JPH0368516A - Ｎａ↑＋，Ｋ↑＋‐ＡＴＰａｓｅ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野」 本発明は、Ｎ：ａ、Ｋ”−＾ＴＰａｓｅ阻害作用を有し
、心不全や心房性不整脈の治療に有用な１Ｇ、Ｋ”−＾
ＴＰａｓｅ阻害剤に関するものである。

［従来の技術および課題］ 近年、高年齢化にともない心不全や心房性不整脈などの
心臓疾但の患者が増加し、大きな社会問題となっている
。また、これらの疾患に広く用いられているジギタリス
系の強心配糖体の安全域は極めて狭く、臨床的には使用
しにくい薬物であるとされており、これらの薬物以外の
開発が望まれていた。

旧、に１−＾ＴＰａｓｅはＮ５、Ｋ＋の能動輸送に関わ
る酸素で、この酵素を阻害すると心筋細胞内のＮ５が上
昇したままになる。その旧がＣａ”と置換し、細胞内の
Ｃａ”濃度が増大し、アクトミオノンを収縮させ、心筋
細胞収縮が増強するとされている。

そのため、Ｎａ　、　Ｋ”−＾ＴＰａｓｅ阻害作用を指
標とする強心薬物の検索および開発が行われていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、優れたＮａ　＋　Ｋ”−＾Ｔ　Ｐ　ａ　
ｓ　ｅ　ＩＩＩＩ害剤を提供すべく、映像研究を重ねた
結果、臨床でも用いられている生薬桑白皮、その原植物
である桑（Ｍｏｒｕｓ　１ｈｏｕ等）またはその他聞届
植物あるいは生薬甘草（西北甘草、東北甘草等）または
その他聞届植物に含まれるフラボノイド類の中に Ｎａ　、　Ｋ＋−＾ＴＰａｓｅ阻害作用を存するものを
見い出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下に示すごとくである。

（１）下記式■ たはｇ；ｎ （たたし、Ｘは水素原子または３−メチル−２−ブテニ
ル基のいずれかを示す）を示す］ で表される化合物を有効成分とするＮλ、Ｋ”　−ＡＴ
Ｐａｓｅ阻害剤。

（２）下記式■ （ただし、ＩＩ　、は３−メチル−２−ブテニル基また
（ただし、 Ｒ２は３ メチル ブテニル基または ３−ヒトａキン−３−メチルブチル基を示す）で表され
る化合物を有効成分とするＮｉ、Ｋ”−＾ＴＰａｓｅ１
１１１害剤。

（３）下記式■ で表される化合物を有効成分とするｔ６．Ｋ”阻害剤。

（４）下記式■ ＾ＴＰａｓｅ ■ （ただし、Ｒ３は水素原子または３．７〜ジメヂル２．
６−オククジエニル基を示し、 Ｒ２は水素原子または基■のいずれかを示す）で表され
る化合物を有効成分とするＮ；　、　Ｋ”　−ＡＴＰａ
ｓｅ阻害剤。

（５）下記式■ （たたし、Ｒ５は基■またはＩＸのいずれかを示す）で
表される化合物を有効成分とするＮａ　、　Ｋ”−＾Ｔ
Ｐａｓｅド■害剤。

（６）下記式Ｘ で表される化合物を有効成分とするＮａ　、　Ｋ”　−
ＡＴＰａｓｅド■害剤。

以下、式１、川、■、■、■およびＸの化合物をまとめ
て式の化合物と称する。

式の化合物を得るには例えば、次のような方法が挙げら
れる。

桑、甘草またはそれぞれの聞届植物の根または全草を、
必要に応じてｎ−ヘキサンで脱脂した後、ベンゼン、酢
酸エチル、エタノール、メタノール等の有機溶媒で抽出
し、抽出液から溶媒を除夫して得た残渣を、適宜メタノ
ール、ベンゼン、酢酸エチル等の溶媒に溶解し、水、メ
タノール、エタノール、酢酸、クロロホルム、酢酸エチ
ル、ｎ−ヘキサン、アセトン、ベンゼンから選ばれる少
なくとも−っを溶出溶媒としてアンバーライトＸＡＤ−
２、ダイアイオニ／）（Ｐ−２０、ＭＣＩゲルＣＨＰ　
２０　Ｐ等のポーラスポリマー、セファデックスＬ　Ｉ
−１−２０等のセファデックス、逆相系ソリ力ゲル、シ
リカゲル、ポリアミド、活性炭またはセルロース等を担
体に用いたカラムクロマトグラフィーに少なくとら１回
付し、薄層クロマトグラフィーで目的成分を確認しなが
ら分画することにより得ることができる。

また場合によりベンゼン、エチルエーテル、ｎヘキサン
、アセトン、メタノール、エタノール等の通出な溶媒を
用いて再結晶することにより精製してもよい。

以ドに式の化合物の製造の具体例を示す。

具体例１ 栽培桑（Ｍｏｒｕｓ　Ｉｈｏｕ）の根皮を乾燥しく乾燥
重量２６に９）、ｎ−へキサンで脱脂後、ベンゼン、酢
酸エチルで順次抽出した。抽出液は減圧下溶媒を留去し
、ベンゼン抽出エキス３００ｇ、酢酸エチル抽出エキス
１．３に９を得た。

次に、ベンゼン抽出エキス３００ｇをメタ７−ルに溶解
し、メタノール可溶エキス２００９を得た。このメタノ
ール可溶エキス＋ｏｏｙをシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、ベンゼン−メタノール系で溶
出した。ベンゼン溶出部を、薄層クロマトグラフィーで
検索し、紫外線照射下、暗青色の蛍光を発するスポット
を含む部分を集め、この部分を分取薄層クロマトグラフ
ィーで精製し、ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶する
ことにより２００　Ｒ９の無色板状晶を得た。

この無色板状晶の理化学性質は、文献 口１ｅｔｅｒｏｃｙｃ　ｌｅｓ　、　９　、　＋５９３
（１９７ｇ）］記載のマルベロフランへのそれと一致し
た。

具体例２ 具体例Ｉのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにおいて、１％メタノール−ベンゼン溶出部を分取薄
層クロマトグラフィーで持製し、ベンゼン−エチルエー
テルより再結晶を行い、談黄色プリズム核晶１４句を得
た。

この淡黄色プリズム核晶の理化学的性質（１、文献［Ｃ
ｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　、２６．Ｉ４５３（
１９Ｌ８）］記載のクワノンＣのそれと一致した。

具体例３ 具体例１のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにおいて、１％メタノール−ベンゼン溶出部を分取薄
層クロマトグラフィーで精製し、エチルエーテル−ｎ−
ヘキサンより再結晶を行い、無色プリズム核晶２３０１
４ｇを得た。

この無色プリズム核晶の理化学的性質は、文献［ｒ’１
ａｎｔａ　Ｍｅｄ、、４２．７９（１９８１）コ記載の
クワノンＥのそれと一致した。

具体例４ 具体例１のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにおいて、２％メタノール−ベンゼン溶出部を分取薄
層クロマトグラフィーで検索し、塩化第２鉄反応で緑色
を示す部分を集め、メタノールより再結晶を行い、黄色
針状晶６０Ｒ９を得た。

この抗色針核晶の理化学的性質は、文献［Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒ＋＋、Ｂｕｌｌ、、２６．１４５３（１９Ｈりコ
記載のオキシジヒドロモルシンのそれと一致した。

具体例５ 具体例１のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにおいて、０．１％メタノール−ベンゼン溶出部を分
取薄層クロマトグラフィーで検索し、塩化第２鉄反応で
緑色を示す部分を集め、メタノール可溶部を、さらにシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、水
飽和ベンゼン溶出部を薄層クロマトグラフィーで検索し
、塩化第２鉄反応で緑色を示す部分を集め、エチルエー
テルｎ−ヘキサンより再結晶することにより、淡黄色プ
リズム核晶２．４１を得た。

この淡黄色プリズム核晶の理化学的性質は、文献［Ｃｈ
ｅｍ、Ｐｈａｒｎ、Ｂｕｌｌ、、２６．１３９４（１９
７ｇ）コ記載のモルシンのそれと一致した。

具体例６ 具体例１の酢酸エチル抽出エキスより３００９を取り、
溶出液としてベンゼン−メタノールを用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付した。５％メタノール−
ベンゼン溶出部を、さらにベンゼン−アセトン（３：２
）を用いた分取薄層クロマトグラフィーに付し、Ｒｒ値
が４．４で、塩化第２鉄反応で緑色を呈し、２０−３０
秒後に褐色に変色する領域を集めた。

これを再度シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、２５％アセトン−ｎ−ヘキサン溶出部１２ｇ
を得た。

この中から５ｇをとり、分取薄層クロマトグラフィーで
精製することにより、淡黄色粉末２９を得た。

この淡黄色粉末の理化学的性質は、文献［Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃ　ｌｅｓ　、　＋４　、１９４３（１９８０）］
記載のクワノンＨのそれと一致した。

具体例７ 具体例６と同様な操作を行い、３０句の淡黄色粉末を得
た。

この淡黄色粉末の理化学的性質は、文献［ＰＩａｎｔａ
　Ｍｅｄ、、４７．１５１（１９８３）］記載のクワノ
ンＬのそれと一致した。

具体例８ 具体例６のベンゼン−メタノールを溶出液としたカラム
クロマトグラフィーにおいて、５％メタノール−ベンゼ
ン溶出部を、さらに展開溶媒としてベンゼン−アセトン
（１・ｌ）を用いたシリカゲルの薄層クロマトグラフィ
ーに付し、Ｒｒ値が０．４で、塩化第２銖反応で緑色を
呈し、２０−３０秒後に褐色に変色する部分２０ｇを得
た。

この中から３００■をとり、分取薄層クロマトグラフィ
ーで精製することにより、淡黄色粉末７７１１９を得た
。

この淡黄色粉末の理化学的性質は、文献［ＣｈｅｍＰｈ
ａｒｍ、Ｂｕｌ　１．　、２８．２５４８（１９８０）
］記載のクワノンＧのそれと一致した。

具体例９ 具体例６のベンゼン−メタノールを溶出液としたカラム
クロマトグラフィーにおいて、３％メタノール−ベンゼ
ン溶出部を、シリカゲルの薄層クロマトグラフィーて検
索し、紫外線照射下、暗青色の蛍光を発する領域を集め
た。

この中から２９をとり、分取薄層クロマトグラフィーで
分離し、さらにセファデックス１．、　ｌ−１２０のカ
ラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色粉
末３（１ｇを得た。

この無色粉末の理化学的性質は、文献［Ｃｈｃｍ。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、３３．３１９５（１９８５）
］記載のマルベロフランＧのそれと一致した。

具体例１０ 市販桑白皮８　ｋｇを、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、メタ
ノールで順次抽出し、メタノール抽出液の溶媒を減圧下
留去することにより、メタノールエキス：３００　ｇを
得た。このメタノール抽出エキスを酢酸エチルに溶解し
、溶媒を留去することにより、酢酸エチル可溶エキス７
０ｇを得た。この酢酸エチル可溶部をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、２０−２５％アセ
トン−ベンゼン溶出部８９を得た。これをさらに分取薄
層クロマトグラフィーで精製し、黄色粉末２ｇを得た。

この黄色粉末の理化学的性質は、文献 ［１１ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　１６．２１４１（１
９８１）］記載のサンゲノンＣのそれと一致した。

具体例Ｉ＋ 西北甘草４．８に９を、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、アセ
トンで順次抽出した。抽出液は、減圧下溶媒を留去し、
ベンゼンエキス１１０ｇを得た。この中からベンゼンエ
キス１００ｇをとり、シリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎヘキサノ−ベンゼン（Ｉｌｌ）
、ベンゼン、ベンゼンアセトンで順次溶出した。

ベンゼン溶出部を分取薄層クロマトグラフィーで精製し
、５００　Ｒ９の無色針状晶を得た。

この；■包針核晶の理化学的性質は、文献［１１ｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ、２７．２３０９（１９８ｇ）］記載
のリコリシジンのそれと一致した。

次に、式の化合物が優れたＮｉ、ｌ＋”−＾ＴＰａｓｅ
阻害作用を有し、心不全や心房性不整脈の治療剤として
有効であることについて実験例を挙げて説明する。

実験例１ 試験管にｌ　２５　ｘＭ　イミダゾール−塩酸緩衝族（
ｐＨ７，２）２００ｍ、ＩＭ塩化ナトリウム５０周、２
００關塩化カリウム　５０パ、１００ｘＨ塩化マグネシ
ウム　２５成、１０朋エチレンジアミン四酢酸２カリウ
ム（Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ・２Ｋ）２５−１式の化合物の溶液
５０成、酵素溶成５０　Ａ（０，５Ｊ！ＳＪ、Ｓｉｇｍ
ａ、　ｆｒｏｍ　Ｄｏｇ　Ｋｉｄｎｅｙ）をとり、３７
℃で２０分間インキュベートした。

次に、基質であるアデノシン三リン酸２ナトリウム（Ａ
ＴＰ・２Ｎａ）　５０ｕｆｌ（１，３５１１ｇ、Ｓｉｇ
ｍａ。

ｆｒｏｌｉＥｑｕｉｎｅ　Ｍｕｓｃｌｅ）を加え、反応
を開始した。

３７℃で２０分間インキュベートした後、２０％トリク
ロロ酢酸（ＴＣＡ）２−を加え、反応を停止し水中で１
０分間放置後、Ｆｉｓｋｅ−３ｕｂｂａｒｏｗ法により
発色させ、無機リンを定量した。

すなわち、反応溶液に３％モリブデン酸アンモニウム溶
液０．５７と０．２５％　１−アミノ−２−ナフト−ル
−４−スルホン酸（＋、２．４−ＡＮＳ）溶液０５−を
加え室温で１５分放置し、３０００回転で５分間遠心し
た後、６６０　ｎ、における吸光度を測定した。

Ｆｆｌ害率は次式より求めた。

第１表 ハ たたし、 八−式の化合物を含まない場合の吸光度Ｂ−式の化合物
を添加した場合の吸光度その結果を第１表に示す。

以上の結果より、式の化合物の優れた Ｎ；＋　、　Ｋ”−ＡＴＰａｓｅ阻害作用が確認サレタ
。

次に、式の化合物の急性毒性試験をｒｃｎ系雄性マウス
を用いて行ったところ、１．０９７に９の経口投与で死
亡例はなく、安全性の高い薬物であった。

このように、式の化合物は極めて毒性が低く、安全性の
高いものである。

次に、式の化合物の投与量および製剤化について説明す
る。

式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
液剤等の経口剤、注射剤、重刑等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式の
化合物の重量として５０ｍ９〜５ｇを、１日数回に分け
ての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキンメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示すごとくである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシブロビルスターヂ、メチルセルロース、カル
ボキンメチルセルロースナ］、リウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、結晶セル〔１−ス、エチルセルロース
、ポリビニルピロリトノ、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒトａキシブａピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキソメチルセルロー
ス力ルンウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキンプロピルセルロース。

［界面活性剤コ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レノチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［／ｌ−を沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、屯者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として１日０　、１　Ｍ９〜ＩＩ？まで
の静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物＃Ｉｈ、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウ
モロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール等を用いることができる。さらに必要に応じて、
殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非
経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、
通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍
結乾燥物から液剤を再調製すること乙できる。さらに、
必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化
剤等を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用酸剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための重刑等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれにより何等制限されろものではない。

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　４４９ ■結晶セルロース　　　　　　４０ｇ ■カルボキンメチル セルロースカルシウム　　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０５９ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５９■呉体例１で　
ｔこ化合物　　　１０ｙ計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００　ｍｙの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例１で得た化合物２０Ｒ９が含
有されており、成人１日ｌＯ〜２５Ｔ；ｌを数回にわけ
て服用する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８４．５９■ステアリン酸
マグネンウム　０．５９■カルボキシメヂル セルロースカルシウム　　　　５９ ■具体例２で得た化合物　　　１０９ 計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００　ｍ９の
錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例２で得た化合物２０１９が含
有されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　４９．５９■１０％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液　３５９ ■カルボキソメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■ステアリン酸マグネシウム　０５ｇ ■具体例３で得た化合物　　　１０９ 計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一部２００　ｍｙの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例３で得た化合物２０ｐ９が含
有されており、成人１０１０〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例４ ■コーンスターチ　　　　　３４．５９■ステアリン酸
マグネシウム　５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■具体例４で得
た化合物　　　１０９ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤Ｉ９には、具体例４で得た化合物１００１１
９が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回にわけて
服用する。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　５５９ ■１０％ヒドロキンプロピル セルロースエタノール溶液３５寥 ■具体例５て得た化合物　　　１０９ 計　　　　　　１００　ｇ 」二記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和し
た。押し出し造粒機にまり造粒後、乾燥し、篩別して顆
粒剤を得た。

この顆粒剤１９には、具体例５で得た化合物＋ｏｏｘ９
が含有されており、成人１日２〜５９を数回にわけて服
用する。

実施例６ ■コーンスターチ　　　　　８９．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５２■具体例６で得た化合物　　　
ＩＱｙ 計　　　　　１００ｇ ４二記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　
Ｒ９を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤ｌカプセルには、具体例６で得た化合物
２０■が含有されており、成人１日１０〜２５カプセル
を数回にわけて服用する。

実施例７ ■大豆油　　　　　　　　　　　５９ ■注射用蒸留水　　　　　８９５９ ■大豆リン脂質　　　　　　　２．５９■グリセリン　
　　　　　　　　２５Ｉ■具体例７で得た化合物　　　
　＋ｙ 全全量　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■を■および■に溶解１−１これに
■と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ただし、Ｒ＿１は３−メチル−２−ブテニル基または
   基II ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｘは水素原子または３−メチル−２−ブテニ
   ル基のいずれかを示す）を示す］ で表される化合物を有効成分とするＮａ＾＋、Ｋ＾＋−
   ＡＴＰａｓｅ阻害剤。
2. （２）下記式III ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿２は３−メチル−２−ブテニル基または
   ３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基を示す）で表され
   る化合物を有効成分とするＮａ＾＋、Ｋ＾＋−ＡＴＰａ
   ｓｅ阻害剤。
3. （３）下記式IV ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿３は水素原子または３，７−ジメチル−
   ２，６−オクタジエニル基を示し、 Ｒ＿４は水素原子または基Ｖのいずれかを示す）▲数式
   、化学式、表等があります▼ で表される化合物を有効成分とするＮａ＾＋、Ｋ＾＋−
   ＡＴＰａｓｅ阻害剤。
4. （４）下記式VI ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を有効成分とするＮａ＾＋、Ｋ＾＋−
   ＡＴＰａｓｅ阻害剤。
5. （５）下記式VII ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿５は基VIIIまたはIXのいずれかを示す）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を有効成分とするＮａ＾＋、Ｋ＾＋−
   ＡＴＰａｓｅ阻害剤。
6. （６）下記式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を有効成分とするＮａ＾＋、Ｋ＾＋−
   ＡＴＰａｓｅ阻害剤。