PT824536E - Complexos organometalicos de ferro antipaludicos - Google Patents
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DESCRIÇÃO
COMPLEXOS ORGANOMETÁLICOS DE FERRO ANTIPALÚDICOS A invenção está relacionada com complexos organometálicos de ferro que apresentam propriedades particularmente interessantes como agentes antipalúdicos. A invenção está especialmente relacionada com a inserção de grupos ferroceno no interior da estrutura de moléculas que possuem propriedades antipalúdicas. Há vários anos que o paludismo continua a ser uma causa de mortalidade importante em muitos países em vias de desenvolvimento. A degradação do arsenal quimioterapêutico ligado ao desenvolvimento da resistência das estirpes é um dos principais problemas encontrados na luta contra o paludismo. A cloroquinina é o antipalúdico mais utilizado no mundo, e estirpes resistentes à cloroquina surgiram em todas as zonas paludosas. É pois de considerar que, com o tempo, as dificuldades encontradas no tratamento de infecções ligadas ao paludismo sejam cada vez mais importantes. Embora sejam consagrados recursos consideráveis à luta contra o paludismo, foram propostas poucas alternativas aos medicamentos actualmente utilizados.
Os inventores descobriram que, associando a moléculas com uma estrutura próxima da estrutura de moléculas antipalúdicas um ou vários átomos de ferro, por exemplo por intermédio da inserção de um grupo ferroceno no interior de análogos de substâncias como a quinina, a cloroquinina, a mépacrina e a primaquina, aumentava-se de forma substancial a actividade terapêutica destas substâncias. Os inventores descobriram também que a utilização dos compostos da invenção permite evitar reincidências a longo prazo, as quais estão frequentemente associadas aos tratamentos antipalúdicos convencionais. A grande velocidade de reprodução do Plasmodium falciparum e a sua utilização do ferro conduziram a tentativas de destruição por privação de ferro na utilização de hidroxamatos de ferrioxamina. Ainda que estas experiências tenham dado resultados satisfatórios, os inventores orientaram a sua estratégia numa pretensão inversa. Trata-se antes de utilizar a afinidade do plasmódio para o ferro para aumentar a probabilidade de encontro com a molécula antipalúdica. 1 A utilização de complexos organometálicos em química terapêutica permanece marginal até ao momento. O ferroceno, em particular, surge apenas em análogos das prostaglandinas, no Farroceron (medicamento utilizado para combater as deficiências de ferro) e em análogos do hexestrol. O documento CA, vol. 119, n.° 13 (1993) n.° 131035p ONG, C.W. et al., “Ferrocene-intercalator conjugate with a potent cytotoxicity" descreve a síntese de um composto conjugado ferroceno-acrídina e as suas propriedades citotóxicas potenciais. O documento CA, vol. 22, n.° 3 (1995) n.° 31669s KLIMOVA, Y. et al., “Biological activity of ferrocenyl-substituted derivatives of A4-tetrahydrophthalic acid” descreve a síntese de derivados do ácido A4-tetrahidroftálico que compreendem um ferroceno e a actividade anti-inflamatória de alguns dos seus sais. A GB-A-1 470 210 descreve penicilinas semi-sintéticas associadas ao ferroceno e as suas propriedades antibióticas. A EP-A-0 004 894 descreve composições fitosanitárias que compreendem 3,5,5-trimetoxilhexanoíl-ferroceno para o tratamento de plantas com carência de ferro.
Nenhum destes documentos descreve complexos organometálicos antipalúdicos. A invenção está assim relacionada com complexos organometálicos de ferro que compreendem pelo menos um dos elementos estruturais caracteristicos de uma molécula que possui propriedades antipalúdicas, assim como um ou vários átomos de ferro. A referência aos elementos estruturais caracteristicos de uma molécula que possui propriedades antipalúdicas é utilizada para designar determinadas porções características de moléculas antipalúdicas que conferem a estas moléculas as suas propriedades.
Os elementos estruturais caracteristicos de moléculas que possuem propriedades antipalúdicas são variados e podem ser facilmente reconhecidos por um perito. Assinala-se, no entanto, a necessidade de utilizar a estrutura de base que determina a actividade antipalúdica. Por exemplo, no caso das quininas, a presença de um substituinte amino-álcool na quinoleína é essencial, do mesmo modo que um substituinte diamina na quinoleína é essencial para as moléculas modificadas do tipo cloroquinina e do mesmo 2 modo que um substituinte é essencial para as moléculas modificadas do tipo mépacrina. Para estas moléculas, as quinoleínas ou as acrídinas são consideradas elementos estruturais da base que conferem as propriedades antipalúdicas desejadas.
Tratava-se pois de reproduzir tão fielmente quanto possível a estrutura de base destas moléculas, ligando-lhes, e de forma preferida inserindo-lhes, substituintes que permitissem conferir um carácter organometálico a estas moléculas. A invenção baseia-se então na associação de um átomo de ferro e de um ligando orgânico próximo de moléculas cujas propriedades antipalúdicas são conhecidas. De forma preferida, o ferro é fornecido pelo ferroceno cuja química é conhecida e do qual são comercializados vários derivados. É importante sublinhar aqui que os inventores não procuraram apenas enxertar uma molécula contendo átomos de ferro (o ferroceno, por exemplo) em compostos antipalúdicos existentes. Imperativos de síntese orgânica teriam eventualmente tomado difícil este tipo de operação, mas, em todo o caso, os inventores procuravam antes posicionar os átomos de ferro de forma a tomá-los tão facilmente acessíveis quanto possível às estirpes de Plasmodium falciparum visadas.
De facto, os inventores procuraram substituir uma porção hidrófoba por um grupo ferroceno, por exemplo, e posicionar este grupo ferroceno no interior da molécula de forma a perturbar o menos possível a geometria global do conjunto. A escolha da posição do ferroceno é pois função de um local na molécula onde as alterações geométricas modificam o menos possível os efeitos estruturais globais da mesma.
De acordo com uma das formas de realização preferidas, os complexos organometálicos de ferro da invenção compreendem pelo menos um dos seguintes elementos estruturais de base:
3
nos quais R1 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, acilo, halogénio ou alquiléter aldeído, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo, acetilalquilo, de preferência hidrogénio ou metiléter; R2 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, halogénio, acil ou alquiléter aldeído, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo, acetilalquilo, de preferência hidrogénio ou halogénio; e R3 é um grupo amina ou hidroxialquilo ligado a um grupo ferrocenilo por intermédio de uma ligação covalente; assim como os sais destes compostos, por exemplo os sais tartarato ou ditartarato.
De preferência, quando o termo alquilo é utilizado no contexto da presente invenção, ele designa um grupo alquilo que possui entre 1 e 10, de preferência entre 1 e 4, átomos de carbono.
Ainda que o ferroceno pareça ser o substituinte de eleição para conferir um carácter organometálico aos compostos da invenção, pode considerar-se a utilização de outros substituintes que tornem possível a apresentação de um ou de vários átomos de ferro susceptíveis de serem absorvidos pela estirpe de plasmódio infectante. Pode então considerar-se, entre outras, a utilização de substituintes como o dieno ferro-trícarbonilo.
De acordo com uma outra forma de realização preferida da invenção, o complexo organometálico de ferro é caracterizado por possuir a seguinte estrutura: 4
na qual R1, R2 e R3 são como definidos anteriormente; R4 é um grupo alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, aciloxialquilo, acetilalquilo ou ferrocenilo; R5 é um grupo amina eventualmente substituído com um ou vários grupos alquilo, particularmente metilo, ou com um ou vários grupos aiquil-ferrocenilo; R10 é hidrogénio, alquilo ou um grupo aiquil-ferrocenilo; e R11 é hidrogénio ou alquilo.
Entre os compostos particularmente interessantes, é desejável utilizar compostos que possuem as seguintes estruturas; 5
θ
nas quais R1, R2, R10 e R11 são como definidos anteriormente; e R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são seleccionados entre hidrogénio, alquil-ferroceno, ferroceno, alquilo, particularmente metilo ou etilo, mas também o grupo
V
no qual R8 é um -CH- ou um heteroátomo e R9 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, acilo, halogénio ou alquiléter aldeído, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo, acetilalquilo, para formar de preferência os grupos piperidino
, morfolino
ou piperazino
O grupo
representa um substituinte ferroceno tal como conhecido por um perito. 7 A invenção está igualmente relacionada com os compostos que compreendem um grupo acridina e possuem a seguinte estrutura:
na qual R1, R2, R6 e R7 são como definidos anteriormente.
Além disso, a invenção está relacionada com complexos organometálicos que podem ser considerados análogos da primaquina e que possuem a seguinte estrutura:
na qual R6 e R7 são como definidos anteriormente. A invenção está iguaimente relacionada com composições farmacêuticas que compreendem um dos compostos descritos anteriormente em associação com um excipiente farmacêutico aceitável, assim como com um método para o tratamento do paludismo que consiste em administrar a um doente uma dose terapêutica de um dos compostos mencionados anteriormente.
Efectuaram-se testes in vitro e in vivo para determinar a actividade dos complexos organometálicos da invenção sobre estirpes de laboratório e estirpes selvagens. Os testes in vitro. que se baseiam na assimilação de hipoxantina radioactiva pelos parasitas, demonstraram que os complexos organometálicos da invenção possuem, de forma geral, uma acção mais importante sobre a inibição da parasitémia do que os compostos normalmente utilizados como a cloroquinina ou a quinina. Além disso, os testes demonstraram uma acção marcada sobre uma estirpe resistente à cloroquina.
Preparação de algumas formas de realização preferidas dos complexos organometálicos de ferro da invenção A síntese dos complexos organometálicos da invenção recorre aos métodos clássicos da química organometálica, ou seja, a reacção de Mannich, a litiação e a condensação com um aldeído. Por exemplo, a passagem do ferroceno a díalquilaminometilferroceno por reacção do metanal e da dialquilamina (ou da piperidina) ou do di(diaiquilamino)metano é conhecida. Trata-se da reacção de Mannich. A escolha da amina permite modular as cadeias alquílicas transportadas pelo azoto no produto final. A litiação está também descrita na literatura. A condensação com a 4-formilquinoleína conduz ao composto desejado. Seguindo este método e com base nalgumas moléculas-modelo, sintetizam-se as seguintes moléculas:
Síntese 1 Ο
CHo
A passagem do ferroceno a dialquilaminometilferroceno 2 por acção do metanal e de uma dialquilamina (ou da piperidina) ou do di(dialquilamino)metano é conhecida (reacção de MANNICH). A escolha da amina permite modular as cadeias alquílicas transportadas pelo azoto no produto final. A litiação de 2 está descrita na literatura. A condensação de 3 com a 4-formilquinoleína conduzirá a 1. O estudo estereoquímico deste produto que tem dois centros de quiralidade será efectuado. 2) Molécula-modelo = Cloroguinina sínteses 2 e 3
Cl
10 A condensação de 3 com dimetilformamida conduz ao aldeído 6. A oximação e a redução de 6 originam 7 e depois 8. A condensação de 8 com a 4,7-dicloroquinoleína conduz ao composto 4.
O aldeído 6 é condensado com a 4-aminoquinoleína. A imina 9 formada será hidrogenada originando 5 - homólogo não clorado de 4. 3) Molécula-modelo = Mépacrina sínteses 4 e 5
11 O aldeído 6 é condensado com a 6-aminoacridina, que é comercial. A imina formada será hidrogenada originando 10 - homólogo não clorado e não metoxilado da mépacrina. Síntese 5
Esta síntese, conhecida até ao composto diclorado, permite a introdução dos substituintes presentes na molécula-alvo. 4) Molécula-modelo = Primaauina sínteses 6, 7, 8 e 9
12 Síntese 6
8-aminoquinoleína, e a imina 13 é hidrogenada O aldeído 6 é condensado com a originando 12. O homólogo de 12 metoxilado na posição 6 obtém-se a partir da 6-metoxi-8-aminoquinoleína cuja preparação é conhecida (síntese de Skraup): ISíntese 7
O homólogo metilado na posição α do azoto secundário é obtido por acção de 3 sobre o acetonitrilo: 13 Síntese 8
O homólogo metilado na posição α do azoto secundário e metoxilado na posição 6, como é a primaquina, é obtido por acção de 18 sobre 15:
14 Síntese 10
CMO
comercial 1) HO-NHj -► 2) redução CHj-NHEt NHj Et <S>
Síntese 11
Produto de partida: cloroquina
MH
i i-Ac (A) 23 Síntese 12
CO D
Redução W i f °ί.« α
''a 24
Estas 12 sínteses conduzem a 12 séries de moléculas, obtidas utilizando aminas substituídas de diferentes formas para a reacção de MANNICH de partida. Os sais destes compostos (por exemplo, os sais tartarato ou ditartarato) podem ser facilmente obtidos por um perito.
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Testes in vitro de complexos orqanometálicos da invenção a) Estirpes selvagens
Tal como mencionado anteriormente, a actividade in vitro de complexos organometálicos da invenção foi medida em estirpes selvagens. Os compostos testados são os compostos SN1, que corresponde ao composto 4 no qual -NR2 é -N(CH3)2, SN2, que corresponde ao composto 4 no qual -NR2 é piperidina ,e OD3, que corresponde ao composto 11 no qual -NR2 é piperidina. A proliferação dos parasitas é medida por incorporação de 3[H]-hipoxantina, aplicada às culturas 16 horas antes do fim do crescimento. A hipoxantina radioactiva é absorvida pelos parasitas em desenvolvimento. A quantidade absorvida é medida por um contador 16
Beta em cintilações por minuto. A análise é geralmente efectuada por comparação das C.1.50 (concentração que inibe 50% da proliferação) calculadas por interpolação linear.
Os resultados apresentados na tabela 1 abaixo demonstram que o análogo SN1 da cloroquinina tem, de uma forma geral, uma acção mais importante do que a quinina sobre a inibição da parasitémia e uma acção marcada sobre a única estirpe resistente à cloroquina testada até agora.
Ela permitiu também constatar a forte resistência à cloroquina destas estirpes do campo francês (CI50 entre 190 e <1000 nm para as 7 estirpes testadas). 17 ID 50 (CLOROQUININA & COMPOSTO SN1) Estirpes resistentes à cloroquina 859 Indeterminado 00 265 o Λ Γ"-_ O o o Λ 170 823 o Λ CM. O O O Λ 120 926 >10 2,3 > 1000 o co CM 935 > 10 CM. o o o Λ 120 309 9,8 1,15 o 00 o> 110 Estirpes l''- CM 0,23 o o CM 20 917 o> 0,13 190 I_ 10 N.£ estirpe Cloroquinina (μΜ) Composto D (μΜ) Cloroquinina CI50 SN1 CI50
18 b) estirpes resistentes à cloroquina
Três estirpes de P. falciparum - M25, sensível à cloroquina, e FCM 6 e FCM 17, resistentes à cloroquina - foram crescidas com uma taxa de parasitémia próxima de 1%, no estado trofozoite, durante 48 horas. As culturas foram tratadas com antimaláricos (cloroquinina e análogos ferroceno SN1, SN2 e OD3) em concentrações de 10'3,10'2,10'1, 1 e 10 pg/ml e comparadas com um controlo (solvente dos antimaláricos) e culturas não tratadas.
Os resultados obtidos com as estirpes revelam uma inibição pelos compostos ferroceno da resistência das estirpes FCM 6 e FCM 17 à cloroquinina, que é variável de acordo com as funções terminais ligadas ao grupo ferroceno (Tabela 2). Os análogos mantêm-se eficazes sobre a estirpe sensível à cloroquina, M25. Há a assinalar uma diferença de sensibilidade ao composto SN2 entre as estirpes FCM 6 e FCM 17 (o que deixará supor uma diferença de metabolismo da molécula entre estas duas estirpes).
Tabela 3: C.l. 50 (em μg/ml) da cloroquinina (cloro.) e dos análogos ferroceno (SN1, SN2, SN3) sobre as estirpes estabelecidas de P. falciparum sensíveis à cloroquinina (M25) e resistentes à cloroquinina (FCM 6 e FCM 17).
Resultados de duas experiências
Cloro. SN1 SN2 OD3 FCM17 0,555 0,057 0,478 0,058 FCM 17 0,550 0,055 0,392 0,058 FCM6 0,492 0,054 0,073 0,528 FCM6 0,442 0,052 0,071 0,056 M25 0,069 0,056 0,055 0,089 M25 0,063 0,049 0,326 0,083 A introdução de um grupo ferroceno na molécula conserva assim a eficácia da cloroquinina nas estirpes resistentes à cloroquina. Os inventores crêem que a afinidade da hemoglobina para o ferro favorece a absorção ou limita a libertação da cloroquinina, que é particularmente importante nas estirpes resistentes à cloroquina. Por outro lado, a avidez 19 dos plasmódios face ao ferro em circulação pode também explicar o rendimento dos compostos ferroceno, sobretudo se o parasita é incapaz de metabolizar o ferroceno.
Testes da actividade in vivo de um complexo orqanometálico de ferro da invenção que apresenta uma estrutura análoga à cloroauinina A partir dos resultados obtidos no quadro dos estudos in vitro, os inventores seleccionaram o composto SN1 para efectuar estudos in vivo. Com vista a facilitar a assimilação do produto pelo organismo em absorção per os, foi igualmente testado in vitro um sal deste composto, o SN1 ditartarato, sobre estirpes resistentes à cloroquina; os resultados obtidos indicam uma melhor actividade do composto SN1 ditartarato (SN1-tar) do que aquela do produto SN1.
Metodologia: os ratos de laboratório podem ser infectados com diferentes estirpes de Plasmodium de roedor. Ratos SWISS fêmeas (cerca de 30 gm) (5 por grupo) foram inoculados em DO com 107 parasitas de P. berghei, estirpe letal, sensível à cloroquina. Os ratos foram tratados entre DO e D2 com 4 injecções subcutâneas de cloroquinina ou de composto SN1, numa dose total de 1 ou 10 mg/Kg de peso. A parasitémia e a mortalidade foram seguidas a partir de D3, durante pelo menos 40 dias. O composto SN1 e o seu sal, o SN1 ditartarato, foram testados.
Resultados:
Teste do composto SN1 e SN1-tar em P. berghei, estirpe N; o resultado de duas experiências é apresentado na tabela seguinte:
Grupos Dose Mortalidade Exp. 1 Exp. 2 Controlo 0 5/5 5/5 Cloroquinina 10 5/5 5/5 Cloroquinina 1 5/5 5/5 SN1 10 1/5 0/5 SN1 1 5/5 5/5 SN1-tar 10 0/5 0/5 SN1-tar 1 5/5 5/5 20
Os compostos SN1 e SN1-ditartarato têm pois uma melhor actividade in vivo sobre as estirpes utilizadas do que a cloroquinina.
Por outro lado, efectuaram-se também experiências utilizando um plasmódio de roedor resistente à cloroquina - P. yoelii, estirpe NS - e o SN1 ditartarato; não foi possível detectar nenhum parasita nos ratos tratados com 10 mg/Kg de SN1 ditartarato, enquanto todos os ratos tratados com uma mesma dose de cloroquinina apresentam uma parasitémia importante. O composto SN1 ditartarato é pois activo in vivo sobre uma estirpe de P. yoelii, que apresenta o mesmo tipo de resistência à cloroquina que P. falciparum. Os resultados demonstram igualmente uma diminuição clara do número de reincidências quando se utilizam os compostos da invenção.
Os inventores testaram também in vivo o composto 23, sob a forma de sal ditartarato, com P. yoelii. Os resultados preliminares obtidos mostram que este composto possui uma actividade equivalente à actividade de SN1-tar (sal tartarato de SN1).
Lisboa, 22 rGV. 20G1
Por UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNOLOGIES DE LILLE
21
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES 1. Complexo organometálico de ferro que compreende pelo menos um dos elementos estruturais de base característicos de uma molécula que possui propriedades antipalúdicas, assim como um ou vários grupos ferrocenilo, o elemento estrutural característico de uma molécula que possui propriedades antipalúdicas incluindo:nas quais: R1 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, acilo, halogénio ou alquiléter aldeído, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo, acetilalquilo, de preferência hidrogénio ou metiléter; R2 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, halogénio, acil ou alquiléter aldeído, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo, acetilalquilo, de preferência hidrogénio ou halogénio; e 1 R3 é um grupo amina ou hidroxialquilo ligado a um grupo ferrocenilo por intermédio de uma ligação covalente, e os sais dos referidos compostos.
- 2. Complexo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir uma das seguintes estruturas:nas quais R1 é como definido anteriormente.
- 3. Complexo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a seguinte estrutura:na qual R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1; R4 é um grupo alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, aciloxialquilo, acetilalquilo ou ferrocenilo; R5 é um grupo amina eventualmente substituído com um ou vários grupos alquilo ou com um ou vários grupos alquil-ferrocenilo; R10 é hidrogénio, alquilo ou um grupo alquil-ferrocenilo; e R11 é hidrogénio ou alquilo.
- 4. Complexo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por possuir uma das seguintes estruturas:°J0 3 nas quais: R2, R10 e R11 são como definidos anteriormente; e R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são seleccionados entre hidrogénio, alquil-ferrocenilo, ferrocenilo, alquilo, particularmente metilo ou etilo, mas Ra também o grupoonde R8 é um -CH- ou um heteroátomo e R9 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, acilo, halogénio ou alquiléter aldeído, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo, acetilalquilo, para formar de preferência os grupos piperidino 0 , morfolino 0 ou piperazino 6 TV H
- 5. Complexo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a seguinte estrutura:na qual R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1; e R6 e R7 são como definidos na reivindicação 4.
- 6. Complexo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a seguinte estrutura:R6 e R7 são como definidos na reivindicação 4.
- 7. Complexo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelos sais serem os sais tartarato ou ditartarato.
- 8. Composição para o tratamento do paludismo, caracterizada por compreender um complexo organometálico, tal como definido nas reivindicações 1 a 7, em combinação com um excipiente farmacêutico aceitável.
- 9. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento do paludismo. s 2 2 η OV. 2001 Lisboa, Por UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNOLOGIES DE LILLE6
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