KR20010041287A - 조직내 아데노신함량 상승제 - Google Patents

조직내 아데노신함량 상승제 Download PDF

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KR20010041287A
KR20010041287A KR1020007009387A KR20007009387A KR20010041287A KR 20010041287 A KR20010041287 A KR 20010041287A KR 1020007009387 A KR1020007009387 A KR 1020007009387A KR 20007009387 A KR20007009387 A KR 20007009387A KR 20010041287 A KR20010041287 A KR 20010041287A
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시바도시하루
시가따요시유끼
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마쓰자와 도로, 하야시 지로
닛뽕 와이스 레다리 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 (Ⅰ):
[화학식 I]
(식 중, R 은 저급알킬기를 나타낸다.) 로 표시되는 2,5-디페닐-7-히드록시-6-알콕시카르보닐-8-(2-피리딜)아세틸-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유 하는 조직내 아데노신함량 상승제 및 심부전 치료제, 특히 R 이 메틸기인 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 조직내 아데노신 함량 상승제 및 심부전 치료제.

Description

조직내 아데노신함량 상승제{INTERSTITIAL ADENOSINE LEVEL-ELEVATING AGENTS}
푸린유도체의 누클레오시드인 아데노신(6-아미노-9-β-D-리보플라노실-9H-푸린)은 핵산이나 보효소(補酵素)의 구성성분으로 존재하고 있고, 생체에서 중요한 생리반응에 관여하고 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 아데노신은 임상적으로는 진통, 진정, 최면, 항불안, 항경련(anticonvulsive), 근육이완등의 다양한 약리작용을 발현하고 있다.
따라서, 조직내 아데노신함량을 상승시키는 화합물을 개발하는 것은 유용한 진통제, 진정제, 최면제, 항불안제, 항경련제, 근육이완제등의 작용물질의 개발에 연결되는 것이다.
본 발명자들은 지금까지 허혈(虛血), 무산소증 또는 저산소증에 기인하는 순환기장애에 대하여 심장보호 작용을 하는 신규인 1,9-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체를 제공해 오고 있다 (WO97/06168).
이들 화합물에는 뇌, 심장등에서 뇌경색, 심근경색 또는 협심증으로 인한 혈류장애가 발생한 경우에 보여지는 조직 손상의 발생을 방지하고, 순환기기능의 회복을 촉진하는 작용이 있고, 특히, 허혈 재관류(再灌流)시의 심근보호에 현저한 효과가 있는 것이 확인되고 있다.
그 검토중에서 본 발명자들은 이 1,9-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체에는 조직내 아데노신함량을 상승시키고, 이러한 조직내 아데노신함량 상승작용이 허혈 재관류시의 심근보호 효과에 기여하고 있는 것임을 발견하였다. 이들 화합물에 관찰되는 특이적인 조직내 아데노신함량 상승 작용은 허혈 재관류시의 심근보호 효과인 순환기용 작용을 발현할 뿐만 아니라, 상기의 관점에서 판단하면, 이들 화합물에는 우수한 진통, 진정, 최면, 항불안, 항경련, 근육이완작용등 다양한 생리활성이 있는 것이 예상된다.
또한 본 발명자들은 이 1,9-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체가 지닌 특이적이고 다양한 약리작용 중에서도 순환기기능의 회복촉진작용을 검토한 결과, 허혈 재관류시의 심근보호 효과에 부가하여 심부전 모델에서 심장비대를 억제함과 동시에 심근괴사, 심근 섬유증등과 같은 각종 심근 조직장애에 대하여 우수한 억제효과가 있는 것을 발견하고, 이들 화합물이 허혈성 심질환 및 심부전에 대한 치료약으로서 유용한 것임을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 상기 현상황을 감안하여 신규인 1,9-디아자비시클로[4.3.
0]노난유도체를 유효성분으로 하는 조직내 아데노신함량 상승제를 제공하는 것 및 심부전 치료제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은 조직내 아데노신함량 상승제에 관계하고, 상세하게는 1,9-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 조직내 아데노신함량 상승제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 해당 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 심부전 치료제에 관한 것이기도 한다.
도 1 은 후기하는 약리시험예 1 의 조직내 아데노신함량 상승의 결과를 나타내는 도이다.
도 2 는 후기하는 약리시험예 2 의 F1B 계에서의 상대 심중량 및 상대 간중량에 미치는 결과를 나타내는 도이다.
도 3 은 후기하는 약리시험예 2 의 Bio 14.6 계에서의 상대 심중량 및 상대 간중량에 미치는 결과를 나타내는 도이다.
도 4 는 후기하는 약리시험예 2 의 혈장중 NE 값의 결과 (투여 후 45 일째) 를 나타내는 도이다.
도 5 는 후기하는 약리시험예 2 의 혈장중 NE 값의 결과 (투여 후 88 일째) 를 나타내는 도이다.
(발명을 실시하기 위한 최적의 형태)
본 발명의 유효성분인 상기식 (Ⅰ) 의 화합물에서 치환기 (R) 인 저급알킬기로서는 탄소수 1 내지 4 정도의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸기등을 들 수 있다.
그 중에서도, 특히 R 이 메틸기인 화합물에 현저한 조직내 아데노신함량 상승작용, 심부전 치료작용이 있는 것이 확인되었다.
따라서, 본 발명의 보다 구체적인 양태로서는 식 (Ⅰ) 에서 R 이 메틸기인 2,5-디페닐-7-히드록시-6-메톡시카르보닐-8-(2-피리딜)아세틸-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 조직내 아데노신함량 상승제를 제공하는 것이고, 또한 심부전 치료제를 제공하는 것이기도 하다.
본 발명이 제공하는 이들 치료제에서 유효성분인 식 (Ⅰ) 에서 나타내는 1,9-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체는 이미 본 발명자들에 의해 제안 (WO97/061
68) 되고 있는 화합물이기도 하고, 해당 특허 명세서에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
그 중에서도 특히 효과가 우수한 2,5-디페닐-7-히드록시-6-메톡시카르보닐-8-(2-피리딜)아세틸-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 (이하, 화합물 번호 1) 은 구체적으로는 이하의 물성을 갖는 것이다.
1H-NMR(CDC13) δ:3.71(s,3H), 4.19(s,1H), 4.54-4.60(m,1H), 5.22(s,1H), 5.66-5.67(m,1H), 5.84-5.99(m,2H), 6.87-7.63(m,13H), 8.42(d,1H, J=4.OHz)
본 발명의 유효성분인 식 (Ⅰ) 에서 나타내는 화합물은 유기산 또는 무기산을 이용하여 약리학적으로 허용되는 산부가염으로서 사용할 수도 있다. 이러한 유기산의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산등의 저급지방산; 벤조산, p-니트로벤조산등의 치환 또는 비치환의 벤조산;메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산등의 (할로)저급알킬술폰산;벤젠술폰산, p-니트로벤젠술폰산, p-브로모벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술폰산등의 치환 또는 비치환의 아릴술폰산; 디페닐인산등의 유기인산이 포함된다.
또한, 무기산의 예로서는 염산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 붕소플루오르화수소산, 과염소산, 아질산등을 포함할 수 있다.
또한, 식 (Ⅰ) 의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 본 발명의 치료제는 구체적으로는 그 유효량을 함유하는 약제학적으로 허용할 수 있는 조성물의 형태로 사람에게 경구투여할 수 있다. 그 경우 투여량은 환자의 연령, 체중 및 증상등에 따라 광범위하게 변경할 수 있지만 예를 들면, 10∼1,000㎎ 을 1 일 1 회 또는 2-3회에 나눠 경구투여하는 것이 바람직하다.
이 경우 경구투여할 수 있는 제형으로서는 정제, 캡슐제, 산제, 트로키제, 액제를 함유할 수 있고, 이들 제제는 제약제제분야에서의 당업자에게 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 식 (Ⅰ) 의 화합물을 전분, 만니톨, 유당등의 부형제; 카르복실메틸셀룰로오스나트륨, 히드록실프로필셀룰로오스등의 결합제; 결정셀룰로오스, 카르복실메틸셀룰로오스칼슘등의 붕괴제; 탈크, 스테아르산마그네슘등의 활택제; 경질무수 규산등의 유동성 향상제등과 적당하게 혼합하여 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 또는 트로키제등의 제제로 할 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 식 (Ⅰ) 의 화합물은 주사제로서도 투여할 수도 있다. 그와 같은 제제로서는 예를 들면, 통상적으로 이용되는 계면활성제 또는 분산제에 의해 이 화합물을 미리 생리식염수에 분산 또는 용해한 주사액이나 주사용의 결정제제 또는 동결건조분말제제를 예시할 수 있다. 이러한 제제에는 통상적으로 이용되는 pH 조정제나 안정화제를 함유시켜도 된다.
이러한 주사제의 투여량 범위 및 투여 경로는 특별히 한정되지 않고, 환자의 연령, 체중, 증상에 따라 변동시켜도 되고 정맥내, 동맥내 또는 피하내에 한번에 또는 점적(点滴)에 의해 투여할 수 있다.
이를 위해, 본 발명은 그 한 양태로서 다음 식 (Ⅰ):
(식 중, R 은 저급알킬기를 나타낸다.) 에서 나타내는 2,5-디페닐-7-히드록시-6-알콕시카르보닐-8-(2-피리딜)아세틸-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 조직내 아데노신함량 상승제를 제공한다.
또한 본 발명은 그 다른 양태로서 상기 식 (Ⅰ) 에서 나타내는 2,5-디페닐-7-히드록시-6-알콕시카르보닐-8-(2-피리딜)아세틸-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 심부전 치료제를 제공하는 것이기도 하다.
이하에 본 발명의 특이적인 조직내 아데노신함량 상승작용. 항심부전작용 및 심근장애 억제작용의 구체적인 약리 시험예의 결과 및 구체적인 제제예를 기재함으로써, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
약리 시험예 1 : 래트적출 심근내 아데노신함량에 미치는 영향
1. 방법
생후 7 내지 8 주의 SD 계 수컷 래트를 사용하였다. 펜토바르비탈 마취하 (50㎎/㎏, 복강내 투여) 에서 심장을 적출하고, 랑겐도르프 장치에서 현수하였다. 75 mmHg 의 정압에서 Krebs-Henseleit 용액 (K-H용액:118mM NaCl;4.7mM KCl;2.55mM CaCl2;1.18mM MgSO4;1.18mM KH2PO4;24.88mM NaHCO3;11.1mM 글루코스;5% 탄산가스 + 95% 산소가스의 혼합가스를 통기, pH = 7.4) 을 대동맥으로부터 역행성으로 관류하였다.
15 분간의 표본 안정후, 피시험화합물로서 화합물 번호 1 을 첨가한 K-H 용액을 15 분간 관류하고, 액체질소에 의해 동결하였다. 동결조직에 10 배량의 0.6 N-과염소산을 첨가하여 호모게나이즈후, 1N KOH 에 의해 중화하고, 원심분리 후, 그의 상청(上淸) 아데노신량을 HPLC 법에 의해 측정하였다.
또한 화합물 번호 1 은 100% DMSO 에 용해시켜 최종농도가 0.04% 가 되도록 K-H 용액에 첨가하였다.
또한 시험 대조화합물로서 프로프라놀을 사용하고 비히클콘트롤로서 0.04% DMSO 용액을 넣었다.
또한, 측정치는 mean ±S.E. 으로 나타내고, 각 군간의 유의차 검정은 더넷의 다중 비교 검정법을 이용하여 행하였다.
2. 결과
그 결과를 도 1 에 나타냈다.
도면에 나타낸 결과로부터 분명하듯이 화합물 번호 1 의 10-5M 을 15 분간 관류함으로써, 심근내 아데노신함량은 비히클 콘트롤군과 비교하여 3 배로 상승하였다. 한편, 시험 대조화합물인 프로프라놀의 10-5M 을 15 분간 관류시킨 경우에는 심근내 아데노신 함량은 비히클콘트롤군과 유의한 차이를 나타내지 않았다.
이상으로부터 본 발명의 유효 성분인 화합물 번호 1 은 특이적인 조직내 아데노신 함량 상승작용이 있는 것이 확인되었다.
약리 시험예 2 : 심부전 및 심근장애에 미치는 영향
1. 방법
(1) 시험동물 및 사육조건
생후 7 주의 비대형 심근증을 발증하는 Bio 14.6 계 및 대조 동물인 F1B 계 수컷 햄스터 (바이오블리다아즈) 를 사용하였다. 동물은 시험 기간을 통하여 온도 23 ±1℃, 조명:1 일 12 시간 사이클의 조건에서 인공적으로 조절된 창문없는 동물실에서 사육하였다. 먹이는 고형사료 (CE-2, 니혼크레어) 를 이용하고, 물자유섭취, 먹이자유섭취하게 하였다. 또한, 동물은 구입후 1 주간 이상의 예비 사육을 행한 후, 실험에 제공되었다.
(2) 피시험화합물 및 투여방법
피시험화합물로서 화합물 번호 1 를 이용하고, 이것을 0.5% 카르복실메틸셀룰로오스나트륨 (CMC-Na) 용액에 현탁하고, 투여용량 30㎎/㎏/일 및 60㎎/㎏/일, 투여용량 20㎖/㎏ 에서 87 일간 경구투여하였다.
또한 대조화합물로서 카프토프릴을 이용하고 마찬가지로 0.5% CMC-Na 용액에 현탁하고, 투여용량 60㎎/㎏/일, 투여용량 20㎖/㎏ 에서 87 일간 경구투여하였다.
또한, 비히클콘트롤군으로서 0.5% CMC-Na 용액 투여군을 넣었다. 투여는 월요일부터 금요일까지로 하고 토요일, 일요일 양일은 약을 투여하지 않았다.
(3) 시험 측정 항목
피시험화합물의 투여개시 후, 경시적 (매주 월요일 및 목요일) 으로 체중의 변화를 측정함과 동시에, 투여 개시 후의 30 일, 60 일 및 88 일 후에 채혈한 혈장을 이용하여 혈액 화학적 검사를 행하였다.
피시험화합물 투여전, 투여 45 일 후 및 88 일 후에 에테르 마취하에서 면저정맥총(眠低靜脈叢)으로부터 채혈하고, 혈장을 분리한 후, 혈장중 노르에피네프린 (NE) 값을 카테콜아민 검정 시스템을 이용하여 측정하였다.
(4) 조직 표본의 제작
조직표본의 제작은 투여 88 일 후에 행하였다. 동물을 에테르 마취하에서 방혈에 의해 안락사시키고, 개흉하여 심장을 적출하였다. 심장중량을 측정 후, 10% 중성 완충 포르말린액으로 고정하였다. 심저부를 3㎜ 두께의 가는 절편으로 한 후, 심저측면에 대하여 통상적인 방법에 의해 파라핀절편으로 하고, 코사 (kossa), 헤마톡실린 ·에오신 (H ＆ E) 및 H ＆ E ·아닐린 블루염색을 실시하였다. 이들 심장조직표본의 심섬유화, 광질침착, 심근괴사 및 마크로퍼지 침윤의 각 영역에 대하여 면적의 측정을 화상 해석 시스템 (Mac SCOPE Ver. 2.1 미쓰야쇼지) 을 이용하여 행하였다.
또한 측정치는 mean ±S.E. 으로 나타내고 각 군간의 유의차 검정은 더넷의 다중비교검정법을 이용하여 행하였다.
2. 결과
(1) 체중변화 및 심장 중량에 미치는 영향
각 시험화합물의 투여는 Bio 14.6 계 및 F1B 계 의 햄스터의 체중변화에 영향을 미치지 않았다.
투여 88 일째의 상대 심중량 및 상대 간중량에 대해서는 Bio 14.6 계는 F1B 계와 비교하여 약 20% 의 상대 심중량의 증가를 나타내고, 비대형 심근증에 의한 심장 중량의 증가가 관찰되었다. 화합물 번호 1 은 F1B 계 햄스터의 상대 심중량에 영향을 미치지 않았지만, 심근증을 발증하는 Bio 14.6 계에서는 30㎎/㎏/일 및 60㎎/㎏/일 투여로 상대 심중량의 증가를 유의하게 억제하고, 그 상대 심중량은 F1B 계와 거의 동일하였다. 또한 대조화합물인 카프토프릴의 60㎎/㎏/일 투여도 동일한 결과를 나타냈다.
간중량에 대해서는 시험화합물 번호 1 은 Bio 14.6 계 및 F1B 계 모두 상대 간중량에 영향을 미치지 않았지만, 카프토프릴 투여군은 F1B 계에서 유의하게 상대 간중량은 저하시켰다.
이들 결과를 도 2 및 도 3 에 나타낸다.
(2) 혈장중 NE 값에 미치는 영향 및 혈액 화학적검사 결과
심비대증에 의해 심장에 부담이 가면 그 대상성 반응으로서 심근의 교감신경 끝으로부터 노르에피네프린 (NE) 이 유리(遊離)되고, 심수축을 증강시킨다. 따라서,심근증 발증 모델동물인 Bio 14.6 계의 혈장중의 NE 값은 F1B 계와 비교하여 높은 값을 나타내는 것이 알려져 있다.
피시험화합물 투여 45 일째에서는 비히클콘트롤군에 대해서는 Bio 14.6 계가 F1B 계와 비교하여 높은 혈장중 NE 값을 나타냈지만 유의한 차이는 아니었다.
또한 각 시험화합물의 투여도 비히클콘트롤군과 비교하여 혈장중 NE 값에 유의한 영향을 미치지 않았다. 이 결과를 도 4 에 나타낸다.
피시험화합물 투여 88 일째에서는 비히클콘트롤군에 대해서는 Bio 14.6 계는 F1B 계와 비교하여 유의하게 높은 혈장중 NE 값을 나타냈다. F1B 계에서는 피시험화합물 투여에 의한 혈장중 NE 값에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.
Bio 14.6 계에서는 화합물 번호 1 은 용량의존적으로 혈장중 NE 값을 저하시키고, 60㎎/㎏/일 투여군에서는 비히클콘트롤군과 비교하여 유의한 낮은 값을 나타냈다. 또한 카프토프릴의 60㎎/㎏/일 투여군도 동일한 결과를 나타냈다. 이들 결과를 도 5 에 나타낸다.
한편, 투여 30, 60 및 88 일후의 혈액 화학적 검사에서는 Bio 14.6 계의 투여후 30 일째에서 화합물 번호 1 및 카프토프릴 각각 60㎎/㎏/일 투여군에 AST (GOT), LDH 값을 저하시키는 경향을 나타낸 것 이외, F1B 계도 피시험화합물 투여로 인한 영향은 관찰되지 않았다.
(3) 심근 조직 표본의 화상 해석 결과
피시험화합물 투여후 88 일째에서의 심근 조직 표본의 화상해석에 의해 심근 조직장애를 검토하였다. F1B 계에서는 조직장애 부위는 거의 관찰되지 않았다.
Bio 14.6 계에서는 비히클콘트롤군에서 심근괴사, 마크로퍼지침윤, 섬유화 및 광질 침착등의 심근장애가 관찰되었다. 이 Bio 14.6 계에서의 화합물 번호 1 의 투여에 의해 그 30㎎/㎏/일 투여군에서는 심근 괴사면적, 마크로퍼지 침윤면적, 섬유화 면적 및 각 항목을 총계한 심근장애 면적의 유의한 축소가 관찰되고, 60㎎/㎏/일 투여군에서도 심근 괴사면적 및 마크로퍼지 침윤면적의 유의한 축소가 관찰되었다.
또한, 대조화합물인 카프토프릴 60㎎/㎏/일 투여군에서도 심근괴사면적, 마크로퍼지 침윤면적, 섬유화 면적 및 전체의 심근장애 면적의 유의한 축소가 관찰되었다.
이상의 결과로부터 본 발명의 화합물에는 특이적인 심부전 치료 작용이 관찰되고, 그 정도는 이미 임상적으로 사용되고 있는 카프토프릴과 같은 정도 또는 그 이상의 것임이 확인되었다.
약리 시험예 3 : 독성시험
체중 20-23g 의 ICR 계 수컷 마우스를 10 마리 사용하고, 화합물 번호 1 의 10% 폴리에틸렌글리콜 400 수용액으로서 피하 투여하고, 1 주간에 걸친 관찰을 하였다. 그 결과, 10㎖/㎏ 의 투여에서 마우스는 아무런 이상 없이 생존하였다.
마찬가지로, 화합물 번호 1 을 함유한 0.025 N 염산-생리 식염수를 실험전 16 시간 절식시킨 마우스에게 경구투여하고, 투여후 2 주간에 걸친 전체 행동을 관찰하였다. 아울러, 리치필드 ·윌콕슨법 (Richfield-Wilcockson method)에 의해 LD50값을 구하였다.
그 결과, 마우스는 이상없이 생존하고 화합물 번호 1 의 LD50값은 100 mg/㎏ 이상이었다.
제제예
(1) 정제
조성 : 화합물 번호 1 15g
유당 120g
미결정셀룰로오스 25g
옥수수전분 25g
5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스수용액 100㎖
스테아르산마그네슘 5g
상기 성분을 통상적인 방법에 의해 혼련, 조립, 건조후 타정하고, 1 정 중에서 유효성분으로서 화합물 번호 1 을 15㎎ 함유하는 중량 190㎎ 의 정제를 수득하였다.
(2) 주사제
1 바이알내에 화합물 번호 1 을 12.5㎎ 의 분말 그대로 충진한다. 사용시, 주사용 증류수의 약 3∼4㎖ 를 첨가하고 용해시켜 주사제로 하였다.
이상 상술한 바와 같이, 본 발명의 유효성분인 식 (Ⅰ) 의 1,9-디아자비시클로[4.3.0]노난유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 특히 2,5-디페닐-7-히드록시-6-메톡시카르보닐-8-(2-피리딜)아세틸-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에는 우수한 조직내 아데노신 함량 상승작용이 있다. 따라서, 이들 화합물은 진통제, 진정제, 최면제, 항불안제, 항경련제, 근육이완제, 순환기용제등의 작용물질로서 유용한 것이고 또한 본 발명의 화합물에는 우수한 심부전치료작용이 관찰되고 있어 그의 의료상의 유용성은 상당히 큰 것이다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ):
    [화학식 I]
    (식 중, R 은 저급알킬기를 나타낸다.) 로 표시되는 2,5-디페닐-7-히드록시-6-알콕시카르보닐-8-(2-피리딜)아세틸-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유 하는 조직내 아데노신함량 상승제.
  2. 2,5-디페닐-7-히드록시-6-메톡시카르보닐-8-(2-피리딜)아세틸-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유 하는 조직내 아데노신함량 상승제.
  3. 제 1 항 기재의 식 (Ⅰ) 로 표시된 2,5-디페닐-7-히드록시 -6-알콕시카르보닐-8-(2-피리딜)아세틸-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유 하는 심부전치료제.
  4. 2,5-디페닐-7-히드록시-6-메톡시카르보닐-8-(2-피리딜)아세틸-1,9-디아자비시클로[4.3.0]노나-3,8-디엔 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유 하는 심부전치료제.
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