JP2003504336A - 酸化毒性物質、殊に心臓毒性物質に対して保護作用を有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 大型哺乳動物および殊にヒトにおける、医薬または化学製品の心臓毒性用量により惹起される心臓の障害を予防および／または治療するための、窒素原子に対しα位にオキソ基を含有し、３位が１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチル−カルボニル−アミノ基により置換されているベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体、およびその塩および生物不安定なエステルの使用を記載する。さらに、酸化毒性副作用を有する医薬が使用される療法の範囲内でのアジュバント治療のための上述したベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体の使用を記載する。この予防および／または治療ないしはアジュバント治療に適当な医薬の製造も同様に記載する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、医薬または化学製品の酸化毒性、殊に心臓毒性用量により惹起され
る大型哺乳動物および殊にヒトにおける心臓の障害を予防および／または治療す
るためおよびこの予防および／または治療に適当な医薬を製造するための、窒素
原子に対しα位にオキソ基を含有し、３位が１−（カルボキシアルキル）−シク
ロペンチル−カルボニル−アミノ基により置換されているベンズアゼピン−Ｎ−
酢酸誘導体、およびその塩および生物不安定なエステルの使用に関する。この場
合、本発明は一般に酸化毒性および殊に心臓毒性副作用を有する医薬が使用され
る療法の範囲内でのアジュバント治療のための上述したベンズアゼピン−Ｎ−酢
酸誘導体の使用にも関する。好ましくは、本発明は細胞増殖抑制的化学療法の範
囲内で出現しうる心臓、ことに心筋障害の予防および治療に関する。

【０００２】 悪性腫瘍の化学療法において使用される細胞増殖抑制剤は、望ましくない副作
用として心臓毒作用を有しうることは公知である。それで、細胞増殖抑制的療法
の範囲内で、若干の抗生物質も使用されるが、これらはその一般的な中毒作用の
ため細菌性感染の治療のためには使用することができない。これには、たとえば
ストレプトマイシス属種から単離されたアントラサイクリンが入り、これは細胞
増殖抑制剤の領域で重要な新規発展に数えられる。しかし、アントラサイクリン
の臨床的使用性は、その多かれ少なかれ強く出現する心臓毒性により制限されて
いる。この場合、心臓毒性は適用された全用量と相関関係にあり、屡々不可逆的
である。恐らく、これらの抗生物質の心臓障害は細胞増殖抑制的効果と同様に少
なくとも部分的に、細胞膜の成分に対する抗生物質の結合により膜流動性および
膜透過性が増加するその膜作用に基づく。さらに、他の原因として酸化障害を一
緒に考慮することができる。

【０００３】 細胞増殖抑制的療法において使用される典型的抗生物質は、アントラサイクリ
ン、ダウノルビシンおよびそのプロドラッグゾルビシン、ドクソルビシン（アド
リアマイシン）およびエピルビシン、ならびに合成抗生物質ミトキサントロンで
ある。

【０００４】 窒素原子に対しα位にオキソ基を含有し、３位が１−（カルボキシアルキル）
−シクロペンチル−カルボニル−アミノ基により置換されているベンズアゼピン
−Ｎ−酢酸誘導体およびその塩および生物不安定なエステルは、ドイツ国特許出
願ＤＥ１９５１０５６６号に記載された、窒素に対しα位にオキソ基を有し、３
位が１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチルカルボニル−アミノ基により
置換されていて、心臓に対しＮＥＰ抑制作用を有するベンズアゼピン−、ベンゾ
オキサゼピン−およびベンゾチアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体の保護範囲に入る。こ
こで本発明の範囲内で使用されるベンズアゼピン−Ｎ−酢酸化合物は、ＤＥ１９
５１０５６６号に記載された方法により製造することができる。

【０００５】 本発明の基礎になっている課題は、医薬または化学製品の心臓毒性用量の適用
と関連して心臓に出現する障害の予防および／または治療のための新規医薬製剤
を開発することである。

【０００６】 ところで、本発明により一般式Ｉ

【０００７】

【化２】

【０００８】 ［式中 Ｒ^１は、場合によりフェニル環において低級アルキル、低級アルコキシまたはハ
ロゲンにより置換されていてもよいフェニル低級アルキル基またはナフチル低級
アルキル基を表し、 Ｒ^２は水素または生物不安定なエステル形成基を意味しおよび Ｒ^３は水素または生物不安定なエステル形成基を意味する］の化合物 および式Ｉの酸の生理的認容性塩が、医薬、殊に細胞増殖抑制剤、とくに細胞増
殖抑制的に有効な抗生物質、または化学製剤の心臓毒性用量により誘発される、
大型哺乳動物およびヒトにおける心臓、殊に心筋障害を予防および／または治療
するための医薬製剤の製造のために使用される。

【０００９】 さらに、上記一般式Ｉの化合物および式Ｉの酸の生理的認容性塩は、酸化細胞
毒性、殊に酸化心臓毒性副作用を有する医薬が使用される療法における大型哺乳
動物およびヒトにおけるアジュバント治療のための医薬製剤の製造のために使用
される。

【００１０】 式Ｉの化合物中の置換基が低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する
かまたは含有する限り、これらは直鎖または枝分かれであってもよくおよび殊に
１〜４個、とくに１〜２個の炭素原子を含有することができ、好ましくはメチル
またはメトキシを表す。置換基がハロゲンを含有する限り、殊にフッ素、塩素ま
たは臭素、とくにフッ素または塩素が問題になる。

【００１１】 基Ｒ^１中の低級アルキレン鎖は、１〜４個、とくに１〜２個の炭素原子を含有
することができる。殊に、Ｒ^１は場合により置換された、場合により１回または
数回ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルにより置換されていてもよい
フェネチル基またはナフチルエチル基を表す。

【００１２】 式Ｉの化合物は、場合によりエステル化されたジカルボン酸誘導体を表す。適
用形に応じ、生物不安定なモノエステル、殊にＲ^２が生物不安定なエステル形成
基を意味し、Ｒ^３が水素を意味する化合物またはジカルボン酸が好まれ、その際
後者は殊に静脈内適用に適当である。

【００１３】 生物不安定なエステル形成基Ｒ^２およびＲ^３としては、低級アルキル基、場合
によりフェニル環において低級アルキルによるかまたは２個の隣接炭素原子に結
合した低級アルキレン鎖により置換されたフェニル基またはフェニル低級アルキ
ル基、ジオキソラン環において場合により低級アルキルにより置換されたジオキ
ソラニルメチル基または場合によりオキシメチル基において低級アルキルにより
置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルカノイルオキシメチル基が適当である。生物不安定な
エステル形成基Ｒ^２およびＲ^３が低級アルキルを意味する限り、これは１〜４個
、とくに２個の炭素原子を有する好ましくは非分枝アルキル基を表すことができ
る。生物不安定なエステル形成基が場合により置換されたフェニル低級アルキル
基を表す限り、そのアルキレン鎖は１〜３個、とくに１個の炭素原子を含有しう
る。フェニル環が低級アルキレン鎖により置換されている限り、これは３〜４個
、殊に３個の炭素原子を含有しうる。フェニル含有置換基Ｒ^２および／またはＲ ^３ としては、殊にフェニル、ベンジルまたはインダニルが適当である。Ｒ^２およ
び／またはＲ^３が場合により置換されたアルカノイルオキシメチル基を表す限り
、そのアルカノイルオキシ基は２〜６個、とくに３〜５個の炭素原子を含有する
ことができ、とくに枝分かれであり、たとえばピバロイルオキシメチル基（＝ｔ
ｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル基）を表すことができる。

【００１４】 式Ｉのジカルボン酸またはモノエステルの生理的認容性塩としては、そのアル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩、たとえばナトリウム塩
またはカルシウム塩またはたとえばジエチルアミンまたはｔｅｒｔ−ブチルアミ
ンのような、生理的認容性で薬理学的に中性の有機アミンとの塩が問題となる。

【００１５】 式Ｉの化合物は、２個のキラル炭素原子、即ち環基礎構造の３位にアミド側鎖
を有する炭素原子および基Ｒ^１を有するアミド側鎖の炭素原子を含有する。それ
で、化合物は幾つかの光学活性立体異性体形で存在するかまたはラセミ化合物と
して存在しうる。本発明により、ラセミ混合物ならびに式Ｉの異性体純粋化合物
を使用することができる。

【００１６】 ところで意外にも、本発明により使用される式Ｉの化合物およびその生理的認
容性の酸の塩のグループは、その公知のＮＥＰ抑制特性以外に、心臓毒性物質（
作用物質、化学製品）による心臓の障害、殊にたとえば心筋の肥大および線維形
成のような分解および改質現象（改造作用）に抵抗する能力を有し、それで心臓
にこれら心臓毒性物質に対する保護作用を及ぼす。それで、式Ｉの化合物および
その生理的認容性の酸の塩は、心臓毒性物質による心臓障害に関し、ヒトおよび
大型哺乳動物における予防または障害減少作用を有し、それで抗心臓毒性作用を
有する 。従って、その酸の塩およびその生物不安定なエステルを含めて式Ｉの
化合物は、種々の種類の医薬または化学製品の心臓毒性用量により誘発される心
臓、殊に心筋の障害を予防および／または治療するために適当である。たとえば
医薬のような因果的に心臓障害に対し責任のある物質は多種多様であり、たとえ
ば悪性腫瘍の化学療法において使用される細胞増殖抑制剤、殊に細胞増殖抑制的
に有効な抗生物質でありうる。さらにこれと関連して、本発明により使用される
式Ｉの化合物群は全く一般的に抗酸化作用を示すことが判明した。これらの性質
から、有利な細胞保護作用および殊に心臓保護作用が生じうるので、本発明によ
り使用される化合物は、酸化細胞毒性および殊に酸化心臓毒性副作用を有する医
薬が使用される療法で大型哺乳動物およびヒトにおけるアジュバント治療のため
に適している。

【００１７】 本発明により使用される式Ｉの化合物の抗心臓毒性作用、従って心臓毒性物質
により制約される心臓障害に対し予防または障害減少的作用ならびに本発明によ
り使用される式Ｉの化合物の抗酸化作用は、その都度アドリアマイシン誘発され
た心筋疾患を有するウサギおよびラッテでの生体内薬理試験において証明された
。証明は、心臓におけるアドレアマイシン誘発された分解および改質現象（改造
作用）の抑制ないしは減少に関しウサギにおける物質作用の測定によりならびに
ネズミにおける化合物の抗酸化活性の測定により行われた。

【００１８】 試験方法の記載 Ａ）試験は、２．１±０．２ｋｇの初体重を有する両性のウサギにつき実施した
。動物は３つのグループに分けた： １．未処理動物（＝対照動物、ｎ＝２０）； ２．アドリアマイシン処理動物（＋プラセボ（試験物質の代わりに）、ｎ＝８
）； ３．アドリアマイシンおよび試験物質処理動物（ｎ＝８）。

【００１９】 試験物質として、本発明により使用される式Ｉの物質の代表的に（３Ｓ，２Ｒ
′）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］
−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を使用した。

【００２０】 グループ２および３は、４週間、１週間に２回アドリアマイシン１ｍｇ／ｋｇ
体重を静脈内投与されて摂取した。アドリアマイシン誘発された心筋疾患を有す
るウサギのグループ３は、アドリアマイシン処理の最初の日に開始して、４週間
にわたり試験物質（３０ｍｇ／ｋｇ体重）の毎日経口量を飼料と共に投与されて
摂取した。４週間の経過後、心臓を分離し、秤量した。引き続き、心臓を後の生
化学的検査（Ｂｌａｎｋｅｎｓｈｉｐ、Ｄ．Ｔ．等、Ａｕｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．１７８巻、２２７〜２３２ページ、１９８９年およびＳｃｈｕｓｔｅｒ、Ｒ
．、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．４３１巻、２７１〜２８４ページ、１９８９年
によるＨＰＬＣアミノ酸分析で測定した心臓組織のヒドロキシプロリン含量）の
ためにホルマリン固定した。体重と比べて心臓質量の増加ならびに正常値と比べ
て心臓組織におけるヒドロキシプロリン含量の増加は、心臓において経過する分
解および改質現象（改造）の指標である。試験結果は次の第Ｉ表にまとめられて
いる。

【００２１】

【表１】

【００２２】 この試験法の場合、試験物質での処理は、アドリマイシン処理された対照動物
と比べて心臓／体重比の統計的に顕著な減少を生じた。アドリアマイシン処理（
グループ２）により、心臓／体重比（ｇ／ｋｇで測定）は未処理の対照群（グル
ープ１）に対し統計的に高度に顕著に約６９％だけ増加した。アドリアマイシン
の外に付加的に試験物質を投与した（グループ３）場合、アドリアマイシン誘発
された心臓／体重比の増加は、プラセボ処理動物（グループ２）と比べて統計的
に顕著に約１８％だけ減少した。

【００２３】 心臓の線維形成の尺度である左心室心筋のヒドロキシプロリン濃度は、試験物
質処理動物（グループ３）では、アドリアマイシン処理された対照動物（グルー
プ２）よりも小さかった。アドリアマイシン処理により、心臓の心筋ヒドロプロ
リン含量（μｇ／ｎｇで測定）は、未処理の対照群（グループ１）と比べて統計
的に高度に顕著に約６０％だけ増加した。アドリアマイシンの外に試験物質も投
与した（グループ３）場合、アドリアマイシン誘発されたヒドロキシプロリン含
量の増加は、プラセボ処理動物（グループ２）と比べて約１３％だけ減少するこ
とができた。この結果から、細胞外の心筋マトリックスの改質現象は試験物質の
投与により明瞭に減少することを推論することができる。

【００２４】 Ｂ）試験は、２２９〜２７７ｇの初体重を有するオスのウィスターラッテにつき
実施した。動物は４つのグループに分けた： １．未処理動物（＝対照動物、ｎ＝１９）； ２．アドリアマイシン処理動物（＋プラセボ（試験物質の代わりに）、ｎ＝１
４）； ３．試験物質処理動物（ｎ＝１１）； ４．アドリアマイシンおよび試験物質処理動物（ｎ＝１４）。

【００２５】 試験物質として、本発明により使用できる式Ｉの物質に対し代表的に（３Ｓ，
２Ｒ′）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチ
ル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸を使用した。

【００２６】 グループ２および４の動物は、２週間の期間にわたりアドリアマイシン１５ｍ
ｇ／ｋｇを腹膜内注射で摂取した。グループ４の動物は、アドリアマイシン処理
の最初の日で開始して２週間にわたり試験物質毎日３０ｍｇ／ｋｇを飼料と共に
摂取した。グループ３の動物は、同様に毎日試験物質３０ｍｇ／ｋｇを２週間に
わたり飼料と共に摂取した（しかしアドリアマイシンなし）。

【００２７】 ２週間処理の経過後、動物をペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．
）で麻酔をかけ、静脈の血液試料を取り出し、それから血漿を製出した。血漿中
の脂質ペルオキシドの濃度およびフェロオキシダーゼ活性を、ウオン（Ｗｏｎｇ
）、Ｓ．Ｈ．Ｙ．等、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３３巻、２１４〜２２０ページ、１
９８７年ないしはジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）、Ｄ．Ａ．等、Ｃｌｉｎ．Ｃｈ
ｅｍ．１３巻、１４２〜１５０ページ、１９６７年の方法により測定した。さら
に、カチグナニ（Ｃａｔｉｇｎａｎｉ）、Ｇ．Ｌ．およびビーリ（Ｂｉｅｒｉ）
、Ｊ．Ｇ．、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．２９巻、７０８〜７１２ページ１９８３年の
方法により血漿中のα−トコフェロール濃度を測定した。試験結果は、次の第Ｉ
Ｉ表にまとめられている。

【００２８】

【表２】

【００２９】 試験物質は、直接抗酸化効果（たとえば対照動物およびアドリアマイシン処理
動物と比べて血漿α−トコフェロールの増加）を示しおよびアドリアマイシンの
酸化促進作用（ｐｒｏ−ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｗｉｒｋｕｎｇ）を阻止した、こ
れはアドリアマイシン処理した比較ラッテと比べて脂質酸化および血漿フェロオ
キシダーゼ活性の顕著な減少により明らかになる。試験物質の投与により、対照
動物（グループ１）と比べてグループ３中の試験動物の血漿中のα−トコフェロ
ール含量は統計的に高度に顕著に約９５％だけ増加した。アドリアマイシンおよ
び試験物質処理動物（グループ４）では、グループ２の動物（アドリアマイシン
＋プラセボ）と比べて同様に血漿中のα−トコフェロールの約２１％だけの明瞭
な増加が確認された。ラッテ血漿中の脂質ペルオキシドの濃度（マロンジアルデ
ヒド−チオバルビツール酸付加物として測定）は、グループ２のアドリアマイシ
ン処理動物では、対照群（グループ１）と比べて統計的に高度に顕著に約１３１
％だけ増加した。アドリアマイシンの外に付加的に試験物質を投与した（グルー
プ４）場合、アドリアマイシン誘発された血漿中の脂質ペルオキシド濃度の増加
は、グループ２（アドリアマイシン＋プラセボ）と比べて統計的に高度に顕著に
約３２％だけ減少させることができた。ラッテ血漿中のフェロオキシダーゼの全
活性（ＩＵ／ｌで測定）は、アドリアマイシン処理群（グループ２）中では対照
群（グループ１）と比べて約２２％だけ増加した。アドリアマイシンの外に付加
的に試験物質を投与した（グループ４）場合、フェロオキシダーゼ活性は、グル
ープ２（アドリアマイシン＋プラセボ）と比べて減少し、対照群（グループ１）
につき確かめられたフェロオキシダーゼ活性にほぼ一致した。

【００３０】 これらの試験結果から、アドリアマイシンの酸化促進作用はこの物質により惹
起される心臓毒性の場合に重要でありおよび試験物質はこの心臓毒性にその抗酸
化作用により明確な影響を及ぼすことを推論することができる。

【００３１】 その上記に記載した作用に基づき、式Ｉの化合物は、医薬および他の化学物質
の心臓毒性用量の有害な影響により制約される心臓における障害状態、たとえば
、心筋肥厚または線維形成のような殊に分解および改質現象（改造）を予防およ
び／または治療するための、大型哺乳動物および殊にヒト用の医薬として適当で
ある。その際、一般式Ｉの化合物は、有利な抗酸化作用を示す。それにより、た
とえば細胞増殖抑制剤のような他の医薬の有害な酸化的影響を減少させることが
できる。それで、式Ｉの化合物は酸化毒性、殊に心臓毒性副作用を有する医薬が
投与されるような療法においてアジュバント治療のための医薬として使用するこ
とができる。その場合、式Ｉのジカルボン酸およびその塩は有利に非経口的、殊
に静脈内に適用可能な調剤形で使用され、式Ｉのモノエステルまたはジエステル
は有利に経口適用可能な調剤形で使用される。使用すべき用量は、個々に異なっ
ていても良く、もちろん治療すべき状態、使用される物質および適用形の種類に
より変わる。たとえば、非経口的製剤は一般に経口的製剤よりも少ない作用物質
を含有する。しかし、一般に大型哺乳動物、殊にヒトに対する適用のためには個
々の用量につき１〜２００ｍｇの作用物質含量を有する調剤形が適している。

【００３２】 治療薬として、式Ｉの化合物は通常の医薬補助剤と共に、たとえば錠剤、カプ
セル、座薬または溶液にようなガレーン式製剤中に含有されていてもよい。これ
らのガレーン式製剤は、自体公知の方法により、たとえば乳糖、デンプンまたは
タルクまたは液状パラフィンのような通常の固体または液体担体物質の使用下お
よび／または通常の医薬補助剤、たとえば錠剤砕解剤、溶解助剤または保存剤の
使用下に製造することができる。

【００３３】 本発明は、心臓毒性副作用または酸化細胞毒性または酸化心臓毒性副作用を有
する医薬、殊に心臓毒性副作用を有する細胞増殖抑制剤、および上記に記載した
式Ｉの化合物または式Ｉの酸の生理的認容性塩を、心臓毒性副作用を有する医薬
を用いる療法において同時に、別個にまたは段階的適用のための組合せ製剤とし
て含有する製品にも関する。殊に、これらの製品は細胞増殖抑制剤として細胞増
殖抑制的に有効な抗生物質および式Ｉの化合物または式Ｉの酸の生理的認容性塩
を、細胞増殖抑制的化学療法において同時に、別個にまたは段階的に適用するた
めの組合せ製剤として含有する。このような製品は、たとえば抗生物質として、
アントラサイクリン、ミトキサントロンまたはそのプロドラッグの群からの細胞
増殖抑制的に有効な抗生物質を含有することができる。その際、アントラサイク
リンは殊にダウノルビシン、ドクソルビシン（アドリアマイシン）またはエピル
ビシンまたはそのプロドラッグ、とくにドクソルビシン（アドリアマイシン）ま
たはそのプロドラッグであってもよい。

【００３４】 次の例は本発明を詳説するものであるが、その範囲は決して制限すべきではな
い。

【００３５】 次の例１および２は、式Ｉの作用物質を含有する本発明による医薬製剤ならび
にこのような医薬製剤の製造を記載する。このために、本発明により使用される
式Ｉの化合物は上述したドイツ国特許出願ＤＥ１９５１０５６６号に記載された
方法により製造することができる。

【００３６】 例１： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェ
ニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソー１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有する錠
剤 錠剤を、錠剤あたり次の組成に製造した： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル） −４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルア ミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１− ベンズアゼピン−１−酢酸 ２０ｍｇ トウモロコシデンプン ６０ｍｇ 乳糖 １３５ｍｇ ゼラチン（１０％溶液として） ６ｍｇ 作用物質、トウモロコシデンプンおよび乳糖を、１０％ゼラチン溶液で濃厚に
した。ペーストを破砕し、生じる顆粒を適当な薄板上にもたらし、４５℃で乾燥
した。乾燥した顆粒を、粉砕機に導通し、ミキサ中でさらに次の補助物質： タルク ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシデンプン ９ｍｇ
と混合し、それから２４０ｍｇの錠剤にプレス成形した。

【００３７】 例２： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル
）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有する注射液 ５ｍｌあたり次の組成を有する注射液を製造した： （３Ｓ，２′Ｒ′）−３−［１−（２′−カルボキシ−４′− フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］− ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズア ゼピン−１−酢酸 １０ｍｇ Ｎａ_２ＨＰＯ_４・７Ｈ_２Ｏ ４３．２４ｍ
ｇ Ｎａ_２ＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ ７．７２ｍ
ｇ ＮａＣｌ ３０．０ｍｇ 精製水 ４９４８．０ｍｇ 固形物を水に溶解し、溶液を滅菌し、その都度５ｍｌ宛アンプルに充填した。

【００３８】 例３： 医薬の酸化毒性および殊に心臓毒性用量により惹起される心臓の障害の予防お
よび／または治療のため、殊にこのような医薬を用いる療法の範囲内、たとえば
細胞増殖抑制的化学療法の範囲内でのアジュバント治療のための医薬を製造する
ために本発明により使用される式Ｉの好ましい化合物は、たとえば（酸の塩を含
めて）次のものである： ３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シ
クロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

【００３９】 ３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シ
クロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸。

【００４０】 （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−エトキシカルボニル）−４′−フェニ
ル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル。

【００４１】 （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェ
ニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１ベンズアゼピン−１−酢酸。

【００４２】 ３−｛１−［２′−（ｔｅｒ−ｔブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブ
チル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル。

【００４３】 ３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン
−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−１−酢酸。

【００４４】 ３−｛１−［２′（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチ
ル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ベンジルエステル。

【００４５】 ３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン
−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−１−酢酸−ベンジルエステル。

【００４６】 ３−｛１−［２′−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシカルボニル
）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２
，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢
酸−ベンジルエステル。

【００４７】 ３−｛１−［２′−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）−４′−フェニ
ル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 37/04 37/04 39/02 39/02 39/06 39/06 Ｃ０７Ｄ 223/16 Ｃ０７Ｄ 223/16 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＫ，ＴＲ， ＵＡ，ＵＳ，ＺＡ (72)発明者 ジュリアス ジーワイ パップ ハンガリー国 セゲド ネメス タカクス ユー 10 (72)発明者 ディルク トールメーレン ドイツ連邦共和国 レーデン タールヴェ ーク ３ (72)発明者 ハラルト ヴァルデック ドイツ連邦共和国 イーゼルンハーゲン オーカーヴェーク ４ デー Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA06 NA14 ZA36 ZA94 ZB22 ZB26 ZC37 4C086 AA01 AA02 BC32 EA10 MA01 MA02 MA04 NA06 NA14 ZA36 ZA94 ZB22 ZB26 ZC37

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 大型哺乳動物およびヒトにおける医薬、殊に細胞増殖抑制剤
   、とくに細胞増殖抑制的に有効な抗生物質によるか、または化学製品の心臓毒性
   用量により誘発される心臓、殊に心筋の障害を予防および／または治療するため
   の医薬製剤を製造するための一般式Ｉ 【化１】 ［式中 Ｒ^１は場合によりフェニル環において低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
   ゲンにより置換されていてもよいフェニル低級アルキル基を表すかまたはナフチ
   ル低級アルキル基を表し、 Ｒ^２は水素または生物不安定なエステル形成基を意味しおよび Ｒ^３は水素または生物不安定なエステル形成基を意味する］の化合物および式Ｉ
   の酸の生理的認容性塩の使用。
2. 【請求項２】 酸化細胞毒性、殊に酸化心臓毒性副作用を有する医薬が使用
   される療法における大型哺乳動物およびヒトにおけるアジュバント治療のための
   医薬製剤を製造するための、請求項１に記載された一般式Ｉの化合物および式Ｉ
   の酸の生理的認容性塩の使用。
3. 【請求項３】 Ｒ^２および／またはＲ^３が生物不安定のエステル形成基を意
   味する請求項１または２記載の一般式Ｉの化合物の使用。
4. 【請求項４】 生物不安定なエステル形成基が低級アルキル基を表し、場合
   によりフェニル環において低級アルキルによるかまたは２個の隣接炭素原子に結
   合した低級アルキレン鎖により置換されたフェニル基またはフェニル低級アルキ
   ル基、殊にフェニル、ベンジルまたはインダニルを表し、ジオキソラン環におい
   て場合により低級アルキルにより置換されたジオキソラニルメチル基、殊に（２
   ，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルを表すか、または場
   合によりオキシメチル基において低級アルキルにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６−ア
   ルカノイルオキシメチル基を表す請求項１から３までのいずれか１項記載の一般
   式Ｉの化合物の使用。
5. 【請求項５】 Ｒ^２が生物不安定のエステル形成基を意味し、Ｒ^３が水素で
   ある、請求項１から４までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物の使用。
6. 【請求項６】 （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニ
   ル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−
   酢酸またはその生理的認容性塩を使用する、請求項４記載の化合物の使用。
7. 【請求項７】 大型哺乳動物およびヒトにおける、医薬、殊に細胞増殖抑制
   剤、とくに細胞増殖抑制的に有効な抗生物質によるか、または化学製品により誘
   発される心臓、殊に心筋の障害を予防および／または治療するための医薬製剤の
   製造方法において、請求項１記載の式Ｉの化合物または式Ｉの酸の生理的認容性
   塩の心臓障害に関し予防または障害減少有効量を、通常の医薬補助剤と一緒に適
   当な調剤形に変えることを特徴とする医薬製剤の製造方法。
8. 【請求項８】 酸化細胞毒性、殊に酸化心臓毒性の副作用を有する医薬を使
   用する療法における大型哺乳動物およびヒトにおけるアジュバント治療のための
   医薬調剤の製造方法において、請求項１記載の一般式Ｉの化合物または式Ｉの酸
   の生理的認容性塩の細胞保護、殊に心臓保護有効量を、通常の医薬補助剤と一緒
   に適当な調剤形に変えることを特徴とするアジュバント治療のための医薬製剤の
   製造方法。
9. 【請求項９】 心臓毒性または酸化細胞毒性または酸化心臓毒性副作用を有
   する医薬、殊に心臓毒性副作用を有する細胞増殖抑制剤、および請求項１記載の
   式Ｉの化合物または式Ｉの酸の生理的認容性塩を、心臓毒性または酸化細胞毒性
   または酸化心臓毒性副作用を有する医薬を用いる療法において同時に、別個にま
   たは段階的に適用するための組合せ製剤として含有する製品。
10. 【請求項１０】 細胞増殖抑制剤として細胞増殖抑制的に有効な抗性物質お
    よび請求項１記載の式Ｉの化合物または式Ｉの酸の生理的認容性塩をて細胞増殖
    抑制的化学療法において同時に、別個にまたは段階的に適用するための組合せ製
    剤として含有する請求項９記載の製品。
11. 【請求項１１】 アントラサイクリン、ミトキサントロンの群からの細胞増
    殖抑制的に有効な抗性物質またはそのプロドラッグを含有する、請求項１０記載
    の製品。
12. 【請求項１２】 アントラサイクリンがダウノルビシン、ドクソルビシン（
    アドリアマイシン）またはエピルビシンまたはそのプロドラッグ、とくにドクソ
    ルビシン（アドリアマイシン）またはそのプロドラッグである、請求項１１記載
    の製品。