JPH02264722A - 抗癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はタギチニンＣを有効成分とする抗癌剤に関する
ものである。

［従来の技術および課題］ 現在抗癌剤として臨床に使用されている薬物は、ソクロ
フォスファミドに代表されるアルキル化剤、メソトレキ
セートに代表される葉酸拮抗物質、６−メルカプトプリ
ンに代表されるプリン拮抗物質、フルオロウラシルに代
表されるピリミジン拮抗物質、その他抗腫瘍性抗生物質
、植物アルカロイド、菌体成分、白金錯体等が挙げられ
る。しかしこれらの薬剤は、それぞれの副作用、投与形
態、投与方法等の点で一長一短があり、癌の治療に対し
満足すべき薬剤は開発されてはいない。そこで創作用が
少なく、制癌作用の強い理想的な薬剤の開発が望まれて
いた。

１課題を解決するための手段１ 本発明者等は種々の植物の抗癌作用について研究を行っ
ており、アフリカ産の薬用植物であろＧｕｔｅｎｂｅｒ
ｇｉａ　ｃｏｒｄｉｆｏｉｉａから抗癌作用を有するイ
ドメイン（ｉｄｏｍｅｉｎ）およびグーテンペルギン（
ｇｕｔｅｎｂｅｒｇｉｎ）を単離し、開示している（特
許公開昭和６３年２７０６７３号）。

今回、さらに鋭意検討を行った結果、Ｔｉｔｈｏｎｉａ
ｄｉｖｅｒｓｉｆｏｌｉａに含有されるセスキテルペン
化合物であるタギチニンＣに優れた抗癌作用を見いだし
、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、タギチニンＣを有効成分とする抗癌
剤である。

タギチニンＣの構造は以下に示す通りである。

り また、タギチニンＣはその構造は公知である（Ｎａｂｉ
ｎ　Ｃ，Ｂａｒｕａｈ、Ｒａｍ　Ｐ、Ｍａｄｈｕｓｕｄ
ａｎａｎ、ａｎｄＧｏｐａｒａｋｒｉｓｈｎａ　Ｔｈｙ
ａｇａｒａｊａｎ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、４３゜１
８３１（１９７９））が、抗癌作用を有することは従来
全く知られていなかったことである。

タギチニンＣは、例えば次のようにして得ることができ
る。

すなわち、Ｔｉｔｈｏｎｉａ　ｄｉｖｅｒｓｉｆｏｌｉ
ａの葉を乾燥させ、クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼ
ン等の有機溶媒を用いて少なくとも１回抽出を行う。

抽出液を減圧下で濃縮を行い、抽出エキスを得る。この
抽出エキスをシリカゲル等を担体に用いたカラムクロマ
Ｉ・グラフィーに１回またはそれ以上付すことによって
、目的とするタギチニンＣを得ることができる。

抽出は室温でよいが、使用する溶媒の沸点以下の温度ま
で加熱することによって行うのがより好ましい。

カラムクロマトグラフィーを行うにあたっての溶出溶媒
は、クロロホルム、酢酸エチル、ヘキサン、メタノール
等の単独または適宜任意の割合で混合した混合溶媒を用
いる。

次にタギチニンＣの製造の具体例を示す。

具体例Ｉ Ｔｉｔｈｏｎｉａ　ｄｉｖｅｒｓｉｆｏｌｉａの葉５０
９を乾燥させ、クロロホルム１００−を用いて５０℃で
３回抽出し、抽出液を減圧下濃縮を行うことによって抽
出エキス１．７ｙを得た。この抽出エキス１．０９をシ
リカゲルを担体としたカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１＋１）に付し、目
的成分を含む両分を減圧下濃縮することによって白色結
晶２００１１９を得た。この白色結晶の理化学的性質は
文献（Ｎａｂｉｎ　Ｃ，Ｂａｒｕａｈ、Ｒａｍ　ＰＭａ
ｄｈｕｓｕｄａｎａｎ、ａｎｄ　　Ｇｏｐａｒａｋｒｉ
ｓｈｎａ　　Ｔｈｙａｇａｒａｊａｎ。

Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、４３．１８３１（１９７９）
）記載のタギチニンＣのそれと一致した。

次にタギチニンＣが制癌作用を示し、抗癌剤として有用
であることについて実験例を挙げて説明する。

実験例Ｉ タギチニンＣを１００ｄのメタノールに溶解し、ｌＯ％
牛脂児血清（Ｆ　Ｂ　Ｓ　）含有のＲｐ＋トｔｇ４ｏ培
地で継代培養されている子宮頚癌細胞１１ｅｌａ−３３
をｌＸｌ０’個／−になるように０．９５−を取り、タ
ギチニンＣを溶解した溶液０．０５−を添加して均一に
なるようにした後、３７℃で７２時間培養した。

培養後、無添加対照群と各濃度の試料添加群についてメ
チレンブルー染色によって染色した後、６２０　ｎ、で
吸光度を測定し、５０％細胞増殖阻止濃度（ＩＣｓｏ）
を求めた。

その結果、Ｉ　Ｃ５，１＝　０．５２γ／−であった。

実験例２ タギチニンＣを１００ｄのメタノールに溶解し、ｌＯ％
ＦＢＳ含有のＲＵト１６４０培地で継代培養されている
白血病細胞Ｌ−５１７８ＹをｌＸｌ０’個／−になるよ
うに０．９５７を取り、タギチニンＣを溶解した溶液０
，０５−を添加して均一になるようにした後、３７℃で
４８時間培養した。

培養後、無添加対照群と各濃度の試料添加群についてト
リパンブルー染色によって染色した後、検鏡してその生
細胞数を算出し、ＩＣｓ。を求めた。

その結果、Ｉ　Ｃｇｏ”　０　、１７γ／−であった。

実験例３ タギチニンＣを１００ｄのメタノールに溶解し、ｌＯ％
ＦＢＳ含有のＲＰＩＭ−１６４０培地で継代培養されて
いる白血病細胞Ｌ−１２１０をｌＸｌ０’個／蔵になる
ように０．９５−を取り、タギチニンＣを溶解した溶液
０．０５−を添加して均一になるようにした後、３７℃
で４８時間培養した。

培養後、無添加対照群と各濃度の試料添加群についてト
リパンブルー染色によって染色した後、検鏡してその生
細胞数を算出し、ＩＣ！。を求めた。

その結果、ｒｃ、、＝０．２４１／ｄであった。

実験例４ ６週令の雌性ＢＤＦ、マウスに白血病細胞１、−１２１
０をｌＸ１０３個腹腔内移植し、１日後から３日間連続
してタギチニンＣを腹腔内投与した。

投与液は１０％ＤＭＳＯ溶液とし、タギチニンＣを投与
り、ないものを対照群とした。その結果、対照群の生存
日数は８．３日（ｎ、＝６）であっノニの（２一対し、
タギチニンＣを１０ｍ９７に９で投与した群の生存日数
は１０．８日（ｎ＝６）であり、対照群より６明らかに
延命した。

なお、実験例１〜４において、タギチニンＣの投Ｌ）に
よる副作用の発現は認められなかった。

以上のようにタギチニンＣは優れた抗癌作用を何してい
る。

また、ｌＣＲ系雄性マウスを用いてタギチニンＣの急性
毒性試験を行ったところ、経口投与では２ｇ／ｋｖで死
亡例はなく、腹腔内投与でのＬＤｓ。は５０〜／ｋｙで
あった。

すなわち、タギチニンＣは優れた抗癌作用を有し、さら
に毒性が低く安全性の高い薬物であることが証明された
。つまり、従来より求められていた抗癌剤として重大な
役割を果たすと考えられる。

次に、タギチニンＣの投与量および製剤化について説明
する。

タギチニンＣはそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共
に動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、生理等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でタギ
チニンＣの重量として１．　ＯＩＩ９〜３９を、１日数
回に分けての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、ｎ
色剤、香料等を使用することができ５も。それぞれの具
体例は以下に示す如くである。

［結合剤コ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキンメチルセルロースナトリウム、ヒト〔１キソプロ
ビルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、マクロゴール。

「崩壊剤」 デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

し界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベー）−８０゜［滑沢剤〕 タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネンウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、タギチニンＣは、懸局液、エマルジョン剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、こ
れらの各種網形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有しても
よい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重量と１５．て１日１〜〜５００　ＪＩ
９までの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と
思われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用植物油、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための生理等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれにより同等制限されるものではない。

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　　４４９■結晶セルロー
ス　　　　　　４０Ｉ？■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　ｏ、ｓｇ■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■タギチニンＣＩＯ２ 計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００〜の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、タギチニン０２０〜が含有されてお
り、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服用する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８４．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　５９ ■タギチニン０　　　　　　　１０ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
１７、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加
えて混合し、打鍵機にて圧縮成型して一部２００次ｇの
錠剤を得た。

この錠剤−錠には、タギチニン０２０　Ｑが含有されて
おり、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服用する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　４９．５９■１０％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液　３５９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■ステアリン酸マグネソウム　０．５９■タギチニンＣ
１０９ 計　　　　　　１００７ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打鍵機にて圧縮成
型して一部２００　ｙｔｉの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、タギチニンＣ２０Ｒ９が含有されて
おり、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて服用する。

実施例４ ■コーンスターチ　　　　　３４．５９■ステアリン酸
マグネシウム　５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■タギチニンＣ
ＩＯ２ 計　　　　　ｔｏｏ９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１ｓｔには、タギチニンＣ１００Ｑが含有さ
れており、成人１日２〜５ｇを数回にわけて服用する。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　５５ｇ ■ｌＯ％ヒドロキソプロピル セルロースエタノール溶液３５９ ■タギチニンＣ，１０ｇ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１ｇには、タギチニンＣＩ　００　ｍ９が含
有されており、成人１日２〜５９を数回にわけて服用す
る。

実施例６ ■コーンスターチ　　　　　８９．５９０軽質無水ケイ
酸　　　　　　０゜５９■タギチニンＣ１０９ 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００３１
ｇを２号カプセルに充填した。

このカプセル剤１カプセルには、クギチニンＣ２０π９
が含灯されており、成人１日ｌＯ〜２５カプセルを数回
にわけて服用する。

実施例７ ■大豆油　　　　　　　　　　　５ｇ ■注射用蒸留水　　　　　８９．５９ ■犬豆リン脂質　　　　　　２．５ｇ ■グリセリン　　　　　　　　　２９ ■タギチニンＣＩｉ？ 全量　　　　　　　１００９ １二記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに
■と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得ノこ　。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. タギチニンＣを有効成分とする抗癌剤。