DE2556001B2 - Spritzfertige injizierbare Lösungen mit einem Gehalt an Alkalicanrenoat - Google Patents

Spritzfertige injizierbare Lösungen mit einem Gehalt an Alkalicanrenoat

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Description

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind spritzfertige, stabile, physiologisch gut verträgliche Injektionslösungen, die als Wirkstoff ein Alkalisalz der Canrenoinsäure oder ein Gemisch aus Alkali-Canrenoat und einem Diureticum enthalten, die in den Ansprüchen im einzelnen gekennzeichnet sind.
Die Canrenoinsäure ist die bekannte 3-(3-Oxo-17/?- hydroxy-4,6-androstadien-17«-yl)-propiensäurc, deren wasserlösliches Kaliumsalz als hervorragendes Diureticum in der Medizin Anwendung gefunden hat. Vorteilhafterweise läßt es sich auch in Kombination mit anderen Diuretica verwenden, beispielsweise mit dem aus der DE-OS 18 15 922 bekannten 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenyl-aminophenyl)-tetrazol oder der aus dem DBP 1122541 bekannten 4-Chlor-N-(2-furylmethy!)-5-sulfamoyl-anthranilsäure (Furosemid)!
Es ist bekannt, das Kaliumsalz der Canrenoinsäure allein in einer injizierbaren Lösung zu verwenden, welche jedoch nicht langer stabil ist und deshalb unmittelbar vor der Anwendung aus einem Lyophilisat hergestellt werden muß.
Es ist weiterhin bekannt in zwei getrennten Injektionen Kaiiumcanrenoat (Aldactone) und Furosemid zu applizieren und die synergistische Wirkung dieser Mittel zu nutzen. Eine stabile Lösung einer Kombination ist jedoch noch nicht bekannt.
Als injizierbares Kombinationspräparat ist aus der DE-OS 24 23 550 eine injizierbare Lösung eines
Kaliumcanrenoat/5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazol-Gemisches bekannt, die aus einem Lyophilisat des obigen Gemisches kurz vor der Injektion durch Auflösen der Trockensubstanz mit einem wäßrigen Lösungsmittel hergestellt wird. Diese Bereitung einer Injektionslösung weist jedoch Nachteile auf. So erfordert die Herstellung eines Lyophilisats einen hohen technischen Aufwand. Die Lyophilisate müssen durch umständliche Sterilisation sterilisiert werden, wobei sich eine Quote an unsterilen, pyrogenhaltigen Chargen nicht vermeiden läßt Ferner ist ein zusätzlicher Zeitaufwand zur Lösung des Lyophilisats vor der Applikation nötig. Solche Lösungen haben nach der Rekonstitution einen pH-Wert von 9,8—10,2.
Zu diesem aufwendigen Verfahren war man gekommen, nachdem man festgestellt hatte, daß normale wäßrige Kaiiumcanrenoat-Lösungen für Injektionen nicht verwendet werden können, da sie nicht ausreichend stabil sind. Bekanntlich ist Canrenoinsäure selbst sehr schwer wasserlöslich, so daß man statt dessen das ausreichend wasserlösliche KaliumsaLü der Canrenoinsäure zur Herstellung wäßriger Injektionslösungen einsetzen muß. Der Äquivalenzpunkt des Kaliumcanrenoats liegt bei pH 10,2. Nach der Üblichen Hitzesterilisation bei 1200C treten jedoch unerklärlicherweise Trübungen auf, wodurch diese Lösungen zur intravenösen Injektion ungeeignet sind.
Aus den Arbeiten von GarrettetaL,J. Pharm. ScL Bd 60, S. 1801-1809 (1971) und Bd 61, S. 717-722 (1972) ist bekannt daß sich auch stark alkalische Lösungen von Kaiiumcanrenoat mit pH-Werten zwischen 10 und 11 bei der Lagerung zersetzen und Canrenoinsäure bzw. dessen Spironolacton als Trübung ausfallen. Zur Beseitigung dieser Störungen wurde von diesen Autoren vorgeschlagen, entweder durch Zusätze, die die Hydrolysegeschwindigkeit des Lactons zu erhöhen, ohne die Lactonisierungsrate des Canrenoats zu verändern oder durch Zusatz von organischen Lösungsmitteln das Lacton in Lösung zu halten. Beide Wege führten jedoch nicht zu brauchbaren Injektionslösungen.
Es stellte sich deshalb die Aufgabe, Canrenoat-Präparationen zu finden, die als Lösung stabil sind, bei der Injektion physiologisch verträglich sind und bei 1200C sterilisiert werden können.
Diese Aufgabe wurde durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten Merkmale gelöst.
Die erfindungsgemäßen Lösungen sind ohne weiteres durch Erhitzen auf 12O0C während 20 Minuten sterilisierbar. Sie können in völlig unerwarteter Weise nach den bisherigen Erfahrungen mindestens 3 Jahre aufbewahrt werden, ohne daß Trübungen auftreten oder die Wirkstoffe sich chemisch verändern. Diese Lösungen sind jedoch gut venenverträglich, d. h. sie können unverdünnt intravenös appliziert werden.
Aufgrund der geringen Pufferkapazität führen sie nicht zu signifikanten pH-Wert-Veränderungen an der Injektionsstelle, so daß eine unverdünnte Applikation möglich ist Bevorzugt werden dabei Pufferkapazitäten, die niedriger als 0,1 VaI pro Liter Injektionslösung sind, d. h. der normale Ampullengehalt von 10 ml Injektionslösung sollte durch Zugabe von höchstens 10 ml 0,1 η-Salzsäure auf den pH-Wert des Blutes von 7,4 gebracht werden können.
Als erfindungsgemäß eingesetzte Puffer kommen Natrium- oder Kalium-phosphate, Glycinat-Puffer sowie ähnliche auf Aminosäurebasis aufgebaute Puffergemische in Frage, die eine optimale Stabilisierung der Lösung bei der Hitzesterilisation gewährleisten.
Als Wirkstoffe für die erfindungsgemäßen Injektionslösungen können sowohl Alkali-Canrenoate als auch ihre Gemische mit anderen Diuretica verwendet werden. Bevorzugt ist jedoch eine Kaliumcanrenoat-Lösung sowie eine Injektionslösung mit einem Kaliumcanrenoat/5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenylamino-phenyl)- tetrazol- bzw. einem Kaliumcanrenoat/Furosemid-Gemisch.
Pro Ampulle werden vorzugsweise ca. 200—250 mg Wirkstoff verwendet
Kaliumcanrenoat und 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenylaminophenyl)-tetrazol bzw. Furosemid werden im Verhältnis 50:1 bis 4:1, vorzugsweise 40:1 bis 10:1 eingesetzt
Die erfindungsgemäßen Injektionslösungen können auch mit einer 5%igen Glucose-Infusionslösung oder einer isotonischen Kochsalzlösung gemischt werden und danach infundiert werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das oben geschilderte näher erläutern.
Beispiel 1
Spritzfertige 10-ml-Injektionslösung von
Kaliumcanrenoat
Zur Herstellung der Injektionslösung werden in etwa 80 Liter Wasser für Injektionszwecke 100 g Tri-Kaliumphosphat gelöst und danach darin 1,806 kg Canrenoinsäure portionsweise suspendiert Mit 5%iger Kaliumhydroxid-Lösung wird nun auf einen pH-Wert von 11,0 eingestellt und die Lösung mit Wasser für Injektionszwecke auf 100 Liter aufgefüllt
Die so erhaltene Lösung wird über 20 Schichten EKS II 20 χ 20 cm filtriert Die ersten 15 Liter des FiI-trats sind Vorlauf und werden dem Ansatz zurückgeführt Die Membran-Filtration erfolgt direkt an der Abfüllmaschine über Millipore GS- oder Sartorius SM 11307-Filter. Anschließend erfolgt die Abfüllung in 10-ml-Ampullen, die dann während 20 Minuten bei 1200C sterilisiert werden.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,9. Die Pufferkapazität entspricht 5,7 ml 0,1 η-Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 103 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 2
Spritzfertige 20-ml-Injektionslösung von
Kaliumcanrenoat
In etwa 100 Liter Wasser für Injektionszwecke werden 100 g Tri-Kaliumphosphat gelöst und darin 1,806 kg Canrenoinsäure portionsweise suspendiert Mit 5%iger Kaliumhydroxid-Lösung wird auf pH 11,0 eingestellt und füllt die Lösung mit Wasser für Injektionszwecke auf 200 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1, jedoch wird in 20 ml Ampulllen abgefüllt.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,8. Die Pufferkapazität entspricht 5,5 ml 0,1 η-Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,8 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 3
Spritzfertige 10-ml-Injektionslösung von
Kaliumcanrenoat
In etwa 80 Liter Wasser für Injektionszwecke werden 200 g Glycin gelöst und danach darin 1,806 kg Canrenoinsäure portionsweise suspendiert. Mit 5%iger Kaliumhydroxid-Lösung wird auf einen pH-Wert von 11,0 eingestellt und füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 100 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,6. Die Pufferkapazität entspricht 7,0 ml 0,i η-Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,6 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 4
Spritzfertige 20-ml-Injektionslösung von
Kaliumcanrenoat
In etwa 100 Liter Wasser für Injektionszwecke werden 200 g Glycin gelöst und darin 1,806 kg Canrenoinsäure portionsweise suspendiert Mit 5%iger Kaliumhydroxid-Lösung wird die Lösung auf pH 11,0 eingestellt Man füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 200 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1, jedoch wird in 20-ml-AmpuUen abgefüllt
Man erhält so eine Ware, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträfet 10,6. Die Pufferkapazität entspricht 7,25 ml 0,1 η-Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-
Wertes von 10,6 auf 7,4 benötigt werden. Beispiel 5
Spritzfertige 10-ml-Injektionslösung von
Kaliumcanrenoat/5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazol
In etwa 80 Liter Wasser für Injektionszwecke werden 100 g Tri-Kaliumphosphat gelöst Danach werden 1,806 kg Canrenoinsäure und 50 g 5-(4-Chlor-5-sulfonyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazol-Gemisch portionsweise suspendiert. Mit 5%iger Kaliumhydroxid-Lösung wird auf einen pH-Wert von 11,0 eingestellt Man füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 100 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,9. Die Pufferkapazität entspricht 5,8 ml 0,1 η-Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,9 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 6 Spritzfertige 20-ml-Injektionslösung von
Kaliumcanrenoat/5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazol
In etwa 100 Liter Wasser für Injektionszwecke werden 100 g Tri-Kaliumphosphat gelöst und darin 1,806 kg Canrenoinsäure sowie 100 g 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazol-Gemisch suspendiert. Mit 5%iger Kaliumhydroxid-Lösung wird auf einen pH-Wert von 11,0 eingestellt. Man füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 200 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel !,jedoch wird in 20-ml-Ampullen abgefüllt.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,8. Die Pufferkapazität entspricht 5,7 ml 0,1 η-Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des DH-Wertes von 10.8 auf 7.4 benötigt werden.
Beispiel 7
Spritzfertige 10-ml-Injektionslösung von
Kaliumcanrenoat/Furosemid
wa 80 Liter Wasser für Injektionizwecke werden Tri-Kaliumphosphat gelö.-.i. Danach werden g Canrenoinsäure und 20 g Furosemid-Gemisch «weise suspendiert Mit 5%iger Kaliumhy- -Lösung wird auf einen pH-Wert von 11,0 eingestellt Man füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 100 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolger, analog zu Beispiel 1.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injeklionslösung, die mindestens 3 Jahie ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 103. Die Pufferkapazität entspricht 5,8 ml 0,1 η-Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,9 auf 7,4 benötigt werden.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Spritzfertige alkaosche Lösungen, bestehend aus Alkali-Canrenoat oder einem Alkali-Canrenoat/ Diureticum-Gemisch, Wasser und einem physiologisch verträglichen alkalischen Puffer, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Bereich von 10,2--11,2 aufweisen und die Kapazität des Puffers nicht mehr als 0,1 VaI pro Liter Injektionslösung in diesem pH-Bereich beträgt
2. Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Puffer Trikaliumphosphat oder Kalium-Glycinat eingesetzt sind.
3. Verfahren zur Herstellung von spritzfertigen injizierbaren Lösungen von Alkali-Canrenoat oder einem Alkali-Canrenoat/Diureticum-Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Canrenoinsäure oder deren Gemisch mit einem anderen Diureticum in einer wäßrigen Lösung eines physiologisch verträglichen Puffers, der in der eingesetzten Menge eine Pufferkapazität von nicht mehr als 0,1 Va1I pro Liter Injektionslösung besitzt und im pH-Bereich von 10,2—11,2 puffert, suspendiert und die Suspension mit wäßrigem Alkali auf einem pH-Wert von 10,6—11,0 einstellt
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