KR970002246B1 - 뇌혈관 장해 치료용 약제조성물 - Google Patents

뇌혈관 장해 치료용 약제조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR970002246B1
KR970002246B1 KR1019910014255A KR910014255A KR970002246B1 KR 970002246 B1 KR970002246 B1 KR 970002246B1 KR 1019910014255 A KR1019910014255 A KR 1019910014255A KR 910014255 A KR910014255 A KR 910014255A KR 970002246 B1 KR970002246 B1 KR 970002246B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dementia
acid
composition
citalopram
cerebral
Prior art date
Application number
KR1019910014255A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920005983A (ko
Inventor
요시아끼 다나까
나오미 고바야시
다다시 구리모또
유우고 이께다
Original Assignee
하. 룬트베크 아크티에 셀스카브
칼-에밀 알. 샌드버그
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26066379&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR970002246(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 하. 룬트베크 아크티에 셀스카브, 칼-에밀 알. 샌드버그 filed Critical 하. 룬트베크 아크티에 셀스카브
Publication of KR920005983A publication Critical patent/KR920005983A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR970002246B1 publication Critical patent/KR970002246B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

내용없음.

Description

뇌혈관 장해 치료용 약제조성물
본 발명은 치매와 뇌혈관 장애의 치료 및 혈소판 응집 억제를 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-페닐프탈레인의 이용에 관한 것이다.
미합중국 특허 제4,136,193호는 하기 일반식 I의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-페닐프탈레인 및 제약학적으로 허용되는 산과의 산부가염에 관한 것이다.
[일반식 Ⅰ]
식중 R1과 R2각각은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 R-CO-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R은 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬기이다.
상기한 화합물은 선택적, 중심 활성 세로토닌(5-히드록시트립타민; 5-HT) 제섭취 저해제이므로 항울작용을 가진다고 가재되어 있다.
그러한 활성을 보여주기위해 사용된 시험중의 하나는 시험관내에서 토끼의 혈소판에서의14C-5-HT 섭취의 억제이었다. R1이 시아노기이고 R2가 플루오르 원자인 식 I의 화합물은 공지의 항울 시탈로프람(citalopram)이고 그것의 항울작용은 몇몇 간행물, 예컨대 J.Hyttel, Prog, Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat., 1982. 6, 277-295와 A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 475-486에 보고되어 있다.
시탈로프람의 제조방법 및 중간생성물은 USP 4,650,884에 기재되어 있고, 시탈로프람의 각 거울상 이성질체의 제조방법은 USP 4,943,590에 개시되어 있다. 알쯔하이머 병에 걸린 환자를 생화학적으로 사후에 조사한 것은 뇌의 세로토닌 신경계의 기능감퇴를 보여주었다. (D. M. Bowen et al., J. Neurochem., 1983, 41, 266-272) 또한 우울증은 알쯔하이머 병의 주된 증상의 하나이고 시탈로프람은 알쯔하이머병과 관련된 우울증에 대해 효과적이라고 보고되었다. (C. G. Gottfries, Psychopharmacology, 1988. 96, 45 (Suppl.)) 심하지 않은 알쯔하이머형 치매(AD/SDAT) 또는 다발경색성(multi-infarct) 치매(MID)를 앓는 일군의 환자에 대해 연구한 결과 정서불안, 유동, 정신착란, 공포공황, 과민, 감퇴한 기분 및 침착하지 못함에 중대한 개선을 나타낸 반면 시탈로프람은 지적인 기능에는 영향을 끼치지 않았다. (Nyth, A. L. et al. The effect of citalopram in dementia disorders, presentation at CINP, August 1988; subequently reported in Nyth, A. L. and Gottfries. C. G., The clinical efficacy of citalopram in treatment of emotional disturbances in dementia disorders. A. nordic multicetre study. Br. J. Psychiat., 1990. 157, 897-901) 그후에 통제된 연구는 시탈로프람으로 치료하는는것은 혈과 치매(VD, MID 포함) 환자의 정서적 정해에는 상당한 향상을 가져오지 않는다는 것을 보여주었다. (Nyth, A. L. et al. The efficacy of citalopram in treatment of emotional disturbances in dementia disorders, ECNP Abstract 1989, Sweden, 79) 또한 몇몇 5-HT1A작용제는 뇌졸중 치료에 효과를 나타낸다고 기재되어 있다. (덴마크 특허 출원 No. 4616/89).
뇌경색, 뇌출혈, 뇌동맥경화증, 자주막하출혈, 뇌혈전증, 뇌색전증 및 기타 질병으로 유발되는 허혈과 같은 뇌혈관 장해는 사람들중에서 더욱 중대해지고 그러한 장해 및 그러한 장해의 후유증을 치료하기 위한 효과적이고 안전한 약제가 크게 요구되고 있다.
특히 문제가 되는 것은 뇌혈관 장해로 인한 치매 뿐만 아니라 다른 원인에 의한 치매이다.
놀랍게도, 상기식 I의 화합물이 뇌혈관장해, 특히 허혈 및 뇌손상 그리고 그와 관련된 기억기능의 손상에 개선된 효과를 나타내며 혈소판 응집에 억제 작용을 한다는 것을 발견하였다.
더우기 일반식 I의 화합물은 항-기억 상실 효과를 나타내고, 부수적인 치매, 즉 뇌혈관에 원인이 있는 치매 뿐만 아니라 신경퇴행성 장해와 같은 만성 유기반응으로 인한 치매가 있는 초로의 울증 환자에 있어 인지 기능을 개선시킨다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 노인성 치매와 뇌혈관 장해의 예방 및 치료와 혈소판 응집의 억제를 위한 약제의 제조에 상기 일반식 I의 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
노인성 치매는 신경퇴행성, 외상성, 뇌혈관성, 저 산소증 치매등과 같이 어떤 기원의 노인성 치매일수도 있다. 즉 알쯔하이머형 치매, 다발 경색성 치매 및 혈관 치매등이다.
뇌혈관 장해는 뇌경색, 뇌출혈, 뇌동맥경화증, 지주막하출혈, 뇌혈전증, 뇌색전증 등으로 야기된 뇌손상, 예컨대 허혈과 그러한 손상의 심리적 및 신경 후유증이다.
일반식 I의 화합물의 광학 이성질체와 그의 라세미 혼합물을 포한한 그것들의 혼합물을 사용하는 것은 본 발명에 속한다.
일반식 I의 화합물은 유리염기 또는 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 사용될 수 있다. 유기 또는 무기산으로 생선된 염과 같은 산부가염을 사용할 수도 있다. 유기 또는 무기산으로 생성된 염과 같은 산부가염을 사용할 수도 있다. 그러한 유기염의 예로는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 엠본산, 숙신산, 옥살산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노-벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산과의 염 및 8-할로테오필린 예컨대 8-브로모테오필린이 있다.
그러한 무기염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 염이 있다.
일반식 I의 화합물의 적당한 경구 투여량은 1-100mg/일 p.o.이다.
본 발명에 따른 약제는 혈소판 응집을 억제할 수 있기 때문에 상기 뇌의 상태나 정맥 또는 동맥 혈전증으로 인한 뇌내 또는 정맥 또는 동맥 혈전증 또는 관련된 상태로 인한 체내에서의 미소순환장해의 치료 및/또는 예방에 유효하다.
현재 발견된 인지 기능 및 뇌손상에 있어서의 개선 효과 및 혈소판 응집 억제 효과 및 5-HT 섭취에 대한 공지효과면에서 본 발명의 약제는 노인성 치매와 뇌혈관 장해 및 정신병학적 증상, 예컨대 불안, 우울, 기억상실, 의지 박약, 불안정, 치매, 환각, 망상, 의삭장애, 심기증, 불면증, 흥분, 다변, 운동과잉증, 섬망 및 배향장애, 신경병적 증상, 예컨대 발어불능증과 활력감퇴, 및 자각증상, 예컨대 두통, 어지러움, 마비감, 어깨 결림감, 기진맥진한 느낌과 머리가 무거운 느낌과 같은 뇌혈관 장해 합병증의 치료에 유용하다.
또한 본 발명의 화합물은 매우 안정성이 뛰어나다는 잇점이 있다. 일반식 I의 바람직한 화합물은 시탈로프람이다.
본 발명에 따라 제조된 약제는 특히 뇌에서의 허혈 및 하혈로 인한 치매의 예방 및 치료에 유용하다.
약리학적인 면에서 본 발명에 따라 제조된 약제는 나이가 많은 환자에게 특히 유용하다.
시탈로프람은 미합중국 특허 제4,650,884호에 개시된 방법으로 제조되고 본 발명에 따라 시용되는 다른 화합물들은 마찬가지로 미합중국 특허 제4,136,193호의 방법으로 제조될 수 있다.
시탈로프람의 각 거울상 이성질체는 미합중국 특허 제4,943,590호에 기재된 대로 제조될 수 있고 일반식 I의 다른 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 화합물의 산 부가염은 본분야 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 염기를 아세톤 또는 에탄올과 같은 물과 섞일 수있는 용매중의 계산된 양의 산과 반응시킨다음 농축 및 냉각하여 염을 분리시키거나 에틸에테로, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 물과 섞이지 않는 용매중의 과량의 산과 반응시키고 동시에 염을 분리한다.
본 발명에 따라 제조된 약제는 어떤 적당한 형태로도, 어떤 적당한 방법으로도 투여할 수 있다. 예컨대 정제, 캡술제, 산제 또는 시럽형태로 경구 투여하거나 통상의 살균 주사용액 형태로 비경구투여할 수 있다.
본 발명의 제약학적 제제는 분분야 종래의 방법으로 제조될 수 있다. 예컨대 정제는 활성성분을 통상의 보조약 및/또는 희석제와 혼합한 다음 종래의 정제성형기로 혼합물을 압축하여 제조할 수 있다.
보조제 또는 희석제의 예로는 옥수수녹말, 감자 녹말, 탈컴(talcum), 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 라고스, 검 등이 있다.
활성성분과 양립할 수 있기만 하면 어떤 다른 보조제 또는 첨가 첨색제, 방향제, 방부제등을 사용할 수 있다.
주사액은 활성성분과 가능한 첨가제를 주사용 용매 바람직하게는 무균수일부에 용해시키고 용액을 원하는 용량으로 조절하고 용액을 살균하고 적당한 앰플 또는 바이얼에 채움으로써 제조될 수 있다.
강장제, 방부제, 항산화제등과 같은 본 분야에서 종래 사용되는 적당한 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명 화합물과 그것의 비독성 산부가염은 신경 이완제, 진통제등과 같은 활성 성분들과 함께 사용할 수 있다.
[독성연구]
독성연구에 있어 체중이 170g 내지 200g인 수컷 및 암컷 SD 쥐를 하루 굶긴후 사용하였다. 시탈로프람을 물에 용해시키고 경구 투여하였다. 시탈로프람을 투여한 후 일주일동안 증상을 관찰하였다.
시탈로프람을 350mg/kg의 투여량으로 투여하였을 때에도 죽지않았고 따라서 시탈로프람의 안전성이 매우 우수하다는 것은 명백하다.
[약리학적 시험]
게르빌루스 쥐에 있어서의 허혈로 인한 해마 사망
본 연구의 종합적인 목적은 몽골리아 게르빌루스쥐에서 허혈로 인한 해마 손상에 대한 시탈로프람의 효과를 조사하는 것이다.
[방법]
시험 화합물을 경동맥 폐색 30분 전에 수컷 몽골리아 게르빌루스 쥐에 복강내 투여하였다. 경동맥 폐색 시간은 5분이었다.
회복된지 7일후 쥐를 죽이고 뇌를 제거하여 절단한 다음 해마에 살아있는 뉴우런을 CAI을 따라 계속하였다.
[결과]
표 1에서 볼수 있는 것처럼 시탈로프람(20mg/kg)은 뉴우런 손상에 약하지만 중요하지않은 보호효과를 나타내었다. 이 화합물을 많이 투여하면(40mg/kg) 뉴우런 손상에 대해 상당한 (p0.05) 보호효과를 나타내었다. 케타민(100mg/kg)은 상당한 보호효과를 나타내었다.(p0.01)
통계적 분석은 부형제에 대한 던넷의 t-테스트(Dunnett's t-test)에 따라 행하였다.
허혈 게르빌루스 쥐에 있어서의 소극적 회피
사용된 테스트는 경동맥이 폐색되기전 시험화합물로 처리하고 획득시험(훈련 단계)을 한 게르빌루스 쥐에 있어서의 스텝-다운(step-down) 소극적 회피였다.
[방법]
시험화합물을 경동맥 폐색이 일어나기 30분전에 게르빌루스 쥐에 복강내 투여하거나 케타민을 경동맥 폐색 10분전에 복강내 투여하였다.
게르빌루스쥐를 질소 70%와 산소 30%의 혼합물속에 들어있는 2% 할로탄으로 마취하였다. 우측 및 좌측 총 경동맥은 5분동안 폐색되었다. 게르빌루스쥐는 허혈이 유도된후 2일후 스텝-다운형 소극적 회피 챔버 (16×16×20cm)에서 5분동안 훈련시켰다.
각각의 게르빌루스쥐를 챔버안의 안전대(6×16×20cm)에 놓고 일련의 가벼운 푸트 쇼크 (매 6초마다 0.1mA로 3초간)를 주고, 그때 게르빌루스쥐는 금속 막대로 만들어진 플로어로 내려왔다.
게르빌루스쥐를 24시간 후에 시험하기 위해 다시 안전대로 보내고 그리드 플로어로의 스텝-다운 잠시(潛時)를 기록하였다. (최대 60초)
[결과]
허혈은 훈련단계동안 측정된 스텝-다운 잠시를 변경시키지 않았다.
훈련단계동안 스텝-다운 잠시는 시험화합물로 처리한 게르빌루스쥐에서 현저하게 변경되지는 않았다.
시험단계에 있어서의 스텝-다운 잠시는 허혈 대조 표준과 허위로 작용된 게르빌루스쥐 사이에서 상당히 감소되었다. 시탈로프람(20mg/kg)과 케타민(120mg/kg)은 허혈 게르빌루스쥐의 잠시를 상당히 증가시켰다.
그러나 인델옥사진(40mg/kg)으로 처리한 게르빌루스 쥐의 잠시는 허혈 대조표준 게르빌루스쥐와 크게 다르지 않았다.
* : p0.05, ** : p0.01, *** : p0.001(대 식염수 대조표준, 스튜던트의 t-테스트에 의함.)
마우스에 있어서의 뇌 허혈로 인한 사망
[재료]
체중이 30∼40g인 수컷 ICR 마우스(찰스리버)를 1일동안 굶긴후 사용하였다.
[방법]
의식이 있는 상태에서 좌우대칭의 총 경동맥을 영구적으로 결찰하기 30분 전에 마우스에 시험 화합물을 복강내 투여하였다. 4시간에 걸쳐 살아남은 마우스를 관찰하였다.
[결과]
시탈로프람(30mg/kg)은 좌우 대칭의 경동맥을 결찰한 후 2시간 및 4시간 후 허혈로 인한 사망을 상당히 예방하였다. 그러나 이펜프로딜(30mg/kg)은 결찰 후 2시간 후에는 상당히 잔존율을 증가시켰지만 결찰후 4시간 후에는 잔존율을 현저할 정도로 증가시키지는 않았다.
* : p0.05, ** : p0.01(각 식염수에 대한 Chi-square 테스트)
마우스에 있어서 KCN으로 인한 혼수상태
[방법]
체중이 20∼30g인 수컷마우스(Crj : ICR)를 사용하였다. 마우스를 하룻동안 굶겼다. 식염수에 녹인 약제를 복강내 주사하였다.
30분후 식염수에 녹인 KCN를 1.3mg/kg의 투여량으로 정맥내 주사하였다. 정위 반사 소멸 지속 시간을 혼수시간으로 측정하였다.
[결과]
시탈로프람의 복강내 주사는 10mg/kg의 투여량에서 혼수시간을 상당히 감소시켰다. 인델옥사진 20mg/kg의 투여량으로도 혼수시간을 현저히 감소시켰다.
* : p0.05, ** : p0.01, 부형제 대조표준의 값과 상당히 다름(Dunnett의 t-테스트)
쥐에 있어서 이산화탄소로 인한 기억상실(소극적 회피 시험)
기억상실을 유도하기 위해 이산화탄소 질식을 이용하여 쥐에 있어서 1회시도 소극적 회피 시험을 하였다.
[방법]
체중이 160∼180g인 암컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley, CD) 쥐(A. TickSon Ltd.)를 연구에 사용하였다.
1회 시도 소극적 회피 장치는 벽이 투명하고 금속 그리드 플로어가 있는 32×32×32cm 챔버로 이루어졌다. 폭이 6cm이고 길이가 25cm인 통로를 챔버의 전면 벽으로부터 돌출시켰다. 통로를 비추고 챔버는 어둡게 하였다. 통로에 놓았을 때 쥐는 6×6cm의 구멍을 통해 챔버속으로 들어갔다. 스크램블드 푸트쇼크는 챔버의 금속 그리드 플로어를 통해 공급할 수 있다. 실험 1일째에 쥐에 3회의 예비처리 훈련 시도를 하였고, 그동안에 각 동물은 통로끝에 두고 챔버에 들어가는데 걸리는 시간('스텝-스루' 잠시)을 측정하였다. 실험 2일째에 10마리로 된 군을 식염수에 용해시킨 시험 화합물 또는 식염수로 경구 처리하였다.
투여 한시간후 획득시도를 행하였다. 이것은 챔버에 들어간후 10초 후에 개시되는 1.0mA의 푸트 쇼크를 10초동안 튀가 받는것을 제외하고는 훈련 시도와 유사하다. 푸트쇼크를 가한직후 쥐를 기억상실 처리를 하였다. 기억상실 처리는 쥐를 이산화탄소로 채워진 상자에 호흡 정지가 일어날 때까지 두는 것으로 이루어졌다. 그런 다음 쥐를 인공 호흡으로 소생시켰다. 획득시도 후 24시간이 지난 다음 쥐에 단일 회복시도를 하고 챔버에 들어가는데 걸리는 시간('스텝-스루' 잠시)을 각 동물에 대해 기록하였다. 쥐가 180초내에 챔버에 들어가지 않으면 통로로 부터 집어내었다.
[결과]
부형제, 시탈로프람 또는 피라세탐을 투여한 쥐의 입장 시간('스텝-스루' 잠시)간에 큰 차이는 없었다. 이것은, 40 또는 1000mg/kg의 경구투여량으로는 이들 화합물이 입장시간을 변경시키기에 충분한 크기의 CNS 효과의 현저한 근육 불균형을 초래하지 않음을 나타내었다.
이산화탄소의 기억상실 효과는 이 연구에서 분명히 나타냈다. 푸트 쇼크를 받았지만 약 처리를 받지 않은 쥐들에 있어서 이산화탄소로 질식시키면 '스텝-스루' 잠시가 감쇠되었다. 시탈로프람을 시험할 모든 투여량으로 경구투여하면 군 평균 '스텝-스루' 시간이 투여량과 관련된 증가를 나타내었고 이것은 대부분의 경우에 스튜던트의 t-테스트를 이용한 식염수 처리 대조군에 비교하였을 때 통계적으로 중요하였다.
시험한 2개의 최고 투여량(즉 20과 40mg/kg)에서 현저하고 매우 중요한 시간의 증가가 관찰되었다. 예상한 것처럼 피라세탐으로 처리한 것은 통계적으로 중대하게 더 긴 '스텝-그루' 잠재시간을 나타내었다.
* : p0.01, *** : p0.001, 관련 대조군(스튜던트의 t-테스트)의 값과 큰 차이를 나타내었다.
시험관내 혈소판 응집
[방법]
신선한 사람의 혈소판으로 시험하였다. 약제를 생리 식염수를 희석하여 최종농도의 10배되는 농도로 용액을 만들었다. 약제를 혈소판에 가하고 37℃에서 15분간 배양하였다. 그런다음 콜라겐(10마이크로그램/㎖)을 첨가하여 혈소판 응집을 유도하였다.
[결과]
최종농도가 100마이크로그램/㎖인 시탈로프람은 콜라겐으로 유도된 사람의 혈소판 응집을 58%억제하였다. 동일한 농도의 인델옥사진은 시탈로프람이 콜레겐에 의한 응집에 대해 나타낸것보다 더 약한 억제효과(8%)를 나타내었다.
[생체외 혈소판 응집]
시탈로프람을 경구 투여한 쥐의 혈액을 사용하여 콜라겐으로 유도된 혈소판 응집에 대한 효과를 조사하였다.
[재료]
체중이 350∼400g인 수컷 위스타르 쥐 (찰스리버)를 사용하였다.
[방법]
경구투여 한뒤 1시간후 쥐를 에테르로 가볍게 마취하고 심장천자로 혈액을 수집하였다. 9㎖의 혈액을 1㎖의 3.8% 시트르산 나트륨과 혼합하고 혈소판이 풍부한 혈장(300000개 혈소판/cm)을 제조하였다. 37℃에서 2분동안 배양한 끝에 혈소판 응집에 대한 10마이크로그램/㎖ 콜라겐 첨가 효과를 관찰하였다.
[결과]
콜라겐으로 유도된 응집의 온건한 억제는 30mg/kg의 시탈로프람 다음에 나타났다. (60.4%) 10mg/kg의 투여량에서는 단지 경미한 콜라겐-유도응집의 억제가 나타났다. (16.7%)
S. D : 표준 편차
부형제 처리군과 비교했을 때 처리군의 분산 분석을 이용한 통계적 중대성. *** : p0.01.
전술한 허혈로 인한 해마 사(死) 시험으로부터, 시험된 본 발명에 따른 화합물이 뉴우런 손상에 개선된 효과를 나타냄이 분명하다. 허혈 게르빌루스쥐에 있어서 소극적 회피시험은 허혈중에 따른 기억에 개선 효과를 나타내고 마우스에 있어서 뇌 허혈-유도 사망시험은 허혈중에 따른 잔존율에 효과를 나타내고, 마우스에 있어서 KCN-유도 혼수시험은 질식에 따른 개선된 효과를 나타내고 쥐에 있어서의 이산화탄소 유도 기억상실시험은 기억상실증에 대한 명백한 효과를 나타낸다.
시험관내 및 생체내 혈소판 응집 시험 결과는 혈소판 응집에 대한 억제 효과를 나타낸다.
[임상시험]
치매가 수반하는 울증 환자군에서 일반식 I의 화합물로 처리한 후 인지 기능이 개선됨을 관찰하였으나 플라세보로 처리한 후에 관찰되지 않았다. 따라서 일반식 I의 화합물은 뇌혈관에 원인이 있는 것 뿐만 아니라 신경변성 장해와 같은 만성 유기 반응으로 결과되는 치매가 있는 환자에 있어 기억 향상 효과가 임상적으로 있다. 이것은 상기한 니스 등의 연구와 상반된다. (Nyth, A. L. et al. The efficacy of citalopram in dementia disorders, presentation at CINP, August 1988)
[제제예]
하기예는 본 발명에 따라 제조된 약제의 대표적인 제제화를 나타낸다.
1) 유리 염기로 계산했을 때 0.5mg의 시탈로프람을 함유한 정제 :

Claims (6)

  1. 활성 분으로 하기식의 시탈로프람 (5-시아노-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-페닐프탈레인) 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 산부가염을 함유하는, 치매 및 뇌혈관 장해를 치료하는 특성을 갖는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 뇌경색, 뇌출혈, 뇌동매경화증, 지주막하출혈, 뇌혈전증 또는 뇌색전증으로 인한 뇌혈관 장해를 치료하는 특성을 갖는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 조성물이 허혈을 치료하는 특성을 갖는 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조성물이 허혈과 관련된 기억상실을 치료하는 특성을 갖는 약제학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 조성물이 혈관치매 또는 다발경색성 치매를 치료하는 특성을 갖는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 알쯔하아머형 치매를 치료하는 특성을 갖는 약제학적 조성물.
KR1019910014255A 1990-09-06 1991-08-19 뇌혈관 장해 치료용 약제조성물 KR970002246B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK2132/90 1990-09-06
DK213290A DK213290D0 (da) 1990-09-06 1990-09-06 Treatment of cerebrovascular disorders
SG165594A SG165594G (en) 1990-09-06 1994-11-16 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-phenylphthalenes for the treatment of cerebrovascular disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920005983A KR920005983A (ko) 1992-04-27
KR970002246B1 true KR970002246B1 (ko) 1997-02-26

Family

ID=26066379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910014255A KR970002246B1 (ko) 1990-09-06 1991-08-19 뇌혈관 장해 치료용 약제조성물

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0474580B1 (ko)
JP (1) JPH085787B2 (ko)
KR (1) KR970002246B1 (ko)
AT (1) ATE112166T1 (ko)
AU (1) AU644204B2 (ko)
CA (1) CA2049368C (ko)
DE (1) DE69104314T2 (ko)
DK (2) DK213290D0 (ko)
HK (1) HK21595A (ko)
IE (1) IE72160B1 (ko)
IL (1) IL98968A (ko)
NZ (1) NZ239437A (ko)
SG (1) SG165594G (ko)
ZA (1) ZA916187B (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104005415A (zh) * 2014-02-18 2014-08-27 中铁十六局集团北京轨道交通工程建设有限公司 微风化花岗岩中地下连续墙的高效成槽施工方法
CN106871753A (zh) * 2017-01-04 2017-06-20 中铁隧道集团有限公司 一种用于提高水平岩层隧道成型的装药方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1015416E (pt) * 1997-07-08 2002-03-28 Lundbeck & Co As H Metodo para a producao de citalopram
JP4674339B2 (ja) * 1998-08-07 2011-04-20 三菱化学株式会社 脳損傷の予防・治療剤
HU228576B1 (en) * 1998-10-20 2013-04-29 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CA2356188C (en) 1998-12-23 2006-05-23 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
TR200102957T2 (tr) 1999-04-14 2004-12-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için metod.
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
BG64901B1 (bg) * 2000-05-29 2006-08-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
IL144817A0 (en) * 2000-08-18 2002-06-30 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EP1181713B1 (en) * 2000-12-22 2004-09-29 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of pure citalopram
BG65515B1 (bg) * 2002-07-26 2008-10-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на 5-цианофталид
PT1691811E (pt) 2003-12-11 2014-10-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Combinação de um sedativo e de um modulador de neurotransmissores e métodos para melhorar a qualidade do sono e tratamento da depressão
TW200812993A (en) * 2006-05-02 2008-03-16 Lundbeck & Co As H New uses of escitalopram
DE102007051090A1 (de) 2007-06-28 2009-01-08 Charité - Universitätsmedizin Berlin SSRI zur Behandlung neuronaler Krankheiten
EP2008653A1 (de) * 2007-06-28 2008-12-31 Charité-Universitätsmedizin Berlin Serotonerge Verbindungen zur Behandlung neuronaler Krankheiten

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104005415A (zh) * 2014-02-18 2014-08-27 中铁十六局集团北京轨道交通工程建设有限公司 微风化花岗岩中地下连续墙的高效成槽施工方法
CN106871753A (zh) * 2017-01-04 2017-06-20 中铁隧道集团有限公司 一种用于提高水平岩层隧道成型的装药方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0474580B1 (en) 1994-09-28
EP0474580A3 (en) 1992-06-03
KR920005983A (ko) 1992-04-27
AU8259491A (en) 1992-03-12
DE69104314T2 (de) 1995-02-16
JPH085787B2 (ja) 1996-01-24
SG165594G (en) 1995-05-12
HK21595A (en) 1995-02-24
DK0474580T3 (da) 1995-04-03
ZA916187B (en) 1992-04-29
IL98968A (en) 1996-06-18
IE72160B1 (en) 1997-03-26
NZ239437A (en) 1997-02-24
CA2049368C (en) 2001-10-23
ATE112166T1 (de) 1994-10-15
DE69104314D1 (de) 1994-11-03
DK213290D0 (da) 1990-09-06
AU644204B2 (en) 1993-12-02
IE912682A1 (en) 1992-03-11
EP0474580A2 (en) 1992-03-11
JPH04244024A (ja) 1992-09-01
CA2049368A1 (en) 1992-03-07
IL98968A0 (en) 1992-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5296507A (en) Treatment of cerbrovascular disorders
KR970002246B1 (ko) 뇌혈관 장해 치료용 약제조성물
JP3984787B2 (ja) 機能性及び／又は器質性痛み症候群の治療のための製薬組成物の調製のためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用
DE69434872T2 (de) Neue Behandlungsmethoden durch Verwendung von Phenethylderivaten
JP2002532392A (ja) エキソ−ｓ−メカミラミン製剤および治療におけるその使用
DE69904922T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von alkoholabhängigkeit, die opioid antagonisten mit nmda-rezeptorkomplex-modulatoren enthält
CA1220139A (en) Compounds, compositions and method of treatment for improving circulatory performance
DeNoble et al. Comparison of DuP 996, with physostigmine, THA and 3, 4-DAP on hypoxia-induced amnesia in rats
JP2021167361A (ja) 神経変性障害を処置するための方法
IE873015L (en) Medicaments containing medetomidine
US5011841A (en) Treatment of depression
JP2024517443A (ja) がんの治療に有用なモレファンチン誘導体
DE3525390C2 (ko)
EP1408940B1 (en) Pharmaceutical composition comprising deramciclane for the treatment of the decline and/or damage of cognitive functions
AU639722B2 (en) Use of arylalkylamides in the treatment of neurodegenerative diseases
EP1011679B1 (en) Use of 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of sleep disorders
CA2233677C (en) A novel combination of a .beta.-receptor blocker and an opioid
JPH01180823A (ja) 脳障害処置剤
US4609656A (en) Medical agent for improving and treating mental symptoms induced by cerebral disturbances
JP2024510249A (ja) 神経疾患を治療するための組成物およびその方法
CA2062094C (en) Method of treating mania
Halliday A pharmacological study of gamma‐thujaplicin
JPH0259522A (ja) 悩代謝及び／又は精神症状改善剤
Reynolds et al. Medical research at Dalhousie: Alkaloids of bauwolfia serpentina
HU190714B (en) Process for the preparation of pharmaceutical compositions containing dibenzocycloheptadiene antidepressant and ergot alkaloid

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100708

Year of fee payment: 14

LAPS Lapse due to unpaid annual fee