KR20230142468A - 페드라티닙의 투여 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 공동으로 받고 있는 환자에서 골수증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 12월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 63/126,289를 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 공동으로 받고 있는 환자에서 골수증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 공동으로 받고 있는 환자에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 안전성 및/또는 내약성을 증가시키는 방법이 제공된다.
골수섬유증 ("MF")은 주로 노령의 사람들에게 영향을 미치는 희귀 질환이다. MF는 신생 (원발성)으로 나타나거나 또는 진성 다혈구혈증 ("PV") 또는 본태성 혈소판혈증 ("ET")이 선행될 수 있는 BCR-ABL1-음성 골수증식성 신생물 ("MPN")이다. 임상 양상은 진행성 빈혈, 현저한 비장비대, 체질 증상 (예를 들어, 피로, 야간 발한, 골통, 소양증 및 기침), 및 체중 감소를 포함한다. 중앙 생존기간은 현재 확인된 예후 인자에 기초하여 2년 미만 내지 15년 초과의 범위이다.
페드라티닙은 중간-2 또는 고위험 원발성 또는 속발성 (진성 다혈구혈증-후 [PV] 또는 본태성 혈소판혈증-후) 골수섬유증 (MF)을 갖는 성인 환자의 치료를 위해 권고되는, 야생형 및 돌연변이 활성화된 야누스 키나제 2 (JAK2) 및 FMS-유사 티로신 (FLT) 키나제3 (FLT3)의 경구용의 강력한 소분자 억제제이다. 페드라티닙은 JAK2 야생형 (WT), 활성화된 돌연변이체 JAK2V617F 및 FLT3 키나제를 억제하고, JAK1, JAK3 및 티로신 키나제 2 (TYK2)에 비해 JAK2에 대해 선택적이다.
페드라티닙은 MF 및 PV를 포함한 골수증식성 신생물 (MPN)의 발병기전을 유도하는 조절이상 JAK2 신호전달을 억제한다. JAK2V617F를 발현하는 환자-유래 세포주 및 WT JAK2 또는 JAK2V617F를 발현하도록 조작된 세포에서, 페드라티닙은 STAT3/STAT5의 인산화를 감소시키고, 세포 증식을 억제하고, 아폽토시스를 증가시켰다. JAK2V617F-유발 MPN의 마우스 모델에서, 페드라티닙은 STAT3/5의 인산화를 차단하였고, 생존을 증가시켰으며, 백혈구감소증, 빈혈, 비장비대 및 섬유증을 비롯한 질환-연관 증상을 개선시켰다.
그의 복잡한 약동학적 프로파일로 인해, 잠재적 약물-약물 상호작용을 예상하고 이러한 상호작용으로부터 초래되는 임의의 부작용을 회피하기 위해서는 페드라티닙의 다른 약물과의 상호작용이 고려되어야 한다. 예를 들어, 페드라티닙과 CYP3A4 및 CYP2C19 이중 억제제의 병용 투여가 아직 연구되지 않았기 때문에, 현행 페드라티닙 미국 처방 정보는 CYP3A4 및 CYP2C19 이중 억제제를 복용하는 환자가 페드라티닙 복용을 피해야 함을 권고한다 (인레빅(INREBIC)® 처방 정보, 섹션 7.1).
특정 측면에서, 본 개시내용은 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 공동으로 받고 있으며 골수증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 골수증식성 장애를 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 골수증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다:
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 치료상 허용되는 염의 용매화물은 수화물이다. 일부 측면에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염 또는 그의 수화물이다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물의 디히드로클로라이드 1수화물이 투여된다.
특정 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 표준 용량으로 투여된다. 특정 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 표준 용량 미만의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물의 표준 용량은 약 400 mg/일이다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 표준 용량의 약 1/2 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 약 200 mg/일의 용량으로 투여된다.
특정 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 표준 용량의 약 1/4 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 약 100 mg/일의 용량으로 투여된다.
본 개시내용의 특정 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 1일 1회 투여된다.
특정 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 표준 용량의 약 1/8 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 약 50 mg/일의 용량으로 투여된다. 특정 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 격일로 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 약 100 mg의 용량으로 격일로 투여된다.
본 개시내용의 특정 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 경구로 투여된다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 받고 있는 환자에서 골수증식성 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 (a) 환자에게 골수증식성 장애를 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여하는 단계:
(b) 환자를 유해 반응에 대해 모니터링하는 단계; 및 (c) 상기 모니터링에 대응하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량을 유지 또는 조정하는 단계를 포함한다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량은 유지된다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량은 조정된다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량은 감소된다.
일부 측면에서, CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제는 이트라코나졸, 플루코나졸, 플루복사민, 보리코나졸, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제는 플루코나졸이다.
본 개시내용의 특정 측면에서, 환자에게 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 투여한다:
특정 측면에서, 본 개시내용은 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 공동으로 받고 있으며 골수증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 골수증식성 장애를 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 골수증식성 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 골수증식성 장애는 골수섬유증이다. 일부 측면에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증이다. 일부 측면에서, 원발성 골수섬유증은 중간 위험 원발성 골수섬유증 및 고 위험 원발성 골수섬유증으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 골수섬유증은 속발성 골수섬유증이다. 일부 측면에서, 골수섬유증은 본태성 혈소판혈증-후 골수섬유증이다. 특정 측면에서, 골수섬유증은 진성 다혈구혈증-후 골수섬유증이다. 특정 측면에서, 골수증식성 장애는 급성 골수성 백혈병 (AML)이다. 일부 측면에서, 골수증식성 장애는 진성 다혈구혈증이다. 일부 측면에서, 골수증식성 장애는 본태성 혈소판혈증이다.
본 개시내용의 특정 측면에서, 방법은 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 티아민 또는 티아민 등가물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 티아민 또는 티아민 등가물은 경구로 투여된다. 일부 측면에서, 티아민 또는 티아민 등가물은 정맥내로 투여된다.
특정 측면에서, 방법은 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 5-HT3 수용체 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 5-HT3 수용체 길항제는 온다세트론이다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 안전성 및/또는 내약성을 증가시키는 방법을 제공하며:
방법은 (a) CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 공동으로 받고 있는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량을 투여하는 단계; (b) 환자를 유해 반응에 대해 모니터링하는 단계; 및 (c) 상기 모니터링에 대응하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량을 유지 또는 조정하는 단계를 포함한다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량은 유지된다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량은 조정된다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량은 감소된다.
일부 측면에서, 용매화물은 수화물이다. 일부 측면에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염 또는 그의 수화물이다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물의 디히드로클로라이드 1수화물이 투여된다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 표준 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 안전성 및/또는 내약성은 환자에게 표준 용량이 투여되는 경우에 비해 증가된다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물의 용매화물은 수화물이다. 일부 측면에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염 또는 그의 수화물이다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물의 디히드로클로라이드 1수화물이 투여된다.
특정 측면에서, 화학식 (I)의 화합물의 표준 용량은 약 400 mg/일이다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 표준 용량의 약 1/2 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 약 200 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 표준 용량의 약 1/4 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 약 100 mg/일의 용량으로 투여된다. 특정 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 1일 1회 투여된다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 표준 용량의 약 1/8 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 약 50 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 격일로 투여된다. 특정 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 약 100 mg의 용량으로 격일로 투여된다.
본 개시내용의 일부 측면에서, 방법은 환자가 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 받고 있는 것을 중단하는 경우에, 증가된 용량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 증가된 용량은 표준 용량 미만이다. 일부 측면에서, 증가된 용량은 표준 용량이다.
본 개시내용의 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 경구로 투여된다.
특정 측면에서, CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제는 이트라코나졸, 플루코나졸, 플루복사민, 보리코나졸, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제는 플루코나졸이다.
특정 측면에서, 환자에게 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 투여한다:
특정 측면에서, 방법은 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 티아민 또는 티아민 등가물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 티아민 또는 티아민 등가물은 경구로 투여된다. 일부 측면에서, 티아민 또는 티아민 등가물은 정맥내로 투여된다.
일부 측면에서, 방법은 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 5-HT3 수용체 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 측면에서, 5-HT3 수용체 길항제는 온다세트론이다.
특정 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여하는 것은 환자에서 골수증식성 장애를 치료하고, 빈혈, 혈소판감소증, 위장 독성, 간 독성, 아밀라제 상승, 및 리파제 상승으로부터 선택된 하나 이상의 상태를 감소시킨다. 일부 측면에서, 골수증식성 장애는 골수섬유증이다. 일부 측면에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증이다. 특정 측면에서, 원발성 골수섬유증은 중간 위험 원발성 골수섬유증 및 고 위험 원발성 골수섬유증으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 골수섬유증은 속발성 골수섬유증이다. 일부 측면에서, 골수섬유증은 본태성 혈소판혈증-후 골수섬유증이다. 일부 측면에서, 골수섬유증은 진성 다혈구혈증-후 골수섬유증이다. 특정 측면에서, 골수증식성 장애는 급성 골수성 백혈병 (AML)이다. 일부 측면에서, 골수증식성 장애는 진성 다혈구혈증이다. 일부 측면에서, 골수증식성 장애는 본태성 혈소판혈증이다.
특정 측면에서, 안전성 및/또는 내약성의 증가는 독성 및/또는 부작용의 감소를 포함한다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 개선된 안전성 및/또는 내약성은 빈혈, 혈소판감소증, 위장 독성, 간 독성, 아밀라제 상승, 및 리파제 상승으로부터 선택된 하나 이상의 상태의 감소를 포함한다.
본 개시내용은 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 공동으로 받고 있는 환자에서 골수증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 공동으로 받고 있는 환자에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 안전성 및/또는 내약성을 증가시키는 방법이 제공된다.
정의
본 설명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 우선 정의된다. 추가의 정의는 상세한 설명 전반에 걸쳐 제시된다.
단수 형태의 용어의 실체는 하나 이상의 그 실체를 지칭함을 유념해야 한다. 따라서, 단수 용어, "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 또한, 청구범위는 임의의 임의적 요소를 배제하도록 작성될 수 있음을 주목한다. 이와 같이, 이러한 서술은 청구범위 요소의 언급과 관련하여 "단독으로", "단지" 등과 같은 배타적 용어의 사용, 또는 부정적 한정의 사용에 대한 선행 기초로서 기능하도록 의도된다.
또한, 본원에 사용된 "및/또는"은 2개의 명시된 특색 또는 성분 각각을 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 구체적으로 개시하는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독), 및 "B" (단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 각각의 하기 측면을 포괄하는 것으로 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
측면이 용어 "포함하는"과 함께 본원에 기재된 모든 경우에, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"의 용어로 기재된 다른 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
단위, 접두어 및 기호는 국제 단위 시스템 (Systeme International de Unites) (SI) 허용 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 규정하는 숫자를 포함한다. 값의 범위가 언급되는 경우에, 그 범위의 언급된 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간 정수 값 및 그의 각각의 분수가 또한 이러한 값들 사이의 각각의 하위범위와 함께 구체적으로 개시된 것으로 이해되어야 한다. 임의의 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 범위에 포함되거나 또는 배제될 수 있고, 경계 중 어느 하나 또는 둘 다가 포함되지 않거나 또는 포함되는 각각의 범위가 또한 본 개시내용 내에 포괄된다. 따라서, 본원에 언급된 범위는 언급된 경계값을 포함하여 범위 내의 모든 값에 대한 약칭인 것으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 10의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로 이루어진 군으로부터의 임의의 수, 수의 조합, 또는 하위-범위를 포함하는 것으로 이해된다.
값이 명백하게 언급되는 경우에, 언급된 값과 거의 동일한 양 또는 수량인 값이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 이해되어야 한다. 조합이 개시되는 경우에, 그 조합의 요소의 각각의 하위조합이 또한 구체적으로 개시되고, 본 개시내용의 범주 내에 있다. 반대로, 상이한 요소 또는 요소의 군이 개별적으로 개시된 경우, 그의 조합이 또한 개시된다. 본 개시내용의 임의의 요소가 복수의 대안을 갖는 것으로 개시된 경우에, 각각의 대안이 단독으로 또는 다른 대안과의 임의의 조합으로 배제되는 그 개시내용의 예가 또한 본원에 개시되고; 본 개시내용의 하나 초과의 요소가 이러한 배제를 가질 수 있고, 이러한 배제를 갖는 요소의 모든 조합이 본원에 개시된다.
용어 "약"은 대략, 거의, 대체로, 또는 그 정도로를 의미하도록 본원에 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우에, 이는 그의 경계를 제시된 수치 값 초과 및 미만으로 확장함으로써 그 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 예를 들어 10 퍼센트 위 또는 아래의 (보다 높거나 보다 낮은) 변경에 의해 언급된 값의 초과 및 미만의 수치 값을 수식할 수 있다. 본 개시내용의 제제의 일부 측면에서, 용어 "약"은 경계값을 포함하여 0.001% 내지 10%의 언급된 값으로부터의 편차를 포괄한다. 일부 측면에서, 용어 "약"은 경계값을 포함하여 0.001% 내지 10%의 언급된 값으로부터의 증가를 포괄한다. 일부 측면에서, 용어 "약"은 경계값을 포함하여 0.001% 내지 10%의 언급된 값으로부터의 감소를 포괄한다.
용어 "투여", "투여하는" 및 그의 문법적 변형은 본 개시내용의 조성물, 예컨대 페드라티닙을 제약상 허용되는 경로를 통해 대상체 내로 도입하는 것을 지칭한다. 본 개시내용의 조성물의 대상체 내로의 도입은 종양내로, 경구로, 경폐로, 비강내로, 비경구로 (정맥내로, 동맥내로, 근육내로, 복강내로, 또는 피하로), 직장으로, 림프내로, 척수강내로, 안구주위로 또는 국소로를 포함한 임의의 적합한 경로에 의해 이루어진다. 투여는 자기-투여 및 또 다른 것에 의한 투여를 포함한다. 적합한 투여 경로는 조성물 또는 작용제가 그의 의도된 기능을 수행하도록 한다. 예를 들어, 적합한 경로가 정맥내인 경우에, 조성물은 조성물 또는 작용제를 대상체의 정맥 내로 도입함으로써 투여될 수 있다.
용어 "대상체"는 인간을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "유효량"은 유익한 또는 목적하는 치료 및/또는 예방 결과를 제공하는 작용제 (예를 들어, 페드라티닙)의 양을 지칭한다. 예방적 사용의 경우에, 유익하거나 목적하는 결과는, 예를 들어 질환의 발생 동안 나타나는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 거동적 증상, 그의 합병증, 및 중간 병리학적 표현형을 포함한 질환의 위험을 제거 또는 감소시키거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 그의 발병을 지연시키는 것과 같은 하나 이상의 결과를 포함할 수 있다. 치료 용도를 위해, 유익한 또는 목적하는 결과는, 예를 들어 하나 이상의 임상 결과, 예컨대 질환으로부터 발생하거나 또는 그와 연관된 1종 이상의 증상 및 병리학적 상태의 감소, 질환을 앓고 있는 환자의 삶의 질의 증가, 질환을 치료하는데 요구되는 다른 의약의 용량의 감소, 예컨대 표적화를 통한 다른 의약의 효과의 증진, 질환의 진행의 지연, 및/또는 생존 연장을 포함할 수 있다. 유효량은, 예를 들어 직접 또는 간접적으로 예방적 또는 치유적 치료를 달성하기에 충분한 양일 수 있다. 임상적 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효량은 또 다른 약물, 화합물 또는 제약 조성물과 함께 달성될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 따라서, 유효량은 하나 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있다. 유효량은 1회 투여량으로 투여될 수 있거나 또는 다중 투여량으로 분할될 수 있으며, 이러한 투여량의 총합은 유효량이다. 예를 들어, 유효량은 일정 기간에 걸쳐 2회의 개별 투여로 제공될 수 있으며, 이는 총체적으로 제제의 유효량을 제공한다.
특정 측면에서, 페드라티닙의 유효량은 골수증식성 장애 예컨대 골수섬유증을 치료하기 위해 임상적으로 입증된 양이다. 페드라티닙의 유효량은 하나 이상의 비장비대를 감소시키고/거나, 체질 증상 (예컨대 조기 포만감, 피로, 야간 발한, 기침 및 소양증)을 개선시키고/거나, 백혈구증가증을 감소시키고/거나, 혈소판증가증을 감소시키고/거나, JAK2V617F 대립유전자 부담을 감소시키고/거나, 골수 섬유증을 감소시키고/거나, 골수 세포충실성을 감소시키는 데 효과를 가질 수 있다.
용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치유적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 다를 지칭하며, 여기서 목적은 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애를 방지하거나 늦추는 (줄이는) 것이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 검출가능하든 검출불가능하든 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 호전 또는 완화, 및 (부분적이든 전체적이든) 완화를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치료를 필요로 하는 대상체는 이미 상태 또는 장애를 갖는 대상체 뿐만 아니라 상태 또는 장애를 갖기 쉬운 대상체 또는 상태 또는 장애가 예방되어야 하는 대상체를 포함한다.
용어 "부작용"은 약물에 대한 2차적인 원치않는 또는 예상치 못한 사건 또는 반응을 지칭한다.
용어 "독성"은 약물이 유해하거나 독성인 정도를 지칭한다.
치료 방법
특정 측면에서, 본 개시내용은 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 공동으로 받고 있으며 골수증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여함으로써 골수증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 받고 있는 환자를 모니터링한다. 이러한 모니터링은 부작용, 안전성 및/또는 유해 사건, 예를 들어 페드라티닙과 관련된 것들을 모니터링하는 것을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 안전성에 대한 모니터링은 인레빅® (페드라티닙)에 대한 처방 정보에 기재된 바와 같다. 의사는, 예를 들어 인레빅® (페드라티닙)에 대한 처방 정보에 의해 권장되는 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량을 조정할 수 있다.
일부 측면에서, 안전성에 대한 모니터링은 하기 처방 정보 인레빅® (페드라티닙)에 권장된 바와 같다:
ㆍ 인레빅으로의 치료를 시작하기 전에, 치료 동안 주기적으로, 및 임상적으로 지시된 바에 따라 하기 혈액 검사를 수집한다:
□ 티아민 (비타민 B1) 수준
□ 혈소판을 포함한 전혈구 계수
□ 크레아티닌 및 BUN
□ 간 패널
□ 아밀라제 및 리파제
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량은 강력한 CYP3A4 억제제와 인레빅® (페드라티닙)의 병용 사용에 대한 처방 정보에서 권장된 바와 같이 조정된다:
ㆍ 강력한 CYP3A4 억제제와 함께 투여하는 경우에 인레빅 용량을 1일 1회 200 mg으로 감소시킨다.
ㆍ 강력한 CYP3A4 억제제와의 공-투여가 중단되는 경우에, 인레빅 투여량은 CYP3A4 억제제의 중단 후 처음 2주 동안에는 1일 1회 300 mg으로, 이어서 그 후에는 내약성을 보이면 1일 1회 400 mg으로 증가되어야 한다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량은 하기 유해 반응의 경우에 처방 정보 인레빅® (페드라티닙)에서 권장된 바와 같이 조정된다:
ㆍ 표 A 및 표 B의 혈액학적 및 비-혈액학적 유해 반응에 따라 용량을 조절한다. 1일 200 mg의 용량에 내약성이 없는 환자에서는 인레빅®을 중단한다. 인레빅®에 대한 처방 정보에서 다른 완화 전략을 위한 경고 및 예방조치를 참조한다.
표 A: 혈액학적 유해 반응에 대한 용량 조절
ㆍ 인레빅®으로의 치료 동안 수혈-의존성이 된 환자의 경우 용량 감소를 고려한다.
표 B: 비-혈액학적 유해 반응에 대한 용량 감소
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 경구로, 정맥내로, 근육내로, 피하로, 복강내로, 척수강내로, 두개내로, 국소로, 질로, 직장으로, 또는 그의 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 특정 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 경구로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 캡슐로서 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 정제로서 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 방법을 위한 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 표준 용량 미만의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 표준 용량은 약 400 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 표준 용량의 약 1/8 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 표준 용량의 약 1/4 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 표준 용량의 약 1/2 용량으로 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 약 50 mg 내지 약 700 mg, 약 75 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 90 mg 내지 약 200 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg 또는 약 700 mg, 또는 이들 값 중 임의의 것으로부터 임의의 것까지의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 약 50 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 약 100 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 약 200 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 약 300 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 약 400 mg으로 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 1일 1 내지 10회 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 1일 1 내지 5회 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 1일 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 1일 1회 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 격일로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 격일 1회 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 2일마다 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 2일마다 1회 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 1일 1회 50 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 1일 1회 100 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 격일 1회 100 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 1일 1회 200 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 격일 1회 200 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 1일 1회 300 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 격일 1회 300 mg으로 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 1일 1회 50 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 1일 1회 100 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 격일 1회 100 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 1일 1회 200 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 격일 1회 200 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 1일 1회 300 mg으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 격일 1회 300 mg으로 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물에 의해 치료되는 골수증식성 장애는 골수섬유증이다. 측면에서, 골수증식성 장애는 골수섬유증일 수 있다. 일부 측면에서, 골수섬유증은 원발성 골수섬유증일 수 있다. 일부 측면에서, 원발성 골수섬유증은 동적 국제 예후 점수화 시스템 (DIPSS)에서의 중간 또는 고-위험 원발성 골수섬유증일 수 있다. 일부 측면에서, 골수섬유증은 속발성 골수섬유증일 수 있다. 일부 측면에서, 골수섬유증은 본태성 혈소판혈증-후 골수섬유증일 수 있다. 일부 측면에서, 골수섬유증은 진성 다혈구혈증-후 골수섬유증일 수 있다. 일부 측면에서, 골수증식성 장애는 진성 다혈구혈증일 수 있다. 일부 측면에서, 골수증식성 장애는 본태성 혈소판혈증일 수 있다. 일부 측면에서, 골수증식성 장애는 급성 골수성 백혈병 (AML)일 수 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 공동으로 받고 있는 환자에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 안전성 및/또는 내약성을 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 개선된 안전성 및/또는 내약성은 빈혈, 혈소판감소증, 위장 독성, 간 독성, 아밀라제 상승 및 리파제 상승으로부터 선택된 하나 이상의 상태의 감소를 포함한다.
일부 측면에서, 환자는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 티아민 또는 티아민 등가물을 투여받을 수 있다. 일부 측면에서, 티아민 또는 티아민 등가물은 경구로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 티아민 또는 티아민 등가물은 정맥내로 투여될 수 있다. 티아민 또는 티아민 등가물을 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물과 함께 투여하는 방법은 WO 2020/068755에 개시되어 있으며, 이는 그 전문이 참조로 포함된다.
특정 측면에서, 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 5-HT3 수용체 길항제를 투여할 수 있다. 일부 측면에서, 5-HT3 수용체 길항제는 온단세트론, 그라니세트론, 돌라세트론 및 팔로노세트론으로부터 선택될 수 있다. 특정 측면에서, 5-HT3 수용체 길항제는 온단세트론이다.
일부 측면에서, 대상체는 18세 미만이다. 일부 측면에서, 대상체는 18세 이상이다. 특정 측면에서, 대상체는 경계값을 포함하여 18세 내지 29세이다. 일부 측면에서, 대상체는 경계값을 포함하여 30세 내지 49세이다. 일부 측면에서, 대상체는 경계값을 포함하여 50세 내지 69세이다. 특정 측면에서, 대상체는 경계값을 포함하여 70세 내지 100세이다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 대상체에게 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 대상체에게 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제와 공동으로 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물:
본 개시내용은 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 공동으로 받고 있으며 골수증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 골수증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 공동으로 받고 있는 환자에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 안전성 및/또는 내약성을 증가시키는 방법이 제공된다.
"제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유래된다. 적합한 산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르 술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
적합한 염기 부가염의 예는 암모늄 염; 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다.
예를 들어, 베르게(Berge)는 하기 FDA-승인된 상업적으로 상업적으로 입수가능한 염을 열거한다: 음이온 아세테이트, 베실레이트 (벤젠술포네이트), 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 에데트산칼슘 (에틸렌디아민테트라아세테이트), 캄실레이트 (캄포르술포네이트), 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트 (에틸렌디아민테트라아세테이트), 에디실레이트 (1,2-에탄디술포네이트), 에스톨레이트 (라우릴 술페이트), 에실레이트 (에탄술포네이트), 푸마레이트, 글루셉테이트 (글루코헵토네이트), 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트 (글리콜아미도페닐아르소네이트), 헥실레조르시네이트, 히드라바민 (N,N'-디(데히드로아비에틸)에틸렌디아민), 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트 (2-히드록시에탄술포네이트), 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트 (메탄술포네이트), 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트 (2-나프탈렌술포네이트), 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트 (8-클로로테오필리네이트) 및 트리에티오다이드; 유기 양이온 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인; 및 금속성 양이온 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연.
베르게는 추가로 하기 비-FDA-승인된 (미국 외에서) 상업적으로 시판되는 염을 열거한다: 음이온 아디페이트, 알기네이트, 아미노살리실레이트, 안히드로메틸렌시트레이트, 아레콜린, 아스파르테이트, 비술페이트, 부틸브로마이드, 캄포레이트, 디글루코네이트, 디히드로브로마이드, 디숙시네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 히드로플루오라이드, 히드로아이오다이드, 메틸렌비스(살리실레이트), 나파디실레이트 (1,5-나프탈렌디술포네이트), 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐에틸바르비투레이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트; 유기 양이온 베네타민 (N-벤질페네틸아민), 클레미졸 (1-p-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸), 디에틸아민, 피페라진 및 트로메타민 (트리스(히드록시메틸)아미노메탄); 및 금속성 양이온 바륨 및 비스무트.
"용매화물"은 화학식 (I)의 화합물과, 유기이든 무기이든 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물이 단리될 수 있을 것이다. 용매화물의 예는 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 용매 또는 수용액으로부터의 결정화에 의해 수득될 수 있는 수화물로서 존재할 수 있다. 임의의 수의 용매화물 또는 물 분자가 화학식 (I)의 화합물과 조합되어 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 용매화물을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 용매화물의 예는 본원에 참조로 포함된 WO 2020/167845에 개시되어 있다.
특정 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 페드라티닙으로 공지된 하기 화학식 (Ia)의 화합물이며:
이는 화학 명칭 N-tert-부틸-3-[(5-메틸-2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드 1수화물을 가지며, 예를 들어 미국 특허 번호 7,528,143; 7,825,246; 8,138,199; 및 10,391,094; 및 PCT 출원 공개 번호 WO 2020/167845 및 WO 2020/068755 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 이전에 기재되었다.
CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제
본 개시내용은 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 공동으로 받고 있는 환자에서 골수증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 공동으로 받고 있는 환자에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 안전성 및/또는 내약성을 증가시키는 방법이 제공된다. CYP2C19 (시토크롬 P450 2C19로도 공지됨) 및 CYP3A4 (시토크롬 P450 3A4로도 공지됨)는 약물 대사에 수반되는 효소이다. 특정한 이론에 얽매이지는 않지만, 화학식 (I)의 화합물은 이들 효소 둘 다에 의해 대부분 대사되는 것으로 여겨진다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 노출은 CYP2C19 및 CYP3A4의 이중 억제제에 의해 영향을 받을 수 있다. CYP2C19 및 CYP3A4를 억제하는 화합물의 예는 이트라코나졸, 플루코나졸, 플루복사민, 보리코나졸, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 특정 측면에서, CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제는 이트라코나졸, 플루코나졸, 플루복사민, 보리코나졸, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 측면에서, CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제는 플루코나졸이다.
화학식 (I)의 화합물의 조성물
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 또한 투여 방식에 따라 상이할 수 있는 적합한 담체, 부형제 및 보조제를 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로 또는 직장으로를 비롯한 다양한 수단에 의한 투여를 위해 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제제로 제제화될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 다양한 주입 기술을 사용한 피하, 정맥내, 근육내 및 동맥내 주사를 포함한다. 본원에 사용된 동맥내 및 정맥내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다.
본 개시내용의 화합물 및 본 개시내용의 조성물은 목적하는 투여 경로에 적합화된 상용 절차에 따라 제제화될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및 본 개시내용의 조성물은 이식 또는 주사에 적합한 제제로서 제제화될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체 (예를 들어, 난용성 염)로서 제제화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및 본 개시내용의 조성물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물과 함께 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 각각의 이들 투여 방법에 적합한 제제는, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA]에서 찾아볼 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 경구 투여에 적합하다. 이들 조성물은 경구 투여에 적합한 고체, 반고체, 겔매트릭스 또는 액체 투여 형태를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 경구 투여는 협측, 설측 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여 형태는, 비제한적으로, 정제, 캡슐, 환제, 트로키, 로젠지, 파스틸, 카쉐, 펠릿, 의약 츄잉 검, 과립, 벌크 분말, 발포성 또는 비-발포성 분말 또는 과립, 용액, 에멀젼, 현탁액, 용액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭시르, 시럽 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 경구 투여에 적합한 본 개시내용의 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 캡슐의 형태일 수 있다. 일부 측면에서, 캡슐은 즉시 방출 캡슐일 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 압축 정제, 정제 분쇄물, 저작성 로젠지, 급속 용해 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅, 또는 필름-코팅 정제의 형태일 수 있다. 장용-코팅된 정제는 위산의 작용에 저항하지만 장에서는 용해 또는 붕해되어 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축 정제이다. 장용-코팅은 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 쉘락, 암모니아화 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 당-코팅된 정제는 불쾌한 맛 또는 냄새를 커버하고 정제를 산화로부터 보호하는데 유익할 수 있는 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축 정제이다. 필름-코팅된 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 덮인 압축 정제이다. 필름 코팅은 히드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여할 수 있다. 다중 압축 정제는 층상 정제, 및 프레스-코팅 또는 건식-코팅 정제를 비롯한 1회 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제이다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 정제 형태일 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 압축 정제의 형태일 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 필름-코팅된 압축 정제의 형태일 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 필름-코팅된 압축 정제의 형태일 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 본 개시내용의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 비히클 및/또는 부형제와 함께 유동층 과립화함으로써 제조될 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 유동층 과립화 방법에 의해 제조될 수 있고, 우수한 유동성, 우수한 압축성, 빠른 용해, 우수한 안정성, 및/또는 최소의 균열 내지 균열 없음을 갖는 정제 제제를 제공할 수 있다. 일부 측면에서, 유동층 과립화 방법은 높은 약물 로딩, 예컨대 70% 초과 또는 75% 초과의 본 개시내용의 화합물을 갖는 제제의 제조를 가능하게 할 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 및/또는 알긴산칼슘으로부터 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐의 형태일 수 있다. 건식-충전 캡슐 (DFC)로도 공지된 경질 젤라틴 캡슐은 2개의 섹션을 포함할 수 있으며, 하나가 다른 것 위로 겹쳐 씌워지도록하여 활성 성분을 완전히 둘러싼다. 연질 탄성 캡슐 (SEC)은 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화된 연질 구상 쉘, 예컨대 젤라틴 쉘이다. 일부 측면에서, 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸- 및 프로필-파라벤, 소르브산, 및 그의 조합을 비롯한 본원에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 액체, 반고체 및 고체 투여 형태는 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태는 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일, 트리글리세리드 및 그의 조합 중의 용액 및 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 번호 4,328,245; 4,409,239; 및 4,410,545에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변형 또는 지속시키기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭시르 및 시럽을 포함한 액체 또는 반고체 투여 형태일 수 있다. 일부 측면에서, 에멀젼은 한 액체가 또 다른 액체 전반에 걸쳐 작은 구상체의 형태로 분산되어 있는 2-상 시스템일 수 있으며, 이는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀젼은 제약상 허용되는 비-수성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 제약상 허용되는 현탁화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알콜성 용액은 제약상 허용되는 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데히드의 디-(저급 알킬)아세탈 (용어 "저급"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미함), 예를 들어 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 1개 이상의 히드록실 기를 갖는 수혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명한 감미된 히드로알콜성 용액일 수 있다. 시럽은 당, 예를 들어 수크로스의 농축 수용액일 수 있고, 보존제를 포함할 수 있다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은 투여를 위해 편리하게 측정되기에 충분한 양의 제약상 허용되는 액체 담체, 예를 들어 물로 희석될 수 있다.
일부 측면에서, 경구 투여를 위한 본 개시내용의 조성물은 또한 리포솜, 미셀, 마이크로구체 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 미셀 투여 형태는 미국 특허 번호 6,350,458에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 액체 투여 형태로 재구성되는 비-발포성 또는 발포성 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말에 사용되는 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미제, 습윤제 및 그의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 유기 산, 이산화탄소의 공급원, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
착색제 및 향미제는 모든 상기 투여 형태에 사용될 수 있다. 또한, 향미제 및 감미제는 츄어블 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용할 수 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 지연-, 연장, 펄스-, 제어, 표적화-, 및 프로그램화-방출 형태를 포함한 즉시 또는 변형 방출 투여 형태로서 제제화될 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 조성물의 치료 또는 예방 효능을 손상시키지 않는 또 다른 활성 성분을 포함할 수 있고/거나 조성물의 효능을 증대시키거나 보충하는 물질을 포함할 수 있다.
특정 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 경구로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 캡슐로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 정제로 투여될 수 있다.
특정 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 미국 특허 번호 10,391,094 (이는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 제제화될 수 있다. 일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 개시내용의 조성물은 약 50 mg 내지 약 700 mg, 약 75 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 90 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 또는 약 700 mg의 양, 또는 이들 값 중 임의의 것으로부터 임의의 것까지의 범위의 양으로 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 약 150 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 약 50 mg의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 약 100 mg의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 약 150 mg의 화학식 (Ia)의 화합물을 포함할 수 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 1일 1 내지 10회 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 1일 1 내지 5회 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 1일 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 1일 1회 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 격일로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 격일 1회 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 2일마다 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 조성물은 2일마다 1회 투여될 수 있다.
실시예
실시예 1
건강한 성인 대상체에서 페드라티닙의 약동학에 대한 CYP2C19 및 CYP4A4 이중 억제제인 플루코나졸의 효과를 평가하기 위한 I상, 개방-표지 연구
페드라티닙이 목표로 하여 개발되고 있는 모든 적응증을 지지하기 위해 1상, 개방-표지 연구가 수행되고 있다. 1차 목적은 건강한 성인 대상체에서 단일 용량의 페드라티닙의 약동학 (PK)에 대한 다중 용량의 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제인 플루코나졸의 효과를 평가하는 것이다. 2차 목적은 건강한 성인 대상체에서 플루코나졸 없이 또는 플루코나졸과 함께 공투여되는 경우에 단일 용량의 페드라티닙의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. 연구의 탐색적 목적은 CYP 및 수송체 바이오마커 (예를 들어, 4β-히드록시콜레스테롤), 대사물, 및/또는 다른 수송체-관련 내인성 바이오마커를 탐구하는 것이다.
연구 근거 및 목적: 시험관내 평가에 기초하여, 페드라티닙은 다수의 CYP에 의해 대사되며, CYP3A4가 우세하게 기여하고, CYP2C19 및 플라빈-함유 모노옥시게나제 (FMO)가 덜 기여한다. 더욱이, 생리학상-기반 약동학 (PBPK) 시뮬레이션에 기초하여, CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제인 플루코나졸의 공투여는 대략 4배만큼 페드라티닙 노출을 증가시킬 것으로 예측된다.
따라서 이 연구는 페드라티닙의 PK에 대한 플루코나졸 (CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제)의 효과를 시험하기 위해 설계된다. 이들 효과에 대한 지식은 페드라티닙이 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제인 약물과 공투여되는 경우에 용량 조정이 고려되어야 하는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다.
연구 설계에 대한 근거: 종점이 혈장 농도의 측정으로부터 유래된 객관적 파라미터이기 때문에 이는 개방-표지 연구이다. 본 연구에 사용된 고정-순서 교차 설계는 치료들 사이의 비교로부터의 대상체간 변동성을 제거하기 때문에 비교적 적은 수의 대상체가 요구되는 상호작용 연구에 대해 전형적이다. 건강한 대상체에서 연구를 수행하는 것은 질환 상태 및 병용 의약의 잠재적 교란 효과, 및 MF 환자 집단의 등록 문제를 완화시킨다. 페드라티닙의 유효 t1/2에 기초하여, 페드라티닙의 투여들 사이의 17일의 기간은 제2 페드라티닙 투여로의 캐리오버를 방지하기에 충분한 것으로 간주된다.
경구 투여는 페드라티닙의 의도된 임상 투여 경로이기 때문에 선택되었다. 페드라티닙의 공지된 PK에 기초하여, 또한 CYP2C19 및 CYP3A4의 억제에 의한 페드라티닙의 클리어런스에서의 잠재적 감소를 고려하면, 이 연구의 샘플 수집 시기 및 지속기간은 연구 목적을 달성하기에 적절한 것으로 간주된다. 페드라티닙 유효 반감기는 건강한 대상체에서 약 30시간이고, 투여후 168시간까지 총 페드라티닙 AUC의 대략 90%가 건강한 대상체에서 얻어진다. 이는, 반감기의 변화 가능성을 고려한, 투여 후 216시간까지의 본 연구에서 제안된 페드라티닙 PK 샘플링 간격을 지지한다.
용량, 스케줄 및 요법 선택에 대한 근거: 임상적으로 권장되는 페드라티닙 용량은 400 mg QD이다. 추가로, 680 mg 이하의 단일 페드라티닙 용량이 건강한 대상체에게 내약성이 있었다. 본 연구에서의 페드라티닙 용량은 100 mg일 것이므로, CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제에 의한 예측된 ~4배 증가 후에, 페드라티닙 노출은 치료 범위 내에 있고, 건강한 대상체에서의 680 mg 용량을 초과하지 않는다.
온단세트론 예방은 이전의 1상 페드라티닙 연구에서 오심 및 구토를 감소시키는 것으로 나타났다. 본 연구에서 페드라티닙-관련 오심 및 구토의 가능성을 감소시키기 위해, 모든 대상체는 각각의 페드라티닙 투여 대략 1시간 전에 8 mg 온단세트론의 경구 용량을 받을 것이다. 온단세트론의 후속 경구 용량(들)은 필요에 따라 미국 패키지 삽입물 (United States Package Insert: USPI)에 따라 제공될 수 있다.
문헌 [FDA Draft Guidance for Industry Clinical Drug Interaction Study Design, Data Analysis, and Clinical Implications (FDA, 2017)]에 따라, 단일-용량 연구 설계가 사용되며, 이는 임상적으로 관련된 용량 범위에서의 페드라티닙 PK가 단일-용량 PK에서 선형이고, 이는 다중-용량 PK의 예측을 허용하기 때문이다. 플루코나졸의 임상적으로 권장된 용량 (제1일에 400 mg 및 그 후 200 mg QD)이 본 연구 동안 사용될 것이다. 플루코나졸은 CYP2C19 및 CYP3A4의 안정한 이중 억제를 달성하기 위해 페드라티닙과의 공투여 전 8일 동안 경구로 투여될 것이다. 플루코나졸의 추가의 용량은 페드라티닙의 단일 용량 후에 주어질 것이다. 플루코나졸 투여의 이러한 지속기간은, 셀루메티닙의 PK에 대한 이중 CYP2C19 및 CYP3A4 억제의 효과를 평가하고 (Dymond, 2017) 페드라티닙의 긴 반감기를 설명하는 이전의 성공적인 연구 설계에 기초하여 선택되었다.
연구 설계: 이는 건강한 성인 대상체에서 단일 용량의 페드라티닙의 PK, 안전성, 및 내약성에 대한 다중 용량의 플루코나졸의 효과를 평가하기 위한 연구이다. 연구는 비무작위화, 고정-순서, 개방-표지 설계로 이루어질 것이다. 대상체는 하기와 같이 참여할 것이다:
□ 스크리닝 단계
□ 치료 단계 (기준선 포함)
□ 추적 전화
대상체는 적격성에 대해 스크리닝될 것이다. 모든 포함 기준을 충족하고 배제 기준 중 어느 것도 충족하지 않는 대상체는 프로토콜-명시된 평가를 위해 제-1일에 임상 현장으로 복귀할 것이고, 제-1일부터 제27일까지 임상 현장에 거주할 것이다. 단일 용량의 페드라티닙이 제1일에 공복 상태 하에 투여될 것이다. 페드라티닙은 제2일 내지 제17일에 휴약될 것이다. 대상체는 제10일에 플루코나졸 400 mg 및 제11일 내지 제23일 (경계일 포함)에 플루코나졸 200 mg을 1일 1회 (QD)로 받을 것이다. 제18일에, 단일 용량의 페드라티닙이 공복 상태 하에 플루코나졸과 함께 투여될 것이다.
대상체는 만족스러운 안전성 검토 및 연구-관련 절차의 완료 시 제27일에 임상 현장으로부터 퇴원할 것이다. 각각의 대상체는 퇴원 후 4일 (± 2일)에 추적 전화를 받을 것이다. 대상체가 임의의 이유로 연구를 중단하는 경우에, 조기 종결 (ET) 방문이 수행될 것이다. 퇴원일 동안 예정된 안전성 평가만이 ET 방문시에 수행되어야 한다. 각각의 중단된 대상체는 또한 ET 방문의 완료 4일 (± 2일) 후에 추적 전화를 받아야 한다.
연구 동안, 혈액 샘플은 PK를 위해 사전 명시된 시간에 수집될 것이다. 대상체 안전성은 연구 전반에 걸쳐 모니터링될 것이다. 연구는 의약품/우수 임상 관리기준 (GCP) 규제 및 적용가능한 규제 요건의 국제 조화 위원회 (ICH) (International Council on Harmonisation (ICH) of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use/Good Clinical Practice (GCP))에 따라 수행될 것이다.
적어도 12명의 대상체가 연구를 완료하도록 대략 16명의 건강한 성인 대상체가 연구에 등록될 것이다. 스크리닝으로부터 추적 전화를 거친 추정 지속기간은 대략 8주이다. 시험 종료는 치료후 추적을 완료하기 위한 마지막 대상체의 마지막 방문일, 또는 프로토콜에 사전명시된 바와 같은 1차 및/또는 2차 분석에 요구되는 마지막 대상체로부터의 마지막 데이터 포인트의 수령일 중 보다 늦은 날짜로서 정의된다.
치료 투여 및 스케줄: 각각의 투여 전 저녁에, 모든 대상체는 투여 전 적어도 10시간의 밤새 금식을 시작할 것이다. 음식 또는 음료 (물 제외)는 투여 후 적어도 4시간 동안 허용되지 않을 것이다. 물은 각각의 투여 전 1시간 및 투여 후 1시간을 제외하고는 원하는 대로 허용된다.
주의: 제18일에, 밤새 금식 및 투여 후 음식/음료 (물 제외) 제한의 지속기간은 플루코나졸 투여에 대한 것이다.
각각의 용량은 대략 240 mL의 비탄산, 실온의 물과 함께 경구로 투여될 것이다. 용량 조정 또는 중단은 본 연구에서 허용되지 않는다. 모든 대상체는 밤새 금식 후 하기 고정-순서로 하기 경구 용량의 IP를 받을 것이다:
연구 치료: 모든 대상체는 밤새 금식 후에 하기 고정-순서로 하기 경구 용량의 임상시험용 제품 (IP)을 받을 것이다:
제1일: 페드라티닙 100 mg 단일 용량 (1 x 100-mg 페드라티닙 캡슐).
제10일 내지 제23일 (경계일 포함): 제10일에 플루코나졸 400 mg 단일 용량 (2 x 200-mg 플루코나졸 정제) 및 제11일 내지 제23일 (경계일 포함)에 플루코나졸 200 mg QD 용량 (1 x 200-mg 플루코나졸 정제).
제18일: 플루코나졸 200 mg 용량 (1 x 200-mg 플루코나졸 정제)과 함께 제공되는 페드라티닙 100 mg 단일 용량 (1 x 100-mg 페드라티닙 캡슐).
모든 대상체는 페드라티닙-관련 오심 및 구토의 가능성을 감소시키기 위해 각각의 페드라티닙 투여 대략 1시간 전에 8 mg 경구 온단세트론을 받을 것이다. 온단세트론의 후속 경구 용량(들)은 필요에 따라 미국 패키지 삽입물 (United States Package Insert: USPI)에 따라 제공될 수 있다.
약동학적 평가의 개관: 페드라티닙 혈장 PK 파라미터는 비구획 방법을 사용하여 계산될 것이다. 하기 PK 파라미터는 데이터에 의해 허용되는 바에 따라 추정될 것이다:
□ 최대 관찰된 혈장 농도 (Cmax)
□ Cmax까지의 시간 (Tmax)
□ 제0 시점으로부터 최종 정량가능한 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC) (AUC0-t)
□ 제0 시점으로부터 무한대까지 외삽된 AUC (AUC0-∞)
□ 말기 제거 반감기 (t1/2)
□ 경구 투여시 겉보기 총 혈장 클리어런스 (CL/F)
□ 말기 단계를 기준으로 한 경구 투여시 겉보기 총 분포 부피 (Vz/F)
모든 안전성 평가는 적절하게 표로 만들고 요약할 것이다. 혈장 농도 및 PK 파라미터는 기술 통계학을 사용하여 열거되고 요약될 것이다.
QD 용량의 플루코나졸의 존재 및 부재 하에, 그의 단일-용량 투여 후의 페드라티닙 PK 파라미터를 비교하기 위해, 고정 효과로서의 치료 및 무작위 효과로서의 대상체를 사용한 분산 분석 모델 (ANOVA)이 자연 로그-변환된 Cmax, AUC0-t, 및 AUC0-∞에 대해 수행될 것이다. 기하 평균의 비 (%로 나타냄)와 함께 기하 평균 및 연관된 90% 신뢰 구간 (CI)이 하기 PK 파라미터 비교를 위해 제시될 것이다:
□ 페드라티닙 플러스 플루코나졸 (시험) 대 페드라티닙 단독 (참조).
Tmax에 대해, 윌콕슨 부호-순위 검정(Wilcoxon signed-rank test), 호지스-레만 추정치(Hodges-Lehmann estimate), 및 그의 90% CI는 치료들 사이의 중앙값 차이에 대해 계산될 것이다. 탐색적 모델링 분석을 수행하여 DDI의 잠재적 효과를 추가로 평가할 수 있다.
표 1: 연구 종점
4β-HC = 4 베타-히드록시콜레스테롤; AE = 유해 사건; AUC = 혈장 농도-시간 곡선하 면적; Cmax = 관찰된 최대 혈장 농도; CYP = 시토크롬 P450; ECG = 심전도; ICF = 사전 동의서; IP = 임상시험용 제품; PK = 약동학; SAE = 심각한 유해 사건.
약동학: 약동학 혈액 샘플링은 이러한 임상 프로토콜에 명시된 공칭 시간(들)에 수행되어야 한다. 페드라티닙 혈장 PK 농도는 검증된 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분광측정법 검정을 사용하여 측정될 것이다.
모든 실제 PK 혈액 샘플 수집 시간이 근거 문서 및 전자 사례 보고서 (eCRF)에 기록될 것이다. 근거 문서 및 eCRF에서 임의의 누락된 또는 오조작된 샘플 및 표 2에 명시된 시간 범위 외에서 수집된 임의의 샘플에 대한 설명이 제공되어야 한다:
표 2: 약동학적 혈액 수집 범위
대략 3 mL 전혈을 페드라티닙 투여과 관련하여 제1일 및 제18일에 하기 시간에 수집할 것이다: 투여전 및 투여후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 120, 168 및 216시간.
페드라티닙 혈장 농도의 측정에 사용되는 것 이외에, 이들 샘플은 CYP 및 수송체 바이오마커 (예를 들어, 4β-히드록시콜레스테롤), 대사물, 및/또는 다른 수송체 내인성 바이오마커의 탐색적 분석에 사용될 수 있다.
약리유전학: 약물 대사 및 수송과 관련된 데옥시리보핵산 (DNA)의 잠재적 분석을 위한 약리유전학 (PG) 혈액 샘플 (10 mL 이하)은 제1일에 투여 전에 수집될 것이다.
PG 샘플에 대해, 샘플의 가공 시간 및 저장은 근거 문서에 기록되어야 한다. PG 샘플의 수집, 가공, 저장, 및 운송에 관한 구체적 세부사항은 개별적으로 (예를 들어, 독립형 실험실 매뉴얼 또는 등가물을 통해) 제공된다.
연구 집단 정의
적어도 1회 용량의 IP를 받는 모든 대상체는 안전성 집단에 포함될 것이다. 안전성 집단은 안전성 분석에 사용될 것이다.
적어도 1회 용량의 IP를 받고 적어도 1회의 측정가능한 농도 데이터를 갖는 모든 대상체가 PK 집단에 포함될 것이다. PK 집단은 PK 분석에 사용될 것이다.
연구를 철회하거나 중단한 대상체에 대해, 철회/중단의 시점에 모든 이용가능한 PK 및 안전성 데이터 (추적조사 포함)가 열거되고, 요약될 것이다. 철회/중단의 이유는 최종 연구 보고서에 포함될 것이다.
샘플 크기 및 검정력 고려사항
적어도 12명의 대상체가 연구를 완료하도록 대략 16명의 대상체가 연구에 등록될 것이다. 중단한 대상체는 연구자 및 스폰서의 의료 모니터의 재량으로 대체될 수 있다.
PK 파라미터의 비교에서의 정밀도는 자연 로그 눈금 상의 대상체내 표준 편차 (SD) 및 샘플 크기의 상이한 추정치에 대해 계산된다 (표 3). 정밀도는 원래 눈금 상의 기하 평균 비의 90% CI의 폭을 나타낸다.
이전 연구로부터의 결과에 기초하여, 추정된 대상체내 SD는 Cmax에 대해 0.191이었다. 12명의 대상체가 적절한 정밀도를 제공할 것이다.
표 3: 정밀도 및 대상체내 표준 편차
n = 대상체의 수; SD = 표준 편차.
발명의 내용 및 요약서 섹션이 아닌 상세한 설명 섹션이 청구범위를 해석하는데 사용되도록 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 발명의 내용 및 요약서 섹션은 본 발명자(들)에 의해 고려된 바와 같은 본 개시내용의 하나 이상의, 그러나 전부는 아닌 예시적인 측면을 제시할 수 있고, 따라서 어떠한 방식으로도 본 개시내용 및 첨부된 청구범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 개시내용은 명시된 기능 및 그의 관계의 구현을 예시하는 기능적 빌딩 블록의 도움으로 상기 기재되었다. 이들 기능적 빌딩 블록의 경계는 설명의 편의를 위해 본원에서 임의적으로 정의되었다. 명시된 기능 및 그의 관계가 적절하게 수행되는 한, 대안적 경계가 정의될 수 있다.
구체적 측면에 대한 상기 기재는 본 개시내용의 일반적 성질을 충분히 드러낼 것이며, 다른 사람들은 관련 기술분야의 기술 내의 지식을 적용함으로써, 과도한 실험 없이, 본 개시내용의 일반적 개념으로부터 벗어나지 않으면서, 이러한 구체적 측면을 다양한 적용에 대해 용이하게 변형 및/또는 적합화시킬 수 있다. 따라서, 이러한 적합화 및 변형은 본원에 제시된 교시 및 지침에 기초하여 개시된 측면의 등가물의 의미 및 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본원의 어구 또는 용어는 본 명세서의 용어 또는 어구가 교시 및 지침에 비추어 통상의 기술자에 의해 해석되도록 설명을 위한 것이며 제한하려는 것이 아님이 이해되어야 한다.
본 개시내용의 범위 및 범주는 상기 기재된 예시적인 측면 중 임의의 것에 의해 제한되어서는 안되며, 단지 하기 청구범위 및 그의 등가물에 따라 정의되어야 한다.
Claims (81)
- CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 공동으로 받고 있으며 골수증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 골수증식성 장애를 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 골수증식성 장애를 치료하는 방법:
.
- 제1항에 있어서, 용매화물이 수화물인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 히드로클로라이드 염 또는 그의 수화물인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 디히드로클로라이드 1수화물이 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 표준 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 표준 용량 미만의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 표준 용량이 약 400 mg/일인 방법.
- 제1항 내지 제4항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 표준 용량의 약 1/2 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 약 200 mg/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 표준 용량의 약 1/4 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항, 제6항, 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 약 100 mg/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 표준 용량의 약 1/8 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항, 제6항, 제7항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 약 50 mg/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항, 제6항, 제7항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 격일로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항, 제6항, 제7항, 제13항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 약 100 mg의 용량으로 격일로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 경구로 투여되는 것인 방법.
- CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 받고 있는 환자에서 골수증식성 장애를 치료하는 방법이며,
(a) 환자에게 골수증식성 장애를 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여하는 단계:
(b) 환자를 유해 반응에 대해 모니터링하는 단계; 및
(c) 상기 모니터링에 대응하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량을 유지 또는 조정하는 단계
를 포함하는 방법. - 제18항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량이 유지되는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량이 조정되는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량이 감소되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제가 이트라코나졸, 플루코나졸, 플루복사민, 보리코나졸, 및 그의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제가 플루코나졸인 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 투여하는 것인 방법:
.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 골수증식성 장애가 골수섬유증인 방법.
- 제25항에 있어서, 골수섬유증이 원발성 골수섬유증인 방법.
- 제26항에 있어서, 원발성 골수섬유증이 중간 위험 원발성 골수섬유증 및 고 위험 원발성 골수섬유증으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제25항에 있어서, 골수섬유증이 속발성 골수섬유증인 방법.
- 제25항에 있어서, 골수섬유증이 본태성 혈소판혈증-후 골수섬유증인 방법.
- 제25항에 있어서, 골수섬유증이 진성 다혈구혈증-후 골수섬유증인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 골수증식성 장애가 급성 골수성 백혈병 (AML)인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 골수증식성 장애가 진성 다혈구혈증인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 골수증식성 장애가 본태성 혈소판혈증인 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 티아민 또는 티아민 등가물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제34항에 있어서, 티아민 또는 티아민 등가물이 경구로 투여되는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 티아민 또는 티아민 등가물이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 5-HT3 수용체 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제37항에 있어서, 5-HT3 수용체 길항제가 온다세트론인 방법.
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 안전성 및/또는 내약성을 증가시키는 방법이며,
(a) CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 공동으로 받고 있는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량을 투여하는 단계;
(b) 환자를 유해 반응에 대해 모니터링하는 단계; 및
(c) 상기 모니터링에 대응하여, 환자에서 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제의 용량을 유지 또는 조정하여 목적하는 임상 효과를 수득하는 단계
를 포함하는 방법. - 제39항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량이 유지되는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량이 조정되는 것인 방법.
- 제41항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용량이 감소되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물이 수화물인 방법.
- 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 히드로클로라이드 염 또는 그의 수화물인 방법.
- 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 디히드로클로라이드 1수화물이 투여되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 표준 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제46항에 있어서, 표준 용량이 약 400 mg/일인 방법.
- 제39항 내지 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 표준 용량의 약 1/2 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제45항, 제47항 및 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 약 200 mg/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 표준 용량의 약 1/4 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제45항, 제47항 및 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 약 100 mg/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제45항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 표준 용량의 약 1/8 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제45항 및 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 약 50 mg/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 격일로 투여되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제45항 및 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 약 100 mg의 용량으로 격일로 투여되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제를 받고 있는 것을 중단하는 경우에, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 증가된 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제57항에 있어서, 증가된 용량이 표준 용량 미만인 방법.
- 제57항에 있어서, 증가된 용량이 표준 용량인 방법.
- 제39항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 안전성 및/또는 내약성이 환자에게 표준 용량이 투여되는 경우에 비해 증가되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 투여하는 것이 환자에서 골수증식성 장애를 치료하고, 빈혈, 혈소판감소증, 위장 독성, 간 독성, 아밀라제 상승, 및 리파제 상승으로부터 선택된 하나 이상의 상태를 감소시키는 것인 방법.
- 제39항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 안전성 및/또는 내약성의 증가가 독성 및/또는 부작용의 감소를 포함하는 것인 방법.
- 제39항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 증가된 안전성 및/또는 내약성이 빈혈, 혈소판감소증, 위장 독성, 간 독성, 아밀라제 상승 및 리파제 상승으로부터 선택된 하나 이상의 상태의 감소를 포함하는 것인 방법.
- 제61항에 있어서, 골수증식성 장애가 골수섬유증인 방법.
- 제64항에 있어서, 골수섬유증이 원발성 골수섬유증인 방법.
- 제65항에 있어서, 원발성 골수섬유증이 중간 위험 원발성 골수섬유증 및 고 위험 원발성 골수섬유증으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제64항에 있어서, 골수섬유증이 속발성 골수섬유증인 방법.
- 제64항에 있어서, 골수섬유증이 본태성 혈소판혈증-후 골수섬유증인 방법.
- 제64항에 있어서, 골수섬유증이 진성 다혈구혈증-후 골수섬유증인 방법.
- 제61항에 있어서, 골수증식성 장애가 급성 골수성 백혈병 (AML)인 방법.
- 제61항에 있어서, 골수증식성 장애가 진성 다혈구혈증인 방법.
- 제61항에 있어서, 골수증식성 장애가 본태성 혈소판혈증인 방법.
- 제39항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 경구로 투여되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제가 이트라코나졸, 플루코나졸, 플루복사민, 보리코나졸, 및 그의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, CYP2C19 및 CYP3A4 이중 억제제가 플루코나졸인 방법.
- 제39항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 투여하는 것인 방법:
.
- 제39항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 티아민 또는 티아민 등가물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제77항에 있어서, 티아민 또는 티아민 등가물이 경구로 투여되는 것인 방법.
- 제77항에 있어서, 티아민 또는 티아민 등가물이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 5-HT3 수용체 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제80항에 있어서, 5-HT3 수용체 길항제가 온다세트론인 방법.
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