ES2286994T3 - Medicamentos para pieles secas. - Google Patents

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Hirohiko Arisawa
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Abstract

Utilización de un derivado de espirooxatiolano representado por la siguiente fórmula (I) o una sal de adición de ácido del mismo en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de piel seca: donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representa cada una hidrógeno, grupo alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo o diarilmetilol o un grupo alquilo que está sustituido por uno o más grupos arilo.

Description

Medicamentos para pieles secas.
Campo industrial
La presente invención se refiere a la utilización de nuevos remedios para la piel seca en la manufactura de un medicamento como el indicado en las reivindicaciones.
Descripción de técnicas relacionadas
El término "piel seca" se refiere a una sequedad anormal de la piel en todo el cuerpo de un paciente, y se utiliza como término genérico para diversos síntomas causados por ese estado. La piel posee glándulas sebáceas y glándulas de transpiración y se mantiene una humedad apropiada por secreción de sebo y sudor desde las mismas. La sequedad anormal de la piel está causada por xeroderma, dermatitis atópica, y otras diversas enfermedades de la piel; enfermedades inmunológicas tales como alergia de la piel o síndrome de Sjögren; enfermedades metabólicas tales como diabetes y enfermedad del hígado; desequilibrio hormonal tal como el desequilibrio de hormonas en la postmenopausia; diversas xerosis; administración de fármacos o exposición a radiaciones; o la que tiene lugar en una región seca o ambiente seco; y similares. Además de la piel seca causada por tales nosogénesis está también la piel seca criptogénica. Los pacientes que tienen la piel seca sienten sequedad de la piel en todo el cuerpo o sequedad tópica de la piel. Los síntomas reales incluyen encendido de la piel, picor (prurito), dolor, arrugas, piel agrietada, sangrado por arañazos, esclerema por piel seca crónica. Estos síntomas constituyen problemas graves en la vida diaria.
Generalmente, se utiliza un agente hidratante, tal como agua de tocador, cremas y lociones para aliviar los síntomas de sequedad. Pero, al tener éstas un efecto temporal, deben aplicarse con frecuencia y en algunos casos causan alergia de la piel. Para curar el desequilibrio hormonal, se administran diversas preparaciones de hormonas, pero tienen efectos adversos específicos. También se puede aplicar terapéuticamente una pomada esteroidal. Sin embargo ésta puede causar atrofia de la piel o inducción de hongos, por lo que solo puede utilizarse en condiciones limitadas. Debido a esto, no se ha establecido aún una técnica de tratamiento.
Descripción de la invención
En vista de la anterior situación, los autores de la presente invención han estudiado exhaustivamente substancias que promuevan la secreción de sudor para controlar la sequedad de la piel y tengan pocos efectos secundarios así como poca toxicidad. Como resultado de ello, los autores de la presente invención han encontrado que un derivado de espirooxatiolano quinuclidina o una sal de adición de ácido del mismo, que se conoce como agente terapéutico para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, promueve la secreción de sudor desde las glándulas de transpiración de la piel en todo el cuerpo. Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo agente terapéutico para el tratamiento de la piel seca que contiene un derivado de espiroxatiolano quinuclidina o una sal de adición de ácido del mismo como ingrediente activo.
La presente invención proporciona la utilización de un derivado de espiroxatiolano quinuclidina o una sal de adición de ácido del mismo, representado por la siguiente fórmula (I) en la manufactura de un medicamento para tratamiento de la piel seca
1
donde R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes y representa cada uno hidrógeno, o grupo alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo, diarilmetilol o un grupo alquilo que está sustituido por uno o más grupos arilo.
El término alquilo utilizado aquí se refiere a grupos alquilo inferior que tienen 1-6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, isopropilo, butilo, s-butilo, t-butilo, amilo y hexilo. El término arilo utilizado aquí se refiere a fenilo, tolilo, xililo, difenilo, difenilmetilo, y similares.
Un derivado de espiroxatiolano quinuclidina prefereible, o una sal de adición de ácido del mismo, que es el ingrediente activo utilizado en la presente invención, es preferiblemente hidrocloruro de 2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina en particular el isómero cis.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que muestra el grado de transpiración causado por la preparación farmacéutica del ejemplo 1 según la presente invención.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se refiere a un agente terapéutico para el tratamiento de piel seca, que contiene un derivado de espiroxatiolano quinuclidina representado por la fórmula (I) antes mencionada y una sal de adición de ácido del mismo como ingrediente activo.
El derivado de espirooxatiolano quinuclidina y una sal de adición de ácido del mismo empleados según la presente invención son compuestos conocidos descritos en la Patente japonesa abierta No. 280497/1986. Los derivados de espirooxatiolano quinuclidina utilizados en la presente invención son los siguientes.
(1) 2-Metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina
(2) 2-Difenilmetilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina
(3) 2-Metil-2-fenilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina.
Estos compuestos pueden estar en la forma de isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros o racematos. Según la presente invención, se puede emplear cualquiera de estas formas. Las sales de adición de ácido de ellos incluyen sales de adición de ácido con ácidos tanto inorgánicos como orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico y ácido maleico. Entre estos compuestos, es preferible emplear el 2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina y en particular su isómero cis o una mezcla de isómero cis e isómero trans en que el isómero cis está contenido dominantemente.
El derivado de espirooxatiolano quinuclidina según la presente invención se puede preparar por el método descrito en la publicación de la Patente japonesa abierta No. 280497/1986. Por ejemplo, se puede obtener fácilmente por reacción de 3-hidroxi-3-mercaptometil-quinuclidina con un compuesto carbonilo representado por la fórmula R^{1}-CO-R^{2} (donde R^{1} y R^{2} son los mismos grupos de antes) como se muestra en la fórmula (II), seguido de aislamiento del compuesto objetivo desde la mezcla de reacción. La ecuación puede ser la mostrada a continuación. El aislamiento de un isómero óptico u otros isómeros de los compuestos obtenidos se puede llevar a cabo, por ejemplo, por los métodos descritos en la Patente japonesa abierta No. 280497/1986 o Patente japonesa abierta No. 22280/1990.
2
El agente terapéutico de piel seca según la presente invención puede administrarse por vía oral o parenteral como un fármaco excelente para humanos y para animales. Cuando el agente terapéutico para tratamiento de piel seca según la presente invención se aplica al curado de la enfermedad, el compuesto según la presente invención se administra como único agente activo, o combinado con vehículos farmacéuticamente aceptables en una forma de dosificación de composición farmacéutica adecuada a la administración oral, parenteral, tópica o rectal, tal como cápsulas, tabletas, polvos empaquetados, gránulos, inyecciones, pomadas, supositorios.
Como ejemplos de preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral se pueden citar composiciones sólidas tales como cápsulas, tabletas, polvos, gránulos o pastillas y composiciones líquidas tales como jarabes o suspensiones. Según la presente invención, las composiciones para administración oral tales como cápsulas, tabletas y gránulos se preparan por métodos convencionales, utilizando como vehículos, por ejemplo, almidón, lactosa, azúcar blanco, manita, carboximetilcelulosa, almidón de maíz y sales inorgánicas, etc. Se pueden utilizar también otros vehículos distintos a los descritos antes, aglutinantes, disgregantes, agentes tensioactivos, lubricantes, saborizantes aceleradores de la fluidez, colorantes, aromatizantes.
\newpage
Más específicamente, como ejemplos de aglutinante se pueden citar almidón, dextrina acacia en polvo, gelatina, hidroxipropil almidón, metil celulosa, carboximetil celulosa sodio, hidroxipropil celulosa, celulosa cristalina, etil celulosa, polivinilpirrolidona y Macrogol^{TM}. Como ejemplos de disgregante se pueden citar almidón, hidroxipropil almidón, carboximetil celulosa sodio, carboximetilcelulosa sodio reticulada, carboximetil celulosa calcio, carboximetilcelulosa e hidroxipropil celulosa de baja sustitución, y similares.
Como ejemplos de agente tensioactivo se pueden citar laurilsulfato de sodio, lecitina de soja, ésteres de ácido graso y sacarosa, Polisolvato 80^{TM} y similares. Como ejemplos de lubricante, se pueden citar talco, ceras, aceites vegetales hidrogenados, ésteres de ácido graso y sacarosa, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de aluminio, polietilen glicol y similares. Como ejemplos de acelerador de fluidez están anhidrido de ácido silícico ligero, gel de hidróxido de aluminio seco, silicato de aluminio sintético, silicato de magnesio y similares.
Para administración oral, el compuesto se puede administrar en una forma de dosificación tal como una suspensión, emulsión, jarabe, y elixir, que puede contener un saborizante y un colorante, etc.
Es deseable que estas composiciones contengan 1-95% en peso de ingrediente activo.
Como ejemplos de preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral, se pueden citar inyecciones. Estas formulaciones parenterales se preparan según métodos convencionales y, generalmente, se puede utilizar como diluyente agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, una solución acuosa de glucosa, aceites vegetales para inyección, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de maíz, propilen glicol, polietilen glicol, etc. Además se puede añadir un agente antibacteriano, un conservante y un estabilizante, si es necesario. Teniendo en cuenta la estabilidad de las composiciones de administración parenteral, éstas se pueden introducir en viales o similares, congelarse y liofilizarse por métodos convencionales para eliminar el agua de ellas, y reconstituirse después las soluciones de las composiciones liofilizadas inmediatamente antes de su uso. Además, si es necesario, es apropiado añadir agentes isotónicos, estabilizantes, conservantes, sedantes, etc.
Una preparación para inyección se puede hacer por disolución del compuesto de la presente invención, por ejemplo, en forma de sal, en agua para inyección o se puede preparar en forma de dosificación adecuada para inyección tal como una suspensión o una emulsión de mezcla del compuesto de la presente invención con un aceite o líquido farmacéuticamente aceptable. En estos casos, se pueden añadir agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico, agentes tampón, agentes osmoreguladores, solubilizantes.
Es preferible que la preparación para inyección tenga un contenido de 0,1-5% en peso de ingrediente activo. Este se puede utilizar en forma de dosificación para inyección intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutánea.
Como ejemplos de preparación farmacéutica adecuados para administración tópica o rectal se pueden citar pomadas, supositorios y similares. Las pomadas se pueden preparar por la adición del compuesto de la presente invención a vehículos básicos según métodos convencionales. Se prefiere que las pomadas contengan 0,5-30% en peso de un ingrediente activo. Los supositorios pueden comprender vehículos farmacéuticos de los conocidos en la técnica, tales como polietilen glicol, lanolina, manteca de cacao, triglicéridos de ácido graso.
Es preferible que los supositorios contengan 1-95% en peso de ingrediente activo.
Las anteriores preparaciones farmacéuticas se pueden obtener por el método conocido en la técnica para que se libere el componente activo de manera rápida, lenta o retardada después de la administración al paciente.
El nivel de dosis del agente terapéutico de la presente invención para el tratamiento de piel seca se decidirá dependiendo, y variándolo, según la forma de dosificación, método de administración, propósito de la aplicación, y edad, peso corporal yestado de la enfermedad de un paciente. Por lo general, la cantidad de ingrediente activo contenido en la preparación está apropiadamente en un intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1 g para una persona adulta. El contenido de ingrediente activo en una preparación farmacéutica se determina apropiadamente según los anteriores niveles de dosis. El agente puede administrarse de una vez o en varias porciones al día.
Ejemplos
La presente invención se describe con más detalle con los siguientes ejemplos, que son solamente ilustrativos de los modos de realización de la presente invención y no limitativos de la misma.
Ejemplo 1
Actividad promotora de la secreción de sudor en la piel de la pata de una rata
Se llevó a cabo un ensayo de actividad farmacológica utilizando 6 ratas Wistar macho (peso del cuerpo 199-238 g) en un grupo. Después de mantenerlas en ayunas durante 1 día, se anestesiaron las ratas con 50 mg/kg de pentobarbital sódico que se administró intraperitonealmente, y se insertó un tubo endotraqueal para que mantuvieran la respiración.
\newpage
Se limpiaron las plantas de las patas derecha e izquierda con etanol al 70%, después se aplicó etanol al 95% que contenía 2% de yodo y se dejó secar. Se cubrieron las plantas de ambas patas con aceite de ricino que contenía 50% de almidón de maíz, 5 minutos más tarde se administró por inyección intravenosa o bien disolvente solo ó 1, 3, 10 y 30 mg/kg de hidrocloruro de cis-2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina. Cuando la parte de las plantas de las patas con sudoración mostró coloración debido a la reacción de almidón-yodo, se contó el número de puntos coloreados sobre las plantas de ambas patas (número de glándulas transpiratorias) y se midió el grado de transpiración. Los resultados se dan en la Figura 1.
Los resultados muestran que la secreción de sudor sobre las plantas de ambas patas era promovida dependiendo del nivel de dosis del hidrocloruro de quinuclidina. Se confirmó además que la atropina bloquea esta actividad. Según esto, la preparación farmacéutica según la presente invención es eficaz para prevención y/o curado de la piel seca.
Ejemplo 2
Actividad promotora de la transpiración en el ensayo clínico en humanos
Se hizo un estudio comparativo en doble ciego multi-equipo para examinar la acción promotora de la transpiración en humanos, por preparación de cápsulas que contienen 30 o 60 mg de hidrocloruro de cis-2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina. Se distribuyeron en tres grupos al azar 75 americanos (69 de raza blanca, 1 de raza negra y 5 hispánicos). Cada grupo recibió o una cápsula de placebo (0 mg) o una cápsula de 30 mg, o una cápsula de 60 mg, por administración oral tres veces al día durante 6 semanas. Se comprobó el aumento de transpiración de cada grupo. Los resultados se dan en la Tabla 1.
TABLA 1
3
Los resultados confirmaron que la secreción de sudor en humanos quedaba notablemente promocionada por la administración de cápsulas que contenían hidrocloruro de cis-2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina.
Ejemplo 3
Producción de preparación farmacéutica
Ejemplo de preparación 1
Cápsulas
Se prepararon cápsulas de la siguiente composición según un método convencional:
100
4
Ejemplo de preparación 2
Tabletas
Se prepararon tabletas de la siguiente composición según un método convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
5
Ejemplo de preparación 3
Soluciones de inyección
Se prepararon soluciones inyectables de la siguiente composición según un método convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
6
Aplicabilidad industrial
Según la presente invención, se proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de piel seca que contiene un derivado de espirooxatiolano quinuclidina y una sal de adición de ácido del mismo como ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas según la presente invención tienen un excelente efecto sobre la piel seca y son útiles como fármacos.

Claims (3)

1. Utilización de un derivado de espirooxatiolano representado por la siguiente fórmula (I) o una sal de adición de ácido del mismo en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de piel seca:
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donde R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes y representa cada una hidrógeno, grupo alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo o diarilmetilol o un grupo alquilo que está sustituido por uno o más grupos arilo.
2. Utilización según la reivindicación 1, donde la sal de adición de ácido de derivado de espirooxatiolano quinuclidina es hidrocloruro de 2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina.
3. Utilización según la reivindicación 2, en que el hidrocloruro de 2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina es el isómero cis.
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