ITFI980208A1 - Derivati anticolinesterasici per il trattamento delle sindromi dolorose funzionali e/o organiche - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo
Derivati anticolinesterasici per il trattamento delle sindromi dolorose funzionali e/o organiche
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce all’uso di inibitori dell'acetilcolinesterasi con alta specificità e selettività sull'acetilcolinesterasi attiva a livello centrale (e conseguente incremento della concentrazione e della durata dell’effetto, dell'acetilcolina nel cervello) per ia preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento nelle sindromi dolorose centrai! funzionali (emicranie e fibromialgia primaria) e/o organiche (‘‘arto fantasma” da denervazione tumorale o traumatica o da meccanismo autoimmune).
Stato dell'arte
Fin dai tempi più remoti l’emicrania, nelle sue varie forme, è stata oggetto di attenzione e di studi vista l’importanza che questa patologia riveste sia per il fatto che essa coinvolge un numero vastissimo di pazienti sia perché essa impone (durante i suoi attacchi più gravi) serie limitazioni a soggetti per altro sani.
I ricercatori hanno cercato di spiegare in vario modo le ragioni dell’insorgere delle emicranie, si sono così succedute la teoria “secca” vasomeccanica (secondo cui il dolore sarebbe dovuto alla distensione pulsante dei vasi cefalici), la teoria vascolare “umida” (che presuppone un'infiammazione sterile dei vasi arteriosi che divengono così dilatati ed edematosi), la teoria serotoninica secondo la quale la malattia è conseguenza di una disfunzione dei sistema serotoninergico a livello del sistema nervoso centrale.
Quest'ultima teoria ha riscosso notevole successo ed ha permesso la preparazione di principi attivi ad azione simil-serotoninica capaci di alleviare non poco gli effetti di un attacco emicranico.
Circa trentanni fa un interessante articolo [Stoyan Iv. IKONOMOFF -Archives Suisses de Neurologie, Neurochirurgie et de Psychiatrie - Voi.
102, fascicolo 2, pp. 299-312 (1968)] riferiva sulla possibilità di trattare l'emicrania usando prodotti farmaceutici come la Nivalina, un alcaloide, e la Syntostigmina, che erano noti per il loro effetto inibitore sull’acetiicolinesterasi.
L’articolo suggeriva che l’uso dei due composti suddetti (o più generalmente di farmaci inibitori dell’acetilcolinesterasi) poteva costituire una nuova via per la cura dell’emicrania. Sfortunatamente l'uso dei farmaci suggeriti nel lavoro suddetto, come pure di altri composti similari aventi lo stesso effetto, richiede dosaggi molto elevati, la somministrazione deve essere effettuata per iniezione ed essi mostrano vari effetti collaterali che rendono il loro uso problematico ; quindi questa via fu abbandonata e nessuna indicazione è stata riportata nella letteratura successiva a proposito di un possibile uso di inibitori deli’acetilcolina per il trattamento dell’emicrania.· Infatti anche nelle più recenti edizione dei testi base in Neurologia e farmacologia [vedi per esempio, rispettivamente Victor and Adams, McGraw-Hill, New York (ultima edizione) e Goodman e Gilman, McGraw-Hiil, New York (1996)) non è riportata alcune indicazione sull'impiego od eventuale utilità di questi farmaci per il trattamento dei dolore; qualunque sia la sua origine o meccanismo.
Inoltre in vari studi [vedi per esempio C. Ghelardini et al. -Presynaptic auto- and heterc-receptors in the. cholinergic regulation of pain -Trends in Receptor Research (Elsevier Science Pubiishers B.V.) (1992)] è riportato che inibitori di acetilcolinesterasi perifericamente attiva non sono adatti per uso analgesico nel’uomo.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
E' stato ora sorprendentemente trovato, ed è oggetto della presente invenzione che composti inibitori deli'acetilcolinesterasi aventi alta specificità e selettività sull’acetilcolinesterasi attiva a livello centrale, possono essere utilizzati con eccellenti risultati nel trattamento, sistemico o preventivo, non solo dell'emicrania ma di altre patologie ad essa collerabili e che vanno comunemente sotto il nome di sindromi dolorose centrali funzionali e/o organiche..
Inoltre, i composti inibitori dell'acefiicolinesterasi con alta specificità e selettività sull’acetilcolinesterasi attiva a livello centrale secondo la presente invenzione possono essere definiti come segue.
Composti inibitori deli'acetilcolinesterasi aventi utilizzazione clinica in casi di deterioramento centra le-progress ivo . della memoria nella malattia di Alzheimer o dementia senile e che possono attraversare la barriera emato-encefalica e possono entrare nel cervello in quantità elevate.
Altri agenti anticolinesterasici non possono essere utilizzati per il trattamento di disturbi colinergici del sistema nervoso centrale in quanto agiscono a livello dei tessuti periferici inclusi i gangli simpatici. Fra le patologie che coinvolgono le funzioni del sistema nervoso centrale ricordiamo in particolare: emicrania, fibromialgia primaria, sindromi dolorose da amputazione (“arto fantasma"), per denervazione tumorale o traumatica o per meccanismi autoimmuni (sclerosi in placca) o processi infettivi (nevralgia posterpetica zosterica).
Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi secondo la presente invenzione come sopra definiti non presentano gli- effetti collaterali indesiderati quali miosi e blocco del riflesso di accomodamento con conseguenti problemi di messa a fuoco nella visione ravvicinata, cambiamenti nelle funzioni di tutte le ghiandole secretorie incluse le ghiandole lacrimali, bronchiali, sudoripare, salivari, antrali, intestinali, le ghiandole acinose pancreatiche, vomito, ipersecrezione acida gastrica, dolori' addominali, diarrea, sensazione di svenimento o pre-svenimento, disturbo delle funzioni cardio-vascolari.
La somministrazione è ben tollerata dai pazienti e permette di ottenere i risultati voluti anche con una singola somministrazione orale al dì. La presente invenzione si riferisce ovviamente anche alle composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un derivato anticolinesterasico ad azione centrale eventualmente in combinazione con i comuni eccipienti utilizzati per la preparazione di composizione ad uso orale per il trattamento delle patologie suddette.
In particolare le composizioni secondo l'invenzione conterranno il principi attivo in quantità comprese fra.1,5 - 12 mg, preferibilmente .5 -10 mg.
Il trattamento può essere sintomatico o cronico.
Il trattamento sintomatico, acuto è normalmente , effettuato somministrando oralmente al paziente una dose sìngola giornaliera contenente 0,1 - 50 mg, preferibilmente 0,5 - 40 mg, più preferibilmente 1 - 30 mg di. principio attivo ; mentre per il trattamento cronico la stessa somministrazione può essere ripetuta una volta al giorno per 40 - 80 giorni.
Fra i composti utili secondo la presente invenzione particolarmente preferiti sono : Donezeptl, Rivastigmina, o un loro sale farmaceuticamente accettabile, e Metrifonato.
I composti suddetti sono meglio definiti qui di seguito :
Donepezil
1H-lndan-1-one, 2,3-diidro-5,6-dimetossi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-, cloridrato
[Cloridrato: CAS Registry No. 120011-70-3]
Rivastigmine
3-[1-(dimetilamino)etil]fenil etilfneril· estere dell'acido carbammico [CAS Registry No. 123441-03-2]
Metrifonate
(2,2,2-tricloro-1-idrossietil)-dimetil estere dell’acido fosforico
[CAS Registry No. 52-68-6]
Secondo la presente invenzione là definizione “loro sali farmaceuticamente accettabili” include i sali di acidi inorganici, come cloridrato, bromidrato, solfato, nitrato e fosfato e quelli di sali organici come formiato, acetato, ossaìato. succinato, maleato, fumarato, metansolfonato, benzensolfonato e toluensolfonato.
Fra questi il cloridrato è preferito.
Gli inibitòri di acetìicolmesierasi secondo- la presente invenzione possono essere somministrati oralmente o per via parenterale. In generale sono somministrati in forma di compresse, granuli, capsule e sciroppi e in forma di iniezioni (endovena, subcutanea, intramuscolare) supposte o compresse sublinguali.
La dose varia a seconda dei sintomi, età, sesso, peso corporeo, sensibilità del paziente, metodo di somministrazione, tempi e intervalli di somministrazione, proprietà e tipo della formulazione, tipo degli ingredienti attivi, ecc.
Preparazioni farmaceutiche in forma di, per esempio, compresse, granuli, capsule, sciroppi, iniezioni, sono preparate secondo le tecniche note nel'arte.
Dati sperimentali
Emicranie
Diversi gruppi di pazienti affetti da varie -forme di emicrania sono stati trattati con.5 mg di Donepezil cìoridrato al di.
I risultati sono riportati negli allegati istogrammi 1. - 6 (vedi figure 1 - 6). Figura 1 - Mostra il numero di ore di presenza del dolore prima e dopo 60 giorni di trattamento cronico con Donepezil cìoridrato (5 mg/die) misurato in tests su 17 pazienti sofferenti di emicrania cronica, detta anche "transformed migrarne1’ secondo i criteri della International Headache Society.
Figura 2 - Mostra il numero di attacchi di emicrania prima e dopo trattamento cronici con Donepezil cìoridrato (5 mg/die) nel gruppo di pazienti suddetti.
Figura 3 - Mostra il numero di ore con presenza di dolore prima e dopo il trattamento cronico con Donepezil cìoridrato (5 mg/die) misurato in test su 18 pazienti sofferenti di emicrania senza aura.
Figura 4 - Mostra il numero di attacchi, di emicrania prima e dopo trattamento con Donepezil cìoridrato (5 mg/die) nel gruppo di pazienti dèlia Figura 3.
Figura 5 - Mostra i risultati della profilassi. dell'emicrania con Donepezil cloridrato facendo riferimento al numero dì attacchi di emicrania a seguito di 60 giorni run-in e 60 giorni di trattamento su 35 pazienti sofferenti di forme gravi di emicrania senza aura.
Figura 6 - Mostra i risultati della profilassi dell'emicrania con Donepezil cloridrato facendo riferimento alle .ore con presenza di dolore a seguito di 60 giorni run-in e 60 giorni di trattamento sugli stessi pazienti della Figura 5.
Inoltre 8 pazienti sofferenti , di attacchi di emicrania di durata superiore alle 72 ore sono stati trattati con 20 mg-di Donepezil cloridrato dato sintomaticamente ; anche in questo caso i risultati sono siati estremamente soddisfacenti.
Fibromialgia primaria
Dolori sistemici interessanti muscoli, tendini, visceri (esofago, stomaco, colon), queste sindromi sono considerate particolarmente refrattarie alla cura dal punto di vista clinico.
Esperimenti eseguiti su 16 pazienti (condizioni analoghe a quelle descritte per i test sulle emicranie) hanno permesso di evidenziare un miglioramento nel 60% dei casi con scomparsa totale dei dolori nel 10%.
Sindromi dolorose da deafferentazione (denerazione)
Nelle sindromi dolorose da deafferentazione (donervazione) o da amputazione nelle quali si sviluppa dolore anche sull’ano o nel settore corporeo sensitivamente denervato e quindi dolente autonomamente ma insensibile a stimoli nocivi (“anestesie dolorose").
Sono stati trattati 9. pazienti (nelle stesse condizioni sopra riportate) che non avevano avuto nessun vantaggio da trattamento con analgesici antiinfiammatori o oppiacei. In 5 pazienti si è riscontrato un miglioramento compreso fra il 50 - 80% .
In tutti i pazienti trattati si è inoltre riscontrata una notevole tolleranza a! trattamento con effetti collaterali molto inferiori a quelli osservati nel caso di somministrazione dei farmaci somministrati comunemente nelle terapie di profilassi e sintomatiche per il trattamento di emicrania e dolore neurogenico centrale.
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di inibitori dell’acetilcoiina aventi alta specificità e selettività suil’acetilcolinesterasi attiva a livello centrale, per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento di sindromi dolorose funzionali e/o organiche.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui dette sindrome dolorose funzionali e/o organiche sono: emicranie, fibromialgia primaria, sindromi dolorose da amputazione ("arto fantasma”), da denervazione tumorale o traumatica o da meccanismo autoimmune.
- 3. Uso secondo .la rivendicazione 1 o 2 i cui il principio attivo è Donepezil p suoi sali farmaceuticamente accettabili,
- 4. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2 i cui il principiò attivo' è Rivastigmina o suoi sali farmaceuticamente accettabili.
- 5. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2 i cui il principio attivo è Metrifonato.
- 6. Composizioni farmaceutiche per il trattamento delle sindromi dolorose funzionali e/o organiche costituite da un principi attivo secondo la rivendicazione 1 in combinazione con gli eccipienti farmacologicamente accettabili per la preparazione di composizione ad uso orale.
- 7. Composizioni farmaceuliche secondo la rivendicazione 6 in cui il principio attivo è presente in quantità comprese fra: 1 e 30 mg.
- 8. Metodo per il trattamento delle sindromi dolorose funzionali e/o organiche in cui si somministrano al paziente 1 - 30 mg di principio attivo per os per die.
- 9. Metodo secondo la rivendicazione 8 in cui il trattamento è un trattamento di alleviamento dei dolore.
- 10. Metodo secondo la rivendicazione 8 in cui il trattamento è di prevenzione dell’attacco doloroso acuto.
- 11. Metodo secondo la rivendicazione 8 in cui il trattamento è un trattamento cronico prolungato per una durata di 40 - 80 giorni.
- 12. Metodo per il trattamento di sindromi dolorose funzionali e/o organiche in pazienti per i quali è necessario tale trattamento, comprendente la somministrazione di una quantità terapeutica di inibitori di acetilcolinesterasi- con alta specificità e selettività sulla acetilcolinesterasi. attiva a livello centrale.
- 13. Metodo secondo la rivendicazione 12 in cui l’inibitore di acetilcolinesterasi è Donepezil od un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 14. metodo secondo !e rivendicazioni 12 o 13, in cui lnibitore dellacetilcolinesterasi è somministrato in dosi giornaliere di 0,1 - 50 mg.
- 15. Metodo secondo le rivendicazioni 12 - - 14 in cui l’inibitore deiracetilcolinesterasi è somministrato in dosi giornaliere di 1 - 30 mg. .
- 16. Uso di un inibitore dell'acetilcolinesterasi con alta specificità e selettività sull’acetilcolinesterasi attiva a livello centrale, per il trattamento di sindromi dolorose funzionali e/o organiche.
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