JPH07179487A

JPH07179487A - 新規キサントン配糖体およびその用途

Info

Publication number: JPH07179487A
Application number: JP5345531A
Authority: JP
Inventors: Yukinobu Iketani; 幸信池谷; Takuji Yamaguchi; 琢児山口; Shunji Sato; 俊次佐藤; Masao Maruno; 政雄丸野
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1993-12-22
Filing date: 1993-12-22
Publication date: 1995-07-18

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明の目的は、新規キサントン配糖体および
その生理学的に許容されうる塩を提供すること並びにこ
れらの新規化合物を有効成分とする脳機能改善剤を提供
することである。【構成】本発明は、下記式I [ただし、式中R₁、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ水素原
子、低級アルキル基またはアセチル基を示し、R₅は、水
素原子、アセチル基または次の基(A) (ここで、R₇は、水素原子またはアセチル基を意味す
る。)を示し、R₆は、水素原子またはアセチル基を示
す。]で表されるキサントン誘導体およびその生理学的
に許容されうる塩およびこれらの化合物を有効成分とす
る脳機能改善剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、キサントン誘導体およ
びその生理学的に許容されうる塩を有効成分とする脳機
能改善剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、食生活の変化や高齢化現象に伴
い、脳梗塞や痴呆症等の脳機能障害を患う患者数の増加
が著しく、大きな社会問題となっている。

【０００３】これまで脳機能障害に関する研究が進めら
れた結果、コリン作動系が動物や人の記憶や学習と関係
すること等が解明され、注目されている。

【０００４】また、これらの疾患の治療薬が、その薬理
作用上あらゆる面から検討されているが、薬効の面から
好ましいものとはいえない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、脳梗塞や痴呆
症等の脳機能障害を改善し、治療する薬剤の開発が強く
求められている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の生
薬成分を抽出単離し、さらに単離された化合物の誘導体
を合成し、それらの脳機能障害改善活性について検索を
行った結果、テッポウユリ(Lilium longiflorum)、カ
ノコユリ(Lilium speciosum)、ショウジョウバカマ(He
loniopsis orientalis)、ヤナギタデ(Polygonum hydr
opiper)および生薬遠志、セネガ根、ポリガラアマレラ
(Polygala amarella)、ポリガラカマエブクス(Polygal
a chamaebuxus)等のヒメハギ科植物またはその他同属
植物から単離され、または単離された化合物から誘導体
される次の式I[ただし、式中R₁、R₂、R₃およびR₄は、そ
れぞれ水素原子、低級アルキル基またはアセチル基を示し、R₅は、水素原子、アセチル基また
は次の基(A) (ここで、R₇は、水素原子またはアセチル基を意味す
る。)を示し、R₆は、水素原子またはアセチル基を示
す。]で表されるキサントン誘導体およびその生理学的
に許容されうる塩が、極めて強い脳機能障害改善活性を
有することを見いだし、本発明を完成した。

【０００７】すなわち本発明の目的は、式Iで表される
キサントン誘導体およびその生理学的に許容されうる塩
(以下、式Iの化合物という。)を提供することである。

【０００８】本発明のもう1つの目的は、式Iの化合物を
有効成分として含有する脳機能改善剤を提供することで
ある。

【０００９】式Iの化合物において、低級アルキル基と
は、炭素数1〜4のアルキル基、例えば、メチル基、エチ
ル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、ter
t.-ブチル基を意味する。

【００１０】式Iの化合物は、テッポウユリ(Lilium lo
ngiflorum)、カノコユリ(Lilium speciosum)、ショウ
ジョウバカマ(Heloniopsis orientalis)、ヤナギタデ
(Polygonum hydropiper)および生薬遠志、セネガ根、
ポリガラアマレラ(Polygala amarella)、ポリガラカマ
エブクス(Polygala chamaebuxus)等のヒメハギ科植物
またはその他同属植物から単離されあるいは単離された
化合物から誘導される新規のキサントン誘導体およびそ
の生理学的に許容されうる塩である。

【００１１】式Iの化合物は、それぞれ後記方法のいず
れかにより製造される。

【００１２】製造法1 次の操作を行えば、抽出単離によって式Iの化合物を得
ることができる。

【００１３】テッポウユリ(Lilium longiflorum)、カ
ノコユリ(Lilium speciosum)、ショウジョウバカマ(He
loniopsis orientalis)、ヤナギタデ(Polygonum hydr
opiper)および生薬遠志、セネガ根、ポリガラアマレラ
(Polygala amarella)、ポリガラカマエブクス(Polygal
a chamaebuxus)等のヒメハギ科植物またはその他同属
植物をメタノール、エタノール、クロロホルム、エーテ
ル等の有機溶媒もしくは水を用いて室温から使用する溶
媒の沸点の範囲の温度で抽出する。得られた抽出物をベ
ンゼン、n-ヘキサン、エーテル、酢酸エチル、n-ブタノ
ール等の水不溶性溶媒と水とで分配し、水不溶性溶媒に
よる抽出物をシリカゲル、セパビーズ、アルミナ、セラ
イト、ポリアミド等の担体を用いたカラムクロマトグラ
フィーまたは分取薄層クロマトグラフィーに一回または
それ以上付すことにより得ることができる。他の方法と
しては、抽出物を酢酸エチル等の適当な溶媒に溶解して
可溶部と不溶部に分けた後、シリカゲル、アルミナ、セ
ライト、ポリアミド等の担体を用いたカラムクロマトグ
ラフィーに1回またはそれ以上付すことによって得るこ
とができる。

【００１４】上記カラムクロマトグラフィーまたは分取
薄層クロマトグラフィーに用いる溶媒の具体例として
は、ベンゼン、酢酸エチル、エタノール、メタノール、
アセトン、エーテル、クロロホルム、n-ヘキサン、水等
が挙げられる。

【００１５】また、場合によっては水、メタノール、エ
タノール、アセトン、ジクロロメタン、エーテル、n-ヘ
キサン等の溶媒を用いて再結晶することによって精製し
てもよい。

【００１６】製造法2 式Iにおいて、R₁〜R₇のうちいずれかの基が水素原子で
ある場合、次の2方法によって、これら水素原子をアセ
チル基に変換することができる。

【００１７】(1) R₁からR₇の基が水素原子で表される
化合物をピリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、
ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミノピリジン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン等のアミン類存在下
で無水酢酸またはアセチルクロライド等のアセチル化剤
を加え、0℃〜50℃程度まで加温し、1時間〜24時間程度
放置する。

【００１８】(2) R₁からR₇の基が水素原子で表される
化合物を無水ピリジン中、無水酢酸とジメチルアミノピ
リジンを加え、0℃〜70℃程度まで加温し、1時間〜24時
間程度放置する。

【００１９】製造法3 式Iにおいて、R₁からR₇のうちいずれかの基が水素原子
である場合、次の方法によって、これら水素原子をアル
キル化することができる。

【００２０】すなわち、酸化銀、水素化ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム等の塩基存在下に、R₁〜R₇のいずれかの基が
水素原子である式Iの化合物を導入しようとするアルキ
ル基に相当するハロゲン化アルキルすなわちヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル、臭
化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル等の
ハロゲン化アルキルと塩化メチレン、クロロホルム、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、メタノ
ール、エタノール等の溶媒中で0℃〜100℃程度まで加温
しながら反応させることにより実施することができる。

【００２１】製造法4 式Iにおいて、R₅がA基である化合物からA基を脱離する
には、例えば、メタノール、イソプロパノール、エタノ
ール、t-ブタノール等のアルコールまたはアルコールと
水との混合溶媒中、原料となる式Iの化合物に対し当モ
ル〜過剰の塩酸、臭化水素酸、硫酸等の酸の存在下、0
℃〜50℃までの温度条件で、5分〜数時間程度撹拌する
ことにより実施することができる。

【００２２】次に本発明の実施例を、以下に示す。

【００２３】[製造例1]遠志4.8kgを粉砕後、メタノール
20lで3時間還流抽出を行った。抽出残渣をさらにメタノ
ール20lで3時間還流抽出を2回行った。メタノール抽出
液を合併し、減圧下で溶媒を留去し、エキス1084.8gを
得た。このメタノール抽出エキスを水4.5lに溶解し、エ
ーテル3lで3回、次いでn-ブタノール3lで3回抽出した。
n-ブタノール抽出液を合併し、減圧下で溶媒を留去し、
エキス638.86gを得た。このn-ブタノールエキス408gを
セパビーズSP207(三菱化成工業株式会社製)2.6lのカラ
ムクロマトグラフィーに付し、水7l、20%メタノール6.5
l、40%メタノール6.5lで順次溶出した。メタノールで溶
出した画分を減圧濃縮し、メタノール溶出部182.71gを
得た。このメタノール溶出部をシリカゲル[メルク社製
キーゼルゲル60(70-230メッシュ)、以下同じ]1.15kgを
用いたカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
とメタノールの混合溶媒で溶出した。クロロホルム:メ
タノール(1:1)2.5lで溶出した画分を合併し減圧下に溶
媒を留去し、残留物55.91gを得た。

【００２４】この残留物を再度シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム、メタノールおよび
水の混合溶媒で溶出した。クロロホルム:メタノール:水
(22:10:2)0.9lで溶出した画分を減圧濃縮し、残留物5.7
1gを得た。

【００２５】この残留物をセファデックスLH-20(径5c
m、長さ35cm)のカラムクロマトグラフィーに付し、エタ
ノール600mlで溶出後、メタノール500mlで溶出した。メ
タノールで溶出した画分を減圧濃縮し、残留物0.410gを
得た。この残留物をさらに分取薄層クロマトグラフィー
に付し、クロロホルム:メタノール:水(6:4:1)で展開し
た。Rf値0.69の部分をメタノールで抽出し、抽出液を減
圧乾燥することにより黄色粉末105mgを得た。本粉末の
性状は、下記の通りであることから、下記構造を有する
化合物(以下、化合物1という)と決定した。

【００２６】化合物1

【００２７】性状:黄色粉末

【００２８】比旋光度:[α]_D ²⁶ -7.8°(c=0.602,MeOH)

【００２９】マススペクトル(FAB-MS) m/z:591[M+N
a]⁺,569[M+H]⁺

【００３０】赤外線吸収スペクトル ν KBr max cm
^-1:3408,1640,1614

【００３１】紫外線吸収スペクトル λ MeOH max n
m(logε):207(4.31),241(4.39),258(4.37),316(40.5),3
63(4.09)

【００３２】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in CD₃OD):3.55(1H,ddd,J=10.5,5.0,1.6Hz),3.55(2H,
m),3.58(2H,s),3.71(1H,dd,J=11.1,5.0),3.76(1H,d,J=
9.5Hz),3.88(3H,s),3.92(1H,d,J=2.6Hz),3.98(2H,s),4.
01(1H,dd,J=11.1,1.6Hz),4.13(1H,t,J=9.5Hz),4.89(1H,
J=9.9Hz),4.97(1H,d,J=2.6Hz),6.26(1H,s),6.52(1H,s)

【００３３】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
CD₃OD):56.24,65.67,69.03,71.81,72.85,75.06,75.70,7
8.75,80.02,80.51,81.21,95.39,102.80,104.00,104.13,
107.36,109.59,150.16,155.78,158.54,158.59,162.82,1
64.61,180.26

【００３４】[製造例2]製造例1で得られた化合物(化合
物1)45mgを無水ピリジン0.5mlと無水酢酸0.25mlに溶解
し、50℃で7時間加熱した。反応混合物をエーテルで希
釈し、1規定塩酸、5%炭酸水素ナトリウム溶液、次いで
水で洗った後、減圧濃縮した。得られた残留物を分取薄
層クロマトグラフフィーに付し、n-ヘキサン:酢酸エチ
ル(1:2)で展開した。紫外線254nm照射下、吸収を示す部
分を剥離し、メタノールで抽出し、抽出液を減圧乾燥す
ることにより、白色粉末32mgを得た。この白色粉末の性
状は、下記の通りであることから、下記構造を有する化
合物(以下、化合物2という)と決定した。

【００３５】化合物2

【００３６】性状:白色粉末

【００３７】比旋光度:[α]_D ²⁶ +2.1°(c=0.960,MeOH)

【００３８】マススペクトル(FAB-MS) m/z:969[M+N
a]⁺,947[M+H]⁺

【００３９】ハイマススペクトル C₄₃H₄₇O₁₆([M+H]⁺) 計算値:947.2457 実測値:947.2508

【００４０】赤外線吸収スペクトル ν KBr max cm
^-1:1780,1754,1662

【００４１】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in CDCl₃):1.79(3H,s),1.98(3H,s),1.99(3H,s),2.02(3
H,s),2.06(3H,s),2.07(3H,s),2.35(3H,s),2.45(3H,s),
2.54(3H,s),3.53(1H,dd,J=12.1,5.7Hz),3.73(1H,dd,J=1
2.1,2.4Hz),3.78(1H,ddd,J=9.9,5.7,2.4Hz),3.91(3H,
s),4.11(1H,d,J=10.5Hz),4.18(1H,d,J=10.5Hz),4.50(1
H,d,J=12.3Hz),4.65(1H,d,J=12.3Hz),4.85(1H,d,J=10.2
Hz),4.90(1H,brs),5.05(1H,t,J=9.8),5.25(1H,d,J=0.8H
z),5.31(1H,t,J=9.6Hz),5.70(1H,t,J=9.6Hz),7.20(1H,
s),7.23(1H,s),7.68(1H,s)

【００４２】[製造例3]製造例1で得られた化合物(化合
物1)60mgを2規定塩酸2mlに溶解し、室温で48時間撹拌し
た。反応混合物を炭酸銀で中和後、濾過し、濾液を減圧
濃縮した。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル:メタノール:水(7:2:1)で展開し
た。紫外線254nm照射下、吸収を示す部分を剥離し、メ
タノールで抽出し、抽出液を減圧乾燥することにより、
淡黄色粉末18.7mgを得た。この粉末の性状は下記の通り
であることから、下記構造を有する化合物(以下、化合
物3という)と決定した。

【００４３】化合物3

【００４４】性状:淡黄色粉末

【００４５】比旋光度:[α]_D ²⁶ +11.6°(c=0.623,MeO
H)

【００４６】マススペクトル(FAB-MS) m/z:437[M+H]⁺

【００４７】ハイマススペクトル C₂₀H₂₁O₁₁([M+H]⁺) 計算値:437.1084 実測値:437.1081

【００４８】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in CD₃OD-DMSO-d₆):3.37(1H,ddd,J=9.5,4.5,2.5Hz),3.
43(1H,t,J=8.8Hz),3.51(1H,t,J=9.5Hz),3.75(1H,dd,J=1
1.9,4.5),3.81(1H,t,J=11.9,2.5Hz),3.85(3H,s),4.23(1
H,dd,J=9.9,8.8Hz),4.85(1H,d,J=9.9Hz),6.18(1H,s),6.
41(1H,s),7.27(1H,s)

【００４９】次に、式Iの化合物が脳機能改善作用を有
することを実験例を挙げて説明する。

【００５０】実験例1 実験例1(コリンアセチルトランスフェラーゼ賦活作用)

【００５１】8週齢のウイスター系雄性ラットをエーテ
ル麻酔下に致死させ、直ちに脳を摘出し、線条体を取り
出した。線条体は、25mMナトリウム-リン酸緩衝液(pH7.
4)にてホモジナイズし、20,000×gで60分間遠心した。
その上清をコリンアセチルトランスフェラーゼ活性測定
の検体とした。また、以上の操作はすべて4°Cで行い、
検体は-20°Cで保存した。

【００５２】コリンアセチルトランスフェラーゼ活性の
測定は、金田、永津らの方法[J.Choromatogra.,341,23-
30(1985)]により行った。すなわち、50mMコリン50μl、
2mMアセチルCoA50μl、1mMエゼリン50μl、および0.1M
ナトリウム-リン酸緩衝液(pH7.4)250μlに上記の検体50
μlおよび具体例で得た化合物をそれぞれジメチルスル
フォキシド(DMSO)に1.0×10^-5Mまたは1.0×10^-4Mの終濃
度になるように溶解させた薬物溶液50μlをそれぞれ加
え、37°Cにて20分間反応させた。

【００５３】次に、氷中にて6%過塩素酸50μlを加えて
反応を停止させ、10分後内部標準物質として2.5mMエチ
ルホモコリン10μlを加え、3,000rpmで10分間遠心し
た。この上清をHPLC-電気化学検出器にてアセチルコリ
ン含量を測定した。

【００５４】なお、HPLCは以下の条件で行った。カラム
は、逆相系カラムおよび酵素カラムを用い、移動相とし
て1-デカンスルホン酸ソーダ300mg/lおよびテトラメチ
ルアンモニウムクロライド65mg/lを含む0.1Mカリウム-
リン酸緩衝液(pH8.0)、流速は1ml/min.、温度は35°Cと
した。検出器は、電気化学検出器ECD-100を用いた。

【００５５】また、被験薬の溶解液を加えるかわりにDM
SOを加える以外は上記と同様にして反応させコントロー
ルとした。

【００５６】実験の結果をコリンアセチルトランスフェ
ラーゼ賦活率(%)として第1表に示した。

【００５７】第1表

【００５８】第1表の結果から、式Iの化合物がコリンア
セチルトランスフェラーゼ賦活作用を有し、脳機能改善
薬剤等の医薬として有用であることが確認された。

【００５９】また、式Iの化合物の急性毒性試験をICR系
雄性マウスを用いて行ったところ、1g/kgの経口投与で
死亡例はなかった。従って、式Iの化合物は安全性の高
い化合物であることが確認された。

【００６０】次に、式Iの化合物の投与量および製剤化
について説明する。

【００６１】式Iの化合物はそのまま、あるいは慣用の
製剤担体と共に動物および人に投与することができる。
投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。

【００６２】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で式Iの化合物の重量として5〜5000mgを、1日数
回に分けての服用が適当と思われる。

【００６３】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００６４】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示す如くである。

【００６５】[結合剤]デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。

【００６６】[崩壊剤]デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００６７】[界面活性剤]ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。

【００６８】[滑沢剤]タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００６９】[流動性促進剤]軽質無水ケイ酸、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。

【００７０】また、式Iの化合物は、懸濁液、エマルジ
ョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与するこ
とができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤
を含有してもよい。

【００７１】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で式Iの化合物の重量として1日0.5〜100mgまで
の静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。

【００７２】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００７３】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００７４】次に本発明の製剤例を挙げて説明する。

【００７５】[製剤例1]

【００７６】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。

【００７７】この錠剤一錠には、化合物1が20mg含有さ
れており、成人1日3〜10錠を数回にわけて服用する。

【００７８】[製剤例2] 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g 化合物2 10g 計 100g

【００７９】上記の処方に従って、およびの一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠20
0mgの錠剤を得た。

【００８０】この錠剤一錠には、化合物2が20mg含有さ
れており、成人1日3〜10錠を数回にわけて服用する。

【００８１】[製剤例3] 結晶セルロース 79.5g 10%ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 50g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 化合物3 10g 計 145g

【００８２】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。

【００８３】この錠剤一錠には、化合物3が20mg含有さ
れており、成人1日3〜10錠を数回にわけて服用する。

【００８４】[製剤例4]

【００８５】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。

【００８６】この顆粒剤1gには、化合物1が100mg含有さ
れており、成人1日0.6〜2gを数回にわけて服用する。

【００８７】[製剤例5] 結晶セルロース 86.5g 10%ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 35g 化合物2 10g 計 131.5g

【００８８】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。

【００８９】この顆粒剤1gには、化合物2が100mg含有さ
れており、成人1日0.6〜2gを数回にわけて服用する。

【００９０】[製剤例6] 結晶セルロース 86.5g 10%ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 35g 化合物3 10g 計 131.5g

【００９１】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。

【００９２】この顆粒剤1gには、化合物3が100mg含有さ
れており、成人1日0.6〜2gを数回にわけて服用する。

【００９３】[製剤例7] コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g 化合物3 10g 計 100g

【００９４】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、200mgを2号カプセルに充填した。

【００９５】このカプセル剤1カプセルには、化合物3が
20mg含有されており、成人1日3〜10カプセルを数回にわ
けて服用する。

【００９６】[製剤例8]

【００９７】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。

【００９８】この顆粒剤1gには、化合物1が100mg含有さ
れており、成人1日0.6〜2gを数回にわけて服用する。

【００９９】[製剤例9] 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g 化合物2 10g 計 100g

【０１００】上記の処方に従って、およびの一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠20
0mgの錠剤を得た。

【０１０１】この錠剤一錠には、化合物2が20mg含有さ
れており、成人1日3〜10錠を数回にわけて服用する。

【０１０２】[製剤例10] 注射用蒸留水 89.5g 大豆油 5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g 化合物3 1g 全量 100g

【０１０３】上記の処方に従ってをおよびに溶解
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。

【０１０４】[製剤例11] 注射用蒸留水適量ブドウ糖 200mg 化合物1 10g 全量 15ml

【０１０５】注射用蒸留水におよびを溶解させた
後、5mlのアンプルに注入し、121℃で15分間加圧滅菌を
行って注射剤を得た。以上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者丸野政雄茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツムラ内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式I [ただし、式中R₁、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ水素原
子、低級アルキル基またはアセチル基を示し、R₅は、水
素原子、アセチル基または次の基(A) (ここで、R₇は、水素原子またはアセチル基を意味す
る。)を示し、R₆は、水素原子またはアセチル基を示
す。]で表されるキサントン誘導体およびその生理学的
に許容されうる塩。
【請求項２】下記式I [ただし、式中R₁、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ水素原
子、低級アルキル基またはアセチル基を示し、R₅は、水
素原子、アセチル基または次の基(A) (ここで、R₇は、水素原子またはアセチル基を意味す
る。)を示し、R₆は、水素原子またはアセチル基を示
す。]で表されるキサントン誘導体およびその生理学的
に許容されうる塩を有効成分とする脳機能改善剤。