent and water in the concentration ranges used is a true single-phase solution.
  • composition is when the composition is final and exclusively from alprostadil as an active ingredient dissolved in a solvent mixture of at least one organic solvent, especially ethanol, and water, wherein the total water content in the solvent mixture in the range of 8 to 60% by weight of H 2 0, based on the total amount of the solvent mixture, and especially if it does not comprise further constituents, excipients or additives, in particular if it is free from further constituents, excipients or additives, in particular free from salts, isotonization additives and / or cyclodextrins.
  • An advantageous concentrate is when alprostadil in a concentration of 1 -1000 ug / ml, preferably 5-750 ug / ml, in particular 20-500 ug / ml is included.
  • the concentration of the active ingredient in alprostadil solutions in the unit ⁇ g / ml is given.
  • a conversion into the unit ⁇ g / g can be made at any time by dividing by the density of the solvent mixture.
  • the organic solvent used can be propylene glycol, 1,3-butanediol, ethyl acetate, dimethyl isosorbide, ethanol 96% PhEur (95.1-96.9% (v / v) corresponding to 92.6-95.2% by weight) or water-free ethanol PhEur (min 99.5% (v / v) corresponding to at least 99.2% by weight) or absolute ethanol, if applicable, according to the definitions and requirements of the European Pharmacopoeia. All of these solvents are applicable in parenteral formulations due to their toxicological profile and the active ingredient alprostadil is soluble therein in sufficient concentration. Mixtures of these solvents can be used advantageously.
  • the solvent may also be added to solubilizers such as polyethylene glycol or polysorbate.
  • the term primary packaging means packaging means which are in direct contact with the drug. On the one hand, they have to comply with the requirements of the relevant pharmacopoeias and, moreover, they must be selected so that they release as little harm to the content as possible, such as basic impurities.
  • Suitable materials from which usable for sensitive parenterals primary packaging means are known in the art. Conceivable, for example, but not limited to tubular glass or glass of hydrolytic class I or hydrolytic class II, with internal coating. Also applicable, for example, but not exclusively plastics such as COP, COC, PP, PE, HDPE, Teflon, PA.
  • Preferred primary containers are glass ampoules or vials consisting of tubular glass of the hydrolytic class I.
  • As the primary closure material for vials stoppers of bromobutyl rubber or chlorobutyl rubber, preferably coated, are suitable.
  • Other possible primary containers include, but are not limited to, carpules or prefilled syringes.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is advantageously a concentrate for the preparation of a parenterally administered infusion solution, which can be prepared or prepared in particular by a dilution step, to the ready-to-use infusion solution for parenteral administration.
  • a parenterally administered infusion solution which can be prepared or prepared in particular by a dilution step, to the ready-to-use infusion solution for parenteral administration.
  • dilution e.g. with optionally isotonic, aqueous solution, preferably with physiological saline, in particular in a ratio of 1: 10 to 1: 500, preferably 1: 20 to 1: 250
  • the ready-to-use parenteral solution for infusion is available.
  • an infusion solution is also provided, obtainable by diluting the composition with a suitable carrier solution, in particular with isotonized, aqueous solution, preferably with physiological saline solution, aqueous glucose solution or isotonic electrolyte infusion solutions, for example Ringer's solution or Ringer's lactate solution, especially in one Ratio of 1:10 to 1: 500, preferably 1:20 to 1: 250.
  • a suitable carrier solution in particular with isotonized, aqueous solution, preferably with physiological saline solution, aqueous glucose solution or isotonic electrolyte infusion solutions, for example Ringer's solution or Ringer's lactate solution, especially in one Ratio of 1:10 to 1: 500, preferably 1:20 to 1: 250.
  • composition as a concentrated injection solution for direct administration is possible.
  • concentration data given in this application e.g. for alprostadil etc, refer to such a concentrate and not to the ready-to-use, diluted infusion solution.
  • composition according to the invention serves in its most important indication for the treatment of chronic arterial occlusive disease in stages III and IV, in particular in humans, in particular if a therapy to dilate the blood vessels is not possible or unsuccessful.

Abstract

Die Erfindung betrifft eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung, enthaltend Alprostadil (Prostaglandin E1) als Wirkstoff, gelöst in einem Lösungsmittelgemisch aus zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmittel und Wasser, und ist dadurch gekennzeichnet, dass der Gesamt-Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch im Bereich von 8 bis 60 Gew.% H20, bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, liegt.

Description

Konzentrat enthaltend Alprostadil
Die Erfindung betrifft eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, enthaltend Alprostadil (Prostaglandin E1 ) gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1 .
Alprostadil (PGE1 ) ist ein im Europäischen Arzneibuch beschriebener Wirkstoff aus der Gruppe der Prostaglandin Analoga. Es ist identisch mit dem körpereigenen Prostaglandin E1 . Seine hauptsächlichen physiologischen Effekte bestehen in einer Vasodilatation und in einer Hemmung der Thrombozytenaggregation. Aus diesem Wirkprofil leiten sich als die wichtigsten Indikationen die Behandlung erektiler Dysfunktion, die Behandlung peripherer arterieller Verschlusskrankheiten und die kurzzeitige Behandlung bestimmter Herzfehler beim Neugeborenen ab. Als pharmazeutische Darreichungsformen stehen dafür hauptsächlich parenterale, zur Behandlung der erektilen Dysfunktion auch topische Arzneiformen zur Verfügung.
Alprostadil ist ein chemisch außerordentlich instabiler Wirkstoff. Als wichtigste Abbaureaktion nennt der Kommentar des Europäischen Arzneibuchs die Abspaltung von Wasser zu Prostaglandin Ai (PGA1 ). Dieses Abbauprodukt wird in der Monographie des Europäischen Arzneibuchs als Verunreinigung A bezeichnet. Sie kann in einer Isomerisierungsreaktion weiter zu Prostaglandin Bi reagieren, das in der Monographie des Europäischen Arzneibuchs als Verunreinigung B bezeichnet wird. Insgesamt nennt das Europäische Arzneibuch elf Verunreinigungen mit ihrer jeweiligen Molekülstruktur. Generell ist die Stabilität des Alprostadils in nicht-wässrigen Lösungsmitteln, insbesondere in Alkoholen oder in lipophilen Lösungsmitteln, besser als in reinem Wasser. Gemäß dem Kommentar des Europäischen Arzneibuchs findet die Startreaktion des Abbaus, nämlich die Wasserabspaltung zu PGA1 , besonders leicht unter sauren oder basischen Bedingungen statt. In wässrigen oder wasserhaltigen Lösungen kann die Stabilität aber auch bei relativ neutralen pH-Werten durch die eingesetzten Pufferkomponenten oder durch Isotonisierungszusätze verschlechtert werden. So ist die Stabilität einer Lösung von Alprostadil in reinem Wasser besser als die einer Lösung von Alprostadil in physiologischer, 0,9 %iger NaCI-Lösung und deutlich besser als von Alprostadil in einem Phosphatpuffer gleicher Tonizität und gleichen pH-Wertes. Da die Carboxylfunktion des Alprostadils selbst einen negativen Einfluss auf die Stabilität der Substanz hat, verläuft die Zersetzungsreaktion zumindest teilweise autokatalytisch.
Wegen der Instabilität des Wirkstoffes, insbesondere wegen seiner Neigung zur autokatalytischen Zersetzung, und, weil es wegen der Empfindlichkeit gegenüber den üblichen Puffersubstanzen nicht möglich ist, den pH-Wert durch einen Puffer auf einen für die Stabilität optimalen Wert einzustellen, ist es nicht möglich, gebrauchsfertige parenterale Zubereitungen herzustellen, die eine für die Vermarktung ausreichende Lagerstabilität aufweisen. Alprostadil zur parenteralen Anwendung wird deshalb ausschließlich in Form von Konzentraten angeboten, die kurz vor der Anwendung durch Auflösung in einer geeigneten sterilen Lösung (z.B. physiologische Kochsalzlösung) zur gebrauchsfertigen Infusionslösung verdünnt bzw. rekonstituiert werden. Wiederum wegen der Instabilität in wässrigem Milieu, aber auch, weil Alprostadil in Wasser für die Herstellung eines Konzentrats nicht ausreichend löslich ist, werden als Konzentrate im Wesentlichen entweder Lyophilisate oder nicht wässrige Lösungen verwendet.
Lyophilisate sind feste, pulverförmige Konzentrate, die durch Gefriertrocknung des Wirkstoffes zusammen mit stabilisierenden Hilfsstoffen hergestellt werden. Der Herstellprozess ist aufwändig und teuer; das Lyophilisat wird entweder in Vials oder anwenderfreundlicher in Zweikammerfertigspritzen oder Doppelkammerkarpulen verpackt und kann bei Raumtemperatur gelagert werden. Als stabilisierender Hilfsstoff wird hauptsächlich alpha-Cyclodextrin (Alfadex) verwendet. Handelsbezeichnungen solcher Produkte sind z.B. Caverject® (Pfizer, Pharmacia), Prostavasin® (UCB Pharma) oder Viridal® (UCB Pharma). Die CN 102688203 beschreibt ein Lyophilisat enthaltend Alprostadil bei dem zur Stabilisierung eine Mischung von Dextran und Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin verwendet wird.
Als nicht-wässrige Lösungen werden im Wesentlichen Lösungen des Wirkstoffes in absolutem Ethanol verwendet. Diese ethanolischen Konzentrate müssen ständig bei tiefen Temperaturen von 2 bis 8 °C gelagert werden. Die Aufrechterhaltung der Kühlkette und der Nachweis ihrer Einhaltung stellen für die Hersteller und Anwender der Produkte einen erheblichen Aufwand dar und verursachen hohe Kosten. Trotzdem beträgt die Verwendungsfrist der Zubereitungen typischerweise nur 18 Monate. Handelsbezeichnungen dieser Produkte sind z.B. Pridax® (Gebro, Pharmore), Alprestil® (Gebro), Miniprog® (Pfizer, Pharmacia) oder Alprostadil„PINT"® (Pint Pharma).
In der Literatur sind auch ölige und liposomale Zubereitungen und Konzentrate beschrieben. Letztere werden in Japan z.B. unter den Markenbezeichnungen Liple® (Tanabe) und Palux® (Taisho) auch vermarktet.
Die Stabilität halbfester Zubereitungen ist auch unter günstigsten Bedingungen auf wenige Monate beschränkt, was den praktischen Einsatz solcher Produkte insbesondere in der Indikation der erektilen Dysfunktion stark limitiert. Als topische Zubereitungen werden reine Lipogele beschrieben, die natürliche Öle, Fettsäuren, Fettalkohole oder synthetische Lipide, wie z.B. Isopropylmyristat, enthalten und die zusätzlich mit Verdickungsmitteln, wie z.B. Poloxameren, verdickt werden können. Beschrieben sind derartige Lipogele z.B. in KR 2001001 1625 und in JP 0383925.
Weitere Darreichungsformen, z.B. feste Stäbchen zur Anwendung in der Harnröhre werden z.B. unter dem Markennamen Muse® von der Firma Abbott angeboten. Für die vorliegende Erfindung stellt die Lösung des Wirkstoffes in absolutem Ethanol (z.B. Pridax® 20 μg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) den nächstkommenden Stand der Technik dar. Der Hauptvorteil der ethanolischen Lösung besteht darin, dass sie keine weiteren Hilfsstoffe, insbesondere kein alpha-Cyclodextrin, gegen das es toxikologische Bedenken gibt, enthält.
Ein weiterer Vorteil der ethanolischen Lösung ist, dass sie einfacher zu einer infusionsfertigen Lösung verarbeitet werden kann als ein Lyophilisat. Das Lyophilisat muss zunächst in einem ersten Schritt im Vial mit einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert werden; anschließend muss diese Lösung in einem zweiten Schritt der Infusionslösung zugesetzt werden. Demgegenüber kann die Ampulle direkt in einem Schritt zu einer Infusionslösung gegeben werden. Diese Vereinfachung des Handlings reduziert auch das Risiko von Manipulationsfehlern und das Risiko, Keime einzuschleppen.
Ein weiterer Vorteil der ethanolischen Lösung ist die sehr einfache Zusammensetzung der Formulierung, bestehend vorzugsweise ausschließlich aus dem Wirkstoff und dem Lösungsmittel. Sie ermöglicht eine im Vergleich zu einem Lyophilisat viel einfachere und preisgünstigere Herstellung.
Ein weiterer Vorteil ist, dass die einfache Zusammensetzung der Formulierung die Analytik der Zubereitung wesentlich erleichtert. Wegen der geringen Dosierung des Wirkstoffes müssen im Rahmen der Qualitätskontrolle Verunreinigungen bis in einen Konzentrationsbereich von 10 ng/ml quantifiziert werden. Bei so niedrigen Konzentrationen ist es ein großer Vorteil, wenn die Zubereitung ohne Aufarbeitung und ohne Abtrennung von Hilfsstoffen direkt analysierbar ist.
Der Hauptnachteil der rein ethanolischen Lösung besteht in ihrer geringen chemischen Stabilität mit folgenden nachteiligen Auswirkungen: Es müssen hohe Konzentrationen von Abbauprodukten im Fertigprodukt in
Kauf genommen werden (z.B. 6 % PGA1 )
Die Laufzeit der Fertigprodukte ist begrenzt (z.B. 18 Monate)
Die Lagerung der Fertigprodukte muss kühl erfolgen, eine permanente
Kühlkette ist aufrecht zu erhalten (2 - 8 °C)
Die Standzeit bei Raumtemperatur, die im Zuge des Herstellprozesses unvermeidlich ist, muss auf wenige Stunden begrenzt werden.
Ein weiterer Nachteil der ethanolischen Lösung besteht darin, dass der als Lösungsmittel verwendete Ethanol den Patienten bei der Anwendung des Arzneimittels direkt in die Blutbahn infundiert werden muss. Obwohl die verwendete Ethanolmenge so gering ist, dass sich normalerweise ein Blutalkoholspiegel, der kleiner als 0,2 %o ist, einstellt, ist die systemische Applikation von Alkohol per se unerwünscht. Bedenken bestehen beispielsweise in Hinblick auf bestimmte Patientengruppen, wie z.B. Alkoholabhängige oder Menschen mit geringer Aktivität des Alkoholdehydrogenase Enzyms. Außerdem kann es durch Alkohol zu einer lokalen Reizung der Gefäßendothelien im Bereich der Einstichstelle kommen.
Dies gilt analog auch für andere nicht-wässrige bzw. organische Lösungsmittel; auch hier ist es vorteilhaft, die zugeführte Menge zu beschränken.
Ein weiterer Nachteil z.B. einer alkoholischen Lösung besteht darin, dass deren Abfüllung in Ampullen sehr schwierig und aufwändig ist. Ampullen werden nach der Abfüllung mittels einer offenen Gasflamme, die den Ampullenkopf zuschweißt, verschlossen. Befindet sich in der Ampulle z.B. Ethanol, enthält der Gasraum in der Ampulle oberhalb der Flüssigkeit wegen des hohen Dampfdrucks des Ethanols große Mengen an gasförmigem Ethanol. Beim Kontakt mit der Gasflamme kann sich der Ethanoldampf entweder als Stichflamme entzünden oder langsam verbrennen, wobei die Verbrennung die Glastemperatur an der Schweißstelle erhöht. Beides führt zu nicht oder nicht ordnungsgemäß verschlossenen Ampullen. Die Ampullen mit der ethanolischen Alprostadillösung können daher nur verschlossen werden, wenn die abzufüllende Lösung auf eine Temperatur von unter - 20 °C gekühlt und so der Dampfdruck des Ethanols reduziert wird. Trotzdem ist der Ausschuss bei der Abfüllung (bis zu 10 %) deutlich höher als bei der Abfüllung einer normalen, wässrigen Lösung (< 3 %).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es damit, eine flüssige Zusammensetzung von Alprostadil der eingangs erwähnten Art zu schaffen, die, insbesondere zusätzlich zu den bisherigen Vorteilen und unter Vermeidung der Nachteile der rein ethanolischen Lösung, die physiologische Belastung bei der Anwendung verringert, einfach und kostengünstig hergestellt werden kann und vor allem einfacher in Ampullen abgefüllt werden kann, die aber weiterhin einfach in der Anwendung ist, die unkompliziert zu analysieren ist, und die gleichzeitig eine verbesserte Stabilität und eine längere Haltbarkeit aufweist und eine geringere Konzentration an Abbauprodukten enthält, und ein weniger strenges Kühlregime bei der Herstellung, beim Transport und bei der Lagerung erfordert.
Diese Aufgabe wird durch die kennzeichnenden Merkmale von Anspruch 1 gelöst. Dabei ist erfindungsgemäß vorgesehen, dass der Gesamt-Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch im Bereich von 8 bis 60 Gew.% H20, bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, liegt.
Um für die erfindungsgemäße Zubereitung den Einfluss des Wassers auf die Stabilität zu untersuchen, wurden Stabilitätsprüfungen bei 4 °C und bei 25 °C an ethanolischen Lösungen durchgeführt, die jeweils 20 μg/ml Alprostadil und Wassergehalte von 0 - 95 % enthielten.
Wegen der aus der Praxis und der Literatur bekannten Instabilität von Alprostadil in wässriger Lösung hätte der Fachmann erwartet, dass es zu einer Verschlechterung der Stabilität führt, wenn in einer ethanolischen Alprostadil-Lösung der Ethanol sukzessive durch Wasser ersetzt wird. Diese Verschlechterung sollte umso ausgeprägter sein, je höher der Wasseranteil ist.
Überraschenderweise wurde bei diesen Untersuchungen allerdings gefunden, dass die erfindungsgemäße, Wasser enthaltende Zusammensetzung im Vergleich zum Stand der Technik (Pridax® 20 μg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung), also zu der wasserfreien, alkoholischen Lösung, sogar eine leicht verbesserte Lagerstabilität aufweist und die Stabilität bei einem Wassergehalt von ca. 50 Gew.% ein flaches Optimum aufweist. Die verbesserte Stabilität im Bereich zwischen ca. 8 bis 60 Gew.% Wasser zeigt sich sowohl in einem geringeren Abbau des Wirkstoffes PGE1 als auch in einer geringeren Bildung des Hauptabbauproduktes PGA1 . Da nach bisherigem Stand des Wissens durch den Wasserzusatz sogar eine Stabilitätsverschlechterung zu erwarten gewesen wäre, war dieser Stabilisierungseffekt gänzlich unerwartet.
Die folgenden Tabelle und Graphik stellen die Stabilität einer Lösung von 20 μg/ml Alprostadil in Abhängigkeit vom Wassergehalt einer Wasser/Ethanol-Mischung dar.
Tabelle 1 : Restgehalt an Alprostadil (% vom Startwert) und Konzentration (%) der Verunreinigung A (PGA1 ) nach einer Lagerung von 6 Wochen bei 25 °C
Die Graphik 1 zeigt für die Prüfung bei 25 °C, dass der Gehalt an Alprostadil bis zu einem Wasserzusatz von ca. 60 Gew. % relativ stabil bleibt und anfangs sogar ansteigt und erst bei höherem Wasserzusatz über 60 Gew. % deutlich abnimmt und unter den Wert für reinen Alkohol fällt. Der Gehalt an Verunreinigung A nimmt hingegen bis zu einem Wassergehalt von 50 Gew. % leicht ab, um dann bei höheren Wassergehalten deutlich anzusteigen. Daraus ergibt sich der erfindungsgemäß vorteilhafte Bereich.
6 Wochen 25° C 60% RH - ohne Säurezugabe
40 60 80 100
Wassergehalt Gew%
» »~Al rosta ii
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besitzt damit nicht nur keine verringerte Stabilität, sondern im Gegenteil, sogar eine verbesserte Stabilität und eine längere Haltbarkeit und enthält eine geringere Konzentration an Abbauprodukten. Dadurch ist auch ein weniger strenges Kühlregime bei der Herstellung, beim Transport und bei der Lagerung erforderlich.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist zudem einfach und kostengünstig herzustellen. Vor allem kann sie durch den geringeren Alkoholanteil auch einfacher in Ampullen abgefüllt werden, womit sich der Ausschuss beim Verschluss der Ampullen und die technischen Anforderungen an die Kühlung während der Abfüllung reduzieren.
Weiters verringert sich durch die geringere Zufuhr organischer Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, die entsprechende physiologische Belastung der Patienten bei der Anwendung.
Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares organisches Lösungsmittel" umfasst mit Wasser in den verwendeten Konzentrationsbereichen mischbare, für den Menschen physiologisch verträgliche und hinsichtlich ihrer Qualität pharmazeutisch akzeptable organische Lösungsmittel. Unter dem Begriff „organische Lösungsmittel" werden dabei auch solche organische Lösungsmittel subsummiert, die Wasser wegen ihrer Hygroskopizität als Verunreinigung enthalten, z.B. absoluter Ethanol, oder die inhärent einen gewissen Anteil an Wasser enthalten, z.B. der häufig verwendete, azeotrope 96 %ige (V/V) Ethanol. Bei den Angaben des Gesamt-Wasseranteils bzw. des Wassergehalts in Gew.% handelt es sich vorliegend stets um den effektiven Wassergehalt, also den tatsächlichen Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch. Allenfalls inhärent im organischen Lösungsmittel bereits enthaltenes Wasser im obigen Sinn ist dabei berücksichtigt und von den Angaben in Gew.% umfasst.
Vorteilhafterweise liegt der Gesamt-Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch im Bereich von 10 bis 60 Gew% H20, vorzugsweise von 20 bis 60 Gew% H20, insbesondere von 45 bis 55 Gew% H20, vorzugsweise bei 50 Gew% H20, bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches. Bei diesem Mischungsverhältnis, vor allem im Bereich um etwa 50 Gew% H20, ist die Stabilität dem derzeitigen Stand der Technik ohne Wasserzusatz überlegen und die medizinischen und technischen Vorteile einer Reduktion des organischen Lösungsmittels sind bereits signifikant.
In diesem Zusammenhang ist vorteilhaft vorgesehen dass das, insbesondere jedes, organische Lösungsmittel, in den verwendeten Konzentrationsbereichen vollständig mit Wasser mischbar ist bzw. dass das Lösungsmittelgemisch aus dem zumindest einen organischen Lösungsmittel und Wasser in den verwendeten Konzentrationsbereichen eine echte einphasige Lösung ist.
Eine vorteilhafte, weil vor allem besonders einfache, Zusammensetzung liegt vor, wenn die Zusammensetzung abschließend und ausschließlich aus Alprostadil als Wirkstoff, gelöst in einem Lösungsmittelgemisch aus zumindest einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Ethanol, und Wasser besteht, wobei der Gesamt-Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch im Bereich von 8 bis 60 Gew% H20, bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, liegt, und vor allem, wenn sie keine weiteren Bestandteile, Exzipienten oder Additive umfasst, insbesondere wenn sie frei von weiteren Bestandteilen, Exzipienten oder Additiven, insbesondere frei von Salzen, Isotonisierungszusätzen und/oder Cyclodextrinen, ist.
Ein vorteilhaftes Konzentrat liegt vor, wenn Alprostadil in einer Konzentration von 1 -1000 μg/ml, vorzugsweise 5-750 μg/ml, insbesondere 20-500 μg/ml enthalten ist.
Dem Stand der Technik entsprechend wird die Konzentration des Wirkstoffes in Alprostadil- Lösungen in der Einheit μg/ml angegeben. Eine Umrechnung in die Einheit μg/g kann jederzeit vorgenommen werden, indem durch die Dichte des Lösungsmittelgemisches dividiert wird.
Vorteilhafterweise kann als organisches Lösungsmittel Propylenglycol, 1 ,3 Butandiol, Ethylacetat, Dimethylisosorbid, Ethanol 96 % PhEur (95.1 - 96.9 % (V/V) entsprechend 92,6 - 95,2 Gew.-%)-oder Wasserfreies Ethanol PhEur (min. 99.5 % (V/V) entsprechend min. 99,2 Gew.-%) bzw. absoluter Ethanol eingesetzt werden, soweit zutreffend jeweils gemäß den Definitionen und Anforderungen der Europäischen Pharmakopoe. All diese Lösungsmittel sind in parenteralen Zubereitungen auf Grund ihres toxikologischen Profils anwendbar und der Wirkstoff Alprostadil ist darin in ausreichender Konzentration löslich. Auch Mischungen dieser Lösungsmittel sind vorteilhaft einsetzbar. Darüber hinaus können dem Lösungsmittel auch Lösungsvermittler wie Polyethylenglycol oder Polysorbat zugesetzt sein.
Die Abfüllung des erfindungsgemäßen Konzentrats erfolgt in geeignete Primärpackmittel. Als Primärpackmittel werden in diesem Zusammenhang Packmittel verstanden, welche in direktem Kontakt mit dem Arzneimittel stehen. Sie müssen einerseits den Anforderungen der einschlägigen Arzneibücher entsprechen und müssen darüber hinaus so ausgewählt werden, dass sie möglichst wenig für die Stabilität des Inhalts schädliche Substanzen, wie z.B. basische Verunreinigungen, abgeben. Geeignete Materialien, aus denen für empfindliche Parenteralia einsetzbare Primärpackmittel bestehen, sind dem Fachmann bekannt. Denkbar sind beispielsweise, aber nicht ausschließlich Röhrenglas oder Hüttenglas der hydrolytischen Klasse I oder der hydrolytischen Klasse II, mit Innenvergütung. Ebenso anwendbar sind beispielsweise, aber nicht ausschließlich Kunststoffe wie COP, COC, PP, PE, HDPE, Teflon, PA. Bevorzugte Primärbehältnisse sind Glasampullen oder Durchstechflaschen (Vials), bestehend aus Röhrenglas der hydrolytischen Klasse I. Als primäres Verschlussmaterial für Durchstechflaschen kommen Stopfen aus Brombutyl-Kautschuk oder Chlorbutyl-Kautschuk, vorzugsweise beschichtet, in Frage. Weitere mögliche Primärbehältnisse sind beispielsweise, aber nicht ausschließlich, Karpulen oder Fertigspritzen.
Daraus ergibt sich, dass eine gute Stabilisierung der Zusammensetzung bzw. von Alprostadil bei einer Kit-of-parts-Kombination aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung abgefüllt bzw. enthalten in einer dicht verschlossenen Glasampulle, Glasvial, Karpule oder Fertigspritze, vorliegt.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist vorteilhafterweise ein Konzentrat für die Erstellung einer parenteral zu verabreichenden Infusionslösung, welches insbesondere durch einen Verdünnungsschritt, zu der gebrauchsfertigen Infusionslösung für die parenterale Verabreichung herrichtbar oder hergerichtet ist. Durch die Verdünnung, z.B. mit gegebenenfalls isotonisierter, wässriger Lösung, vorzugsweise mit physiologischer Kochsalzlösung, insbesondere in einem Verhältnis von 1 :10 bis 1 :500, vorzugsweise 1 :20 bis 1 :250, ist dann die gebrauchsfertige parenterale Infusionslösung erhältlich.
Erfindungsgemäß ist dementsprechend auch eine Infusionslösung vorgesehen, erhältlich durch Verdünnen der Zusammensetzung mit einer geeigneten Trägerlösung, insbesondere mit isotonisierter, wässriger Lösung, vorzugsweise mit physiologischer Kochsalzlösung, wässriger Glucoselösung oder isotonen Elektrolyt-Infusionslösungen, beispielsweise Ringerlösung oder Ringer-Lactat-Lösung, insbesondere in einem Verhältnis von 1 :10 bis 1 :500, vorzugsweise 1 :20 bis 1 :250.
Alternativ ist die Verwendung der Zusammensetzung als konzentrierte Injektionslösung für die direkte Verabreichung möglich.
Die in dieser Anmeldung angegebenen Konzentrationsangaben, z.B. für Alprostadil etc, beziehen sind auf ein solches Konzentrat und nicht auf die gebrauchsfertige, verdünnte Infusionslösung.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung dient in ihrer wichtigsten Indikation zur Behandlung der chronischen arteriellen Verschlusskrankheit im Stadium III und IV, insbesondere beim Menschen, insbesondere wenn eine Therapie zur Erweiterung der Blutgefäße nicht möglich oder erfolglos ist.
Beispiel 1 (Laboransatz / 50 % Ethanol / 50 % Wasser / 20 μg/ml Alprostadil / Vials)
In einem 2,5 I Glasreaktor mit Rührwerk werden Ethanol absolut und Wasser vorgelegt, der Wirkstoff Alprostadil wird unter Rühren zugegeben, die Lösung wird in 2 ml Typ I Braunglas Vials abgefüllt und die Vials werden mit einem Chlorbutyl-Kautschuk Stopfen verschlossen.
Mit derartigen Lösungen wurden auch die Versuche zu Tabelle 1 und Grafik 1 durchgeführt. Beispiel 2:
(Produktionsansatz / 50 % Ethanol / 50 % Wasser / 20 μςΛπΙ Alprostadil / Ampullen)
In einem 20 I Glasreaktor mit Rührwerk werden gekühlter Ethanol absolut und gekühltes Wasser vorgelegt und der Wirkstoff Alprostadil wird unter Rühren zugegeben. Nach vollständigem Auflösen des Wirkstoffes wird die Lösung über einen Sterilfilter mit einer Porenweite von 0,2 μηι filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 2ml Typ I Braunglas Ampullen abgefüllt. Die abgefüllten Ampullen werden auf sichtbare Partikel und Dichtigkeit überprüft, etikettiert und sekundärverpackt.
Menge in g
Alprostadil 0,345
Ethanol absolut 7890
Wasser 7890

Claims

Patentansprüche:
1 . Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung, enthaltend Alprostadil (Prostaglandin E1 ) als Wirkstoff, gelöst in einem Lösungsmittelgemisch aus zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmittel und Wasser, dadurch gekennzeichnet, dass der Gesamt-Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch im Bereich von 8 bis 60 Gew.% H20, bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, liegt.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , bestehend aus Alprostadil als Wirkstoff, gelöst in einem Lösungsmittelgemisch aus zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmittel, insbesondere Ethanol, und Wasser, wobei der Gesamt- Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch im Bereich von 8 bis 60 Gew.% H20, bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, liegt.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Gesamt- Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch im Bereich von 10 bis 60 Gew.% H20, vorzugsweise von 20 bis 60 Gew.% H20, insbesondere von 45 bis 55 Gew.% H20, vorzugsweise bei 50 Gew.% H20, bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, liegt.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung frei von weiteren Bestandteilen, Exzipienten oder Additiven, insbesondere frei von Salzen, Isotonisierungszusätzen und/oder Cyclodextrinen, ist.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das, insbesondere jedes, organische Lösungsmittel, insbesondere vollständig, mit Wasser mischbar ist bzw. dass das Lösungsmittelgemisch aus dem zumindest einen organischen Lösungsmittel und Wasser eine echte einphasige Lösung ist.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe von Propylenglycol, 1 ,3 Butandiol, Ethylacetat, Ethanol 96 % PhEur (95.1 - 96.9 % (V/V)) oder Wasserfreies Ethanol PhEur (min. 99.5 % (V/V)) bzw. absoluter Ethanol oder Mischungen davon.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Alprostadil in einer Konzentration von 1 -1000 μg/ml, vorzugsweise 5-750 μg/ml, insbesondere 20-500 μg/ml enthalten ist.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass diese ein Konzentrat zur Herstellung einer gebrauchsfertigen Infusionslösung für die parenterale Verabreichung, insbesondere durch einen Verdünnungsschritt mit einer geeigneten Trägerlösung, ist oder als Konzentrat zur weiteren Herstellung einer verdünnten, gebrauchsfertigen Infusionslösung für die parenterale Verabreichung hergerichtet ist.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass diese in Glasampullen, Glasvials, Karpulen oder Fertigspritzen abgefüllt ist.
10. Kit-of-parts, umfassend die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, enthalten in einer verschlossenen Glasampulle, Glasvial, Karpule oder Fertigspritze.
1 1 . Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK), insbesondere mittels intravenöser Infusion.
12. Gebrauchsfertige Infusionslösung, erhältlich durch Verdünnen der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 mit einer geeigneten Trägerlösung, insbesondere mit isotonisierter, wässriger Lösung, vorzugsweise mit physiologischer Kochsalzlösung, wässriger Glucoselösung oder isotonen Elektrolyt-Infusionslösungen, beispielsweise Ringerlösung oder Ringer-Lactat-Lösung, insbesondere in einem Verhältnis von 1 :10 bis 1 :500, vorzugsweise 1 :20 bis 1 :250.
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