JPH0665205A

JPH0665205A - 新規ジテルペンアルカロイド及びジテルペンアルカロイド類を有効成分とする心疾患治療薬

Info

Publication number: JPH0665205A
Application number: JP4199030A
Authority: JP
Inventors: Kazuaki Niitsu; 和明新津; Shiei Chin; 泗英陳; Kiyoshi Fukuyama; 潔福山; Hiroshi Mihashi; 博三橋; Yukinobu Iketani; 幸信池谷
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1992-07-03
Filing date: 1992-07-03
Publication date: 1994-03-08

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】心筋梗塞および狭心症の治療に有用な化合物を
提供する。【構成】烏頭類の黒心解(Aconitum contortum)の塊根
より単離される下記式（Ｉ）などに示すジテルペンアル
カロイドおよびその薬理学的に許容できる塩。［式中、Ｒ_１は、-COCH(CH₃)₂,-COCH(CH₃)CH₂CH₃または
式(A)

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規ジテルペンアルカ
ロイドおよびその薬理学的に許容できる塩ならびに新規
ジテルペンアルカロイドおよびその薬理学的に許容でき
る塩より選ばれる少なくとも一種の化合物を有効成分と
する、心筋梗塞、狭心症等の治療に有用な心疾患治療薬
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、心疾患治療薬として種々の薬剤が
開発されているが、いずれも薬効の面で十分に満足でき
るものではなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、優れた効果を有する心疾患治療薬を開発す
ることである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意研究を行った結果、烏頭類の黒心解
(Aconitum contortum)の塊根に含有される新規ジテル
ペンアルカロイドが、心筋梗塞および狭心症を治療する
作用を見出し本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち本発明は、以下(1)〜(3)に示すご
とくである。 (1)式I [式I中R₁は、-COCH(CH₃)₂、-COCH(CH₃)CH₂CH₃または式
(A) を示す。]で表されるジテルペンアルカロイドおよびそ
の薬理学的に許容できる塩。 (2)式II [式II中R₂は、COCH₃またはHを示す。]で表されるジテル
ペンアルカロイドおよびその薬理学的に許容できる塩。 (3)式I [式I中R₁は、-COCH(CH₃)₂、-COCH(CH₃)CH₂CH₃または式
(A) を示す。]で表されるジテルペンアルカロイドおよびそ
の薬理学的に許容できる塩、式II [式II中R₂は、COCH₃またはHを示す。]で表されるジテル
ペンアルカロイドおよびその薬理学的に許容できる塩よ
り選ばれる少なくとも一種の化合物を含有する心疾患治
療薬。(以下、式Iおよび式IIで表される化合物およびそ
れらの薬理学的に許容できる塩をまとめて本発明の化合
物という。)

【０００６】本発明の化合物は、黒心解から例えば次の
ようにして得ることができる。

【０００７】黒心解を水、メタノール、エタノール、ア
セトン、酢酸エチル、エーテル、塩化メチレン、ベンゼ
ン、n-ヘキサン、石油エーテルから選ばれる溶媒を単独
または混合溶媒として用い、抽出液を得る。この抽出液
を濃縮した後、水に溶解し、2%塩酸で液性をpH3に調整
し、エーテルで脱脂する。脱脂後の水層の液性をアンモ
ニア水でpH8に調整し、クロロホルムで抽出する。得ら
れたクロロホルム層を水、アンモニア水、ジエチルアミ
ン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、エーテル、クロ
ロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、n-ヘキサン、シク
ロヘキサン、石油エーテルから選ばれる溶媒を単独また
は混合溶媒として使用し、カラムクロマトグラフィーに
数回付し、溶出したフラクションの含有成分を確認し、
本発明の化合物を含むフラクションを合併し、溶媒を留
去することにより本発明の化合物を得る。

【０００８】また、必要に応じ、通常用いられる適当な
溶媒を用いて再結晶による精製を行ってもよい。

【０００９】次に、本発明の化合物が、心筋梗塞及び狭
心症を治療する作用を有することについて実験例を挙げ
て説明する。

【００１０】実験例1 実験は、ハートレイ(Hartlay)系雄性モルモット(体重40
0g〜700g)の頭部を強打して気絶させ、頚動脈から放血
させた後、正中開胸し、大動脈を上部で切断後、すばや
く心臓を摘出し、右心房を分離後、95%酸素-5%二酸化炭
素混合ガスで通気した37℃クレブス-ヘンゼーライト-ビ
カーボネイト(Krebs-Henseleit-bicarbonate)バッファ
ー[塩化ナトリウム118mM、塩化カリウム4.7mM、エチレ
ンジアミン四酢酸(2Na)0.565mM、リン酸二水素カリウム
1.2mM、硫酸マグネシウム1.2mM、塩化カルシウム2.9m
M、炭酸水素ナトリウム29mM、グルコース11mM]20mlで満
たしたオルガンバス中につるし、1gの負荷をかけ、60〜
90分間安定するまで放置した。心房(標本)が安定した
後、被験化合物を累積的に添加し、20分後、収縮力と心
拍数をポリグラフに接続したトランスデューサーで測定
した。1種の被験化合物の各濃度について7匹のラットか
ら摘出した右心房を用いて実験した。

【００１１】結果は、被験化合物を投与する直前の値を
基準として、収縮力抑制率と心拍数抑制率を求め、それ
ぞれの平均値(%)を第1表に示した。

【００１２】第1表中、、、およびは、本発明
の化合物を示し、具体的には、は、2-アセチル-3-(2-
メチルブチリル)-ヘチジン塩酸塩、は、2-アセチル-3
-イソブチリル-ヘチジン塩酸塩、は、2-アセチル-3-
アニソイル-ヘチジン塩酸塩、は、8-O-メチルドラコ
ニン塩酸塩は、20-エチル-1α,8,16β-トリメトキシ
アコニタンを示す。第1表

【００１３】実験例1の結果より、本発明の化合物は、
心臓の収縮力や心拍数を減少させることから心筋の保護
効果を有することが確認され、心筋梗塞や狭心症等の虚
血心筋に対し効果を示すものである。

【００１４】次に本発明の化合物の製造の実施例を示
す。

【００１５】実施例1 黒心解2kgを85%エタノールにて4回抽出し、抽出液を減
圧下で濃縮した。得られた85%エタノールエキス260gを
水に溶解し、2%塩酸でpH3に調整し、エーテルで脱脂し
た。脱脂後の水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH8に調
整しクロロホルムにて分配抽出した。

【００１６】得られたクロロホルム層は硫酸ナトリウム
で脱水後、溶媒を留去し、クロロホルムエキス68gを得
た。このクロロホルムエキスをアルミナカラムクロマト
グラフィー(メルク社製アルミニウムオキシド 90,中
性、以下同じ)に付し、ヘキサン:酢酸エチル(10:3、1:
1)、酢酸エチル、メタノールの順に溶出した。

【００１７】メタノールで溶出したフラクション23.5g
を再度アルミナカラムクロマトグラフィーに付しクロロ
ホルム、クロロホルム:メタノール(100:1,10:1)、メタ
ノールの順に溶出した。

【００１８】クロロホルムで溶出したフラクション3.8g
を中圧液体クロマトグラフィー(CIGカラム、25φ×400m
m、草野科学社製)に付した。シクロヘキサン:酢酸エチ
ル:ジエチルアミン(100:100:1)溶出フラクションのう
ち、薄層クロマトグラフィー(展開溶媒シクロヘキサ
ン:酢酸エチル:ジエチルアミン=5:5:1)においてRf値0.5
7を示す化合物のみを含むフラクション134mgを高速液体
クロマトグラフィー(カラム、YMC S-343,ODS,ワイエム
シィ社製)に付した。0.005MのPIC B-7試薬(ウォーター
ズ社製)を含有する移動相(水:メタノール:アセトニトリ
ル 2:2:1,流速5ml/分)により保持時間40〜46分で溶出
した部分を減圧濃縮しMCIゲル HP-20(10φ×200mm)に
付し、水、メタノールの順に溶出した。メタノールで溶
出した部分を減圧濃縮しアセトンより結晶化し、無色プ
リズム晶0.033gを得た。

【００１９】この無色プリズム晶は以下に示す理化学的
性質より、2α-アセチルオキシ-3α-(2-メチルブチリル
オキシ)-21-メチル-6,21-セコヘチサン-6,13-ジオンと
決定した。性状:無色プリズム晶融点:230〜233℃ 比旋光度:[α]_D -82.1°(c=0.45,EtOH) マススペクトル(EI-MS) m/z: 483(M⁺),382(ベースピーク),322 赤外線吸収スペクトル ν CHCl₃ max cm^-1 1738,1244,1146,1104,1076,1026 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δppm in CDCl₃):0.8
9(3H,t,J=7.4Hz),1.13(3H,d,J=7.0Hz),1.52(3H,s),2.07
(3H,s),2.45(3H,s),3.12(1H,d,J=12.0Hz),4.64(1H,d,J=
4.4Hz),4.83(1H,t,J=2.0Hz),4.98(1H,t,J=2.4Hz),5.41
(1H,ddd,J=4.4,4.4,2.3Hz) 炭素核磁気共鳴スペクトル(δppm in CDCl₃):11.5
(q),16.4(q),21.3(q),22.8(t),25.4(q),26.5(t),34.3
(t),34.5(t),41.2(d),41.5(s),41.9(s),42.9(q),44.4
(s),49.3(t),49.6(d),52.6(d),56.9(t),58.2(d),62.5
(d),67.3(d),70.8(d),75.2(d),111.1(s),141.6(s),169.
4(s),175.4(s)

【００２０】実施例2 実施例1の高速液体クロマトグラフィーにおいて保持時
間30〜35分で溶出した部分を減圧濃縮し、MCIゲル HP-
20(10φ×200mm)に付し、水、メタノールの順に溶出し
た。メタノールで溶出した部分を減圧濃縮し、アセトン
より結晶化し無色プリズム晶0.013gを得た。

【００２１】この無色プリズム晶は以下に示す理化学的
性質より2-アセチル-3-イソブチリル-ヘチジンすなわち
2α-アセチルオキシ-3α-イソブチリルオキシ-21-メチ
ル-6,21-セコヘチサン-6,13-ジオンと決定した。性状:無色プリズム晶融点:203〜206℃ 比旋光度:[α]_D -88.1°(c=0.62,EtOH) マススペクトル(EI-MS) m/z: 469(M⁺),382(ベースピーク),322 赤外線吸収スペクトル ν CHCl₃ max cm^-1 1740,1244,1152,1104,1074,1026 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δppm in CDCl₃):1.1
5(3H,d,J=7.0Hz),1.16(3H,d,J=7.0Hz),1.50(3H,s),2.07
(3H,s),2.42(3H,s),3.16(1H,d,J=11.7Hz),4.62(1H,d,J=
4.5Hz),4.82(1H,t,J=2.0Hz),4.98(1H,t,J=2.5Hz),5.41
(1H,ddd,J=4.4,4.4,2.3Hz) 炭素核磁気共鳴スペクトル(δppm in CDCl₃):18.8
(q),18.9(q),21.3(q),22.8(t),25.4(q),34.1(d),34.4
(t),34.6(t),41.5(s),41.9(s),43.1(q),44.3(s),49.6
(d),49.7(t),52.7(d),56.5(t),58.1(d),62.8(d),67.2
(d),70.6(d),75.3(d),111.0(s),141.8(s),169.4(s),17
5.9(s)

【００２２】実施例3 実施例1の中圧液体クロマトグラフィーにおいて、シク
ロヘキサン:酢酸エチル:ジエチルアミン(100:100:1)溶
出フラクションのうち、薄層クロマトグラフィー(展開
溶媒シクロヘキサン:酢酸エチル:ジエチルアミン=5:
5:1)において、Rf値0.55を示す化合物のみを含むフラク
ションを減圧濃縮し、アセトンより結晶化し、無色プリ
ズム晶0.034gを得た。

【００２３】この無色プリズム晶は、以下に示す理化学
的性質より2-アセチル-3-アニソイル-ヘチジンすなわち
2α-アセチルオキシ-3α-(4-メトキシベンゾイルオキ
シ)-21-メチル-6,21-セコヘチサン-6,13-ジオンと決定
した。性状:無色プリズム晶分解点:238℃ 比旋光度:[α]_D -44.9°(c=0.35,EtOH) マススペクトル(EI-MS) m/z: 533(M⁺),382(ベースピーク),322,135 赤外線吸収スペクトル ν CHCl₃ max cm^-1 1740,1714,1608,1258 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δppm in CDCl₃):1.5
7(3H,s),2.04(3H,s),2.44(3H,s),3.30(1H,d,J=12.1Hz),
3.86(3H,s),4.83(1H,ddd,J=2.2,2.2,0.7Hz),4.85(1H,d,
J=4.5Hz),4.99(1H,t,J=2.3Hz),5.51(1H,ddd,J=4.5,4.5,
2.3Hz),6.92(2H,d,J=9.0Hz),7.93(2H,d,J=9.0Hz) 炭素核磁気共鳴スペクトル(δppm in CDCl₃):21.2
(q),22.9(t),25.7(q),34.5(t),34.7(t),41.8(s),41.9
(s),43.3(q),44.3(s),49.7(d),50.3(t),52.7(d),55.5
(q),56.3(t),58.2(d),63.1(d),67.6(d),70.6(d),75.8
(d),110.9(t),113.8(d),122.1(s),131.6(d),141.9(s),1
63.7(s),165.2(s),169.3(s),211.5(s)

【００２４】実施例4 実施例1の2回目のアルミナカラムクロマトグラフィーに
おいて、クロロホルムで溶出したフラクション7.6gを、
再度アルミナカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン:酢酸エチル(100:1,50:1,20:1)で溶出した。

【００２５】ベンゼン:酢酸エチル(100:1)で溶出したフ
ラクションを中圧液体クロマトグラフィー(CIGカラム、
22φ×300mm、草野科学製)に付した。シクロヘキサン:
酢酸エチル:ジエチルアミン(100:10:1)溶出フラクショ
ンのうち、薄層クロマトグラフィー(展開溶媒シクロ
ヘキサン:酢酸エチル:ジエチルアミン=25:25:1)におい
てRf値0.35を示す化合物のみを含むフラクションを減圧
濃縮し、無色油状物質0.18gを得た。

【００２６】この無色油状物質は以下に示す理化学的性
質より、8-O-メチルドラコニンすなわち14α-アセチル
オキシ-20-エチル-1α,8,16β-トリメトキシアコニタン
と決定した。性状:無色油状比旋光度:[α]_D -56.2°(c=1.30,EtOH) マススペクトル(EI-MS) m/z: 433(M⁺),416,402(ベースピーク) 赤外線吸収スペクトル ν CHCl₃ max cm^-1 1730,1254,1074 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δppm in CDCl₃):1,0
7(3H,t,J=7.1Hz),2.02(3H,s),3.11(1H,dd,J=10.6,6.8H
z),3.12(3H,s),3.27(1H,dd,J=8.9,8.1Hz),3.28(3H,s),
3.33(3H,s),4.74(1H,t,J=4.8Hz) 炭素核磁気共鳴スペクトル(δppm in CDCl₃):13.5
(q),21.4(q),26.8(t),28.7(t),29.2(t),29.9(t),35.9
(t),36.8(d),38.3(d),40.1(d),43.2(d),45.2(d),45.2
(d),48.2(q),49.1(s),49.5(t),50.3(t),56.3(q),56.5
(q),62.3(d),75.9(d),78.0(s),83.5(d),86.1(d),171.6
(s)

【００２７】実施例5 実施例4の3回目のアルミナカラムクロマトグラフィーに
おいて、ベンゼン-酢酸エチル(50:1)で溶出したフラク
ションを中圧液体クロマトグラフィー(CIGカラム,22φ
×300mm,草野科学製)に付した。シクロヘキサン:酢酸エ
チル:ジエチルアミン(50:10:1)溶出フラクションのうち
薄層クロマトグラフィー(展開溶媒;シクロヘキサン:酢
酸エチル:ジエチルアミン=25:25:1)においてRf値0.26を
示す化合物のみを含むフラクションを減圧濃縮し、無色
油状物質10mgを得た。

【００２８】この無色油状物質は以下に示す理化学的性
質より8-0-メチルアコノシンすなわち20-エチル-1α,8,
16β-トリメトキシアコニタンと決定した。性状:無色油状比旋光度:[α]_D -28.0°(c=1.10,EtOH) マススペクトル(EI-MS) m/z: 391(M⁺),360(ベースピーク) 赤外線吸収スペクトル ν CHCl₃ max cm^-1 3600-3400,2824,1110,1084,1070 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δppm in CDCl₃):1.0
7(3H,t,J=7.1Hz),3.14,3.27,3.36(each 3H,s),4.01(1
H,dd,J=10.7,5.1Hz) 炭素核磁気共鳴スペクトル(δppm in CDCl₃):13.6
(q),26.5(t),28.3(t),29.0(t),30.0(t),34.5(t),36.8
(d),38.9(d),40.2(d),45.6(d),45.7(d),46.1(d),48.2
(q),49.0(s),49.6(t),50.3(t),56.4(q),56.5(q),63.0
(d),75.2(d),78.4(s),82.6(d),86.3(d)

【００２９】次に、本発明の化合物の投与量および製剤
化について説明する。

【００３０】本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用
の製剤担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げ
られる。

【００３１】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の化合物の重量として10mg〜1gを、1日
数回に分けての服用が適当と思われる。

【００３２】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００３３】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示す如くである。

【００３４】[結合剤]デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。

【００３５】[崩壊剤]デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００３６】[界面活性剤]ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。

【００３７】[滑沢剤]タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００３８】[流動性促進剤]軽質無水ケイ酸、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。

【００３９】また、本発明の化合物は、懸濁液、エマル
ジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色
剤を含有してもよい。

【００４０】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の化合物の重量として1日0.1mg〜5mg
までの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思
われる。

【００４１】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００４２】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００４３】次に本発明の製剤例を挙げて説明する。 [製剤例1] 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。この錠剤一錠に
は、実施例1で得られた化合物20mgが含有されており、
成人1日3〜10錠を数回にわけて服用する。

【００４４】[製剤例2] 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g 実施例2で得られた化合物 10g 計 100g 上記の処方に従って、およびの一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を
得た。この錠剤一錠には、実施例2で得られた化合物20m
gが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわけて服
用する。

【００４５】[製剤例3] 結晶セルロース 34.5g 10%ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 50g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 実施例3で得られた化合物 10g 計 100g 上記の処方に従って、およびを均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、およびを混合し、打錠機にて圧縮成
型して一錠200mgの錠剤を得た。この錠剤一錠には、実
施例3で得られた化合物20mgが含有されており、成人1日
3〜10錠を数回にわけて服用する。

【００４６】[製剤例4] 上記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。この顆粒剤1gには、実施例4で得られた化合物1
00mgが含有されており、成人1日0.6〜2gを数回にわけて
服用する。

【００４７】[製剤例5] 上記の処方に従って〜を均一に混合し、ねつ和し
た。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆
粒剤を得た。この顆粒剤1gには、実施例5で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日0.6〜2gを数回に
わけて服用する。

【００４８】[製剤例6] コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g 実施例2で得られた化合物 10g 計 100g 上記の処方に従って〜を均一に混合し、200mgを2号
カプセルに充填した。このカプセル剤1カプセルには、
実施例2で得られた化合物20mgが含有されており、成人1
日3〜10カプセルを数回にわけて服用する。

【００４９】[製剤例7] 注射用蒸留水 89.5g 大豆油 5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g 実施例3で得た化合物 1g 全量 100g 上記の処方に従ってをおよびに溶解し、これに
との溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者三橋博茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツムラ内 (72)発明者池谷幸信茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツムラ内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式I [式I中R₁は、-COCH(CH₃)₂、-COCH(CH₃)CH₂CH₃または式
(A) を示す。]で表されるジテルペンアルカロイドおよびそ
の薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】式II [式II中R₂は、COCH₃またはHを示す。]で表されるジテル
ペンアルカロイドおよびその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】式I [式I中R₁は、-COCH(CH₃)₂、-COCH(CH₃)CH₂CH₃ または式(A) を示す。]で表されるジテルペンアルカロイドおよびそ
の薬理学的に許容できる塩、式II [式II中R₂は、COCH₃またはHを示す。]で表されるジテル
ペンアルカロイドおよびその薬理学的に許容できる塩よ
り選ばれる少なくとも一種の化合物を含有する心疾患治
療薬。