KR20180128461A - 젖산산증의 예방 또는 치료를 위한 의약 - Google Patents

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각고호우징 게이오기주크
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Abstract

본 발명은 우수한 젖산산증의 예방 또는 치료 효과를 갖는 화합물을 함유하는 의약을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 일반식 (Ⅰ)
Figure pct00009

[일반식 (Ⅰ) 중, R1은 히드록시C1~C6알킬기, C2~C7알카노일기, C2~C7알카노일C1~C6알킬기, (C1~C6알콕시)카르보닐기, (C1~C6알콕시)카르보닐C1~C6알킬기, 카르복시기 또는 카르복시C1~C6알킬기를 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 젖산산증을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제공한다.

Description

젖산산증의 예방 또는 치료를 위한 의약
본 발명은 5-히드록시피리미딘-4-카르복사미드 유도체를 유효성분으로서 함유하는 젖산산증의 예방 또는 치료를 위한 의약에 관한 것이다.
본 출원은 참조에 의해 여기에 원용되는 바의 일본출원 특원2016-078492호 우선권을 청구한다.
젖산산증은 높은 사망률의 중대한 병상으로, 허혈성 질환 또는 패혈증을 포함한 중증 감염증이나 간성 당신생을 억제함으로써 혈당레벨을 내리는 비구아니드약인 메트포르민을 처방받은 당뇨병 환자, 특히 만성신장병(이하 CKD라고 하는 경우가 있음) 환자에서 보고되어 있다.
메트포르민은 혈당레벨을 내리는 것 이외에도 암세포의 증식을 억제하고, 암발증률을 저감하고, 또한 장수에도 관련된다. 따라서 메트포르민을 섭취하는 환자수 및 메트포르민 유발 젖산산증(이하 MALA라고 하는 경우가 있음)의 발증률은 증가해 갈 것으로 생각된다.
메트포르민은 2형 당뇨병의 가장 일반적인 치료법의 하나이며, 미토콘드리아 복합체Ⅰ, 글리세롤-3-인산탈수소효소(GPDH) 및 AMP 활성화 프로테인키나아제(AMPK)를 포함한 복수의 기구를 개재하여 간장의 당신생을 억제함으로써 혈당치를 저감하는 효과를 갖는다(참조: 비특허문헌 1).
메트포르민은 전세계에서 1억 2000만명 이상에게 처방되고(참조: 비특허문헌 2), 내당능장애의 환자수는 2025년까지 4억 2000만명까지 증가할 것으로 예상되고 있다(참조: 비특허문헌 3). 그러나 메트포르민이 중대한 젖산산증에 관련되어 전체적인 발증률은 대략 3∼10/100,000명년(person-years)이라고 보고되어 있다(참조: 비특허문헌 4). MALA의 발생률은 낮지만, 50%나 되는 높은 사망률을 갖는다(참조: 비특허문헌 5). 다른 비구아니드인 펜포르민 또는 부포르민을 복용한 경우의 젖산산증의 발증률은 메트포르민보다 훨씬 높아 많은 나라의 시장에서 펜포르민 및 부포르민이 금지되기에 이르렀다(참조: 비특허문헌 6).
이들 사실은 메트포르민이 당뇨병 및 암의 치료, 암 예방 및 안티에이징 목적으로 사용되게 되어 더욱 MALA 환자수의 증가로 이어질 것임을 나타낸다.
젖산산증에 대해서는 산소흡입요법, 말초순환개선약, 수혈을 수행함으로써 전신의 조직에 있어서의 젖산의 생산량을 저하시키는 것을 목적으로 한 대증요법이 수행되어 왔지만, 혈중젖산치를 직접 저하시키는 치료법은 한정된 치료기관에서만 실시할 수 있는 혈장교환요법 이외에 현재까지 존재하지 않았다.
한편, 5-히드록시피리미딘-4-카르복사미드 유도체는 우수한 EPO 생산 증강활성을 갖고, EPO의 저하에 기인하는 질환의 치료에 유효한 것이 알려져 있다(특허문헌 1 및 2). 그러나 5-히드록시피리미딘-4-카르복사미드 유도체가 젖산산증의 예방 또는 치료 효과를 갖는 것은 알려져 있지 않다.
특허문헌 1: 국제공개 제2011/049126호 팸플릿 특허문헌 2: 국제공개 제2013/147214호 팸플릿
비특허문헌 1: Nature 510, 542-546(2014) 비특허문헌 2: BMC Biol 12, 82(2014) 비특허문헌 3: N Engl J Med 356, 213-215(2007) 비특허문헌 4: JAMA 312, 2668-2675(2014) 비특허문헌 5: Crit Care 12, R149(2008) 비특허문헌 6 : Metabolism 65, 20-29(2016)
본 발명은 우수한 젖산산증의 예방 또는 치료 효과를 갖는 화합물을 함유하는 의약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해서 본 발명자들은 열심히 연구한 결과, 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 5-히드록시피리미딘-4-카르복사미드 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염(이하 본 발명의 화합물이라고 함)이 우수한 젖산산증의 예방 또는 치료 효과를 갖는 것을 알아내고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 일반식 (Ⅰ)
[화학식 1]
Figure pct00001
[일반식 (Ⅰ) 중,
R1은 히드록시C1~C6알킬기, C2~C7알카노일기, C2~C7알카노일C1~C6알킬기, (C1~C6알콕시)카르보닐기, (C1~C6알콕시)카르보닐C1~C6알킬기, 카르복시기 또는 카르복시C1~C6알킬기를 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 젖산산증의 예방 또는 치료를 위한 의약.
[2] R1이 카르복시기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시부틸기, 아세틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2-옥소프로필기, 2-옥소부틸기, 3-옥소부틸기, 2-옥소펜틸기, 메톡시카르보닐메틸기 또는 카르복시메틸기인 상기 제1항에 기재된 의약.
[3] R1이 카르복시기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시부틸기, 2-옥소프로필기, 2-옥소부틸기, 3-옥소부틸기 또는 2-옥소펜틸기인 상기 제1항에 기재된 의약.
[4] 일반식 (Ⅰ)을 갖는 화합물이
({[5-히드록시-2-({1-[4'-(히드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-히드록시-2-({1-[4'-(2-히드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
[({5-히드록시-2-[(1-{4'-[(2S)-2-히드록시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-히드록시-2-[(1-{4'-[(2R)-2-히드록시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
({[5-히드록시-6-메틸-2-({1-[4'-(2-옥소프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산 및
4'-[4-({4-[(카르복시메틸)카르바모일]-5-히드록시-6-메틸피리미딘-2-일}메틸)피페리딘-1-일]비페닐-4-카르복실산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 화합물인 상기 제1항에 기재된 의약.
[5] 일반식 (Ⅰ)을 갖는 화합물이 ({[5-히드록시-2-({1-[4'-(히드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산인 상기 제1항에 기재된 의약.
[6] 일반식 (Ⅰ)을 갖는 화합물이 [({5-히드록시-2-[(1-{4'-[(2S)-2-히드록시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산인 상기 제1항에 기재된 의약.
[7] 젖산산증이 약제 유발 젖산산증, 신기능부전 유발 젖산산증, 쇼크 유발 젖산산증, 감염증 유발 젖산산증, 심폐소생후 유발 젖산산증, 심근경색 유발 젖산산증, 다장기부전 유발 젖산산증, 미토콘드리아병 유발 젖산산증, 암 유발 젖산산증, 간절제 유발 젖산산증, 중증호흡기질환 유발 젖산산증, 파종성혈관내응고 유발 젖산산증, 중증당뇨병 유발 젖산산증 또는 알코올 유발 젖산산증인 상기 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[8] 젖산산증이 비구아니드 유발 젖산산증인 상기 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[9] 젖산산증이 메트포르민 유발 젖산산증인 상기 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[10] 경구투여용 의약인 상기 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[11] 단회투여용 의약인 상기 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[12] 상기 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 의약을 투여하는 것에 의한 젖산산증을 예방 또는 치료하는 방법.
[13] 젖산산증이 약제 유발 젖산산증, 신기능부전 유발 젖산산증, 쇼크 유발 젖산산증, 감염증 유발 젖산산증, 심폐소생후 유발 젖산산증, 심근경색 유발 젖산산증, 다장기부전 유발 젖산산증, 미토콘드리아병 유발 젖산산증, 암 유발 젖산산증, 간절제 유발 젖산산증, 중증호흡기질환 유발 젖산산증, 파종성혈관내응고 유발 젖산산증, 중증당뇨병 유발 젖산산증 또는 알코올 유발 젖산산증인 상기 제12항에 기재된 방법.
[14] 젖산산증이 비구아니드 유발 젖산산증인 상기 제13항에 기재된 방법.
[15] 젖산산증이 메트포르민 유발 젖산산증인 상기 제13항에 기재된 방법.
[16] 일반식 (Ⅰ)
[화학식 2]
Figure pct00002
[일반식 (Ⅰ) 중,
R1은 히드록시C1~C6알킬기, C2~C7알카노일기, C2~C7알카노일C1~C6알킬기, (C1~C6알콕시)카르보닐기, (C1~C6알콕시)카르보닐C1~C6알킬기, 카르복시기 또는 카르복시C1~C6알킬기를 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것에 의한 젖산산증을 예방 또는 치료하는 방법.
[17] R1이 카르복시기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시부틸기, 아세틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2-옥소프로필기, 2-옥소부틸기, 3-옥소부틸기, 2-옥소펜틸기, 메톡시카르보닐메틸기 또는 카르복시메틸기인 상기 제16항에 기재된 방법.
[18] R1이 카르복시기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시부틸기, 2-옥소프로필기, 2-옥소부틸기, 3-옥소부틸기 또는 2-옥소펜틸기인 상기 제16항에 기재된 방법.
[19] 일반식 (Ⅰ)을 갖는 화합물이
({[5-히드록시-2-({1-[4'-(히드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-히드록시-2-({1-[4'-(2-히드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
[({5-히드록시-2-[(1-{4'-[(2S)-2-히드록시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-히드록시-2-[(1-{4'-[(2R)-2-히드록시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
({[5-히드록시-6-메틸-2-({1-[4'-(2-옥소프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산 및
4'-[4-({4-[(카르복시메틸)카르바모일]-5-히드록시-6-메틸피리미딘-2-일}메틸)피페리딘-1-일]비페닐-4-카르복실산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 화합물인 상기 제16항에 기재된 방법.
[20] 젖산산증이 약제 유발 젖산산증, 신기능부전 유발 젖산산증, 쇼크 유발 젖산산증, 감염증 유발 젖산산증, 심폐소생후 유발 젖산산증, 심근경색 유발 젖산산증, 다장기부전 유발 젖산산증, 미토콘드리아병 유발 젖산산증, 암 유발 젖산산증, 간절제 유발 젖산산증, 중증호흡기질환 유발 젖산산증, 파종성혈관내응고 유발 젖산산증, 중증당뇨병 유발 젖산산증 또는 알코올 유발 젖산산증인 상기 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[21] 젖산산증이 비구아니드 유발 젖산산증인 상기 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[22] 젖산산증이 메트포르민 유발 젖산산증인 상기 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[23] 상기 투여가 경구투여인 상기 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[24] 상기 투여가 단회투여인 상기 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[25] 일반식 (Ⅰ)
[화학식 3]
Figure pct00003
[일반식 (Ⅰ) 중,
R1은 히드록시C1~C6알킬기, C2~C7알카노일기, C2~C7알카노일C1~C6알킬기, (C1~C6알콕시)카르보닐기, (C1~C6알콕시)카르보닐C1~C6알킬기, 카르복시기 또는 카르복시C1~C6알킬기를 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 젖산산증의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조로서의 사용.
[26] 젖산산증의 예방 또는 치료용 일반식 (Ⅰ)
[화학식 4]
Figure pct00004
[일반식 (Ⅰ) 중,
R1은 히드록시C1~C6알킬기, C2~C7알카노일기, C2~C7알카노일C1~C6알킬기, (C1~C6알콕시)카르보닐기, (C1~C6알콕시)카르보닐C1~C6알킬기, 카르복시기 또는 카르복시C1~C6알킬기를 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
일반식 (Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물은 젖산산증의 예방 또는 치료 효과를 갖는 점에서 의약의 유효성분으로서 유용하다. 따라서 본 발명의 젖산산증의 예방 또는 치료를 위한 의약은 특히 메트포르민 유발 젖산산증 및 신기능부전 유발 젖산산증의 예방 또는 치료에 이용할 수 있다.
본 발명의 젖산산증의 예방 또는 치료를 위한 의약은 젖산산증에 대하여 경구에 의한 단회투여로 치료성적을 올릴 수 있는 점에서 치료효과 및 의료비용의 양면으로 의료 현장에 부여하는 혜택이 크다.
도 1은 ({[5-히드록시-2-({1-[4'-(히드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산(이하 화합물 A라고 하는 경우가 있음)을 투여한 MALA 마우스 모델의 생존율 분석 결과.
도 2는 화합물 A를 투여한 CKD 마우스 모델의 MALA의 생존율 분석 결과.
도 3은 [({5-히드록시-2-[(1-{4'-[(2S)-2-히드록시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산(이하 화합물 B라고 하는 경우가 있음)을 투여한 CKD 마우스 모델의 MALA의 생존율 분석 결과.
본 발명의 젖산산증의 예방 또는 치료를 위한 의약은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유한다.
[화학식 5]
Figure pct00005
일반식 (Ⅰ) 중,
R1은 히드록시C1~C6알킬기, C2~C7알카노일기, C2~C7알카노일C1~C6알킬기, (C1~C6알콕시)카르보닐기, (C1~C6알콕시)카르보닐C1~C6알킬기, 카르복시기 또는 카르복시C1~C6알킬기를 나타낸다.
이하, 본 발명의 의약에 포함되는 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물에 관한 치환기에 대하여 설명한다.
「C1~C6알킬기」란 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타낸다. 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기 등을 들 수 있다.
R1의 정의에 있어서의 「히드록시C1~C6알킬기」란 「C1~C6알킬기」의 1개 이상의 수소원자(바람직하게는 1 또는 2개의 수소원자)가 히드록시기로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸기, 2-히드록시부틸기, 2-히드록시펜틸기 등을 들 수 있다. 히드록시C1~C6알킬기는 바람직하게는 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기 또는 2-히드록시부틸기이고, 보다 바람직하게는 히드록시메틸기 또는 2-히드록시프로필기이다.
R1의 정의에 있어서의 「C2~C7알카노일기」란 상기 「C1~C6알킬기」가 카르보닐기에 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 펜타노일기, 피발로일기, 발레릴기, 이소발레릴기, 헥사노일기, 헵타노일기 등을 들 수 있다. C2~C7알카노일기는 바람직하게는 아세틸기이다.
R1의 정의에 있어서의 「C2~C7알카노일C1~C6알킬기」란 상기 「C1~C6알킬기」의 1개의 수소원자가 상기 「C2~C7알카노일기」로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어 2-옥소프로필기, 2-옥소부틸기, 3-옥소부틸기, 2-옥소펜틸기, 3-옥소펜틸기, 4-옥소펜틸기 등을 들 수 있다. C2~C7알카노일C1~C6알킬기는 바람직하게는 2-옥소프로필기, 2-옥소부틸기, 3-옥소부틸기 또는 2-옥소펜틸기이고, 보다 바람직하게는 2-옥소프로필기이다.
R1의 정의에 있어서의 「C1~C6알콕시기」란 상기 「C1~C6알킬기」가 산소원자에 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, n-부톡시기, s-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기 등을 들 수 있다.
R1의 정의에 있어서의 「(C1~C6알콕시)카르보닐기」란 상기 「C1~C6알콕시기」가 카르보닐기에 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, s-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, n-펜톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. (C1~C6알콕시)카르보닐기는 바람직하게는 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이다.
R1의 정의에 있어서의 「(C1~C6알콕시)카르보닐C1~C6알킬기」란 상기 「(C1~C6알콕시)카르보닐기」가 상기 「C1~C6알킬기」에 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어 메톡시카르보닐메틸기, 메톡시카르보닐에틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐에틸기, n-프로폭시카르보닐메틸기, n-프로폭시카르보닐에틸기, n-부톡시카르보닐메틸기, n-부톡시카르보닐에틸기 등을 들 수 있다. (C1~C6알콕시)카르보닐C1~C6알킬기는 바람직하게는 메톡시카르보닐메틸기이다.
R1의 정의에 있어서의 「카르복시C1~C6알킬기」란 카르복시기가 상기 「C1~C6알킬기」에 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어 카르복시메틸기, 1-카르복시에틸기, 2-카르복시에틸기, 1-카르복시프로필기, 2-카르복시프로필기, 3-카르복시프로필기, 2-카르복시-1,1-디메틸에틸기, 2-카르복시부틸기, 2-카르복시펜틸기 등을 들 수 있다. 카르복시C1~C6알킬기는 바람직하게는 카르복시메틸기이다.
본 발명에 있어서 R1은 카르복시기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시부틸기, 아세틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2-옥소프로필기, 2-옥소부틸기, 3-옥소부틸기, 2-옥소펜틸기, 메톡시카르보닐메틸기 또는 카르복시메틸기를 나타내는 것이 바람직하고, 카르복시기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시부틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2-옥소프로필기, 2-옥소부틸기, 3-옥소부틸기 또는 2-옥소펜틸기를 나타내는 것이 보다 바람직하고, 카르복시기, 히드록시메틸기, 2-히드록시프로필기 또는 2-옥소프로필기를 나타내는 것이 한층 더 바람직하다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물로서는 하기 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염으로부터 선택되는 하나인 것이 바람직하다:
({[5-히드록시-2-({1-[4'-(히드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
({[5-히드록시-2-({1-[4'-(2-히드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
[({5-히드록시-2-[(1-{4'-[(2S)-2-히드록시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
[({5-히드록시-2-[(1-{4'-[(2R)-2-히드록시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
({[5-히드록시-6-메틸-2-({1-[4'-(2-옥소프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산 또는
4'-[4-({4-[(카르복시메틸)카르바모일]-5-히드록시-6-메틸피리미딘-2-일}메틸)피페리딘-1-일]비페닐-4-카르복실산.
본 발명의 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물이 부제탄소원자를 갖는 경우에는 광학이성체가 존재할 수 있다. 본 발명에는 이들 이성체가 분리된 것(예를 들어 에난티오머 또는 디아스테레오머) 혹은 혼합물(예를 들어 라세미체 또는 디아스테레오머 혼합물)이 포함된다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물이 아미노기 등의 알칼리성기를 갖는 경우, 희망에 따라 약리상 허용되는 산부가염을 형성할 수 있다. 이러한 산부가염으로서는 예를 들어 플루오르화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염; 아세트산, 말산, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염; 또는 오르니틴산염, 글루타민산염, 아스파라긴산염 등의 아미노산염을 들 수 있고, 할로겐화수소산염 및 유기산염이 바람직하다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물이 카르복시기 등의 산성기를 갖는 경우, 일반적으로 약리상 허용되는 염기부가염을 형성하는 것이 가능하다. 이러한 염기부가염으로서는 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토류금속염; 암모늄염 등의 무기염; 또는 디벤질아민염, 모르폴린염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 시클로헥실아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 디에탄올아민염, N-벤질-N-(2-페닐에톡시)아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염 등의 유기아민염 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물은 무용매화물 혹은 용매화물로서 존재하는 경우도 있다. 용매화물로서는 약리상 허용할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 수화물, 에탄올화물 등이 바람직하다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물은 예를 들어 WO2011/049126(특허문헌 1) 또는 WO2013/147214(특허문헌 2)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 젖산산증의 예방 또는 치료에 있어서의 「젖산산증」은 혈청젖산치의 상승, 동맥혈 pH의 저하, 혈액의 PaCO2(동맥혈 이산화탄소 분압)의 상승, 중탄산이온(HCO3 -)의 저하, 음이온갭의 증가, 젖산/피루브산비의 증가 등이 인정되는 병태를 나타낸다. 젖산산증의 진단은 일반적으로 혈액가스분석으로 혈중젖산치, pH를 측정함으로써 수행된다. 동맥혈가스분석으로 pH가 7.35 미만, 혈중젖산농도가 5mmol/L(45mg/dL) 이상인 경우에 젖산산증이라고 진단된다.
본 발명의 젖산산증의 예방 또는 치료에 있어서의 「젖산산증」은 특별히 한정되지 않지만, 약제 유발 젖산산증{예를 들어 비구아니드 유발 젖산산증(보다 상세하게는 메트포르민 유발 젖산산증, 부포르민 유발 젖산산증)}, 신기능부전 유발 젖산산증(예를 들어, 만성신부전 유발 젖산산증), 쇼크 유발 젖산산증(예를 들어, 순환부전, 출혈 등에 의해 유발되는 젖산산증, 보다 상세하게는 확장형 심근증 환자에서 심박출이 불충분하고 순환부전이나 출혈 등에 의해 유발되는 젖산산증), 감염증(패혈증) 유발 젖산산증(예를 들어, 폐렴·복막염 유발 젖산산증), 심폐소생후 유발 젖산산증, 심근경색 유발 젖산산증, 다장기부전 유발 젖산산증, 미토콘드리아병 유발 젖산산증(예를 들어, 미토콘드리아뇌근증 유발 젖산산증), 암 유발 젖산산증, 간절제 유발 젖산산증, 중증호흡기질환 유발 젖산산증, 파종성혈관내응고 유발 젖산산증, 중증당뇨병 유발 젖산산증, 알코올 유발 젖산산증 등을 들 수 있지만, 특히 바람직하게는 메트포르민 유발 젖산산증, 신기능부전 유발 젖산산증이다.
본 발명의 젖산산증의 예방 또는 치료를 위한 의약은 포유동물(사람, 말, 소, 돼지 등) 또는 조류(닭 등)에 이용되고, 통상의 의약(제제)에 이용되는 담체, 부형제 등의 첨가제를 이용하여 조제된다. 본 발명의 의약의 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등의 형태로의 경구투여 또는 주사제(예를 들어 정맥주사, 근육주사 등), 좌제, 경피제, 경비제, 흡입제 등의 형태로의 비경구투여일 수 있다.
본 발명에 의한 경구투여를 위한 고체제제는 정제, 산제, 과립제 등일 수 있다. 이러한 제제는 1개 또는 그 이상의 활성물질을 불활성인 부형제, 활택제, 붕괴제 또는 용해보조제 등과 혼합함으로써 상법에 따라 제조된다. 부형제는 예를 들어 젖당(락토오스), 셀룰로오스, 만니톨, 포도당일 수 있다. 활택제는 예를 들어 스테아르산마그네슘일 수 있다. 붕괴제는 예를 들어 카르복시메틸스타치나트륨일 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의(糖衣) 또는 위용성 혹은 장용성 코팅제로 피막 해도 된다.
경구투여를 위한 액체제제는 약제적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등일 수 있다. 이러한 제제는 일반적으로 이용되는 불활성인 용제(예를 들어 정제수, 에탄올)를 함유하고, 가용화제, 습윤제, 현탁화제, 감미제, 교미제, 방향제 또는 방부제를 더 함유해도 된다.
비경구투여를 위한 주사제는 무균의 수성 혹은 비수성의 액제, 현탁제 또는 유제일 수 있다. 주사제용 수성의 용제는 예를 들어 증류수 또는 생리식염수일 수 있다. 주사제용 비수성의 용제는 예를 들어 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류 또는 폴리솔베이트 80(일본약국방명)일 수 있다. 이러한 제제는 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해보조제를 더 함유해도 된다. 이들 제제는 예를 들어 박테리아 보류 필터에 의한 여과, 살균제의 배합 또는 방사선 조사에 의해 무균화될 수 있다. 또한, 무균의 고체 조성물을 사용전에 무균의 물 또는 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 얻어진 조성물을 이들 제제로서 사용할 수도 있다.
본 발명의 의약의 투여량 및 투여횟수는 증상, 투여대상의 연령 혹은 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적당히 결정된다. 투여량은 경구투여의 경우, 통상 성인 1회당 0.001mg/kg체중 내지 100mg/kg체중이고, 정맥투여의 경우, 통상 성인 1회당 0.0001mg/kg체중 내지 10mg/kg체중이다. 투여횟수는 통상 1일 1회 내지 6회 또는 1일 1회 내지 7일에 1회이다. 투석을 받고 있는 환자에 대한 투여는 해당 환자가 받는 각 투석의 전후(바람직하게는 투석전)에 1회 수행되는 것도 바람직하다. 특히 본 발명의 의약에서는 혈중젖산치의 저감효과를 갖는다고 생각되고, 또한 실시예의 결과로부터 경구투여, 나아가 단회투여여도 효과를 갖는다고 생각된다.
본 발명의 젖산산증의 예방 또는 치료를 위한 의약은 산소흡입법, 수혈, 혈장교환요법 등과 병용할 수 있다.
본 발명의 젖산산증의 예방 또는 치료를 위한 의약은 말초순환개선약을 함께 투여할 수 있다. 말초순환개선약으로서는 니트로글리세린, 프로스타글란딘제제 등을 들 수 있다.
본 발명은 젖산산증 예방 또는 치료용 일반식 (Ⅰ)
[화학식 6]
Figure pct00006
[일반식 (Ⅰ) 중,
R1은 히드록시C1~C6알킬기, C2~C7알카노일기, C2~C7알카노일C1~C6알킬기, (C1~C6알콕시)카르보닐기, (C1~C6알콕시)카르보닐C1~C6알킬기, 카르복시기 또는 카르복시C1~C6알킬기를 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염도 대상으로 한다.
본 발명은 일반식 (Ⅰ)
[화학식 7]
Figure pct00007
[일반식 (Ⅰ) 중,
R1은 히드록시C1~C6알킬기, C2~C7알카노일기, C2~C7알카노일C1~C6알킬기, (C1~C6알콕시)카르보닐기, (C1~C6알콕시)카르보닐C1~C6알킬기, 카르복시기 또는 카르복시C1~C6알킬기를 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 젖산산증의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조로서의 사용도 대상으로 한다.
이하에 실시예, 시험예를 기재하고, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 모든 실험은 케이오기쥬쿠대학 의학부 동물실험위원회(the Animal Care and Utilization Committee)(#11050-1)에 의해 승인되어 있다.
실시예
(재료와 방법)
본 실시예에서 사용한 모든 마우스는 일본 쿠레아주식회사로부터 입수한 7~13주령의 야생형 C57BL/6 수컷 마우스였다. 마우스는 특정 병원체 프리시설에서 12시간 명기/12시간 암기 사이클로 자유섭이로 사육했다.
본 실시예의 통계학적 분석에 있어서 샘플 사이즈를 결정하기 위한 파워계산은 수행되지 않았다. 비히클(vehicle) 또는 화합물 A 처리전에 젖산산증으로 사망한 마우스는 해석대상으로부터 제외했다. 그룹간의 정규분포데이터의 비교는 독립 스튜던트의 t검정(unpaired Student's t-test)을 사용하여 분석했다. 생존율의 차이는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 로그순위(Mantel-Cox) 검정에 의해 분석했다.
(실시예 1)
({[5-히드록시-2-({1-[4'-(히드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산(화합물 A)의 제조
화합물 A는 WO2011/049126(특허문헌 1)의 실시예 1의 방법에 따라 제조했다. 제조한 화합물은 1H-NMR 및 질량분석에 의해 화합물 A로서 동정했다.
(실시예 2)
[({5-히드록시-2-[(1-{4'-[(2S)-2-히드록시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산(화합물 B)의 제조
화합물 B는 WO2011/049126(특허문헌 1)의 실시예 45의 방법에 따라 제조했다. 제조한 화합물은 1H-NMR 및 질량분석에 의해 화합물 B로서 동정했다.
(시험예 1)
메트포르민 유발 젖산산증(MALA) 모델에 대한 화합물 A의 투여의 효과
메트포르민은 젖산탈수소효소(LDH)에 의한 젖산으로부터 피루브산으로의 변환에 있어서 바람직하지 않은 NADH(nicotinamide adenine dinucleotide)의 축적을 증진하여 MALA를 일으킨다. MALA는 특히 고령의 환자 및 신부전의 환자에 있어서 고사망률의 위중한 증상이다. 그래서 본 시험예에서는 화합물 A의 MALA 모델의 생존율의 향상효과를 확인했다.
1일째 아침과 저녁, 2일째 아침에 증류수에 용해한 0.25mg/g체중 메트포르민을 8주령의 야생형 C57BL/6 수컷 마우스에 경구투여하여 MALA 모델 마우스로 했다. 해당 모델 마우스의 2일째의 메트포르민 투여 직후, 비히클(0.5% 메틸셀룰로오스; 64625; Sigma-Aldrich사) 또는 30mg/kg체중의 화합물 A(실시예 1에서 제조)를 경구투여했다. 해당 경구투여의 4시간후, 해당 모델 마우스에게 0.9% NaCl에 용해한 0.4mg/g체중의 젖산을 복강내 주사로 투여했다. 이들 마우스에 대하여 카플란마이어 생존분석을 수행했다.
생존분석의 결과, 화합물 A를 투여한 MALA 모델 마우스는 비히클만을 투여한 MALA 모델 마우스와 비교하여 현저하게 높은 생존율을 나타냈다(도 1). 보다 상세하게는 화합물 A를 투여한 MALA 모델 마우스는 비히클만을 투여한 MALA 모델 마우스와 비교하여 24시간후의 생존율이 약 1.8배, 48시간후의 생존율이 약 2.8배, 72시간후의 생존율이 약 2.6배, 96시간후의 생존율이 약 2.4배 및 120시간후의 생존율이 약 2.6배였다.
이 결과로부터 본 발명의 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물(특히 화합물 A)이 메트포르민 유발 젖산산증의 예방 또는 치료에 효과가 있는 것을 확인했다.
(시험예 2)
MALA 병발 만성신장병(CKD) 모델 마우스에 대한 화합물 A의 투여의 효과
메트포르민은 CKD 환자 또는 높은 혈청중 크레아티닌치를 갖는 고령자에 있어서 젖산산증의 리스크가 인정되기 때문에 금기로 간주되고 있다(참고: 비특허문헌 4). 그래서 본 시험예에서는 화합물 A의 MALA 병발 CKD 모델의 생존율의 향상효과를 확인했다.
7주령의 야생형 C57BL/6 수컷 마우스를 표준 또는 0.2% 아데닌 사료 중 어느 하나를 6주간 자유섭이로 급이했다. 0.2% 아데닌 사료로 급이한 개체군을 CKD 모델 마우스로 했다.
또한, CKD 모델 마우스에게 1일째에 0.5mg/g체중 메트포르민을 투여하여 MALA 병발 CKD 마우스 모델로 했다. 해당 메트포르민 투여의 4시간후에 전혈샘플(5μl)을 꼬리정맥으로부터 채취하고, 혈중젖산치를 락테이트프로 테스트미터(Lactate Pro Test Meter) 및 락테이트프로 테스트스트립(Lactate Pro Test Strip)(Cycle Classic Imports사)을 사용하여 측정했다. 8mM을 넘는 혈중젖산치의 마우스에 대해서는 비히클(0.5% 메틸셀룰로오스; 64625; Sigma-Aldrich사) 또는 10mg/kg체중의 화합물 A 중 어느 하나를 경구투여했다. 젖산염 레벨이 기준을 만족시키지 못한 마우스에 대해서는 다음날 실험을 반복했다. 이들 마우스에 대하여 카플란마이어 생존분석을 수행했다.
생존분석의 결과, 화합물 A를 투여한 MALA 병발 CKD 모델 마우스는 비히클만 투여한 MALA 병발 CKD 모델 마우스와 비교하여 현저하게 높은 생존율을 나타냈다(도 2). 보다 상세하게는 화합물 A를 투여한 MALA 병발 CKD 모델 마우스는 비히클만을 투여한 마우스와 비교하여 24시간후의 생존율이 약 2.9배, 48시간후의 생존율이 약 5.8배 및 72시간후의 생존율이 약 5.8배였다.
이 결과로부터 본 발명의 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물(특히 화합물 A)이 만성신장병의 젖산산증의 예방제 또는 치료에 효과가 있는 것을 확인했다.
(시험예 3)
MALA 병발 만성신장병(CKD) 모델 마우스에 대한 화합물 B의 투여의 효과
7주령의 야생형 C57BL/6 수컷 마우스를 표준 또는 0.2% 아데닌 사료 중 어느 하나를 6주간 자유섭이로 급이했다. 0.2% 아데닌 사료로 급이한 개체군을 CKD 모델 마우스로 했다.
또한, CKD 모델 마우스에게 1일째에 0.5mg/g체중 메트포르민을 투여하여 MALA 병발 CKD 마우스 모델로 했다. 해당 메트포르민 투여의 4시간후에 전혈샘플(5μl)을 꼬리정맥으로부터 채취하고, 혈중젖산치를 락테이트프로 테스트미터(Lactate Pro Test Meter) 및 락테이트프로 테스트스트립(Lactate Pro Test Strip)(Cycle Classic Imports사)을 사용하여 측정했다. 8mM을 넘는 혈중젖산치의 마우스에 대해서는 비히클(0.5% 메틸셀룰로오스; 64625; Sigma-Aldrich사) 또는 30mg/kg체중의 화합물 B 중 어느 하나를 경구투여했다. 젖산염 레벨이 기준을 만족시키지 못한 마우스에 대해서는 다음날 실험을 반복했다. 이들 마우스에 대하여 카플란마이어 생존분석을 수행했다. 그 결과를 도 3에 나타냈다.
생존분석의 결과, 화합물 B를 투여한 MALA 병발 CKD 모델 마우스는 비히클만 투여한 MALA 병발 CKD 모델 마우스와 비교하여 현저하게 높은 생존율을 나타냈다(도 3). 보다 상세하게는 화합물 B를 투여한 MALA 병발 CKD 모델 마우스는 비히클만을 투여한 마우스와 비교하여 24시간후의 생존율이 약 1.7배, 48시간후 및 72시간후의 생존율이 약 2.0배였다.
이 결과로부터 본 발명의 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물(특히 화합물 B)이 만성신장병의 젖산산증의 예방제 또는 치료에 효과가 있는 것을 확인했다.
(제제예)
제제예 1(정제)
100mg의 분말상의 실시예 화합물, 124mg의 락토오스, 25mg의 셀룰로오스 및 1mg의 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 타정기에 의해 타정하여 1정 200mg의 정제로 한다. 이 정제는 필요에 따라 당의를 입힐 수 있다.
상기한 바와 같이 본 발명의 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물이 경구의 단회투여로 치사적인 메트포르민 유발 젖산산증 및 만성신장병의 젖산산증의 생존율을 현저하게 개선하는 것을 나타냈다.
이들 결과에 의해 본 발명의 젖산산증의 예방 또는 치료를 위한 의약은 젖산산증의 새로운 예방 또는 치료에 이용할 수 있다.
[산업상 이용가능성]
본 발명의 젖산산증의 예방 또는 치료를 위한 의약은 약제 유발 젖산산증, 신기능부전 유발 젖산산증, 쇼크 유발 젖산산증, 감염증 유발 젖산산증, 심폐소생후 유발 젖산산증, 심근경색 유발 젖산산증, 다장기부전 유발 젖산산증, 미토콘드리아병 유발 젖산산증, 암 유발 젖산산증, 간절제 유발 젖산산증, 중증호흡기질환 유발 젖산산증, 파종성혈관내응고 유발 젖산산증, 중증당뇨병 유발 젖산산증 또는 알코올 유발 젖산산증, 특히 메트포르민 유발 젖산산증 및 신기능부전 유발 젖산산증의 예방 또는 치료에 이용할 수 있다.

Claims (15)

  1. 일반식 (Ⅰ)
    [화학식 1]
    Figure pct00008

    [일반식 (Ⅰ) 중,
    R1은 히드록시C1~C6알킬기, C2~C7알카노일기, C2~C7알카노일C1~C6알킬기, (C1~C6알콕시)카르보닐기, (C1~C6알콕시)카르보닐C1~C6알킬기, 카르복시기 또는 카르복시C1~C6알킬기를 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 젖산산증의 예방 또는 치료를 위한 의약.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1이 카르복시기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시부틸기, 아세틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2-옥소프로필기, 2-옥소부틸기, 3-옥소부틸기, 2-옥소펜틸기, 메톡시카르보닐메틸기 또는 카르복시메틸기인 의약.
  3. 청구항 1에 있어서,
    R1이 카르복시기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시부틸기, 2-옥소프로필기, 2-옥소부틸기, 3-옥소부틸기 또는 2-옥소펜틸기인 의약.
  4. 청구항 1에 있어서,
    일반식 (Ⅰ)을 갖는 화합물이
    ({[5-히드록시-2-({1-[4'-(히드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    ({[5-히드록시-2-({1-[4'-(2-히드록시프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산,
    [({5-히드록시-2-[(1-{4'-[(2S)-2-히드록시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    [({5-히드록시-2-[(1-{4'-[(2R)-2-히드록시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산,
    ({[5-히드록시-6-메틸-2-({1-[4'-(2-옥소프로필)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산 및
    4'-[4-({4-[(카르복시메틸)카르바모일]-5-히드록시-6-메틸피리미딘-2-일}메틸)피페리딘-1-일]비페닐-4-카르복실산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 화합물인 의약.
  5. 청구항 1에 있어서,
    일반식 (Ⅰ)을 갖는 화합물이 ({[5-히드록시-2-({1-[4'-(히드록시메틸)비페닐-4-일]피페리딘-4-일}메틸)-6-메틸피리미딘-4-일]카르보닐}아미노)아세트산인 의약.
  6. 청구항 1에 있어서,
    일반식 (Ⅰ)을 갖는 화합물이 [({5-히드록시-2-[(1-{4'-[(2S)-2-히드록시프로필]비페닐-4-일}피페리딘-4-일)메틸]-6-메틸피리미딘-4-일}카르보닐)아미노]아세트산인 의약.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    젖산산증이 약제 유발 젖산산증, 신기능부전 유발 젖산산증, 쇼크 유발 젖산산증, 감염증 유발 젖산산증, 심폐소생후 유발 젖산산증, 심근경색 유발 젖산산증, 다장기부전 유발 젖산산증, 미토콘드리아병 유발 젖산산증, 암 유발 젖산산증, 간절제 유발 젖산산증, 중증호흡기질환 유발 젖산산증, 파종성혈관내응고 유발 젖산산증, 중증당뇨병 유발 젖산산증 또는 알코올 유발 젖산산증인 의약.
  8. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    젖산산증이 비구아니드 유발 젖산산증인 의약.
  9. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    젖산산증이 메트포르민 유발 젖산산증인 의약.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    경구투여용 의약인 의약.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    단회투여용 의약인 의약.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 기재된 의약을 투여하는 것에 의한 젖산산증을 예방 또는 치료하는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서,
    젖산산증이 약제 유발 젖산산증, 신기능부전 유발 젖산산증, 쇼크 유발 젖산산증, 감염증 유발 젖산산증, 심폐소생후 유발 젖산산증, 심근경색 유발 젖산산증, 다장기부전 유발 젖산산증, 미토콘드리아병 유발 젖산산증, 암 유발 젖산산증, 간절제 유발 젖산산증, 중증호흡기질환 유발 젖산산증, 파종성혈관내응고 유발 젖산산증, 중증당뇨병 유발 젖산산증 또는 알코올 유발 젖산산증인 방법.
  14. 청구항 13에 있어서,
    젖산산증이 비구아니드 유발 젖산산증인 방법.
  15. 청구항 13에 있어서,
    젖산산증이 메트포르민 유발 젖산산증인 방법.
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