JP2024501640A - フェドラチニブの投薬 - Google Patents

Abstract

本開示は、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を同時に投与されている患者における骨髄増殖性疾患を治療する方法を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月１６日提出の米国仮出願番号第６３／１２６,２８９号の優先権の利益を主張し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

本開示は、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を同時に投与されている患者における骨髄増殖性疾患を治療する方法を提供する。ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を同時に投与されている患者における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の安全性および／または忍容性を向上させる方法もまた、提供される。

骨髄線維症（「ＭＦ」）は、主に高齢者に発症するまれな疾患である。ＭＦは、ｄｅ ｎｏｖｏで症状を呈する（原発性）か、または真性多血症（「ＰＶ」）もしくは本態性血小板血症（「ＥＴ」）より始まる場合がある、ＢＣＲ－ＡＢＬ１陰性骨髄増殖性腫瘍（「ＭＰＮ」）である。臨床的特徴には、進行性貧血、顕著な脾腫、全身症状（例えば、疲労、寝汗、骨痛、掻痒、および咳）、および体重減少が挙げられる。生存期間の中央値は、現在特定されている予後因子に基づいて、２年未満から１５年以上にわたる。

フェドラチニブは、中間－２または高リスク原発性または二次性（真性多血症［ＰＶ］後または本態性血小板血症後の）骨髄線維症（ＭＦ）を有する成人患者の治療に適応される、野生型および突然変異で活性化されたヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）およびＦＭＳ様チロシン（ＦＬＴ）キナーゼ３（ＦＬＴ３）の、強力な経口小分子阻害剤である。フェドラチニブは、ＪＡＫ２野生型（ＷＴ）、活性化変異体ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、およびＦＬＴ３キナーゼを阻害し、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３およびチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）よりもＪＡＫ２について選択的である。

フェドラチニブは、ＭＦおよびＰＶなどの骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の病因を引き起こす、調節不全のＪＡＫ２シグナル伝達を阻害する。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆを発現する患者由来の細胞株およびＷＴ ＪＡＫ２またはＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆを発現するように操作された細胞において、フェドラチニブは、ＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ５のリン酸化を減少させ、細胞増殖を阻害し、アポトーシスを増加させた。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ誘発ＭＰＮのマウスモデルにおいて、フェドラチニブは、ＳＴＡＴ３／５のリン酸化を阻害し、生存期間を延長させ、疾患関連症状（白血球減少症、貧血、脾腫、および線維症など）を改善した。

その複雑な薬物動態プロファイルのために、フェドラチニブの他の薬物との相互作用は、潜在的な薬物間相互作用を予測し、かかる相互作用によって生じるあらゆる副作用を回避するために、考慮されるべきである。例えば、フェドラチニブのＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ１９の二重阻害剤との同時投与が今のところ研究されていないので、現在のフェドラチニブの米国処方情報は、ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ１９の二重阻害剤を摂取している患者はフェドラチニブの摂取を避けるべきだと勧告する（ＩＮＲＥＢＩＣ(登録商標) Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｓｅｃｔｉｏｎ ７．１）。

特定の態様において、本開示は、治療を必要とする患者における骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、前記方法が、骨髄増殖性疾患を治療するのに有効な量の式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を前記患者に投与することを特徴とし、前記患者が、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を同時に投与されている、方法を提供する。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、またはその治療的に許容される塩は、水和物である。いくつかの態様において、薬学的に許容される塩は、塩酸塩またはその水和物である。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩一水和物が投与される。

特定の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、標準用量で投与される。特定の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、標準用量よりも少ない用量で投与される。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物の標準用量は、約４００ｍｇ／日である。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、標準用量の約１／２の用量で投与される。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、約２００ｍｇ／日の用量で投与される。

特定の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、標準用量の約１／４の用量で投与される。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、約１００ｍｇ／日の用量で投与される。

本開示の特定の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、１日１回投与される。

特定の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、標準用量の約１／８の用量で投与される。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、約５０ｍｇ／日の用量で投与される。特定の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、隔日に投与される。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、約１００ｍｇの用量で隔日に投与される。

本開示の特定の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、経口投与される。

特定の態様において、本開示は、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を投与されている患者における骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、前記方法が、（ａ）骨髄増殖性疾患を治療するのに有効な量の式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を前記患者に投与すること；（ｂ）前記患者を有害反応について監視すること；および（ｃ）前記監視に応じて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量の維持または調整のいずれかをすることを特徴とする、方法を提供する。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量は、維持される。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量は、調整される。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量は、減らされる。

いくつかの態様において、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤は、イトラコナゾール、フルコナゾール、フルボキサミン、ボリコナゾール、およびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様において、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤は、フルコナゾールである。

本開示の特定の態様において、患者は、式（Ｉａ）：

の化合物を投与される。

特定の態様において、本開示は、治療を必要とする患者における骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、前記方法が、骨髄増殖性疾患を治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を前記患者に投与することを特徴とし、前記患者が、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を同時に投与されており、前記骨髄増殖性疾患が、骨髄線維症である、方法を提供する。いくつかの態様において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である。いくつかの態様において、原発性骨髄線維症は、中間リスク原発性骨髄線維症および高リスク原発性骨髄線維症から選択される。いくつかの態様において、骨髄線維症は、二次性骨髄線維症である。いくつかの態様において、骨髄線維症は、本態性血小板血症後の骨髄線維症である。特定の態様において、骨髄線維症は、真性多血症後の骨髄線維症である。特定の態様において、骨髄増殖性疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの態様において、骨髄増殖性疾患は、真性多血症である。いくつかの態様において、骨髄増殖性疾患は、本態性血小板血症である。

本開示の特定の態様において、方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の前に、それと同時に、またはその後に、チアミンまたはチアミン等価物を患者に投与することをさらに特徴とする。いくつかの態様において、チアミンまたはチアミン等価物は、経口投与される。いくつかの態様において、チアミンまたはチアミン等価物は、静脈内投与される。

特定の態様において、方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の前に、それと同時に、またはその後に、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを患者に投与することをさらに特徴とする。いくつかの態様において、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、オンダンセトロンである。

特定の態様において、本開示は、式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の安全性および／または忍容性を向上させる方法であって、前記方法が、（ａ）ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を同時に投与されている患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量を投与すること；（ｂ）前記患者を有害反応について監視すること；および（ｃ）前記監視に応じて、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量の維持または調整のいずれかをすることを特徴とする、方法を提供する。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量は、維持される。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量は、調整される。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量は、減らされる。

いくつかの態様において、溶媒和物は、水和物である。いくつかの態様において、薬学的に許容される塩は、塩酸塩またはその水和物である。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩一水和物が投与される。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、標準用量で投与される。

いくつかの態様において、安全性および／または忍容性は、標準用量が患者に投与されるときと比較して、向上する。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、水和物である。いくつかの態様において、薬学的に許容される塩は、塩酸塩またはその水和物である。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩一水和物が投与される。

特定の態様において、式（Ｉ）の化合物の標準用量は、約４００ｍｇ／日である。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、標準用量の約１／２の用量で投与される。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、約２００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、標準用量の約１／４の用量で投与される。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、約１００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、１日１回投与される。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、標準用量の約１／８の用量で投与される。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、約５０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、隔日に投与される。特定の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、約１００ｍｇの用量で隔日に投与される。

本開示のいくつかの態様において、方法は、患者がＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤の投与を中止する場合、増加させた用量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を投与することをさらに特徴とする。いくつかの態様において、増加させた用量は、標準用量よりも少ない。いくつかの態様において、増加させた用量は、標準用量である。

本開示のいくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、経口投与される。

特定の態様において、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤は、イトラコナゾール、フルコナゾール、フルボキサミン、ボリコナゾール、およびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様において、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤は、フルコナゾールである。

特定の態様において、患者は、式（Ｉａ）：

の化合物を投与される。

特定の態様において、方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の前に、それと同時に、またはその後に、チアミンまたはチアミン等価物を患者に投与することをさらに特徴とする。いくつかの態様において、チアミンまたはチアミン等価物は、経口投与される。いくつかの態様において、チアミンまたはチアミン等価物は、静脈内投与される。

いくつかの態様において、方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の前に、それと同時に、またはその後に、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを患者に投与することをさらに特徴とする。特定の態様において、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、オンダンセトロンである。

特定の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の投与は、患者における骨髄増殖性疾患を治療し、貧血、血小板減少症、胃腸毒性、肝毒性、アミラーゼ上昇、およびリパーゼ上昇から選択される１つ以上の病態を軽減する。いくつかの態様において、骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症である。いくつかの態様において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である。特定の態様において、原発性骨髄線維症は、中間リスク原発性骨髄線維症および高リスク原発性骨髄線維症から選択される。いくつかの態様において、骨髄線維症は、二次性骨髄線維症である。いくつかの態様において、骨髄線維症は、本態性血小板血症後の骨髄線維症である。いくつかの態様において、骨髄線維症は、真性多血症後の骨髄線維症である。特定の態様において、骨髄増殖性疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの態様において、骨髄増殖性疾患は、真性多血症である。いくつかの態様において、骨髄増殖性疾患は、本態性血小板血症である。

特定の態様において、安全性および／または忍容性の向上は、毒性および／または副作用の軽減を含む。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の安全性および／または忍容性の向上は、貧血、血小板減少症、胃腸毒性、肝毒性、アミラーゼ上昇、およびリパーゼ上昇から選択される１つ以上の病態の軽減を含む。

本開示は、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を同時に投与されている患者における骨髄増殖性疾患を治療する方法を提供する。ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を同時に投与されている患者における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の安全性および／または忍容性を向上させる方法もまた、提供される。

定義
本明細書をより容易に理解できるように、特定の用語が最初に定義される。さらなる定義は、詳細な説明を通して記載される。

「一つの（a）」または「一つの（an）」実体という用語は、その実体のうちの一つ以上を指すことが留意されるべきである。したがって、「一つの（a）」（または「一つの（an）」)、「一つ以上の」、および「少なくとも一つの」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。特許請求の範囲は、あらゆる随意的な要素を除外するように起草され得るということがさらに留意される。したがって、この記載は、請求項の要素の言及に関連して、「～だけ」、「～のみ」および同類のものなどの排他的な用語を使用するための、または否定的な限定を使用するための先行詞として機能するよう意図されている。

さらに、本明細書で使用される「および／または」は、２つの指定される特徴または構成要素のそれぞれが、もう一方とともに、またはもう一方を伴わないで具体的に開示されるものとして受け取られるべきである。それゆえ、本明細書における「Ａおよび／またはＢ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、以下の態様：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）のそれぞれを包含することが意図される。

本明細書において、態様が「を含む（comprising）」という言葉とともに記載される場合、「からなる（consisting of）」および／または「本質的に～からなる（consisting essentially of）」という用語で記載される他の類似の態様もまた提供されるということが理解される。

単位、接頭辞、および記号は、国際単位系（ＳＩ）で認められている形で表示される。数値範囲は、範囲を定義する数字を含む。値の範囲が言及される場合、言及されるその範囲の上限および下限の間の、それぞれの間の整数値、およびそれぞれのその分数もまた、かかる値の間のそれぞれの部分的な範囲とともに明確に開示されることが理解されるべきである。あらゆる範囲の上限および下限は、独立して、範囲に含まれても、範囲から除外されてもよく、端のいずれかが含まれるか、どちらも含まれないか、またはどちらも含まれるそれぞれの範囲もまた、本開示の範囲内に包含される。それゆえ、本明細書で言及される範囲は、言及される端点を含む、範囲内の全ての値の省略表現であることが理解されるべきである。例えば、１から１０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０からなる群からの、あらゆる数、数の組み合わせ、または部分的な範囲を含むことが理解される。

値が明示的に言及される場合、言及される値とほぼ同じ数量または量である値もまた、本開示の範囲内であるということが理解されるべきである。組み合わせが開示される場合、その組み合わせの要素のそれぞれのサブコンビネーションもまた、明確に開示され、本開示の範囲内である。反対に、異なる要素または要素の群が個別に開示される場合、その組み合わせもまた開示される。本開示の任意の要素が複数の選択肢を有するものとして開示される場合、それぞれの選択肢が単独で、または他の選択肢との任意の組み合わせで除外されるその開示の例もまた、本明細書によって開示される。本開示の２以上の要素は、かかる除外を有し得、かかる除外を有する要素の全ての組み合わせは、本明細書によって開示される。

「約」という用語は本明細書で使用され、およそ（approximately）、大まかに（roughly）、おおよそ（around）、またはほぼ（in the regions of）を意味する。「約」という用語が数値範囲とともに使用される場合、それは記載される数値の上下に境界を拡張させることによってその範囲を修正する。一般に、「約」という用語は、例えば、１０パーセントの上下（高いまたは低い）の変動だけ、記載される値の上下に数値を修正し得る。本開示の製剤のいくつかの態様において、「約」という用語は、端点を含む、言及される値からの０．００１％から１０％の偏差を包含する。いくつかの態様において、「約」という用語は、端点を含む、言及される値からの０．００１％から１０％の増加を包含する。いくつかの態様において、「約」という用語は、端点を含む、言及される値からの０．００１％から１０％の減少を包含する。

「投与」、「投与する」という用語、およびその文法的なバリアントは、薬学的に許容される経路で本開示の組成物（例えばフェドラチニブなど）を対象に導入することを指す。本開示の組成物の対象への導入は、腫瘍内、経口、経肺、鼻腔内、非経口（静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下）、直腸、リンパ内、髄腔内、眼周囲または局所などの、任意の適当な経路による。投与は、自己投与および他人による投与を含む。適当な投与経路は、組成物または薬剤がその意図した機能を果たすことを可能にする。例えば、適当な経路が静脈内である場合、組成物は、組成物または薬剤を対象の静脈内に導入することによって投与され得る。

「対象」という用語は、ヒトを指す。「対象」および「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用される。

「有効量」という用語は、有益な、または望ましい治療および／または予防結果を提供する薬剤（例えば、フェドラチニブ）の量を指す。予防的使用について、有益な、または望ましい結果は、例えば、リスクを除去または軽減する、重症度を減少させる、または疾患（疾患の生化学的、組織学的、および／または行動症状、その合併症、および疾患の進行中に見られる中間の病理学的表現型など）の発症を遅延させるなどの一つ以上の結果を含み得る。治療的使用について、有益な、または望ましい結果は、例えば、疾患に由来するか、またはそれに関連する、一つ以上の症状および病態を減少させる、疾患に苦しむ人たちのクオリティ・オブ・ライフを向上させる、疾患を治療するために必要な他の薬物の用量を減少させる、ターゲティングなどによって他の薬物の効果を増強させる、疾患の進行を遅延させる、および／または生存期間を延長するなどの一つ以上の臨床結果を含み得る。有効量は、例えば、予防的または治療的処置を直接的または間接的に達成するのに十分な量であり得る。臨床的文脈で理解されるように、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併用して達成されても、達成されなくてもよい。それゆえ、有効量は、一つ以上の治療剤を投与する文脈で考えられる場合がある。有効量は、１つの用量で投与されても、複数の用量に分けてもよい（かかる用量の合計が有効量となる）。例えば、有効量は、全体で有効量の製剤を提供する２つの別々の投与で、一定期間にわたって提供され得る。

特定の態様において、フェドラチニブの有効量は、骨髄増殖性疾患（骨髄線維症など）を治療することが臨床的に証明されている量である。有効量のフェドラチニブは、脾腫の一つ以上の縮小、全身症状（早期満腹、疲労、寝汗、咳、および掻痒など）の改善、白血球増加症の軽減、血小板増加症の軽減、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆアレルバーデン（allele burden）の減少、骨髄線維症の軽減、および／または骨髄細胞性の軽減の効果を有し得る。

「治療する」または「治療」という用語は、治療的処置および予防対策または予防的手段の両方を指し、ここで、目的は望ましくない生理学的変化または障害を予防または遅延（減少）させることである。本開示の目的について、有益な、または望ましい臨床結果には、検出可能であるか不可能であるかにかかわらず、症状の軽減、疾患の範囲の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患進行の遅延または緩徐化、病状の改善または緩和、および寛解（部分寛解であるか完全寛解であるかにかかわらず）が挙げられるが、これらに限らない。治療を必要とする人たちには、病態または障害をすでに有する人たち、ならびに病態または障害を有することが証明されている人たち、または病態または障害が予防されるべきである人たちが挙げられる。

「副作用」という用語は、二次的な望ましくないまたは予期せぬ事象または薬物反応を指す。

「毒性」という用語は、薬物が有害または有毒である程度を指す。

治療方法
特定の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を投与することによって、治療を必要とする患者における骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、前記患者が、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を同時に投与されている、方法を提供する。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物、およびＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を投与されている患者は、監視されている。かかる監視は、副作用、安全性および／または有害事象（例えば、フェドラチニブに関連する）についての監視を含む場合がある。いくつかの態様において、安全性についての監視は、ＩＮＲＥＢＩＣ（登録商標）（フェドラチニブ）についての処方情報に記載される。医師は、例えば、ＩＮＲＥＢＩＣ（登録商標）（フェドラチニブ）についての処方情報で推奨されるとおりに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量を調整する場合がある。

いくつかの態様において、安全性についての監視は、ＩＮＲＥＢＩＣ（登録商標）（フェドラチニブ）の処方情報で推奨されるとおりである：
・ＩＮＲＥＢＩＣによる治療開始前に、治療期間中定期的に、および臨床的に指示される場合に、以下の血液検査を行う：
□チアミン（ビタミンＢ１）濃度
□血小板を含む全血球計算
□クレアチニンおよびＢＵＮ
□肝臓パネル
□アミラーゼおよびリパーゼ

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量は、ＩＮＲＥＢＩＣ（登録商標）（フェドラチニブ）の強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用についての処方情報で推奨されるとおりに調整される：
・強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤とともに投与する場合、１日１回２００ｍｇにＩＮＲＥＢＩＣの用量を減少させる。
・強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との共投与が中止される場合、ＩＮＲＥＢＩＣの用量は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の中止後の最初の２週間は１日１回３００ｍｇに増加させ、その後は耐えられる限り１日１回４００ｍｇに増加させるべきである。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量は、有害反応の場合におけるＩＮＲＥＢＩＣ（登録商標）（フェドラチニブ）の処方情報で推奨されるとおりに調整される：
・表Ａおよび表Ｂのとおりに、血液学的および非血液学的有害反応について用量を変更する。１日２００ｍｇの用量に耐えることができない患者においてＩＮＲＥＢＩＣ（登録商標）を中止する。ＩＮＲＥＢＩＣ（登録商標）の処方情報にあるその他の軽減戦略についての警告および使用上の注意（Warnings and Precautions）を参照する。

・ＩＮＲＥＢＩＣ（登録商標）による治療の間に輸血依存となる患者について用量の減少を検討する。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、経口、静脈内、筋肉内、皮下、経腹膜、髄腔内、頭蓋内、局所、経膣、直腸、またはそれらの任意の組み合わせで投与され得る。特定の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、経口投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、カプセルとして投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、錠剤として投与され得る。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、方法に有効な量で投与され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、標準用量よりも少ない用量で投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の標準用量は、約４００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、標準用量の約１／８の用量で投与され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、標準用量の約１／４の用量で投与され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、標準用量の約１／２の用量で投与され得る。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、約５０ｍｇから約７００ｍｇ、約７５ｍｇから約３００ｍｇ、または約９０ｍｇから約２００ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、または約７００ｍｇ、またはこれらの値のいずれかからいずれかに及ぶ量で投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、約５０ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、約１００ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、約２００ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、約３００ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、約４００ｍｇで投与され得る。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、１日１回から１０回投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、１日１回から５回投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、１日１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、１日１回投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、隔日に投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、隔日に１回投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、２日置きに投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、２日置きに１回投与され得る。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、１日１回５０ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、１日１回１００ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、隔日に１回１００ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、１日１回２００ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、隔日に１回２００ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、１日１回３００ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、隔日に１回３００ｍｇで投与され得る。

いくつかの態様において、式（Ｉａ）の化合物は、１日１回５０ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉａ）の化合物は、１日１回１００ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉａ）の化合物は、隔日に１回１００ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉａ）の化合物は、１日１回２００ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉａ）の化合物は、隔日に１回２００ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉａ）の化合物は、１日１回３００ｍｇで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉａ）の化合物は、隔日に１回３００ｍｇで投与され得る。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物によって治療される骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症である。態様において、骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症であり得る。いくつかの態様において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症であり得る。いくつかの態様において、原発性骨髄線維症は、Ｄｙｎａｍｉｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＩＰＳＳ）中間または高リスク原発性骨髄線維症であり得る。いくつかの態様において、骨髄線維症は、二次性骨髄線維症であり得る。いくつかの態様において、骨髄線維症は、本態性血小板血症後の骨髄線維症であり得る。いくつかの態様において、骨髄線維症は、真性多血症後の骨髄線維症であり得る。いくつかの態様において、骨髄増殖性疾患は、真性多血症であり得る。いくつかの態様において、骨髄増殖性疾患は、本態性血小板血症であり得る。いくつかの態様において、骨髄増殖性疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり得る。

特定の態様において、本開示は、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を同時に投与されている患者における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の安全性および／または忍容性を向上させる方法を提供する。いくつかの態様において、安全性および／または忍容性の向上は、貧血、血小板減少症、胃腸毒性、肝毒性、アミラーゼ上昇、およびリパーゼ上昇から選択される１つ以上の病態の軽減を含む。

いくつかの態様において、患者は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の前に、それと同時に、またはその後に、チアミンまたはチアミン等価物を投与され得る。いくつかの態様において、チアミンまたはチアミン等価物は、経口投与され得る。いくつかの態様において、チアミンまたはチアミン等価物は、静脈内投与され得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物とともにチアミンまたはチアミン等価物を投与する方法は、ＷＯ２０２０／０６８７５５に開示され、参照によってその全体が組み込まれる。

特定の態様において、患者は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の前に、それと同時に、またはその後に、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを投与され得る。いくつかの態様において、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、およびパロノセトロンから選択され得る。特定の態様において、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、オンダンセトロンである。

いくつかの態様において、対象は、１８歳未満である。いくつかの態様において、対象は、１８歳以上である。特定の態様において、対象は、１８歳から２９歳の間（端点含む）である。いくつかの態様において、対象は、３０歳から４９歳の間（端点含む）である。いくつかの態様において、対象は、５０歳から６９歳の間（端点含む）である。特定の態様において、対象は、７０歳から１００歳の間（端点含む）である。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤の投与の前または後に対象に投与され得る。その他の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤と同時に対象に投与され得る。

式（Ｉ）の化合物：
本開示は、治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を投与することを特徴とする、骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、前記患者が、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を同時に投与されている、方法を提供する。ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を同時に投与されている患者における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の安全性および／または忍容性を向上させる方法もまた、提供される。

「薬学的に許容される塩」は、無機または有機酸または塩基から生じる。適当な酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩（lucoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。

適当な塩基付加塩の例には、アンモニウム塩；アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩など）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など）；有機塩基との塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミンなど）；およびアミノ酸（例えばアルギニン、リシン、および同類のものなど）との塩が挙げられる。

例えば、Ｂｅｒｇｅは、以下のＦＤＡに認可された市販の塩を記載する：アニオンである酢酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム（エチレンジアミン四酢酸塩）、カンシル酸塩（カンファースルホン酸塩）、炭素塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エジシル酸塩（１，２－エタンジスルホン酸塩）、エストル酸塩（estolate）（ラウリル硫酸塩）、エシル酸塩（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（グルコヘプトン酸塩）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（グリコールアミドフェニルアルソン酸塩）、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’－ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩（２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩（２－ナフタレンスルホン酸塩）、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８－クロロテオフィリン酸塩(8-chlorotheophyllinate)）およびトリエチオダイド；有機カチオンであるベンザチン（Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）およびプロカイン；並びに金属カチオンであるアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛。

Ｂｅｒｇｅは、以下のＦＤＡに認可されていない市販の（アメリカ国外）塩をさらに記載する：アニオンであるアジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、臭化ブチル、樟脳酸塩、ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、ジコハク酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリチル酸塩）、ナパジシル酸塩（１，５－ナフタレンジスルホン酸塩）、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩；有機カチオンであるベネタミン（Ｎ－ベンジルフェネチルアミン）、クレミゾール（１－ｐ－クロロベンジル－２－ピロリジン－１’－イルメチルベンズイミダゾール）、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）；並びに金属カチオンであるバリウムおよびビスマス。

「溶媒和物」は、一つ以上の溶媒分子（有機か無機かを問わない）との、式（Ｉ）の化合物の物理的会合を指す。この物理的会合には、水素結合が挙げられる。場合によっては、溶媒和物は、例えば一つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。溶媒和物の例には、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられるが、これらに限らない。溶媒和の方法は、当技術分野で既知である。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、水和物として存在し得、これは、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得られる。あらゆる任意の数の溶媒和物または水分子が、式（Ｉ）の化合物と結合し、溶媒和物および水和物を形成し得る。特段の記載がない限り、本開示は、全てのかかる可能性のある溶媒和物を含む。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物の例は、ＷＯ２０２０／１６７８４５に開示され、参照により本明細書に組み込まれる。

特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、フェドラチニブとして知られる式（Ｉａ）：

の化合物であり、これは、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（５－メチル－２－｛［４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物という化学名を持ち、例えば、米国特許第７，５２８，１４３号；第７，８２５，２４６号；第８，１３８，１９９号；および第１０，３９１，０９４号；並びにＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０２０／１６７８４５およびＷＯ２０２０／０６８７５５にすでに記載されており、参照によりそれらの全体がそれぞれ本明細書に組み込まれる。

ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤
本開示は、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を同時に投与されている患者における骨髄増殖性疾患を治療する方法を提供する。ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を同時に投与されている患者における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の安全性および／または忍容性を向上させる方法もまた、提供される。ＣＹＰ２Ｃ１９（別名シトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９）およびＣＹＰ３Ａ４（別名シトクロムＰ４５０ ３Ａ４）は、薬物代謝に関与する酵素である。特定の理論に制約されるわけではないが、式（Ｉ）の化合物は主にこれらの酵素の両方によって代謝されると考えられる。それゆえ、式（Ｉ）の化合物の暴露は、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤による影響を受ける場合がある。ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４を阻害する化合物の例には、イトラコナゾール、フルコナゾール、フルボキサミン、ボリコナゾール、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限らない。本開示の特定の態様において、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤は、イトラコナゾール、フルコナゾール、フルボキサミン、ボリコナゾール、およびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様において、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤は、フルコナゾールである。

式（Ｉ）の化合物の組成物
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、投与方法によって異なる場合がある適当な担体、添加剤、および助剤もまた、含み得る。

式（Ｉ）の化合物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、または直腸などの様々な方法で投与するために、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビークルを含む製剤中に製剤化され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、様々な注入技術を用いる皮下、静脈内、筋肉内、および動脈内注射を含む。本明細書で使用される動脈内および静脈内注射は、カテーテルを通じた投与を含む。

本開示の化合物および本開示の組成物は、望ましい投与経路に適している決まった手順に従って製剤化され得る。したがって、本開示の組成物は、油性または水性ビークル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態を取り得、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤用の薬剤を含み得る。本開示の化合物および本開示の組成物は、注入または注射に適する製剤として製剤化され得る。それゆえ、例えば、式（Ｉ）の化合物は、適当なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性誘導体として（例えば、難溶性塩として）製剤化され得る。本開示の化合物および本開示の組成物は、使用前に適当なビークル、例えば、滅菌発熱性物質除去水で構成するための粉末形態であり得る。これらの投与方法のそれぞれに適する製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡで見つかる。

いくつかの態様において、本開示の組成物は、経口投与に適する。これらの組成物は、経口投与に適する固体、半固体、ゲルマトリックスまたは液体剤形を含み得る。本明細書で使用される経口投与は、口腔内、舌上（lingual）、および舌下投与を含む。適当な経口剤形には、錠剤、カプセル、丸剤、トローチ（troches）、ロゼンジ、トローチ（pastilles）、カシェ（cachets）、ペレット（pellets）、薬用チューインガム、顆粒、原末、沸騰散または非沸騰散または発泡剤または非発泡剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液、ウエハー（wafers）、スプリンクル（sprinkles）、エリキシル、シロップまたはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限らない。いくつかの態様において、経口投与に適する本開示の組成物は、錠剤またはカプセルの形である。いくつかの態様において、本開示の化合物は、カプセルの形であり得る。いくつかの態様において、カプセルは、即放カプセルであり得る。

本開示の組成物は、圧縮錠、粉薬錠剤、チュアブルロゼンジ、速溶錠、多重圧縮錠（multiple compressed tablets）、または腸溶コーティング錠、糖衣錠、またはフィルムコート錠の形であり得る。腸溶コーティング錠は、胃酸の作用に抵抗するが、腸内で溶解または崩壊する物質でコーティングされた圧縮錠であり、それゆえ活性成分を胃の酸性環境から保護する。腸溶コーティングには、脂肪酸、脂肪、フェニルサリシレート（phenylsalicylate）、ワックス、セラック、アンモニア処理したセラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限らない。糖衣錠は、糖衣で包まれた圧縮錠であり、不愉快な味または匂いを覆い隠すこと、および錠剤を酸化から保護することにおいて有益であり得る。フィルムコート錠は、水溶性物質の薄層または薄膜でコーティングされた圧縮錠である。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限らない。フィルムコーティングは、糖衣と同じ全体的特徴を与え得る。多重圧縮錠は、２以上の圧縮サイクルによって作られる圧縮錠であり、積層錠（layered tablets）、および有核錠（press-coated tablets）または有核錠（dry-coated tablets）などが挙げられる。

いくつかの態様において、本開示の化合物は、錠剤の形であり得る。いくつかの態様において、本開示の化合物は、圧縮錠の形であり得る。いくつかの態様において、本開示の化合物は、フィルムコート圧縮錠（a film-coated compressed tablet）の形であり得る。いくつかの態様において、本開示の組成物は、フィルムコート圧縮錠（film-coated compressed tablets）の形であり得る。

いくつかの態様において、本開示の組成物は、一つ以上の薬学的に許容される担体、ビークル、および／または添加剤との、本開示の化合物の流動層造粒によって調製され得る。いくつかの態様において、本開示の組成物は、流動層造粒プロセスによって調製され得、優れた流動性、優れた圧縮性、速溶解性、優れた安定性、および／またはほとんど割れない性質を有する錠剤製剤を提供し得る。いくつかの態様において、流動層造粒プロセスは、高い薬物搭載量（本開示の化合物の７０％以上または７５％以上など）を有する製剤の調製を可能にし得る。

いくつかの態様において、本開示の組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、および／またはアルギン酸カルシウムから作られ得る、軟または硬カプセルの形であり得る。硬ゼラチンカプセル、別名乾燥充填カプセル（dry-filled capsule）（ＤＦＣ）は、２つの部分を含み得、一方がもう一方を滑るようにして被さり、それゆえ活性成分を完全に封入する。軟カプセル（ＳＥＣ）は、ゼラチンシェルなどの軟らかい球状のシェルであり、グリセリン、ソルビトール、または類似のポリオールの添加によって可塑化される。いくつかの態様において、軟ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含み得る。適当な防腐剤には、メチル－およびプロピルパラベン、ソルビン酸、およびそれらの組み合わせなどの本明細書に記載の防腐剤が挙げられるが、これらに限らない。本明細書で提供される液体、半固体、および固体剤形は、カプセルに包まれ得る。適当な液体および半固体剤形には、プロピレンカーボネート中の溶液および懸濁液、植物油、トリグリセリド、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限らない。かかる溶液を含むカプセルは、米国特許第４,３２８,２４５号；第４,４０９,２３９号；および第４,４１０,５４５号に記載されるとおりに調製され得る。カプセルは、活性成分の溶解を修正するか、または持続させるために、当業者に知られているとおりにコーティングもされ得る。

いくつかの態様において、本開示の組成物は、液体または半固体剤形（エマルジョン、溶液、懸濁液、エリキシル、およびシロップなど）であり得る。いくつかの態様において、エマルジョンは、二相系であり得、一方の液体がもう一方の液体中に小球の形態で分散しており、水中油型または油中水型であり得る。エマルジョンは、薬学的に許容される非水液体または溶媒、乳化剤、および防腐剤を含み得る。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁化剤および防腐剤を含み得る。水性アルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（「低級」という用語は、１から６個の炭素原子を有するアルキルを意味する）、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール、などの薬学的に許容されるアセタール；および一つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒、例えばプロピレングリコールおよびエタノールなど、を含み得る。エリキシルは、透明で甘みの付いた含水アルコール溶液であり得る。シロップは、糖（例えば、スクロース）の濃厚水溶液であり得、防腐剤を含み得る。液体剤形について、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与で便利になるように十分な量の薬学的に許容される液体の担体（例えば、水）で希釈され得る。

いくつかの態様において、経口投与のための本開示の組成物は、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、またはナノシステムの形態でもまた提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第６,３５０,４５８号に記載されるとおりに調製され得る。

いくつかの態様において、本開示の組成物は、非発泡剤または発泡剤または非沸騰散または沸騰散として提供され得、液体剤形に再構成される。非発泡剤または非沸騰散に使用される薬学的に許容される担体および添加剤には、希釈剤、甘味剤、湿潤剤、およびそれらの混合物を挙げることができるが、これらに限らない。発泡剤または沸騰散に使用される薬学的に許容される担体および添加剤には、有機酸、二酸化炭素、およびそれらの混合物を挙げることができるが、これらに限らない。

着色剤および風味剤は、上記の剤形の全てにおいて使用され得る。さらに、風味剤および甘味剤は、チュアブル錠およびロゼンジの形成で特に有用であり得る。

特定の態様において、本開示の組成物は、即放または放出調節剤形（遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出剤形など）として製剤化され得る。

本開示の組成物は、組成物の治療効果または予防効果を害さない別の活性成分を含み得る、および／または組成物の効果を増強または補完する物質を含み得る。

特定の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、経口投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、カプセルで投与され得る。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、錠剤で投与され得る。

特定の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物は、米国特許第１０,３９１,０９４号に記載されるとおりに製剤化され得、参照によって本明細書に組み込まれる。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む本開示の組成物は、約５０ｍｇから約７００ｍｇ、約７５ｍｇから約４００ｍｇ、または約９０ｍｇから約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含み得る。いくつかの態様において、本開示の組成物は、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、または約７００ｍｇ、またはこれらの値のいずれかからいずれかに及ぶ量で、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含み得る。いくつかの態様において、本開示の組成物は、約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含み得る。いくつかの態様において、本開示の組成物は、約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含み得る。いくつかの態様において、本開示の組成物は、約１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含み得る。いくつかの態様において、本開示の組成物は、約５０ｍｇの式（Ｉａ）の化合物を含み得る。いくつかの態様において、本開示の組成物は、約１００ｍｇの式（Ｉａ）の化合物を含み得る。いくつかの態様において、本開示の組成物は、約１５０ｍｇの式（Ｉａ）の化合物を含み得る。

特定の態様において、本開示の組成物は、１日１回から１０回投与され得る。いくつかの態様において、本開示の組成物は、１日１回から５回投与され得る。いくつかの態様において、本開示の組成物は、１日１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回投与され得る。いくつかの態様において、本開示の組成物は、１日１回投与され得る。いくつかの態様において、本開示の組成物は、隔日に投与され得る。いくつかの態様において、本開示の組成物は、隔日に１回投与され得る。いくつかの態様において、本開示の組成物は、２日置きに投与され得る。いくつかの態様において、本開示の組成物は、２日置きに１回投与され得る。

実施例１
健常成人対象におけるフェドラチニブの薬物動態に及ぼす、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ４Ａ４の二重阻害剤であるフルコナゾールの効果を評価するための第Ｉ相非盲検試験
第Ｉ相非盲検試験は、フェドラチニブが展開されている全ての適応症を支持するために行われている。主目的は、健常成人対象における単回投与のフェドラチニブの薬物動態（ＰＫ）に及ぼす、複数回投与のＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤であるフルコナゾールの効果を評価することである。副次的目的は、健常成人対象においてフルコナゾールと併用または非併用する場合の、単回投与のフェドラチニブの安全性および忍容性を評価することである。本試験の探索的目的は、ＣＹＰおよびトランスポーターバイオマーカー（例えば、４β－ヒドロキシコレステロール）、代謝産物、および／またはその他のトランスポーター関連内因性バイオマーカーを探索することである。

試験の理論的根拠および目的：インビトロ評価によると、フェドラチニブは、複数のＣＹＰによって代謝され、主にＣＹＰ３Ａ４が寄与し、より少ないがＣＹＰ２Ｃ１９およびフラビン含有モノオキシゲナーゼ（ＦＭＯ）が寄与する。さらに、生理学的薬物動態（ＰＢＰＫ）シミュレーションによると、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤であるフルコナゾールの共投与は、フェドラチニブ暴露をおよそ４倍増加させると予測される。

それゆえ、本試験は、フェドラチニブのＰＫに及ぼすフルコナゾール（ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤）の効果を試験するように設計されている。これらの効果の知見は、フェドラチニブがＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤である薬物と併用される場合に用量調節が検討されるべきかどうかを判断するために使用され得る。

試験デザインの理論的根拠：エンドポイントは、血漿中濃度の測定から得られる客観的なパラメータであるので、本試験は、非盲検試験である。本試験で使用される固定順序クロスオーバーデザインは、治療間の比較から対象間変動を取り除くので、比較的少数の対象が必要である相互作用の試験に典型的である。健常対象において試験を行うことは、病状および併用薬の潜在的な交絡効果、ならびにＭＦ患者集団の登録上の課題を軽減する。フェドラチニブの有効ｔ_１／２に基づき、フェドラチニブ投与間の１７日間は、第２のフェドラチニブ投与への持ち越しを防ぐのに十分であると考えられる。

意図されるフェドラチニブの臨床的な投与経路であるので、経口投与が選択された。既知であるフェドラチニブのＰＫに基づき、そしてＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の阻害によるフェドラチニブのクリアランスの潜在的な減少を考慮すると、本試験のサンプル回収のタイミングおよび期間は、試験の目的を達成するのに十分であると考えられる。フェドラチニブの有効半減期は、健常対象において約３０時間であり、投与後１６８時間までに、総フェドラチニブＡＵＣのおよそ９０％が健常対象で捕捉される。これは、起こり得る半減期の変化を考慮に入れた、投与後２１６時間までという本試験で提案されるフェドラチニブＰＫサンプリング間隔を裏付ける。

用量、スケジュールおよびレジメン選択の理論的根拠：臨床的に推奨されるフェドラチニブ用量は、４００ｍｇ ＱＤである。さらに、６８０ｍｇまでのフェドラチニブの単回投与は、健常対象によって耐えられている。本試験におけるフェドラチニブ用量は、１００ｍｇであり、フェドラチニブ暴露が、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤による約４倍の予測される増加後に、治療域にとどまり、かつ、健常対象における６８０ｍｇ用量による暴露を超えないようにする。

オンダンセトロン予防法は、以前の第Ｉ相フェドラチニブ試験において悪心および嘔吐を軽減することが示されている。本試験におけるフェドラチニブ関連の悪心および嘔吐の可能性を減らすために、全ての対象は、各フェドラチニブ投与のおよそ１時間前に８ｍｇのオンダンセトロンを経口投与される。その後のオンダンセトロンの経口投与は、必要に応じて、米国添付文書（ＵＳＰＩ）に従って行われる場合がある。

FDA Draft Guidance for Industry Clinical Drug Interaction Study Design, Data Analysis, and Clinical Implications (FDA, 2017)のとおり、臨床的に意義のある用量範囲におけるフェドラチニブＰＫは、単回投与ＰＫと線形であり、複数回投与ＰＫの予測を可能にするので、単回投与試験デザインが使用されている。臨床的に推奨されるフルコナゾールの用量（初日に４００ｍｇ、その後は２００ｍｇ ＱＤ）が、本試験中に使用される。フルコナゾールは、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の安定な二重阻害を達成するために、フェドラチニブとの共投与の前の８日間、経口投与される。さらなる用量のフルコナゾールが、フェドラチニブの単回投与後に投与される。このフルコナゾール投与の期間は、セルメチニブのＰＫに及ぼすＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害の効果を評価する、以前の成功した試験デザイン(Dymond, 2017)に基づき、そしてフェドラチニブの長い半減期を考慮して、選択された。

試験デザイン：これは、健常成人対象において、単回投与のフェドラチニブのＰＫ、安全性、および忍容性に及ぼす、複数回投与のフルコナゾールの効果を評価するための試験である。本試験は、非ランダム化、固定順序、非盲検デザインからなる。対象は、次のとおりに参加する：
□スクリーニング段階
□治療段階（ベースラインを含む）
□フォローアップ電話

対象は、適格性についてスクリーニングされる。全ての組み入れ基準を満たし、除外基準のどれにも合致しない対象は、プロトコール指定の評価のために－１日目に臨床現場に戻り、－１日目から２７日目まで臨床現場に定住する。単回投与量のフェドラチニブが、１日目に絶食条件下で投与される。フェドラチニブが、２～１７日目までウォッシュアウトされる。対象は、１０日目にフルコナゾール ４００ｍｇおよび１１～２３日目（端点含む）にフルコナゾール ２００ｍｇ １日１回（ＱＤ）を投与される。１８日目に、単回投与量のフェドラチニブが、絶食条件下でフルコナゾールとともに投与される。

対象は、２７日目に、十分な安全性評価および試験に関連する手続きの完了と同時に臨床現場から退院させられる。各対象は、退院の４日（±２日）後にフォローアップ電話を受け取る。対象が何らかの理由で試験を中止する場合には、早期終了（ＥＴ）来診が実施される。退院日に予定されている安全性評価のみが、ＥＴ来診時に実施されるべきである。中止した各対象もまた、ＥＴ来診の完了の４日（±２日）後にフォローアップ電話を受け取る。

試験の間、血液サンプルは、ＰＫのために、事前に決められた時間に回収される。対象の安全性は、試験中ずっと監視される。試験は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）／医薬品の臨床試験の実施の基準（ＧＣＰ）および適用可能な規制要件に従って行われる。

少なくとも１２人の対象が本試験を完了するように、およそ１６人の健常成人対象が本試験に登録される。スクリーニングからフォローアップ電話までの推定期間は、およそ８週である。試験終了は、治療後フォローアップを完了するための、最後の対象の最終来診の日付、またはプロトコールで事前に決められたように、一次および／または二次分析に必要な最後の対象からの最後のデータポイントを得た日付のいずれか遅い日付と定義される。

治療の実施およびスケジュール：各投与の前夜に、全ての対象は、投与前に少なくとも１０時間の終夜絶食を開始する。投与後少なくとも４時間は、食べ物または飲み物（水を除く）が許可されない。水は、各投与前の１時間および各投与後の１時間を除き、希望があれば許可される。

注：１８日目の、終夜絶食および投与後の食べ物／飲み物（水を除く）の制限の期間は、フルコナゾール投与と相対的である。

各用量は、およそ２４０ｍＬの非炭酸の室温の水とともに経口投与される。用量変更または中断は、本試験において許容されない。全ての対象は、下記の固定順序で、終夜絶食後に以下の用量のＩＰを経口投与される。

試験治療：全ての対象は、下記の固定順序で、終夜絶食後に以下の用量の治験薬（ＩＰ）を経口投与される。

１日目：１００ｍｇ フェドラチニブの単回投与（１×１００ｍｇ フェドラチニブカプセル）

１０～２３日目（端点含む）：１０日目に４００ｍｇ フルコナゾールの単回投与（２ｘ２００ｍｇ フルコナゾール錠剤）および１１～２３日目（端点含む）に２００ｍｇ フルコナゾールのＱＤ投与（１ｘ２００ｍｇ フルコナゾール錠剤）

１８日目：２００ｍｇ フルコナゾール（１ｘ２００ｍｇ フルコナゾール錠剤）とともに１００ｍｇ フェドラチニブ（１ｘ１００ｍｇ フェドラチニブカプセル）の単回投与

全ての対象は、フェドラチニブ関連の悪心および嘔吐の可能性を減らすために、各フェドラチニブ投与のおよそ１時間前に８ｍｇのオンダンセトロンを経口投与される。その後のオンダンセトロンの経口投与は、必要に応じて、米国添付文書（ＵＳＰＩ）に従って行われる場合がある。

薬物動態評価の概観：フェドラチニブ血漿ＰＫパラメータは、ノンコンパートメント法を用いて算出される。以下のＰＫパラメータは、データによって可能となるように推定される：
□最大観測血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）
□Ｃ_ｍａｘ到達時間（Ｔ_ｍａｘ）
□０から最終濃度測定可能時間までの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）(ＡＵＣ_０－ｔ）
□０から無限大時間まで外挿したＡＵＣ(ＡＵＣ_０－∞）
□終末相消失半減期（ｔ_１／２）
□経口投与時の見かけの総血漿クリアランス（ＣＬ／Ｆ）
□経口投与時の見かけの終末相総分布容積（Ｖｚ／Ｆ）

全ての安全性評価は、必要に応じて、表にされ、要約される。血漿中濃度およびＰＫパラメータは、記述統計学を用いて、表にされ、要約される。

フルコナゾールのＱＤ投与の存在下および非存在下における単回投与後のフェドラチニブＰＫパラメータを比較するために、治療を固定効果、および対象を変量効果とする分散分析モデル（ＡＮＯＶＡ）が、自然対数変換したＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔ、およびＡＵＣ_０－∞について実施される。幾何平均値の比（パーセンテージとして表される）および関連する９０％信頼区間（ＣＩ）とともに幾何平均値が、以下のＰＫパラメータ比較のために提示される：
□フェドラチニブ＋フルコナゾール（被験）対フェドラチニブ単独（対照）

Ｔ_ｍａｘについて、Ｗｉｌｃｏｘｏｎの符号順位検定、Ｈｏｄｇｅｓ－Ｌｅｈｍａｎｎ推定、およびその９０％ＣＩが、治療間の中央値の差について算出される。探索的モデリング分析は、ＤＤＩの潜在的影響をさらに評価するために行われる場合がある。

薬物動態：薬物動態採血は、この臨床プロトコールで明示される公称時間に実施されるべきである。フェドラチニブ血漿ＰＫ濃度は、正当な液体クロマトグラフィータンデム質量分析法アッセイを用いて測定される。

全ての実際のＰＫ血液サンプル回収時間は、原資料および電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録される。採り忘れたかまたは処理を誤ったあらゆるサンプルおよび表２に明示される時間枠外に回収されたあらゆるサンプルについて、原資料およびｅＣＲＦに説明が与えられるべきである。

およそ３ｍＬの全血が、１日目および１８日目に、フェドラチニブ投与に関連して以下の時間に回収される：投与前および投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、２４、４８、７２、１２０、１６８、および２１６時間。

フェドラチニブ血漿中濃度の測定のために使用されるのに加えて、これらのサンプルは、ＣＹＰおよびトランスポーターバイオマーカー（例えば、４β－ヒドロキシコレステロール）、代謝産物、および／またはその他のトランスポーター内因性バイオマーカーの探索的分析のために使用される場合がある。

薬理遺伝学：薬理遺伝学（ＰＧ）血液サンプル（最大１０ｍＬ）が、薬物代謝および輸送に関連するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の解析を可能にするために、１日目に、投与前に回収される。

ＰＧサンプルについて、サンプルの処理時間および保管場所は、原資料に記録されるべきである。ＰＧサンプルの回収、処理、保管、および発送に関する具体的詳細は、別々に（例えば、独立した実験マニュアルまたはそれに相当するものを介して）提供される。

治験対象母集団の定義
少なくとも１回のＩＰ投与を受ける全ての対象は、安全性解析対象集団に含まれる。安全性解析対象集団は、安全性分析に使用される。

少なくとも１回のＩＰ投与を受け、少なくとも１つの測定可能な濃度データを有する全ての対象は、ＰＫ解析対象集団に含まれる。ＰＫ解析対象集団は、ＰＫ分析に使用される。

本試験を中断するか、または中止する対象について、全ての利用可能なＰＫおよび安全性データ（フォローアップを含む）は、中断／中止の時点まで表にされ、要約される。中断／中止の理由は、最終試験報告書に記載される。

標本サイズおよび検出力の考察
少なくとも１２人の対象が本試験を完了するように、およそ１６人の対象が本試験に登録される。中止した対象は、研究者およびスポンサーのメディカルモニターの判断により、交代される場合がある。

ＰＫパラメータの比較における精度は、自然対数スケールでの対象内標準偏差（ＳＤ）の異なる推定値および標本サイズについて算出される（表３）。精度は、元のスケールでの幾何平均値の比の９０％ＣＩの幅を表す。

先行研究の結果に基づくと、推定される対象内ＳＤは、Ｃ_ｍａｘについては０．１９１であった。１２人の対象は、十分な精度を提供する。

発明の概要および要約書のセクションではなく、発明を実施するための形態のセクションが、特許請求の範囲を解釈するために使用されることが意図されるということを理解されたい。発明の概要および要約書のセクションは、全てではないが一つ以上の、発明者が考えるような本開示の代表的な態様を明記する場合があり、それゆえ、何らかの方法で本開示および添付の特許請求の範囲を限定することは意図されない。

本開示は、明示される機能およびその関係の実装を説明する機能的構成要素を用いて、上に記載されている。これらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜上、本明細書で任意に定義されている。代替の境界は、明示される機能およびその関係が適切に実施される限り、定義され得る。

先に述べた具体的な態様の説明は、他人が、当技術分野の技術の範囲内の知識を応用することによって、様々な応用のために、過度の実験をすることなく、本開示の全体的概念から逸脱することなく、かかる具体的な態様を容易に修正する、および／または適応させることができるように、本開示の全体的性質を十分に明らかにする。したがって、かかる適応および修正は、本明細書で提示される指導および手引きに基づいて、開示される態様の均等物の意味および範囲内にあることが意図される。本明細書の言葉遣いまたは専門用語が、指導および手引きを踏まえて当業者に解釈されるべきであるように、本明細書における言葉遣いまたは専門用語は、限定ではなく説明を目的としているということを理解されたい。

本開示の広さおよび範囲は、上記の代表的な態様のいずれによっても限定されるべきではないが、下記の請求項およびそれらの均等物に従ってのみ定義されるべきである。

Claims (81)

1. 治療を必要とする患者における骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、前記方法が、
   骨髄増殖性疾患を治療するのに有効な量の式（Ｉ）：
   

   

   の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を前記患者に投与することを特徴とし、前記患者が、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を同時に投与されている、方法。
2. 前記溶媒和物が、水和物である、請求項１に記載の方法。
3. 前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩またはその水和物である、請求項１または２に記載の方法。
4. 式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩一水和物が投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
5. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、標準用量で投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
6. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、標準用量よりも少ない用量で投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記標準用量が、約４００ｍｇ／日である、請求項５または６に記載の方法。
8. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、標準用量の約１／２の用量で投与される、請求項１～４、６、または７のいずれか１項に記載の方法。
9. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、約２００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１～４または６～８のいずれか１項に記載の方法。
10. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、標準用量の約１／４の用量で投与される、請求項１～４、６、または７のいずれか１項に記載の方法。
11. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、約１００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１～４、６、７、または１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、１日１回投与される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、標準用量の約１／８の用量で投与される、請求項１～４、６、または７のいずれか１項に記載の方法。
14. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、約５０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１～４、６、７、または１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、隔日に投与される、請求項１～４、６、７、または１３のいずれか１項に記載の方法。
16. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、約１００ｍｇの用量で隔日に投与される、請求項１～４、６、７、１３、および１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、経口投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
18. ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を投与されている患者における骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、前記方法が、以下：
    （ａ）骨髄増殖性疾患を治療するのに有効な量の式（Ｉ）：
    

    

    の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を前記患者に投与すること；
    （ｂ）前記患者を有害反応について監視すること；および
    （ｃ）前記監視に応じて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量の維持または調整のいずれかをすること
    を特徴とする、方法。
19. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量が、維持される、請求項１８に記載の方法。
20. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量が、調整される、請求項１８に記載の方法。
21. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量が、減らされる、請求項２０に記載の方法。
22. 前記ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤が、イトラコナゾール、フルコナゾール、フルボキサミン、ボリコナゾール、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 前記ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤が、フルコナゾールである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
24. 前記患者が、式（Ｉａ）：
    

    

    の化合物を投与される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記骨髄増殖性疾患が、骨髄線維症である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
26. 前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症である、請求項２５に記載の方法。
27. 前記原発性骨髄線維症が、中間リスク原発性骨髄線維症および高リスク原発性骨髄線維症から選択される、請求項２６に記載の方法。
28. 前記骨髄線維症が、二次性骨髄線維症である、請求項２５に記載の方法。
29. 前記骨髄線維症が、本態性血小板血症後の骨髄線維症である、請求項２５に記載の方法。
30. 前記骨髄線維症が、真性多血症後の骨髄線維症である、請求項２５に記載の方法。
31. 前記骨髄増殖性疾患が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
32. 前記骨髄増殖性疾患が、真性多血症である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
33. 前記骨髄増殖性疾患が、本態性血小板血症である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
34. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の前に、それと同時に、またはその後に、チアミンまたはチアミン等価物を前記患者に投与することをさらに特徴とする、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
35. チアミンまたはチアミン等価物が、経口投与される、請求項３４に記載の方法。
36. チアミンまたはチアミン等価物が、静脈内投与される、請求項３５に記載の方法。
37. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の前に、それと同時に、またはその後に、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを前記患者に投与することをさらに特徴とする、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。
38. 前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、オンダンセトロンである、請求項３７に記載の方法。
39. 式（Ｉ）：
    

    

    の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の安全性および／または忍容性を向上させる方法であって、前記方法が、以下：
    （ａ）ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤を同時に投与されている患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量を投与すること；
    （ｂ）前記患者を有害反応について監視すること；および
    （ｃ）前記監視に応じて、前記患者における前記ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤の用量の維持または調整のいずれかをして、望ましい臨床効果を得ること
    を特徴とする、方法。
40. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量が、維持される、請求項３９に記載の方法。
41. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量が、調整される、請求項３９に記載の方法。
42. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の用量が、減らされる、請求項４１に記載の方法。
43. 前記溶媒和物が、水和物である、請求項３９～４２のいずれか１項に記載の方法。
44. 前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩またはその水和物である、請求項３９～４３のいずれか１項に記載の方法。
45. 式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩一水和物が投与される、請求項３９～４４のいずれか１項に記載の方法。
46. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、標準用量で投与される、請求項３９～４５のいずれか１項に記載の方法。
47. 前記標準用量が、約４００ｍｇ／日である、請求項４６に記載の方法。
48. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、標準用量の約１／２の用量で投与される、請求項３９～４５または４７のいずれか１項に記載の方法。
49. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、約２００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項３９～４５、４７、または４８のいずれか１項に記載の方法。
50. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、標準用量の約１／４の用量で投与される、請求項３９～４５または４７のいずれか１項に記載の方法。
51. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、約１００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項３９～４５、４７、または５０のいずれか１項に記載の方法。
52. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、１日１回投与される、請求項３９～５１のいずれか１項に記載の方法。
53. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、標準用量の約１／８の用量で投与される、請求項３９～４５、または４７のいずれか１項に記載の方法。
54. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、約５０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項３９～４５または５３のいずれか１項に記載の方法。
55. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、隔日に投与される、請求項３９～５４のいずれか１項に記載の方法。
56. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、約１００ｍｇの用量で隔日に投与される、請求項３９～４５または５３のいずれか１項に記載の方法。
57. 前記患者がＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤の投与を中止する場合、増加させた用量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を投与することをさらに特徴とする、請求項３９～５６のいずれか１項に記載の方法。
58. 前記増加させた用量が、標準用量よりも少ない、請求項５７に記載の方法。
59. 前記増加させた用量が、標準用量である、請求項５７に記載の方法。
60. 前記安全性および／または忍容性が、前記標準用量が前記患者に投与されるときと比較して、向上する、請求項３９～５９のいずれか１項に記載の方法。
61. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の投与が、前記患者における骨髄増殖性疾患を治療し、貧血、血小板減少症、胃腸毒性、肝毒性、アミラーゼ上昇、およびリパーゼ上昇から選択される１つ以上の病態を軽減する、請求項３９～６０のいずれか１項に記載の方法。
62. 前記安全性および／または忍容性の向上が、毒性および／または副作用の軽減を含む、請求項３９～６１のいずれか１項に記載の方法。
63. 前記安全性および／または忍容性の向上が、貧血、血小板減少症、胃腸毒性、肝毒性、アミラーゼ上昇、およびリパーゼ上昇から選択される１つ以上の病態の軽減を含む、請求項３９～６２のいずれか１項に記載の方法。
64. 前記骨髄増殖性疾患が、骨髄線維症である、請求項６１に記載の方法。
65. 前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症である、請求項６４に記載の方法。
66. 前記原発性骨髄線維症が、中間リスク原発性骨髄線維症および高リスク原発性骨髄線維症から選択される、請求項６５に記載の方法。
67. 前記骨髄線維症が、二次性骨髄線維症である、請求項６４に記載の方法。
68. 前記骨髄線維症が、本態性血小板血症後の骨髄線維症である、請求項６４に記載の方法。
69. 前記骨髄線維症が、真性多血症後の骨髄線維症である、請求項６４に記載の方法。
70. 前記骨髄増殖性疾患が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項６１に記載の方法。
71. 前記骨髄増殖性疾患が、真性多血症である、請求項６１に記載の方法。
72. 前記骨髄増殖性疾患が、本態性血小板血症である、請求項６１に記載の方法。
73. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、経口投与される、請求項３９～７２のいずれか１項に記載の方法。
74. 前記ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤が、イトラコナゾール、フルコナゾール、フルボキサミン、ボリコナゾール、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項３９～７３のいずれか１項に記載の方法。
75. 前記ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の二重阻害剤が、フルコナゾールである、請求項３９～７４のいずれか１項に記載の方法。
76. 前記患者が、式（Ｉａ）：
    

    

    の化合物を投与される、請求項３９～７５のいずれか１項に記載の方法。
77. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の前に、それと同時に、またはその後に、チアミンまたはチアミン等価物を前記患者に投与することをさらに特徴とする、請求項３９～７６のいずれか１項に記載の方法。
78. チアミンまたはチアミン等価物が、経口投与される、請求項７７に記載の方法。
79. チアミンまたはチアミン等価物が、静脈内投与される、請求項７７に記載の方法。
80. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物の前に、それと同時に、またはその後に、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストを前記患者に投与することをさらに特徴とする、請求項３９～７９のいずれか１項に記載の方法。
81. 前記５－ＨＴ３受容体アンタゴニストが、オンダンセトロンである、請求項８０に記載の方法。