AT517554A1 - Konzentrat enthaltend Alprostadil - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung, enthaltend Alprostadil (Prostaglandin E1) als Wirkstoff, gelöst in einem Lösungsmittelgemisch aus zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmittel und Wasser, und ist dadurch gekennzeichnet, dass der Gesamt-Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch im Bereich von 8 bis 60 Gew.% H2O, bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, liegt.

Description

Konzentrat enthaltend Alprostadil

Die Erfindung betrifft eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, enthaltend Alprostadil (Prostaglandin E1) gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1.

Alprostadil (PGE1) ist ein im Europäischen Arzneibuch beschriebener Wirkstoff aus der Gruppe der Prostaglandin Analoga. Es ist identisch mit dem körpereigenen Prostaglandin E1. Seine hauptsächlichen physiologischen Effekte bestehen in einer Vasodilatation und in einer Hemmung der Thrombozytenaggregation. Aus diesem Wirkprofil leiten sich als die wichtigsten Indikationen die Behandlung erektiler Dysfunktion, die Behandlung peripherer arterieller Verschlusskrankheiten und die kurzzeitige Behandlung bestimmter Herzfehler beim Neugeborenen ab. Als pharmazeutische Darreichungsformen stehen dafür hauptsächlich parenterale, zur Behandlung der erektilen Dysfunktion auch topische Arzneiformen zur Verfügung.

Alprostadil ist ein chemisch außerordentlich instabiler Wirkstoff. Als wichtigste Abbaureaktion nennt der Kommentar des Europäischen Arzneibuchs die Abspaltung von Wasser zu Prostaglandin Ai (PGA1). Dieses Abbauprodukt wird in der Monographie des Europäischen Arzneibuchs als Verunreinigung A bezeichnet. Sie kann in einer Isomerisierungsreaktion weiter zu Prostaglandin Bi reagieren, das in der Monographie des Europäischen Arzneibuchs als Verunreinigung B bezeichnet wird. Insgesamt nennt das Europäische Arzneibuch elf Verunreinigungen mit ihrer jeweiligen Molekülstruktur. Generell ist die Stabilität des Alprostadils in nicht-wässrigen Lösungsmitteln, insbesondere in Alkoholen oder in lipophilen Lösungsmitteln, besser als in reinem Wasser. Gemäß dem Kommentar des Europäischen Arzneibuchs findet die Startreaktion des Abbaus, nämlich die Wasserabspaltung zu PGA1, besonders leicht unter sauren oder basischen Bedingungen statt. In wässrigen oder wasserhaltigen Lösungen kann die Stabilität aber auch bei relativ neutralen pH-Werten durch die eingesetzten Pufferkomponenten oder durch Isotonisierungszusätze verschlechtert werden. So ist die Stabilität einer Lösung von Alprostadil in reinem Wasser besser als die einer Lösung von Alprostadil in physiologischer, 0,9 %iger NaCI-Lösung und deutlich besser als von Alprostadil in einem Phosphatpuffer gleicher Tonizität und gleichen pH-Wertes. Da die Carboxylfunktion des Alprostadils selbst einen negativen Einfluss auf die Stabilität der Substanz hat, verläuft die Zersetzungsreaktion zumindest teilweise autokatalytisch.

Wegen der Instabilität des Wirkstoffes, insbesondere wegen seiner Neigung zur autokatalytischen Zersetzung, und, weil es wegen der Empfindlichkeit gegenüber den üblichen Puffersubstanzen nicht möglich ist, den pH-Wert durch einen Puffer auf einen für die Stabilität optimalen Wert einzustellen, ist es nicht möglich, gebrauchsfertige parenterale Zubereitungen herzustellen, die eine für die Vermarktung ausreichende Lagerstabilität aufweisen. Alprostadil zur parenteralen Anwendung wird deshalb ausschließlich in Form von Konzentraten angeboten, die kurz vor der Anwendung durch Auflösung in einer geeigneten sterilen Lösung (z.B. physiologische Kochsalzlösung) zur gebrauchsfertigen Infusionslösung verdünnt bzw. rekonstituiert werden. Wiederum wegen der Instabilität in wässrigem Milieu, aber auch, weil Alprostadil in Wasser für die Herstellung eines Konzentrats nicht ausreichend löslich ist, werden als Konzentrate im Wesentlichen entweder Lyophilisate oder nicht wässrige Lösungen verwendet.

Lyophilisate sind feste, pulverförmige Konzentrate, die durch Gefriertrocknung des Wirkstoffes zusammen mit stabilisierenden Hilfsstoffen hergestellt werden. Der Herstellprozess ist aufwändig und teuer; das Lyophilisat wird entweder in Vials oder anwenderfreundlicher in Zweikammerfertigspritzen oder Doppelkammerkarpulen verpackt und kann bei Raumtemperatur gelagert werden. Als stabilisierender Hilfsstoff wird hauptsächlich alpha-Cyclodextrin (Alfadex) verwendet. Handelsbezeichnungen solcher Produkte sind z.B. Caverject® (Pfizer, Pharmacia), Prostavasin® (UCB Pharma) oder Viridal® (UCB Pharma). Die CN 102688203 beschreibt ein Lyophilisat enthaltend Alprostadil bei dem zur Stabilisierung eine Mischung von Dextran und Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin verwendet wird.

Als nicht-wässrige Lösungen werden im Wesentlichen Lösungen des Wirkstoffes in absolutem Ethanol verwendet. Diese ethanolischen Konzentrate müssen ständig bei tiefen Temperaturen von 2 bis 8 °C gelagert werden. Die Aufrechterhaltung der Kühlkette und der Nachweis ihrer Einhaltung stellen für die Hersteller und Anwender der Produkte einen erheblichen Aufwand dar und verursachen hohe Kosten. Trotzdem beträgt die Verwendungsfrist der Zubereitungen typischerweise nur 18 Monate. Handelsbezeichnungen dieser Produkte sind z.B. Pridax® (Gebro, Pharmore), Alprestil® (Gebro), Miniprog® (Pfizer, Pharmacia) oder Alprostadil „PINT“® (Pint Pharma).

In der Literatur sind auch ölige und liposomale Zubereitungen und Konzentrate beschrieben. Letztere werden in Japan z.B. unter den Markenbezeichnungen Liple® (Tanabe) und Palux® (Taisho) auch vermarktet.

Die Stabilität halbfester Zubereitungen ist auch unter günstigsten Bedingungen auf wenige Monate beschränkt, was den praktischen Einsatz solcher Produkte insbesondere in der Indikation der erektilen Dysfunktion stark limitiert. Als topische Zubereitungen werden reine Lipogele beschrieben, die natürliche Öle, Fettsäuren, Fettalkohole oder synthetische Lipide, wie z.B. Isopropylmyristat, enthalten und die zusätzlich mit Verdickungsmitteln, wie z.B. Poloxameren, verdickt werden können. Beschrieben sind derartige Lipogele z.B. in KR 20010011625 und in JP 0383925.

Weitere Darreichungsformen, z.B. feste Stäbchen zur Anwendung in der Harnröhre werden z.B. unter dem Markennamen Muse® von der Firma Abbott angeboten. Für die vorliegende Erfindung stellt die Lösung des Wirkstoffes in absolutem Ethanol (z.B. Pridax® 20 pg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) den nächstkommenden Stand der Technik dar. Der Hauptvorteil der ethanolischen Lösung besteht darin, dass sie keine weiteren Hilfsstoffe, insbesondere kein alpha-Cyclodextrin, gegen das es toxikologische Bedenken gibt, enthält.

Ein weiterer Vorteil der ethanolischen Lösung ist, dass sie einfacher zu einer infusionsfertigen Lösung verarbeitet werden kann als ein Lyophilisat. Das Lyophilisat muss zunächst in einem ersten Schritt im Vial mit einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert werden; anschließend muss diese Lösung in einem zweiten Schritt der Infusionslösung zugesetzt werden. Demgegenüber kann die Ampulle direkt in einem Schritt zu einer Infusionslösung gegeben werden. Diese Vereinfachung des Handlings reduziert auch das Risiko von Manipulationsfehlern und das Risiko, Keime einzuschleppen.

Ein weiterer Vorteil der ethanolischen Lösung ist die sehr einfache Zusammensetzung der Formulierung, bestehend vorzugsweise ausschließlich aus dem Wirkstoff und dem Lösungsmittel. Sie ermöglicht eine im Vergleich zu einem Lyophilisat viel einfachere und preisgünstigere Herstellung.

Ein weiterer Vorteil ist, dass die einfache Zusammensetzung der Formulierung die Analytik der Zubereitung wesentlich erleichtert. Wegen der geringen Dosierung des Wirkstoffes müssen im Rahmen der Qualitätskontrolle Verunreinigungen bis in einen Konzentrationsbereich von 10 ng/ml quantifiziert werden. Bei so niedrigen Konzentrationen ist es ein großer Vorteil, wenn die Zubereitung ohne Aufarbeitung und ohne Abtrennung von Hilfsstoffen direkt analysierbar ist.

Der Hauptnachteil der rein ethanolischen Lösung besteht in ihrer geringen chemischen Stabilität mit folgenden nachteiligen Auswirkungen: • Es müssen hohe Konzentrationen von Abbauprodukten im Fertigprodukt in Kauf genommen werden (z.B. 6 % PGA1) • Die Laufzeit der Fertigprodukte ist begrenzt (z.B. 18 Monate) • Die Lagerung der Fertigprodukte muss kühl erfolgen, eine permanente Kühlkette ist aufrecht zu erhalten (2-8 °C) • Die Standzeit bei Raumtemperatur, die im Zuge des Herstellprozesses unvermeidlich ist, muss auf wenige Stunden begrenzt werden.

Ein weiterer Nachteil der ethanolischen Lösung besteht darin, dass der als Lösungsmittel verwendete Ethanol den Patienten bei der Anwendung des Arzneimittels direkt in die Blutbahn infundiert werden muss. Obwohl die verwendete Ethanolmenge so gering ist, dass sich normalerweise ein Blutalkoholspiegel, der kleiner als 0,2 %o ist, einstellt, ist die systemische Applikation von Alkohol per se unerwünscht. Bedenken bestehen beispielsweise in Hinblick auf bestimmte Patientengruppen, wie z.B. Alkoholabhängige oder Menschen mit geringer Aktivität des Alkoholdehydrogenase Enzyms. Außerdem kann es durch Alkohol zu einer lokalen Reizung der Gefäßendothelien im Bereich der Einstichstelle kommen.

Dies gilt analog auch für andere nicht-wässrige bzw. organische Lösungsmittel; auch hier ist es vorteilhaft, die zugeführte Menge zu beschränken.

Ein weiterer Nachteil z.B. einer alkoholischen Lösung besteht darin, dass deren Abfüllung in Ampullen sehr schwierig und aufwändig ist. Ampullen werden nach der Abfüllung mittels einer offenen Gasflamme, die den Ampullenkopf zuschweißt, verschlossen. Befindet sich in der Ampulle z.B. Ethanol, enthält der Gasraum in der Ampulle oberhalb der Flüssigkeit wegen des hohen Dampfdrucks des Ethanols große Mengen an gasförmigem Ethanol. Beim Kontakt mit der Gasflamme kann sich der Ethanoldampf entweder als Stichflamme entzünden oder langsam verbrennen, wobei die Verbrennung die Glastemperatur an der Schweißstelle erhöht. Beides führt zu nicht oder nicht ordnungsgemäß verschlossenen Ampullen. Die Ampullen mit der ethanolischen Alprostadillösung können daher nur verschlossen werden, wenn die abzufüllende Lösung auf eine Temperatur von unter - 20 °C gekühlt und so der Dampfdruck des Ethanols reduziert wird. Trotzdem ist der Ausschuss bei der Abfüllung (bis zu 10 %) deutlich höher als bei der Abfüllung einer normalen, wässrigen Lösung (< 3 %).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es damit, eine flüssige Zusammensetzung von Alprostadil der eingangs erwähnten Art zu schaffen, die, insbesondere zusätzlich zu den bisherigen Vorteilen und unter Vermeidung der Nachteile der rein ethanolischen Lösung, die physiologische Belastung bei der Anwendung verringert, einfach und kostengünstig hergestellt werden kann und vor allem einfacher in Ampullen abgefüllt werden kann, die aber weiterhin einfach in der Anwendung ist, die unkompliziert zu analysieren ist, und die gleichzeitig eine verbesserte Stabilität und eine längere Haltbarkeit aufweist und eine geringere Konzentration an Abbauprodukten enthält, und ein weniger strenges Kühlregime bei der Herstellung, beim Transport und bei der Lagerung erfordert.

Diese Aufgabe wird durch die kennzeichnenden Merkmale von Anspruch 1 gelöst. Dabei ist erfindungsgemäß vorgesehen, dass der Gesamt-Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch im Bereich von 8 bis 60 Gew.% H20, bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, liegt.

Um für die erfindungsgemäße Zubereitung den Einfluss des Wassers auf die Stabilität zu untersuchen, wurden Stabilitätsprüfungen bei 4 °C und bei 25 °C an ethanolischen Lösungen durchgeführt, die jeweils 20 pg/ml Alprostadil und Wassergehalte von 0-95 % enthielten.

Wegen der aus der Praxis und der Literatur bekannten Instabilität von Alprostadil in wässriger Lösung hätte der Fachmann erwartet, dass es zu einer Verschlechterung der Stabilität führt, wenn in einer ethanolischen Alprostadil-Lösung der Ethanol sukzessive durch Wasser ersetzt wird. Diese Verschlechterung sollte umso ausgeprägter sein, je höher der Wasseranteil ist. Überraschenderweise wurde bei diesen Untersuchungen allerdings gefunden, dass die erfindungsgemäße, Wasser enthaltende Zusammensetzung im Vergleich zum Stand der Technik (Pridax® 20 pg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung), also zu der wasserfreien, alkoholischen Lösung, sogar eine leicht verbesserte Lagerstabilität aufweist und die Stabilität bei einem Wassergehalt von ca. 50 Gew.% ein flaches Optimum aufweist. Die verbesserte Stabilität im Bereich zwischen ca. 8 bis 60 Gew.% Wasser zeigt sich sowohl in einem geringeren Abbau des Wirkstoffes PGE1 als auch in einer geringeren Bildung des Hauptabbauproduktes PGA1. Da nach bisherigem Stand des Wissens durch den Wasserzusatz sogar eine Stabilitätsverschlechterung zu erwarten gewesen wäre, war dieser Stabilisierungseffekt gänzlich unerwartet.

Die folgenden Tabelle und Graphik stellen die Stabilität einer Lösung von 20 pg/ml Alprostadil in Abhängigkeit vom Wassergehalt einer Wasser/Ethanol-Mischung dar.

Tabelle 1:

Restgehalt an Alprostadil (% vom Startwert) und Konzentration (%) der Verunreinigung A (PGA1) nach einer Lagerung von 6 Wochen bei 25 °C

Die Graphik 1 zeigt für die Prüfung bei 25 °C, dass der Gehalt an Alprostadil bis zu einem Wasserzusatz von ca. 60 Gew. % relativ stabil bleibt und anfangs sogar ansteigt und erst bei höherem Wasserzusatz über 60 Gew. % deutlich abnimmt und unter den Wert für reinen Alkohol fällt. Der Gehalt an Verunreinigung A nimmt hingegen bis zu einem Wassergehalt von 50 Gew. % leicht ab, um dann bei höheren Wassergehalten deutlich anzusteigen. Daraus ergibt sich der erfindungsgemäß vorteilhafte Bereich.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besitzt damit nicht nur keine verringerte Stabilität, sondern im Gegenteil, sogar eine verbesserte Stabilität und eine längere Haltbarkeit und enthält eine geringere Konzentration an Abbauprodukten. Dadurch ist auch ein weniger strenges Kühlregime bei der Herstellung, beim Transport und bei der Lagerung erforderlich.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist zudem einfach und kostengünstig herzustellen. Vor allem kann sie durch den geringeren Alkoholanteil auch einfacher in Ampullen abgefüllt werden, womit sich der Ausschuss beim Verschluss der Ampullen und die technischen Anforderungen an die Kühlung während der Abfüllung reduzieren.

Weiters verringert sich durch die geringere Zufuhr organischer Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, die entsprechende physiologische Belastung der Patienten bei der Anwendung.

Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares organisches Lösungsmittel" umfasst mit Wasser in den verwendeten Konzentrationsbereichen mischbare, für den Menschen physiologisch verträgliche und hinsichtlich ihrer Qualität pharmazeutisch akzeptable organische Lösungsmittel. Unter dem Begriff „organische Lösungsmittel“ werden dabei auch solche organische Lösungsmittel subsummiert, die Wasser wegen ihrer Hygroskopizität als Verunreinigung enthalten, z.B. absoluter Ethanol, oder die inhärent einen gewissen Anteil an Wasser enthalten, z.B. der häufig verwendete, azeotrope 96 %ige (V/V) Ethanol.

Bei den Angaben des Gesamt-Wasseranteils bzw. des Wassergehalts in Gew.% handelt es sich vorliegend stets um den effektiven Wassergehalt, also den tatsächlichen Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch. Allenfalls inhärent im organischen Lösungsmittel bereits enthaltenes Wasser im obigen Sinn ist dabei berücksichtigt und von den Angaben in Gew.% umfasst.

Vorteilhafterweise liegt der Gesamt-Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch im Bereich von 10 bis 60 Gew% H20, vorzugsweise von 20 bis 60 Gew% H20, insbesondere von 45 bis 55 Gew% H20, vorzugsweise bei 50 Gew% H20, bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches. Bei diesem Mischungsverhältnis, vor allem im Bereich um etwa 50 Gew% H20, ist die Stabilität dem derzeitigen Stand der Technik ohne Wasserzusatz überlegen und die medizinischen und technischen Vorteile einer Reduktion des organischen Lösungsmittels sind bereits signifikant.

In diesem Zusammenhang ist vorteilhaft vorgesehen dass das, insbesondere jedes, organische Lösungsmittel, in den verwendeten Konzentrationsbereichen vollständig mit Wasser mischbar ist bzw. dass das Lösungsmittelgemisch aus dem zumindest einen organischen Lösungsmittel und Wasser in den verwendeten Konzentrationsbereichen eine echte einphasige Lösung ist.

Eine vorteilhafte, weil vor allem besonders einfache, Zusammensetzung liegt vor, wenn die Zusammensetzung abschließend und ausschließlich aus Alprostadil als Wirkstoff, gelöst in einem Lösungsmittelgemisch aus zumindest einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Ethanol, und Wasser besteht, wobei der Gesamt-Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch im Bereich von 8 bis 60 Gew% H20, bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, liegt, und vor allem, wenn sie keine weiteren Bestandteile, Exzipienten oder Additive umfasst, insbesondere wenn sie frei von weiteren Bestandteilen, Exzipienten oder Additiven, insbesondere frei von Salzen, Isotonisierungszusätzen und/oder Cyclodextrinen, ist.

Ein vorteilhaftes Konzentrat liegt vor, wenn Alprostadil in einer Konzentration von 1-1000 pg/ml, vorzugsweise 5-750 pg/ml, insbesondere 20-500 pg/ml enthalten ist.

Dem Stand der Technik entsprechend wird die Konzentration des Wirkstoffes in Alprostadil-Lösungen in der Einheit pg/ml angegeben. Eine Umrechnung in die Einheit pg/g kann jederzeit vorgenommen werden, indem durch die Dichte des Lösungsmittelgemisches dividiert wird.

Vorteilhafterweise kann als organisches Lösungsmittel Propylenglycol, 1,3 Butandiol, Ethylacetat, Dimethylisosorbid, Ethanol 96 % PhEur (95.1 - 96.9 % (V/V) entsprechend 92,6 - 95,2 Gew.-%)-oder Wasserfreies Ethanol PhEur (min. 99.5 % (V/V) entsprechend min. 99,2 Gew.-%) bzw. absoluter Ethanol eingesetzt werden, soweit zutreffend jeweils gemäß den Definitionen und Anforderungen der Europäischen Pharmakopoe. All diese Lösungsmittel sind in parenteralen Zubereitungen auf Grund ihres toxikologischen Profils anwendbar und der Wirkstoff Alprostadil ist darin in ausreichender Konzentration löslich. Auch Mischungen dieser Lösungsmittel sind vorteilhaft einsetzbar. Darüber hinaus können dem Lösungsmittel auch Lösungsvermittler wie Polyethylenglycol oder Polysorbat zugesetzt sein.

Die Abfüllung des erfindungsgemäßen Konzentrats erfolgt in geeignete Primärpackmittel. Als Primärpackmittel werden in diesem Zusammenhang Packmittel verstanden, welche in direktem Kontakt mit dem Arzneimittel stehen. Sie müssen einerseits den Anforderungen der einschlägigen Arzneibücher entsprechen und müssen darüber hinaus so ausgewählt werden, dass sie möglichst wenig für die Stabilität des Inhalts schädliche Substanzen, wie z.B. basische Verunreinigungen, abgeben. Geeignete Materialien, aus denen für empfindliche Parenteralia einsetzbare Primärpackmittel bestehen, sind dem Fachmann bekannt. Denkbar sind beispielsweise, aber nicht ausschließlich Röhrenglas oder Hüttenglas der hydrolytischen Klasse I oder der hydrolytischen Klasse II, mit Innenvergütung. Ebenso anwendbar sind beispielsweise, aber nicht ausschließlich Kunststoffe wie COP, COC, PP, PE, HDPE, Teflon, PA.

Bevorzugte Primärbehältnisse sind Glasampullen oder Durchstechflaschen (Vials), bestehend aus Röhrenglas der hydrolytischen Klasse I. Als primäres Verschlussmaterial für Durchstechflaschen kommen Stopfen aus Brombutyl-Kautschuk oder Chlorbutyl-Kautschuk, vorzugsweise beschichtet, in Frage. Weitere mögliche Primärbehältnisse sind beispielsweise, aber nicht ausschließlich, Karpulen oder Fertigspritzen.

Daraus ergibt sich, dass eine gute Stabilisierung der Zusammensetzung bzw. von Alprostadil bei einer Kit-of-parts-Kombination aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung abgefüllt bzw. enthalten in einer dicht verschlossenen Glasampulle, Glasvial, Karpule oder Fertigspritze, vorliegt.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist vorteilhafterweise ein Konzentrat für die Erstellung einer parenteral zu verabreichenden Infusionslösung, welches insbesondere durch einen Verdünnungsschritt, zu der gebrauchsfertigen Infusionslösung für die parenterale Verabreichung herrichtbar oder hergerichtet ist. Durch die Verdünnung, z.B. mit gegebenenfalls isotonisierter, wässriger Lösung, vorzugsweise mit physiologischer Kochsalzlösung, insbesondere in einem Verhältnis von 1:10 bis 1:500, vorzugsweise 1:20 bis 1:250, ist dann die gebrauchsfertige parenterale Infusionslösung erhältlich.

Erfindungsgemäß ist dementsprechend auch eine Infusionslösung vorgesehen, erhältlich durch Verdünnen der Zusammensetzung mit einer geeigneten Trägerlösung, insbesondere mit isotonisierter, wässriger Lösung, vorzugsweise mit physiologischer Kochsalzlösung, wässriger Glucoselösung oder isotonen Elektrolyt-Infusionslösungen, beispielsweise Ringerlösung oder Ringer-Lactat-Lösung, insbesondere in einem Verhältnis von 1:10 bis 1:500, vorzugsweise 1:20 bis 1:250.

Alternativ ist die Verwendung der Zusammensetzung als konzentrierte Injektionslösung für die direkte Verabreichung möglich.

Die in dieser Anmeldung angegebenen Konzentrationsangaben, z.B. für Alprostadil etc, beziehen sind auf ein solches Konzentrat und nicht auf die gebrauchsfertige, verdünnte Infusionslösung.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung dient in ihrer wichtigsten Indikation zur Behandlung der chronischen arteriellen Verschlusskrankheit im Stadium III und IV, insbesondere beim Menschen, insbesondere wenn eine Therapie zur Erweiterung der Blutgefäße nicht möglich oder erfolglos ist.

Beispiel 1: (Laboransatz / 50 % Ethanol / 50 % Wasser / 20 pg/ml Alprostadil / Vials)

In einem 2,5 I Glasreaktor mit Rührwerk werden Ethanol absolut und Wasser vorgelegt, der Wirkstoff Alprostadil wird unter Rühren zugegeben, die Lösung wird in 2 ml Typ I Braunglas Vials abgefüllt und die Vials werden mit einem Chlorbutyl-Kautschuk Stopfen verschlossen.

Mit derartigen Lösungen wurden auch die Versuche zu Tabelle 1 und Grafik 1 durchgeführt. Beispiel 2: (Produktionsansatz / 50 % Ethanol / 50 % Wasser / 20 pg/ml Alprostadil / Ampullen)

In einem 20 I Glasreaktor mit Rührwerk werden gekühlter Ethanol absolut und gekühltes Wasser vorgelegt und der Wirkstoff Alprostadil wird unter Rühren zugegeben. Nach vollständigem Auflösen des Wirkstoffes wird die Lösung über einen Sterilfilter mit einer Porenweite von 0,2 pm filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 2ml Typ I Braunglas Ampullen abgefüllt. Die abgefüllten Ampullen werden auf sichtbare Partikel und Dichtigkeit überprüft, etikettiert und sekundärverpackt.

Claims (12)

1. Patentansprüche:

   1. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung, enthaltend Alprostadil (Prostaglandin E1) als Wirkstoff, gelöst in einem Lösungsmittelgemisch aus zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmittel und Wasser, dadurch gekennzeichnet, dass der Gesamt-Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch im Bereich von 8 bis 60 Gew.% H20, bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, liegt.
2. 2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bestehend aus Alprostadil als Wirkstoff, gelöst in einem Lösungsmittelgemisch aus zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmittel, insbesondere Ethanol, und Wasser, wobei der Gesamt-Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch im Bereich von 8 bis 60 Gew.% H20, bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, liegt.
3. 3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Gesamt-Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch im Bereich von 10 bis 60 Gew.% H20, vorzugsweise von 20 bis 60 Gew.% H20, insbesondere von 45 bis 55 Gew.% H20, vorzugsweise bei 50 Gew.% H20, bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, liegt.
4. 4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung frei von weiteren Bestandteilen, Exzipienten oder Additiven, insbesondere frei von Salzen, Isotonisierungszusätzen und/oder Cyclodextrinen, ist.
5. 5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das, insbesondere jedes, organische Lösungsmittel, insbesondere vollständig, mit Wasser mischbar ist bzw. dass das Lösungsmittelgemisch aus dem zumindest einen organischen Lösungsmittel und Wasser eine echte einphasige Lösung ist.
6. 6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe von Propylenglycol, 1,3 Butandiol, Ethylacetat, Ethanol 96 % PhEur (95.1 - 96.9 % (V/V)) oder Wasserfreies Ethanol PhEur (min. 99.5 % (V/V)) bzw. absoluter Ethanol oder Mischungen davon.
7. 7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Alprostadil in einer Konzentration von 1-1000 pg/ml, vorzugsweise 5-750 pg/ml, insbesondere 20-500 pg/ml enthalten ist.
8. 8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass diese ein Konzentrat zur Herstellung einer gebrauchsfertigen Infusionslösung für die parenterale Verabreichung, insbesondere durch einen Verdünnungsschritt mit einer geeigneten Trägerlösung, ist oder als Konzentrat zur weiteren Herstellung einer verdünnten, gebrauchsfertigen Infusionslösung für die parenterale Verabreichung hergerichtet ist.
9. 9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass diese in Glasampullen, Glasvials, Karpulen oder Fertigspritzen abgefüllt ist.
10. 10. Kit-of-parts, umfassend die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, enthalten in einer verschlossenen Glasampulle, Glasvial, Karpule oder Fertigspritze.
11. 11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK), insbesondere mittels intravenöser Infusion.
12. 12. Gebrauchsfertige Infusionslösung, erhältlich durch Verdünnen der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 mit einer geeigneten Trägerlösung, insbesondere mit isotonisierter, wässriger Lösung, vorzugsweise mit physiologischer Kochsalzlösung, wässriger Glucoselösung oder isotonen Elektrolyt-Infusionslösungen, beispielsweise Ringerlösung oder Ringer-Lactat-Lösung, insbesondere in einem Verhältnis von 1:10 bis 1:500, vorzugsweise 1:20 bis 1:250.