CH625123A5 - - Google Patents
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Description
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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von spritzfertigen injizierbaren alkalischen Lösungen, bestehend aus Alkali-Canrenoat oder einem Alkali-Canrenoat/Diureticum-Gemisch, Wasser und einem physiologisch verträglichen alkalischen Puffer, dadurch gekennzeichnet, dass man Canrenoinsäure oder deren Gemisch mit einem anderen Diureticum in einer wässrigen Lösung eines physiologisch verträglichen Puffers, der in der eingesetzten Menge eine geringe Pufferkapazität besitzt und im pH-Bereich von 10,2 bis 11,2 puffert, suspendiert und die Suspension mit wässrigem Alkali auf einen pH-Wert von 10,6 bis 11,0 einstellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von spritzfertigen Injektionslösungen, die als Wirkstoff ein Alkalisalz der Canrenoinsäure oder ein Gemisch aus Alkali-Canrenoat und einem Diureticum enthalten. Diese Lösungen sind stabil und physiologisch gut verträglich.
Die Canrenoinsäure ist die bekannte 3-(3-Oxo-17/3-hydro-xy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure, deren wasserlösliches Kaliumsalz als hervorragendes Diureticum in der Medizin Anwendung gefunden hat. Vorteilhafterweise lässt es sich auch in Kombination mit anderen Diuretica verwenden, beispielsweise mit dem aus der DE-OS 1 815 922 bekannten 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenyI-aminophenyl)-tetrazol oder der aus dem DE-P 1 122 541 bekannten 4-Chlor-N-(2-furylme-thyl)-5-sulfamoyl-anthranilsäure (Furosemid).
Es ist bekannt, das Kaliumsalz der Canrenoinsäure allein in einer injizierbaren Lösung zu verwenden.
Es ist weiterhin bekannt, in zwei getrennten Injektionen Kaliumcanrenoat und Furosemid zu applizieren und die synergistische Wirkung dieser Mittel zu nutzen. Eine stabile Lösung einer Kombination ist jedoch noch nicht bekannt.
Als injizierbares Kombinationspräparat ist aus der DE-OS 2 423 550 eine injizierbare Lösung eines Kaliumcanrenoat/5-(4-Chlor-5-suIfamoyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazol-Gemi-sches bekannt, die aus einem Lyophilisat des obigen Gemisches kurz vor der Injektion durch Auflösen der Trockensubstanz mit einem wässrigen Lösungsmittel hergestellt wird.
Diese Bereitung einer Injektionslösung weist jedoch Nachteile auf. So erfordert die Herstellung eines Lyophilisates einen hohen technischen Aufwand. Die Lyophilisate müssen durch umständliche Sterilfiltration sterilisiert werden, wobei sich eine Quote an unsterilen, pyrogenhaltigen Chargen nicht vermeiden lässt. Ferner ist ein zusätzlicher Zeitaufwand zur Lösung des Lyophilisates vor der Applikation nötig.
Zu diesem aufwendigen Verfahren war man gekommen, nachdem man festgestellt hatte, dass normale wässrige Ka-liumcanrenoat-Lösungen für Injektionen nicht verwendet werden können, da sie nicht ausreichend stabil sind. Bekanntlich ist Canrenoinsäure selbst sehr schwer wasserlöslich, so dass man stattdessen das ausreichend wasserlösliche Kaliumsalz der Canrenoinsäure zur Herstellung wässriger Injektionslösungen einsetzen muss. Der Äquivalenzpunkt des Kaliumcanrenoates liegt bei pH 10,2. Nach der üblichen Hitzesterilisation bei 120 °C treten jedoch unerklärlicherweise Trübungen auf, wodurch diese Lösungen zur intravenösen Injektion ungeeignet sind.
Es stellte sich deshalb die Aufgabe, Canrenoat-Präparatio-nen zu finden, die als Lösung stabil sind, bei der Injektion physiologisch verträglich sind und bei 120 °C sterilisiert werden können.
Überraschenderweise konnte dies dadurch erreicht werden, dass man spritzfertige injizierbare alkalische Lösungen, bestehend aus Alkali-Canrenoat oder einem Alkali-Canrenoat/Diu-
reticum-Gemisch, Wasser und einem physiologisch verträglichen alkalischen Puffer herstellt, indem man Canrenoinsäure oder deren Gemisch mit einem anderen Diureticum in einer wässrigen Lösung eines physiologisch verträglichen Puffers, der in der eingesetzten Menge eine geringe Pufferkapazität besitzt und im pH-Bereich von 10,2 bis 11,2 puffert, suspendiert und die Suspension mit wässrigem Alkali auf einen pH-Wert von 10,6 bis 11,0 einstellt.
So hergestellte Lösungen sind ohne weiteres durch Erhitzen auf 120 °C während 20 Minuten sterilisierbar. Sie können nach den bisherigen Erfahrungen mindestens 3 Jahre aufbewahrt werden, ohne dass Trübungen auftreten oder die Wirkstoffe sich chemisch verändern. Diese Lösungen sind gut venenverträglich, d.h. sie können unverdünnt intravenös appliziert werden.
Aufgrund der geringen Pufferkapazität führen sie nicht zu signifikanten pH-Wert-Veränderungen an der Injektionsstelle, so dass eine unverdünnte Applikation möglich ist. Bevorzugt werden dabei Pufferkapazitäten, die niedriger als 0,1 Val pro Liter Injektionslösung sind, d.h. der normale Ampullengehalt von 10 ml Injektionslösung sollte durch Zugabe von höchstens 10 ml 0,ln Salzsäure auf den pH-Wert des Blutes von 7,4 gebracht werden können.
Als erfindungsgemäss verwendete Puffer kommen Alkali-carbonate, Kalium-phosphate, Glycinat-Puffer sowie ähnliche auf Aminosäurebasis aufgebaute Puffergemische in Frage, die eine optimale Stabilisierung der Lösung bei der Hitzesterilisation gewährleisten.
Als Wirkstoffe für die erfindungsgemäss hergestellten Injektionslösungen können sowohl Alkali-Canrenoate als auch ihre Gemische mit anderen Diuretica verwendet werden. Bevorzugt ist jedoch eine Kaliumcanrenoat-Lösung sowie eine Injektionslösung mit einem Kaliumcanrenoat/5-(4-ChIor-5-sulfamoyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazol- bzw. einem Ka-liumcanrenoat/Furosemid-Gemisch.
Pro Ampulle werden vorzugsweise etwa 200—250 mg Wirkstoff verwendet.
Kaliumcanrenoat und 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenyl-amino-phenyl)-tetrazol- bzw. Furosemid werden im Verhältnis 50:1 bis 4:1, vorzugsweise 40:1 bis 10:1 eingesetzt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Injektionslösungen können auch mit einer 5 %igen Glucose-Infusionslösung oder einer isotonischen Kochsalzlösung gemischt werden und danach infundiert werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das oben Geschilderte näher erläutern.
Beispiel 1 Spritzfertige 10-ml-Injektionslösung von Kaliumcanrenoat
Zur Herstellung der Injektionslösung werden in etwa 80 Liter Wasser für Injektionszwecke 100 g Tri-Kaliumphosphat gelöst und danach darin 1,806 kg Canrenoinsäure portionsweise suspendiert. Mit 5 %iger Kaliumhydroxid-Lösung wird nun auf einen pH-Wert von 11,0 eingestellt und die Lösung mit Wasser für Injektionszwecke auf 100 Liter aufgefüllt.
Die so erhaltene Lösung wird über 20 Schichten EKS II 20 x 20 cm filtriert. Die ersten 15 Liter des Filtrats sind Vorlauf und werden dem Ansatz zurückgeführt. Die Membran-Fil-tration erfolgt direkt an der Abfüllmaschine über Millipore GS- oder Sartorius SM 11307-FiIter. Anschliessend erfolgt die Abfüllung in 10-ml-Ampullen, die dann während 20 Minuten bei 120 °C sterilisiert werden.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,9. Die Pufferkapazität entspricht 5,7 ml 0,1 n Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,9 auf 7,4 benötigt werden.
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Beispiel 2 Spritzfertige 20-ml-Injektionslösung von Kaliumcanrenoat In etwa 100 Liter Wasser für Injektionszwecke werden 100 g Tri-Kaliumphosphat gelöst und darin 1,806 kg Canrenoinsäure portionsweise suspendiert. Mit 5 %iger Kaliumhydro-xid-Lösung wird auf pH 11,0 eingestellt und füllt die Lösung mit Wasser für Injektionszwecke auf 200 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1, jedoch wird in 20-ml-Ampullen abgefüllt.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,8. Die Pufferkapazität entspricht 5,5 ml 0,ln Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,8 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 3 Spritzfertige 10-ml-InjektionsIösung von Kaliumcanrenoat In etwa 80 Liter Wasser für Injektionszwecke werden 200 g Glycin gelöst und danach darin 1,806 kg Canrenoinsäure portionsweise suspendiert. Mit 5 %iger Kaliumhydroxid-Lösung wird auf einen pH-Wert von 11,0 eingestellt und füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 100 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,6. Die Pufferkapazität entspricht 7,0 ml 0,ln Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,6 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 4 Spritzfertige 20-ml-Injektionslösung von Kaliumcanrenoat In etwa 100 Liter Wasser für Injektionszwecke werden 200 g Glycin gelöst und darin 1,806 kg Canrenoinsäure portionsweise suspendiert. Mit 5 %iger Kaliumhydroxid-Lösung wird die Lösung auf pH 11,0 eingestellt. Man füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 200 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1, jedoch wird in 20-ml-Ampullen abgefüllt.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,6. Die Pufferkapazität entspricht 7,25 ml 0,ln Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,6 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 5 Spritzfertige 10-ml-Injektionslösung von Kaliumcanrenoat/5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazol In etwa 80 Liter Wasser für Injektionszwecke werden 100 g Tri-Kaliumphosphat gelöst. Danach werden 1,806 kg Canrenoinsäure und 50 g 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenyl-amino-phenyl)-tetrazol-Gemisch portionsweise suspendiert. Mit 5 %iger Kaliumhydroxid-Lösung wird auf einen pH-Wert von 11,0 eingestellt. Man füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 100 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,9. Die Pufferkapazität entspricht 5,8 ml 0,ln Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,9 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 6 Spritzfertige 20-ml-Injektionslösung von Kaliumcanrenoat/5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazol In etwa 100 Liter Wasser für Injektionszwecke werden 100 g Tri-Kaliumphosphat gelöst und darin 1,806 kg Canrenoinsäure sowie 100 g 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazol-Gemisch suspendiert. Mit 5 %iger Kaliumhydroxid-Lösung wird auf einen pH-Wert von 11,0 eingestellt. Man füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 200 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1, jedoch wird in 20-ml-Ampullen abgefüllt.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,8. Die Pufferkapazität entspricht 5,7 ml 0,ln Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,8 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 7 Spritzfertige 10-ml-Injektionslösung von Kaliumcanrenoat/Furosemid In etwa 80 Liter Wasser für Injektionszwecke werden 100 g Tri-Kaliumphosphat gelöst. Danach werden 1,806 kg Canrenoinsäure und 20 g Furosemid-Gemisch portionsweise suspendiert. Mit 5 %iger Kaliumhydroxid-Lösung wird auf einen pH-Wert von 11,0 eingestellt. Man füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 100 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,9. Die Pufferkapazität entspricht 5,8 ml 0,ln Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,9 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 8 Spritzfertige 10-ml-Injektionslösung von Kalium-Canrenoat In etwa 80 1 Wasser für Injektionszwecke werden 200 g Kaliumcarbonat gelöst und darin 1,806 kg Canrenoinsäure portionsweise suspendiert.
Mit 5 %iger Kaliumhydroxid-Lösung wird auf einen pH-Wert von 11,0 eingestellt. Man füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 100 1 auf.
Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1. Man erhält so eine klare spritzfertige Injektionslösung, die mindestens drei Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,7. Die Pufferkapazität entspricht 6,0 ml 0,ln Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,6 auf 7,4 benötigt wird.
Beispiel 9 Spritzfertige 20-ml-Injektionslösung von Kalium-Canrenoat In etwa 1001 Wasser für Injektionszwecke werden 200 g Kalium-Carbonat gelöst und darin 1,806 kg Canrenoinsäure portionsweise suspendiert. Mit 5 %iger Kaliumhydroxid-Lösung wird die Lösung auf pH 11,0 eingestellt. Man füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 2001 auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1, jedoch wird in 20-ml-Ampullen abgefüllt.
Man erhält so eine klare spritzfertige Injektionslösung, die mindestens drei Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,7. Die Pufferkapazität entspricht 6,2 ml 0,ln Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,7 auf 7,4 benötigt werden.
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