KR100673276B1 - 피부건조증 치료제 - Google Patents
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Abstract
피부의 건조를 치료하기 위한 신규인 피부건조증 치료제를 제공한다.
건조증 치료제는, 일반식(Ⅰ)로 나타낼 수 있는 스피로옥사티올란 퀴누클리딘 유도체 또는, 그 산부가염을 유효성분으로 한다.
유효성분으로는, 시스-2-메틸스피로(1, 3-옥사티올란-5, 3')퀴누클리딘 염산부가염이 바람직하다.
본 치료제는, 경구 또는 비경구적으로 투여하는 것에 의해 지방샘(脂腺)이나 땀샘의 분비를 촉진하고, 피부건조증을 치료할 수 있는 것이고, 의약으로서 유용하다.
피부건조증 치료제
Description
본 발명은, 신규인 피부건조증 치료제에 관한 것이다.
피부건조는, 전신의 피부에 있어서 이상건조를 나타내는 말로, 그 상태에 의해서 일으킬 수 있는 각종의 병태를 총칭하는 것이다. 피부에는, 각종의 지방샘과 땀샘이 있고, 지방이나 땀이 분비되는 것에 의해, 알맞은 정도의 습윤이 유지되고 있다. 피부의 이상건조의 원인은, 피부건조증, 아토피성피부염이나 각종 피부질환에 기인하는 것, 피부 알러지나 쇼그렌 증후군 등의 면역질환에 기인하는 것, 당뇨병이나 간장질환 등의 대사성 질환에 기인하는 것, 폐경 후 등의 호르몬 밸런스 이상에 기인하는 것, 각종 건조증에 동반하는 것, 혹은 약제 투여나 방사선 조사(照射)등에 기인하는 것, 건조지역이나 건조환경 하에 놓인 경우 등에서 일어나는 것이 있다. 이러한 병인(病因)과는 다르게, 원인불명의 피부건조가 있다. 피부건조는, 전신 혹은 국소의 피부의 건조감을 호소하는 것이지만, 실제 증상으로서는 피부의 발적, 가려움증, 통증, 갈라지거나 살갗이 트거나 또는 가려움 때문에 긁어서 생긴 출혈, 만성화에 의한 피부 경화 등이 인지되고, 이러한 증상은 일상생활에 커다란 지장을 초래하는 원인이 된다.
통상, 건조증상을 완화할 목적으로, 화장수나 각종의 크림, 로션 등의 보습 제가 사용되지만, 일시적인 작용 때문에 빈번한 적용이 필요하고, 반대로 피부 알러지를 일으키는 것도 있다. 치료로서, 호르몬 밸런스의 이상에 의한 경우에는, 각종 호르몬제의 투여가 행해지지만, 호르몬제 특유의 부작용이 문제가 된다. 또, 스테로이드 연고도 치료에 사용되지만, 피부위축이나 진균유발을 초래하는 것이 있고, 제한된 조건에서 밖에 사용할 수 없고, 아직 그 치료법이 확립됨에 이르지 못 하고 있다.
본 발명자들은, 상술의 상황에 감안하여, 땀의 분비를 촉진하여 피부의 건조를 억제하는 효과를 갖고, 또한 부작용, 독성이 적은 물질을 예의탐색의 결과, 중추신경 등의 질병 치료제로서 알려져 있는 스피로옥사티올란 퀴누클리딘 유도체 또는 그 산부가염이, 전신의 피부에 있어서 땀샘에서의 땀 분비를 촉진하는 것을 발견하였다. 따라서 본 발명은 신규인 피부건조증 치료제를 제공하는 것을 과제로 한다. 더욱 상세하게는, 본 발명은, 스피로옥사티올란 퀴누클리딘 유도체 또는 그 산부가염을 유효성분으로 하는 피부건조증 치료제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은, 다음의 일반식(Ⅰ)로 나타내는 스피로옥사티올란 퀴누클리딘 유도체 또는 그 산부가염을 유효성분으로 하는 피부건조증 치료제에 관한 것이다.
(식중, R1 및 R2는, 동일하거나 달라도 좋고, 각각 수소, 알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아릴 또는 디아릴메틸롤, 또는 1이상의 아릴기로 치환된 알킬이다.)
본 발명에 있어서 알킬은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 아밀, 헥실 등의 탄소 수 1∼6의 저급 알킬을 의미하고, 아릴로서는, 페닐, 토릴, 키시릴, 디페닐, 디페닐메틸 등을 예시할 수 있다.
본 발명에 있어서 유효성분인 스피로옥사티올란 퀴누클리딘 유도체 또는 그 산부가염으로서는, 2-메틸스피로(1, 3-옥사티올란-5, 3')퀴누클리딘 염산부가염, 특히 시스체가 바람직하다.
도1은, 실시예1의 본 발명의 제제에 의한 발한의 정도를 나타낸다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명은, 상기 일반식(Ⅰ)로 나타낼 수 있는 스피로옥사티올란 퀴누클리딘 유도체 또는 그 산부가염을 유효성분으로 하는 피부건조증 치료제에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 스피로옥사티올란 퀴누클리딘 유도체 또는 그 산부가염 은, 특개 소 61-280497호 공보에 개시되어 있는 공지의 화합물이다. 본 발명에서 사용되는 스피로옥사티올란 퀴누클리딘 유도체에는, 이하의 화합물이 예시된다.
(1) 2-메틸스피로 (1, 3-옥사티올란-5, 3')퀴누클리딘
(2) 2-디페닐메틸스피로 (1, 3-옥사티올란-5, 3')퀴누클리딘
(3) 2-메틸-2-페닐스피로 (1, 3-옥사티올란-5, 3')퀴누클리딘
이러한 화합물은, 기하학적 이성체(異性體), 경상(鏡像)체, 디아스테레오머 혹은 라세미체를 가진다. 본 발명에서는 이러한 것 중 어느 것을 사용해도 좋다. 또 산부가염에은 염산, 황산, 인산, 설파민산, 젖산, 주석산, 호박산, 마레인산 등의 무기산 혹은 유기산이라는 산부가염이 있다. 이러한 화합물 중, 2-메틸스피로 (1, 3-옥사티올란-5, 3')퀴누클리딘 염산부가염을 사용하는 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 시스체, 혹은 시스체 및 트랜스체의 혼합물이고, 그 시스체 함량을 많이 함유한 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 스피로옥사티올란 퀴누클리딘 유도체의 제조는, 특개 소 61-280497호 공보에 기재되어 있는 방법에 따라서 얻을 수 있다. 예컨대, 식(Ⅱ)에 나타낸 바와 같이, 3-하이드록시-3-메르캅토메틸 퀴누클리딘을, 식 R1-CO-R2(R1
및 R2는 상기와 같은 기를 나타낸다)으로 나타낼 수 있는 카보닐 화합물과 반응시켜, 반응혼합물에서 목적 화합물을 단리(單離)하는 것에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 이 반응식을 나타내면 다음과 같다. 얻어진 화합물에서 광학이성체 혹은 그 외의 이성체를 단리하는 방법으로서는, 예컨대 특개 소 61-280497호 공보 혹은 특개 평 2-22280호 공보에 기재되어 있는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 피부건조증 치료제는, 사람 및 동물에 대해 뛰어난 의약으로서, 경구적 혹은 비경구적으로 투여할 수 있다. 병태의 치료를 위해 투여하는 경우는 ,본 발명에서 사용되는 화합물을 주성분으로 하고, 단독 혹은 약리적으로 허용되는 의약제제담체 등과 배합하고, 경구적, 비경구적, 국소적, 또는 직장적(直腸的)으로 투여하기에 적절한 제제 조성물, 예컨대 캡슐제, 정제, 분말포장제, 과립제, 주사제, 연고, 좌제 등의 형태로 투여된다.
경구적 사용으로 적절한 제제로서는, 예컨대 캡슐제, 정제, 분말제, 과립제, 트로키와 같은 고형 조성물, 시럽, 현탁(懸濁)액과 같은 액상 조성물 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 캡슐제, 정제, 과립제 등의 경구제는, 예컨대 녹말, 유당, 백당, 마니톨, 카복시메틸 셀룰로오스, 콘 스타치(옥수수 전분), 무기염류 등을 사용해서 상법에 따라 제조된다. 이런 종류의 제제에는, 적의(適宜)상기 부형제 외에, 결합제, 붕괴제, 계면활성제, 활택제, 유동성 촉진제, 교미(矯味)제, 착색제, 향료 등을 사용할 수 있다.
보다 구체적으로는, 결합제로서는, 예컨대 녹말, 덱스트린, 아라비아 고무끝, 젤라틴, 하이드록시프로필 스타치, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 매크로골 등을 들 수 있다. 또, 붕괴제로서는, 예컨대 녹말, 하이드록시프로필 스타치, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 가교 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 카복시메틸 셀룰로오스, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
계면활성제로서는, 라우린 황산 나트륨, 대두 레시틴, 자당 지방산 에스테르폴리솔베이트80 등을 들 수 있다. 활택제로서는, 탈크, 왁스류, 수소첨가 식물유(油), 자당 지방산 에스테르, 스테알린산 마그네슘, 스테알린산 칼슘, 스테알린산 알루미늄, 스테알린 글리콜 등을 들 수 있다. 유동성 촉진제로서는, 경질무수규산, 건조수산화 알루미늄 젤, 합성규산 알루미늄, 규산 마그네슘 등을 들 수 있다.
또 게다가, 경구적으로 투여하는 경우, 현탁액, 에멀젼제, 시럽제, 에릭실제로서도 투여할 수 있고, 이러한 각종 제형에는, 교미교취제, 착색제 등을 함유시켜도 좋다.
이러한 제형에는, 유효성분 화합물을 1∼95 중량 % 함유하는 것이 바람직하다.
비경구적 투여에 적절한 제제로서는, 예컨대 주사제 등을 들 수 있다. 이 비경구제는 상법에 따라 제조되고, 희석제로서 일반적으로 주사용 증류수, 생리식염수, 포도당 수용액, 주사용 식물유, 참기름, 땅콩기름, 콩기름, 옥수수기름, 프로 필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용할 수 있다. 게다가, 필요에 응해, 살균제, 방부제, 안정제를 가해도 괜찮다. 또, 이 비경구제는 안정성의 점에서, 바이얼 등에 충전 후 냉동하고, 통상의 동결건조기술에 의해 수분을 제거하고, 사용 직전에 동결건조물로부터 액제를 재조제할 수도 있다. 또, 필요에 응해 적의(適宜), 등장화제(等張化製), 안정제, 방부제, 무통화제(無痛化劑) 등을 가해도 괜찮다.
주사제로서는, 예컨대 염의 형태로 통상의 주사용수 등에 녹여도 괜찮고, 의학상 허용되는 기름 또는 액체의 혼합물 중에서, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 주사 가능한 형태로 할 수 있다. 이 경우, 벤질 알콜과 같은 항균제, 아스코그빈산과 같은 항산화제, 완충제, 침투압 조절용 시약, 용해보조제 등을 함유시켜도 괜찮다.
이 주사제는, 유효성분 화합물을 0.1 ∼5 중량 % 함유하는 것이 바람직하고, 정주(靜注), 동주(動注), 근주(筋注) 혹은 피하주사 등의 형태로 사용할 수 있다.
국소적 또는 직장적인 투여에 적절한 제제로서는, 예컨대 연고, 좌제 등을 들 수 있다. 연고는, 통상 사용되는 기제(基劑) 등을 첨가하고, 상법에 의해 조제된다. 유효성분 화합물을 0.5∼30중량% 함유하는 것이 바람직하다. 좌제는, 당업계에 있어서 주지의 제제용 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 카카오 유지, 지방산 트리글리세라이드 등을 함유해도 괜찮다.
유효성분 화합물을 1∼95 중량% 함유하는 것이 바람직하다.
또, 이러한 제제조성물은, 공지의 방법에 의해, 환자에게 투여 후, 활성성분이 급속하게 방출되도록, 또 서서히 방출되도록, 혹은 더디게 방출되도록 제제화할 수 있다.
본 발명의 피부건조증 치료제의 투여량은, 그 제제형태, 투여방법, 사용목적 및 이것을 적용하는 환자의 연령, 체중, 병상에 응해 적의 설정되어 일정하지 않지만, 일반적으로는 제제 중에 함유된 유효성분의 양이 성인 한 사람당, 약 1mg∼약 1g의 범위가 적당하다. 제제 중의 유효성분 양은, 이 투여량에 따라 적의설정된다. 또, 투여는 필요에 응해 1일 수회에 걸쳐 행하는 것도 가능하다.
이하의 실시예를 가지고 본 발명을 더욱 상세하게 설명하겠지만, 이러한 것은 단순히 본 발명의 실시태양을 예시하는 것 뿐이고, 본 발명은 이러한 것에 의해 어떤 한정을 하는 것은 아니다.
[실시예1]
래트 다리부분 피부에서의 발한 촉진작용
위스터(Wister)계 수컷 래트, 1군 6마리(체중 199∼238g)을 사용하여 약리활성 실험을 실시하였다. 전일부터 단식시킨 래트에게, 펜토바르비탈 나트륨(50mg/kg)을 복강내 투여하여 마취하고, 기관 튜브를 삽입하여 기도확보를 행하였다.
좌우 다리 저면을 70% 에탄올로 세정한 후, 2%요드 함유 95% 에탄올을 도포하고, 건조시켰다. 다음으로 양 다리 저면에 50% 콘 스타치 함유 피마자유를 도포하고, 5분 후에 이러한 래트에게 용매만, 또는 시스-2-메틸스피로 (1, 3-옥사티올란-5, 3')퀴누클리딘 염산부가염을, 1, 3, 10, 30mg/kg의 용량으로 정맥주사하였다. 양 다리 저면의 발한한 부분이, 요드 녹말 반응에 의해 착색하는 것으로부터, 양 다리 저면의 착색한 점(땀샘수)을 계측하고, 발한의 정도를 측정하였다. 그 결과를 도1에 나타낸다.
이 결과, 양 다리 저면에서의 땀 분비가 상기 퀴누클리딘 염산부가염의 용량에 의존하여 촉진되는 것이 명확해졌다. 따라서, 이 작용은 아트로핀으로 차단되는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명 제제는 피부건조 증상의 예방 내지 치료에 유용하다는 것이 발견되었다.
[실시예2]
사람에서의 임상실험에 있어서 발한 촉진작용
사람에게 있어서 발한 촉진작용을 검토하기 위해, 시스-2-메틸스피로 (1, 3-옥사티올란-5, 3')퀴누클리딘 염산부가염을 30 혹은 60mg 함유하는 캡슐제를 각각 조제하고, 다시설 이중맹검(多施設二中盲儉) 비교실험을 실시하였다. 미국인 75명(백인 69명, 흑인 1명, 스페인계 5명)을 무작위로 3그룹으로 나누고, 각각의 군에게 프라세보 캡슐(0mg)을 1일 3회, 30mg 캡슐을 1일 3회, 60mg 캡슐을 1일 3회의 어느 것인가를 6주간 경구 투여하고, 각각의 군에서의 발한의 증가를 실험하였다. 그 결과를 표1에 나타낸다.
〈표1〉
| 투여군 사람수 발한이 보인 사람 수(%) |
| 프라세보군(0mg×3회/일) 23명 1명(4.3%) 30mg 캡슐군(30mg×3회/일) 25명 4명(16.0%) 60mg 캡슐군(60mg×3회/일) 27명 13명(48.1%) |
이 결과, 시스-2-메틸스피로 (1, 3-옥사티올란-5, 3')퀴누클리딘 염산부가염 을 함유하는 캡슐의 투여에 의해, 사람에게 있어서 현저하게 발한이 촉진되는 것이 확인되었다.
[실시예3]
제제의 제조
제조 예1 : 캡슐제
상법에 의해, 이하의 조성을 갖는 캡슐제를 제조하였다.
시스-2-메틸스피로 (1, 3-옥사티올란-5, 3')퀴누클리딘 염산부가염 10g
저치환 하이드록시메틸 셀룰로오스 나트륨(L-HPC) 20g
가교 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨(가교 CMC-Na) 5g
스테알린산 마그네슘 2g
젖당 적량
100g
제조 예2 : 정제
상법에 의해, 이하의 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
시스-2-메틸스피로 (1, 3-옥사티올란-5, 3')퀴누클리딘 염산부가염 20g
저치환 하이드록시메틸 셀룰로오스 나트륨(L-HPC) 10g
결정성 셀룰로오스 15g
하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC) 10g
스테알린산 마그네슘 1g
젖당 적량
100g
제조 예3 : 주사제
상법에 의해, 이하의 조성을 갖는 주사제를 제조하였다.
시스-2-메틸스피로 (1, 3-옥사티올란-5, 3')퀴누클리딘 염산부가염 1g
포도당 10g
주사용 증류수 적량
200ml
본 발명에 의해, 스피로옥사티올란 퀴누클리딘 유도체 및 그 산부가염을 유효성분으로 하는 피부건조증 치료제가 제공된다. 본 발명의 제제는, 피부건조증에 대해 뛰어난 효과를 갖는 것이고, 의약으로서 유용하다.
Claims (3)
- 다음의 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 스피로옥사티올란 퀴누클리딘 유도체 또는 그 산부가염을 유효성분으로 하는 피부건조증 치료제
(식중, R1 및 R2는, 동일하거나 달라도 좋고, 각각 수소, 탄소수 1∼6의 저급 알킬이다.) - 청구항1에 있어서, 스피로옥사티올란 퀴누클리딘 유도체 산부가염이, 2-메틸스피로 (1, 3-옥사티올란-5, 3')퀴누클리딘 염산부가염인 피부건조증 치료제.
- 청구항2에 있어서, 2-메틸스피로 (1, 3-옥사티올란-5, 3')퀴누클리딘 염산부가염이 시스체인 피부건조증 치료제.
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