CN117042772A

CN117042772A - 用于治疗低级别胶质瘤的raf抑制剂

Info

Publication number: CN117042772A
Application number: CN202180089659.7A
Authority: CN
Inventors: 塞缪尔·C·布莱克曼; 卡伦·D·怀特; 达芙妮·阿黛尔·哈斯-科根
Original assignee: Brigham and Womens Hospital Inc; Dana Farber Cancer Institute Inc; Day One Biopharmaceuticals Inc
Current assignee: Brigham and Womens Hospital Inc; Dana Farber Cancer Institute Inc; Day One Biopharmaceuticals Inc
Priority date: 2020-11-06
Filing date: 2021-11-05
Publication date: 2023-11-10

Abstract

本文描述用于治疗胶质瘤诸如儿科低级别胶质瘤的方法和组合物。在一些实施方案中，本文描述的治疗儿科低级别胶质瘤的方法包括向有需要的对象施用(R)‑2‑(1‑(6‑氨基‑5‑氯嘧啶‑4‑甲酰胺基)乙基)‑N‑(5‑氯‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)噻唑‑5‑甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以相当于每周约400mg/m²至约600mg/m²的化合物A的量施用。在一些实施方案中，对象小于20岁。

Description

用于治疗低级别胶质瘤的RAF抑制剂

关于联邦资助研究的声明

本发明是在政府支持下，以授予编号P50 CA 165962，作为美国国立卫生研究院国家癌症研究所对胶质瘤的靶向疗法的SPORE资助的一部分进行的。政府对本发明享有一定的权利。

交叉引用

本申请要求2020年11月6日提交的美国临时专利申请号63/110,724和2021年1月15日提交的美国临时专利申请号63/138,285的权益，所述临时专利申请中每一个的全部内容均通过引用并入本文。

背景技术

在2012年，全世界有估计1410万例癌症病例。到2035年，预计这一数字增加至2400万。癌症仍然是美国第二大常见死亡原因，占死亡人数的接近1/4。在2014年，美国将有估计1,665,540例新诊断的癌症病例和585,720例癌症死亡。尽管医学进步已经提高了癌症存活率，但是某些患者群体和特定的癌症仍然需要进一步的研究。特别是，持续需要对儿科患者癌症的治疗。

每年，美国大约15,500名并且全球大约300,000名18岁以下的儿童被诊断出患有癌症。此外，在美国，癌症仍然是儿童最常见的因疾病而死亡的原因，每年导致超过1,700例死亡。尽管儿童癌症需要更安全且更有效的疗法，但是针对儿科患者的新药物很少。对于患有再发性或进行性低级别胶质瘤(或pLGG)(其为在儿童中诊断的最常见的脑肿瘤)的儿科患者，尚没有批准的疗法和护理标准。因此，对儿科癌症患者的新的且更有效的治疗存在尚未满足的需求。

发明内容

在一个方面中，本公开提供一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤(LGG)的方法，其包括向对象施用(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐，其中化合物A或其药学上可接受的盐的初始剂量相当于每周约400mg/m²至约600mg/m²的化合物A，并且其中对象小于20岁。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐的初始剂量相当于每周约500mg/m²至约600mg/m²的化合物A。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐的初始剂量相当于每周约400mg/m²至约500mg/m²的化合物A。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐的初始剂量相当于每周约410mg/m²至约430mg/m²的化合物A。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐的初始剂量相当于每周约420mg/m²的化合物A。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐的初始剂量相当于每周约530mg/m²的化合物A。

在一个方面中，本公开提供一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤(LGG)的方法，其包括以足以在对象中实现至少2000ng/mL的化合物A的最大观察血浆浓度(Cmax)的量向对象施用(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐，并且其中对象小于20岁。在一些实施方案中，以足以在对象中实现2000ng/mL至8000ng/mL的化合物A的Cmax的量施用化合物A或其药学上可接受的盐。

在一个方面中，本公开提供一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤(LGG)的方法，其包括以足以实现至少约400,000ng*h/mL的化合物A的浓度曲线下面积(AUCss)的量向对象施用(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐，其中对象小于20岁。在一些实施方案中，以足以在对象中实现400,000ng*h/ml至1600000ng*h/ml的化合物A的(AUCss)的量施用化合物A或其药学上可接受的盐。

在一个方面中，本文提供一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤(LGG)的方法，其包括向对象施用(i)(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐与(ii)用于治疗皮肤相关病况或病症的一种或多种治疗剂的组合，并且其中对象小于20岁。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂被施用在色素沉着的皮肤上。

在一个方面中，本文描述一种通过施用化合物A或其药学上可接受的盐来治疗有需要的对象的低级别胶质瘤(LGG)的方法。在一些实施方案中，LGG是放射照相复发性或放射照相进展性疾病。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐是(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐作为液体混悬液施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐作为片剂施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐作为每周单剂量施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐每周施用2-4剂。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐施用至少24个月的时间段。在一些实施方案中，对象为20岁或更小。在一些实施方案中，对象为15岁或更小。在一些实施方案中，对象的体表面积(BSA)为0.5m²至约2.0m²。在一些实施方案中，对象的BSA为0.5m²至约1.5m²。在一些实施方案中，LGG具有以下突变中的一个或多个：RAS阳性突变、RAF阳性突变、MEK阳性突变和ERK阳性突变。在一些实施方案中，LGG具有BRAF突变。在一些实施方案中，BRAF突变为非V600 BRAF突变。在一些实施方案中，对象被鉴定为具有以下野生型融合中的一个或多个：KIAA1549:BRAF、STARD3NL:BRAF、BCAS1:BRAF、KHDRBS2:BRAF、CCDC6:BRAF、FAM131B:BRAF、SRGAP:BRAF、CLCN6:BRAF、GNAI1:BRAF、MRKN1:BRAF、GIT2:BRAF、GTF21:BRAF、FXR1:BRAF、RNF130:BRAF、BRAF:MACF1、TMEM106B:BRAF、PPC1CC:BRAF、CUX1:BRAF、SRGAP3:RAF1、QK1:RAF1、FYCO:RAF1、ATG7:RAF1和NFIA:RAF1。在一些实施方案中，对象被鉴定为具有KIAA1549:BRAF野生型融合。

在另一方面中，本公开提供一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤(LGG)的方法，如本文所述，其还包括以最大剂量施用化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐的最大剂量为600mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐的最大剂量为600mg，口服(PO)，每周一次。

援引并入

本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地并单独地指示通过引用并入。

附图说明

本发明的新颖特征在所附权利要求书中特别地阐述。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解，在这些附图中：

图1示出对化合物A治疗具有完全(肿瘤的二维测量结果的100％减少)或部分反应(>50％的减少)的pLGG患者的1期试验数据。具有RAF融合的八名患者中有五名具有完全反应或部分反应(按照RANO标准定义为与基线相比≥50％的减少)。具有RAF融合的八名患者中有两名具有长期稳定疾病。具有RAF融合的一名患者对化合物A没有反应。患有NF1相关的pLGG的一名患者对化合物A没有反应。

图2示出单个pLGG患者对化合物A的反应随时间推移的1期试验数据。在起始化合物A给药之后获得的第一张放射学图像中，在九名患者中的六名中观察到病变大小的缩小。中值反应时间为10.5周。两名患者实现了完全反应，其在整个长达两年的给药时间段内都得以维持。三名患者具有部分反应，两名患者实现了长期稳定疾病，并且两名患者没有实现反应。

图3示出在pLGG患者中化合物A的2期试验设计。这项研究包括6个月至25岁的携带激活性BRAF改变(诸如KIAA1549-BRAF融合)或BRAF激活性突变(诸如V600E)的再发性或进展性pLGG患者。化合物A的口服施用是以420mg/m²的剂量每周施用一次。

具体实施方式

蛋白激酶在细胞再生产过程中发挥着关键作用。具体来说，丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号传导通路由激酶级联组成，该激酶级联将细胞外信号中继到细胞核以调控基因表达和关键的细胞功能。由Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路控制的基因表达调控基本的细胞过程，包括增殖、分化、凋亡和血管生成。Ras/Raf/MEK/ERK信号传导的这些不同作用在各种类型的癌症中被异常激活。此通路内的基因突变可能产生组成型活性蛋白，导致细胞增殖增加和对凋亡的抗性。

Raf(丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)由基因家族编码，该基因家族由三个基因组成，提供三种Raf同种型成员(B-Raf、C-Raf(Raf-1)和A-Raf)。这些蛋白质中的每一种共享高度保守的氨基末端调控区和在羧基末端的催化结构域。尽管每种同种型都在Ras/Raf/MEK/ERK通路中发挥作用，但是B-Raf已被证明是MEK的主要激活剂。B-Raf被Ras:GTP募集到细胞内细胞膜，在那里B-Raf被激活。继而，B-Raf负责MEK1/2的激活，并且MEK1/2激活ERK1/ERK2。B-Raf基因的突变使B-Raf独立于上游信号而发出信号。因此，突变的B-Raf蛋白(诸如V600E)导致MEK和ERK的下游信号传导过量。这导致了细胞增殖和存活过量以及肿瘤发生。突变的B-Raf对信号传导级联的过度激活已涉及多种恶性肿瘤。事实上，B-Raf特异性抑制剂(诸如维罗非尼(vemurafenib))显示了针对表达突变体B-Raf V600E的黑色素瘤的治疗的前景。

胶质瘤在组织学上是基于它们主要展现出星形细胞的形态还是少突胶质细胞的形态来定义，并且按细胞性、核异型、坏死、分裂象和微血管增生来分级，所有特征都与生物学侵袭行为相关联。星形细胞瘤有两种主要类型，高级别和低级别。高级别肿瘤生长迅速，血管化丰富，并且可容易地蔓延到脑。低级别星形细胞瘤通常是局部的，并且在很长的一段时间内生长缓慢。高级别肿瘤更具有侵袭性，需要非常强化的治疗，并且与存活时间长度短于低级别肿瘤相关联。儿童的大多数星形细胞肿瘤是低级别的，而成人的大多数星形细胞肿瘤是高级别的。这些肿瘤可能发生在脑和脊髓中的任何地方。一些较常见的低级别星形细胞瘤是：青少年毛细胞性星形细胞瘤(Juvenile Pilocytic Astrocytoma，JPA)、纤维性星形细胞瘤(Fibrillary Astrocytoma)、多形性黄色星形细胞瘤(PleomorphicXantroastrocytoma，PXA)和胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DesembryoplasticNeuroepithelial Tumor，DNET)。两种最常见的高级别星形细胞瘤是间变性星形细胞瘤(Anaplastic Astrocytoma，AA)和多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma Multiforme，GBM)。

儿科低级别胶质瘤(PLGG)涵盖一组异质的世界卫生组织(WHO)I级和II级肿瘤，它们共同代表了最常见的儿科脑肿瘤。它们涵盖多种组织结构的肿瘤，诸如毛细胞性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤(diffuse astrocytoma)、少突胶质瘤(oligodendroglioma)和血管中心性胶质瘤(angiocentric glioma)。血管中心性胶质瘤是WHO I级肿瘤，其临床过程是无痛的。它产生于大脑皮质，并且与星形细胞瘤和室管膜瘤共享组织学特征。血管中心性胶质瘤导致儿童的医学上难治性癫痫发作。

Ras通路涉及成人患者的大量肿瘤。低级别胶质瘤(LGG)是儿童的最常见的脑肿瘤，并且大多数具有通过RAS/RAF通路的异常信号传导。完全切除在许多患者中常常是不可行的，并且不完全切除的LGG的进展和复发率高。目前最佳可用疗法的功效有限，并且疾病的长期负担和治疗相关发病率很高。迄今为止针对LGG儿童的最大的随机化III期试验的结果显示，5年无事件存活仅为47％。

本公开提供了一种通过施用化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物来治疗胶质瘤(诸如儿科低级别胶质瘤)的方法。据发现，基于患者的体表面积(例如，mg/m²)的剂量方案适合于所述方法。在一些实施方案中，基于患者的体表面积(例如，mg/m²)的给药方案比基于患者的体重(例如，mg/kg)的给药方案更合适。还发现，以某一剂量的量(例如，每周高于400mg/m²的化合物A)起始治疗可为有益的。

除非另外指示，否则本文所用的术语应被赋予以下定义的含义。

定义

在本申请中，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。如本文所用，术语“和/或”和“其任何组合”及其语法等效物可以互换使用。这些术语可以表示具体设想的任何组合。仅出于说明目的，以下短语“A、B和/或C”或“A、B、C或其任何组合”可以意指“A单独；B单独；C单独；A和B；B和C；A和C；以及A、B和C”。除非上下文特别提到分离使用，否则术语“或”可以结合或分离使用。

如本文所用，术语“Raf激酶”是指丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的任一种。该家族由三个同种型成员(B-Raf、C-Raf(Raf-1)和A-Raf)组成。Raf蛋白激酶参与由激酶级联组成的MAPK信号传导通路，该激酶级联将细胞外信号中继到细胞核以调控基因表达和关键的细胞功能。除非上下文另外指示，否则术语“Raf激酶”是指来自任何物种的任何Raf激酶蛋白质，包括但不限于此。在一个方面中，Raf激酶是人Raf激酶。

术语“Raf抑制剂”或“Raf的抑制剂”用于表示能够与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf的一个或多个同种型成员(B-Raf、C-Raf(Raf-1)和/或A-Raf)(包括突变体形式)相互作用的化合物。Raf突变体形式的一些示例包括但不限于B-Raf V600E、B-Raf V600D、B-RafV600K、B-Raf V600E+T5291和/或B-Raf V600E+G468A。

在一些实施方案中，Raf激酶被抑制至少约50％、被抑制至少约75％、被抑制至少约90％、被抑制至少约95％、被抑制至少约98％或被抑制至少约99％。在一些实施方案中，将Raf激酶活性降低50％所需的Raf激酶抑制剂的浓度小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM、小于约5nM或小于约1nM。

在一些实施方案中，这样的抑制对一个或多个Raf同种型具有选择性，即，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、突变体B-Raf、A-Raf和C-Raf激酶中的一个或多个具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600E、A-Raf和C-Raf具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600E、A-Raf和C-Raf具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600D、A-Raf和C-Raf具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600K和C-Raf具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂不只对B-Raf V600具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂不只对B-Raf V600E具有选择性。

在一些实施方案中，Raf抑制剂对B-Raf和C-Raf激酶具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600E和C-Raf具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600D和C-Raf具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600K和C-Raf具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对突变体B-Raf具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对突变体B-Raf V600E具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对突变体B-Raf V600D具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对突变体B-Raf V600K具有选择性。

术语“泛Raf抑制剂”是不只抑制Raf蛋白的B-Raf V600同种型的Raf抑制剂。

术语“约”或“大约”可以意指由本领域的普通技术人员确定的具体值处于可接受的误差范围内，这将部分取决于该值的测量或确定方式，即，测量系统的限制性。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指在1个或多于1个标准偏差内。可替代地，“约”可以意指给定值的至多20％、至多15％、至多10％、至多5％或至多1％的范围。在一些实施方案中，“约”是指至多给定值的10％的范围。在一些实施方案中，“约”是指至多给定值的5％的范围。可替代地，特别是关于生物系统或过程，该术语可以意指在值的数量级以内、在值的5倍以内或在值的2倍以内。

如本说明书和权利要求中所用，词语“包含”(以及包含的任何形式)、“具有”(以及具有的任何形式)、“包括”(以及包括的任何形式)或“含有”(以及含有的任何形式)是包含性的或开放式的，并且不排除另外的未陈述的元素或方法步骤。预期本说明书中讨论的任何实施方案可以关于本公开的任何方法或组合物来实施，并且反之亦然。此外，本公开的组合物可以用于实现本公开的方法。

在说明书中对“一些实施方案”、“实施方案”、“一个实施方案”或“其他实施方案”的提及意指结合实施方案描述的具体特征、结构或特性包括在本公开的至少一些实施方案中，但不一定包括在本公开的所有实施方案中。为了有助于理解本公开，下文中定义了一些术语和短语。如本文所用，术语“治疗”意在包括对象所患的癌症的全部干预措施，如施用组合以缓解、减缓、终止或逆转癌症的一种或多种症状并且延迟癌症的进展，即使癌症实际上未被消除。治疗可包括例如症状的严重程度、症状的数量或再发频率的降低，例如肿瘤生长的抑制、肿瘤生长的阻滞或已经存在的肿瘤的消退。

如本文所用的术语“治疗有效量”是指在实现所需治疗结果所必要的剂量和持续时间下有效的量。组合物的治疗有效量可以根据以下因素而变化，诸如个体的病况、年龄、性别和体重以及蛋白质引发个体的所需反应的能力。治疗有效量还是可能对治疗产生有利作用的超过组合物的任何毒性或有害作用的量。

如本文所用的术语“对象”意指哺乳动物，并且“哺乳动物”包括但不限于人。在一些实施方案中，在根据本公开的方法起始治疗之前，对象已经接受了治疗。在一些实施方案中，对象处于发展或经历癌症复发的风险中。

“药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂”是指可以与药剂一起施用于对象并且在以足以递送治疗量的药剂的剂量施用时不破坏其药理学活性且无毒的赋形剂、载剂或稀释剂。

适用于本公开的“药学上可接受的盐”可以是通常在本领域中被认为适合与人类或动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、变应性反应或其他问题或并发症的酸盐或碱盐。这样的盐包括碱性残基(诸如胺)的矿物盐和有机酸盐以及酸性残基(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐。具体的药用盐包括但不限于诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、富马酸、硫酸、氨基磺酸、磺胺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羟乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯乙酸、链烷酸诸如乙酸、HOOC-(CH₂)n-COOH(其中n是0-4)等。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。本领域的普通技术人员应从本公开和本领域知识中认识到另外药学上可接受的盐包括由Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版,Mack PublishingCompany,Easton,PA,第1418页(1985)列出的那些。通常，药学上可接受的酸盐或碱盐可以通过任何常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。简而言之，可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在合适的溶剂中反应来制备这样的盐。

本文提供的范围应理解为该范围内所有值的简写。例如，范围1至50应理解为包括由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50组成的组中的任何数值、数值组合或子范围，以及上述整数之间的所有中间小数值，例如1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8和1.9。关于子范围，具体地考虑从范围任一端点延伸的“嵌套子范围”。例如，1至50的示例性范围的嵌套子范围可以包括在一个方向上的1至10、1至20、1至30和1至40，或在另一个方向上的50至40、50至30、50至20和50至10。

除非另外说明，否则本文所描绘的结构意在包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本发明结构但氢原子被氘或氚置换或碳原子被富集13C或14C的碳置换的化合物在本公开的范围内。

本文所述的某些化合物可以互变异构形式存在，并且化合物的所有这样的互变异构形式在本公开的范围内。除非另外说明，否则本文所绘的结构还意在包括结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物在本公开的范围内。

RAF抑制剂

可在本公开的方法中使用能够抑制Raf激酶的活性的化合物。在一些实施方案中，Raf抑制剂抑制除B-Raf V600以外的更多Raf激酶蛋白同种型。在一些实施方案中，Raf抑制剂抑制除B-Raf V600E以外的更多Raf激酶蛋白同种型。在一些实施方案中，Raf抑制剂抑制B-Raf(野生型)、突变体B-Raf、A-Raf和C-Raf。在一些实施方案中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600E、A-Raf和/或C-Raf具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600K、A-Raf和/或C-Raf具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600D、A-Raf和/或C-Raf具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600K和C-Raf具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600E和C-Raf具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600D和C-Raf具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对B-Raf(野生型)、B-Raf V600K和C-Raf具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对突变体B-Raf具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对突变体B-Raf V600E具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对突变体B-Raf V600D具有选择性。在一些实施方案中，Raf抑制剂对突变体B-Raf V600K具有选择性。

可在体外或体内测定Raf抑制剂结合和/或抑制Raf激酶的能力。体外测定包括测量Raf激酶对MEK的磷酸化的生物化学FRET测定，作为定量化合物抑制Raf激酶的酶活性的能力的方法。还可以测定化合物影响由Raf激酶活性介导的细胞或生理功能的能力。例如，体外测定定量癌细胞中磷-ERK的量。对这些活性中的每一种的测定都是本领域中已知的。

在一些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种填充剂(例如，甘露醇、纤维素、碳酸钙、淀粉、糖(例如，右旋糖、乳糖等等))，浓度为按组合物的重量计的至少约10重量％；甜味剂(例如，三氯蔗糖、山梨糖醇、糖精、果糖、阿斯巴甜或其组合)，浓度为按此组合物的重量计的约10％或更少；崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或其组合)，浓度为按组合物的重量计的约10重量％或更少；任选地，润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠，SLS)，浓度为按组合物的重量计的约10重量％或更少；助流剂(例如，胶态二氧化硅、滑石或其组合)，浓度为按组合物的重量计的约2重量％或更少；和润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、氢化油、硬脂富马酸钠或其任何组合)，浓度为按组合物的重量计的约5重量％或更少。

这样的药物组合物可以任选地包含一种或多种着色剂、芳香剂和/或风味剂，以增强其视觉吸引力、味道和香味。

在其他实施方案中，本发明提供一种呈粉末组合物的形式的药物组合物，如上文所述，其还可以被配制成固体单位剂型，以用于治疗各种疾病。因此，本发明还设想了新型剂型，诸如颗粒剂、丸剂、迷你片和其他固体剂型，这些剂型克服了上文关于给药不准确(特别是对于儿科患者来说)所述的问题。这些稳定的固体单位剂型可以具有任何形状，包括卵形、球形、圆柱形、椭圆形、立方体、正方形或长方形等等。片剂或迷你片可以有平的、浅的、标准的、深凸的或双深凸的面或其组合。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物被配制成浓度为每片10至500mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物被配制成浓度为每片10至50mg、25至75mg、50至100mg、75至125mg、125至175mg或150至250mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物被配制成浓度为每片20mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物被配制成浓度为每片100mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物被配制成浓度为每片10、20、25、50、75、100、150或200mg。在一些实施方案中，片剂的剂量浓度是基于化合物A的游离碱。

在其他实施方案中，本发明提供一种可被配制成片剂的药物组合物。在一些实施方案中，片剂包含化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，片剂可还包含可接受的赋形剂。在一些实施方案中，可接受的赋形剂可包括但不限于微晶纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、交联羧甲基纤维素钠和中的一种或多种。在一些实施方案中，片剂包衣有不同的颜色。

在一个方面中，药物组合物可被配制成单位剂型，例如胶囊、小药囊等，其至少含有一个或多个迷你片，以简化药物组合物的施用。在一些实施方案中，单位剂量可以包括胶囊或含有至少一个迷你片或多个迷你药片的小包，如上文和以下描述中所提供。在另一实施方案中，单位剂量可以包括含有粉末形式的特定剂量的基本上为无定形或无定形的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的小袋、小包或小药囊。

在一些实施方案中，本文描述一种Raf抑制剂，其为(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代咪唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。化合物A的结构如下所示：

化合物A。化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物描述于US8293752B2中。化合物A还被称为DAY101，正式名称为TAK-580、BIIB024或MLN2480。化合物A还被称为托沃拉非尼(tovorafenib)。在一些实施方案中，Raf抑制剂为(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺。在一些实施方案中，Raf抑制剂为化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，Raf抑制剂为化合物A的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，Raf抑制剂为化合物A的溶剂化物。在一些实施方案中，Raf抑制剂为化合物A的结晶形式。在一些实施方案中，Raf抑制剂为化合物A的水合物。在一些实施方案中，Raf抑制剂为化合物A的结晶形式。在一些实施方案中，Raf抑制剂为/>

在一些实施方案中，本文描述化合物A的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐包括例如S.M.Berge等人,d J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中描述的那些，该文献通过引用并入本文。本文所述的化合物的药学上可接受的盐包括由合适的无机和有机酸和碱所衍生的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的示例是氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其他方法(诸如离子交换法)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)₄盐。本公开还设想任何碱性含氮基团的季铵化。可通过这样的季铵化获得水溶性、或油溶性、或可分散的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐包括，在适当时，使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根以及芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。

给药

Raf激酶的抑制剂的合适的每日剂量通常可以单剂量、或分次剂量、或多剂量在作为单一剂的最大耐受剂量的约10％至约100％的范围内。在一些实施方案中，合适的剂量是作为单一剂的最大耐受剂量的约15％至约100％。在一些实施方案中，合适的剂量是作为单一剂的最大耐受剂量的约25％至约90％。在一些其他实施方案中，合适的剂量是作为单一剂的最大耐受剂量的约30％至约80％。在一些其他实施方案中，合适的剂量是作为单一剂的最大耐受剂量的约40％至约75％。在一些其他实施方案中，合适的剂量是作为单一剂的最大耐受剂量的约45％至约60％。在一些实施方案中，合适的剂量是作为单一剂的最大耐受剂量的约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约105％或约110％。

可在白天或晚上的任何时间服用合适剂量的Raf抑制剂。在一些实施方案中，在早晨服用合适剂量的Raf抑制剂的选择性抑制剂。在一些其他实施方案中，在晚上服用合适剂量的Raf抑制剂。在一些其他实施方案中，在早晨和晚上均服用合适剂量的Raf抑制剂。应理解，可与或不与食物一起服用合适剂量的Raf抑制剂。在一些实施方案中，与餐饭一起服用合适剂量的Raf抑制剂。在一些实施方案中，在空腹时服用合适剂量的Raf抑制剂。

本文描述一种治疗癌症诸如胶质瘤(例如，低级别胶质瘤)的方法，其包括施用Raf抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括施用化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法包括施用化合物A的结晶形式。在一些实施方案中，该方法包括施用化合物A的盐。在一些实施方案中，该方法包括施用化合物A。

本文描述一种治疗癌症诸如胶质瘤(例如，低级别胶质瘤)的方法，其包括基于对象的体表面积(BSA)(例如mg/m²)施用化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物。BSA可以通过任何合适的计算方法确定。在一些实施方案中，BSA通过Mosteller公式(√((身高×体重)/3600))确定。在一些实施方案中，在每个施用周期开始时确定BSA。

在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以每剂至多约600mg的量施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以每剂至多约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg的量施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以每剂至多约600mg化合物A的量施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以每剂至多约800mg化合物A的量施用。

在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以每剂至多1200mg/m²的量施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以每剂至多1000mg/m²的量施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以每剂至多800mg/m²的量施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以每剂至多600mg/m²的量施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以每剂至多500mg/m²的量施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以每剂至多300mg/m²的量施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以每剂至多200mg/m²的量施用。Raf抑制剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的合适剂量通常可以单剂量、或分次剂量、或多剂量在每剂10mg/m²至约1000mg/m²的范围内。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为单剂量施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为分次剂量施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以多剂量施用。化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的其他合适剂量通常可以单剂量、或分次剂量、或多剂量在每剂约200mg/m²至约800mg/m²的范围内。化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的其他合适剂量通常可以单剂量、或分次剂量、或多剂量在每剂约75mg/m²至约200mg/m²的范围内。在一些实施方案中，合适的剂量为每剂约100mg/m²至约200mg/m²。在一些其他实施方案中，合适的剂量为约150mg/m²至约600mg/m²，每天两次。在一些实施方案中，合适的剂量为每剂约20mg/m²、约25mg/m²、约30mg/m²、约35mg/m²、约40mg/m²、约45mg/m²、约50mg/m²、约55mg/m²、约60mg、约65mg/m²、约70mg/m²、约75mg/m²、约80mg/m²、约85mg/m²、约90mg/m²、约95mg/m²、约100mg/m²、约105mg/m²、约110mg/m²、约115mg/m²、约120mg/m²、约125mg/m²、约130mg/m²、约135mg/m²、约140mg/m²、约145mg/m²、约150mg/m²、约155mg/m²、约160mg/m²、约165mg/m²、约170mg/m²、约175mg/m²、约180mg/m²、约185mg/m²、约190mg/m²、约195mg/m²、约200mg/m²、约220mg/m²、约240mg/m²、约260mg/m²、约280mg/m²、约300mg/m²、约320mg/m²、约340mg/m²、约360mg/m²、约380mg/m²、约400mg/m²、约420mg/m²、约440mg/m²、约460mg/m²、约480mg/m²、约500mg/m²、约520mg/m²、约530mg/m²、约560mg/m²、约580mg/m²、约600mg/m²、约620mg/m²、约640mg/m²、约660mg/m²、约680mg/m²、约700mg/m²、约720mg/m²、约740mg/m²、约760mg/m²、约780mg/m²、约800mg/m²、约825mg/m²、约850mg/m²、约900mg/m²、约950mg/m²、约1000mg/m²、约1050mg/m²或约1100mg/m²。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的合适剂量为每剂约100mg至约1000mg的化合物A。在一些实施方案中，合适的剂量为每剂约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约220mg、约240mg、约260mg、约280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、约400mg、约420mg、约440mg、约460mg、约480mg、约500mg、约520mg、约530mg、约560mg、约580mg、约600mg、约620mg、约640mg、约660mg、约680mg、约700mg、约720mg、约740mg、约760mg、约780mg或约800mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周施用一次。在一些实施方案中，给药基于化合物A的游离碱形式。

化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以在起始剂量下向对象施用。在一些实施方案中，起始剂量为每周约100至约1000mg/m²的化合物A。在一些实施方案中，起始剂量为每周约20mg/m²、约25mg/m²、约30mg/m²、约35mg/m²、约40mg/m²、约45mg/m²、约50mg/m²、约55mg/m²、约60mg、约65mg/m²、约70mg/m²、约75mg/m²、约80mg/m²、约85mg/m²、约90mg/m²、约95mg/m²、约100mg/m²、约105mg/m²、约110mg/m²、约115mg/m²、约120mg/m²、约125mg/m²、约130mg/m²、约135mg/m²、约140mg/m²、约145mg/m²、约150mg/m²、约155mg/m²、约160mg/m²、约165mg/m²、约170mg/m²、约175mg/m²、约180mg/m²、约185mg/m²、约190mg/m²、约195mg/m²、约200mg/m²、约220mg/m²、约240mg/m²、约260mg/m²、约280mg/m²、约300mg/m²、约320mg/m²、约340mg/m²、约360mg/m²、约380mg/m²、约400mg/m²、约420mg/m²、约440mg/m²、约460mg/m²、约480mg/m²、约500mg/m²、约520mg/m²、约530mg/m²、约560mg/m²、约580mg/m²、约600mg/m²、约620mg/m²、约640mg/m²、约660mg/m²、约680mg/m²、约700mg/m²、约720mg/m²、约740mg/m²、约760mg/m²、约780mg/m²、约800mg/m²、约825mg/m²、约850mg/m²、约875mg/m²、约900mg/m²、约925mg/m²、约950mg/m²、约975mg/m²或约1000mg/m²。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周施用一次。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周施用2、3、4、5、6或7次。在一些实施方案中，起始剂量为每周约825mg/m²。在一些实施方案中，起始剂量为每周约660mg/m²。在一些实施方案中，起始剂量为每周约530mg/m²。在一些实施方案中，起始剂量为每周约420mg/m²。在一些实施方案中，起始剂量为每周约410mg/m²至约430mg/m²。在一些实施方案中，起始剂量为每周约400mg/m²至约450mg/m²。在一些实施方案中，起始剂量为每周约350mg/m²至约450mg/m²。在一些实施方案中，起始剂量为每周约350mg/m²。在一些实施方案中，起始剂量为每周约280mg/m²。在一些实施方案中，初始剂量为每周约600mg/m²至约700mg/m²。在一些实施方案中，初始剂量为每周约500mg/m²至约550mg/m²。在一些实施方案中，初始剂量为每周约400mg/m²至约450mg/m²。在一些实施方案中，初始剂量为每周约400mg/m²至约500mg/m²。在一些实施方案中，初始剂量为每周约200mg/m²至约300mg/m²。在一些实施方案中，初始剂量为每周约250mg/m²至约300mg/m²。在一些实施方案中，给药基于化合物A的游离碱形式。在一些实施方案中，给药每周施用一次。

化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以在维持剂量下向对象施用。在一些实施方案中，维持剂量相当于每周约100至约1000mg/m²的化合物A。在一些实施方案中，维持剂量为每周约100至约800mg/m²。在一些实施方案中，维持剂量为每周约20mg/m²、约25mg/m²、约30mg/m²、约35mg/m²、约40mg/m²、约45mg/m²、约50mg/m²、约55mg/m²、约60mg/m²、约65mg/m²、约70mg/m²、约75mg/m²、约80mg/m²、约85mg/m²、约90mg/m²、约95mg/m²、约100mg/m²、约105mg/m²、约110mg/m²、约115mg/m²、约120mg/m²、约125mg/m²、约130mg/m²、约135mg/m²、约140mg/m²、约145mg/m²、约150mg/m²、约155mg/m²、约160mg/m²、约165mg/m²、约170mg/m²、约175mg/m²、约180mg/m²、约185mg/m²、约190mg/m²、约195mg/m²、约200mg/m²、约220mg/m²、约240mg/m²、约260mg/m²、约280mg/m²、约300mg/m²、约320mg/m²、约340mg/m²、约360mg/m²、约380mg/m²、约400mg/m²、约420mg/m²、约440mg/m²、约460mg/m²、约480mg/m²、约500mg/m²、约520mg/m²、约530mg/m²、约560mg/m²、约580mg/m²、约600mg/m²、约620mg/m²、约640mg/m²、约660mg/m²、约680mg/m²、约700mg/m²、约720mg/m²、约740mg/m²、约760mg/m²、约780mg/m²、约800mg/m²、约825mg/m²、约850mg/m²、约875mg/m²、约900mg/m²、约925mg/m²、约950mg/m²、约975mg/m²或约1000mg/m²。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周施用一次。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周施用2、3、4、5、6或7次。在一些实施方案中，维持剂量为每周约825mg/m²。在一些实施方案中，维持剂量为每周约660mg/m²。在一些实施方案中，维持剂量为每周约530mg/m²。在一些实施方案中，维持剂量为每周约420mg/m²。在一些实施方案中，维持剂量为每周约350mg/m²。在一些实施方案中，维持剂量为每周约280mg/m²。在一些实施方案中，维持剂量为每周约600mg/m²至约700mg/m²。在一些实施方案中，维持剂量为每周约500mg/m²至约550mg/m²。在一些实施方案中，维持剂量为每周约400mg/m²至约450mg/m²。在一些实施方案中，维持剂量为每周约420mg/m²。在一些实施方案中，维持剂量为每周约410mg/m²至约430mg/m²。在一些实施方案中，维持剂量为每周约350mg/m²至约450mg/m²。在一些实施方案中，维持剂量为每周约400mg/m²至约500mg/m²。在一些实施方案中，维持剂量为每周约200mg/m²至约300mg/m²。在一些实施方案中，维持剂量为每周约250mg/m²至约300mg/m²。在一些实施方案中，维持剂量与初始剂量相同。在一些实施方案中，维持剂量高于初始剂量。在一些实施方案中，维持剂量低于初始剂量。在一些实施方案中，给药基于化合物A的游离碱形式。在一些实施方案中，给药每周施用一次。

化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以在最大耐受剂量下向对象施用。在一些实施方案中，最大耐受剂量相当于每周约100至约1200mg/m²的化合物A。在一些实施方案中，最大耐受剂量为每周约100至约800mg/m²。在一些实施方案中，最大耐受剂量为每周约20mg/m²、约25mg/m²、约30mg/m²、约35mg/m²、约40mg/m²、约45mg/m²、约50mg/m²、约55mg/m²、约60mg、约65mg/m²、约70mg/m²、约75mg/m²、约80mg/m²、约85mg/m²、约90mg/m²、约95mg/m²、约100mg/m²、约105mg/m²、约110mg/m²、约115mg/m²、约120mg/m²、约125mg/m²、约130mg/m²、约135mg/m²、约140mg/m²、约145mg/m²、约150mg/m²、约155mg/m²、约160mg/m²、约165mg/m²、约170mg/m²、约175mg/m²、约180mg/m²、约185mg/m²、约190mg/m²、约195mg/m²、约200mg/m²、约220mg/m²、约240mg/m²、约260mg/m²、约280mg/m²、约300mg/m²、约320mg/m²、约340mg/m²、约360mg/m²、约380mg/m²、约400mg/m²、约420mg/m²、约440mg/m²、约460mg/m²、约480mg/m²、约500mg/m²、约520mg/m²、约530mg/m²、约560mg/m²、约580mg/m²、约600mg/m²、约620mg/m²、约640mg/m²、约660mg/m²、约680mg/m²、约700mg/m²、约720mg/m²、约740mg/m²、约760mg/m²、约780mg/m²、约800mg/m²、约825mg/m²、约850mg/m²、约875mg/m²、约900mg/m²、约925mg/m²、约950mg/m²、约975mg/m²或约1000mg/m²。在一些实施方案中，最大耐受剂量为每剂约500mg/m²、约520mg/m²、约530mg/m²、约560mg/m²、约580mg/m²或约600mg/m²。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周施用一次。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周施用2、3、4、5、6或7次。在一些实施方案中，最大耐受剂量为每周约825mg/m²。在一些实施方案中，最大耐受剂量为每周约660mg/m²。在一些实施方案中，最大耐受剂量为每周约530mg/m²。在一些实施方案中，最大耐受剂量为每周约420mg/m²。在一些实施方案中，最大耐受剂量为每周约280mg/m²。在一些实施方案中，最大耐受剂量为每周约800mg/m²至约1000mg/m²。在一些实施方案中，最大耐受剂量为每周约600mg/m²至约800mg/m²。在一些实施方案中，最大耐受剂量为每周约500mg/m²至约550mg/m²。在一些实施方案中，最大耐受剂量为每周约400mg/m²至约450mg/m²。在一些实施方案中，最大耐受剂量为每周约400mg/m²至约500mg/m²。在一些实施方案中，最大耐受剂量为每周约200mg/m²至约300mg/m²。在一些实施方案中，最大耐受剂量为每周约250mg/m²至约300mg/m²。在一些实施方案中，给药基于化合物A的游离碱形式。

在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以长期向对象施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的长期施用每周施用一次。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的长期给药施用是每天一次、每隔一天一次、每三天一次或每周一次。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的长期给药施用是每天至少一次、每隔一天至少一次、每三天至少一次或每周至少一次。化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的长期给药施用是每天至多一次、每隔一天至多一次、每三天至多一次或每周至多一次。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物使用如本文所公开的量长期施用。

在一些实施方案中，约280mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期地每周施用一次。在一些实施方案中，约350mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期地每周施用一次。在一些实施方案中，约420mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期地每周施用一次。在一些实施方案中，约530mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期地每周施用一次。

在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以长期向对象施用，每月一次、每月两次、每月三次、每月四次、每月五次、每月六次或更多。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物可长期向对象施用，至少每月一次、每月两次、每月三次、每月四次、每月五次、每月六次。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物可长期向对象施用，每月至多一次、每月至多两次、每月至多三次、每月至多四次、每月至多五次、每月至多六次。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物使用如本文所公开的量长期施用。

在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物可在30天、60天、120天、180天、240天、300天、360天、720天、1440天、1880天或3600天的时程内长期向对象施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物可在至少30天、至少60天、至少120天、至少180天、至少240天、至少300天、至少360天、至少720天、至少1440天、至少1880天或至少3600天的时程内长期向对象施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物可在至多30天、至多60天、至多120天、至多180天、至多240天、至多300天、至多360天、至多720天、至多1440天、至多1800天或至多3600天的时程内长期向对象施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物使用如本文所公开的量长期施用。

在一些实施方案中，约280mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在360天的时程内长期地每周施用一次。在一些实施方案中，约350mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在360天的时程内长期地每周施用一次。在一些实施方案中，约420mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在360天的时程内长期地每周施用一次。在一些实施方案中，约530mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在360天的时程内长期地每周施用一次。在一些实施方案中，约280mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期地每周施用一次，持续至少1年。在一些实施方案中，约350mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期地每周施用一次，持续至少1年。在一些实施方案中，约420mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期地每周施用一次，持续至少1年。在一些实施方案中，约530mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期地每周施用一次，持续至少1年。

在一些实施方案中，约280mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在720天的时程内长期地每周施用一次。在一些实施方案中，约350mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在720天的时程内长期地每周施用一次。在一些实施方案中，约420mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在720天的时程内长期地每周施用一次。在一些实施方案中，约530mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在720天的时程内长期地每周施用一次。在一些实施方案中，约280mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期地每周施用一次，持续至少2年。在一些实施方案中，约350mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期地每周施用一次，持续至少2年。在一些实施方案中，约420mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期地每周施用一次，持续至少2年。在一些实施方案中，约400至约450mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期地每周施用一次，持续至少2年。在一些实施方案中，约410至430mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期地每周施用一次，持续至少2年。在一些实施方案中，约500至约550mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期地每周施用一次，持续至少2年。在一些实施方案中，约530mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期地每周施用一次，持续至少2年。在一些实施方案中，至少530mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物长期地每周施用一次，持续至少2年。

在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在30天、60天、120天、180天、240天、300天、360天、720天、1440天、1880天或3600天的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在至少30天、至少60天、至少120天、至少180天、至少240天、至少300天、至少360天、至少720天、至少1440天、至少1880天或至少3600天的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在至多30天、至多60天、至多120天、至多180天、至多240天、至多300天、至多360天、至多720天、至多1440天、至多1800天或至多3600天的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物使用如本文所公开的量长期施用。

在一些实施方案中，约280mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在360天的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，约350mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在360天的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，约420mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在360天的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，约530mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在360天的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，约280mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在1年的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，约350mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在1年的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，约420mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在1年的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，约530mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在1年的时程内以28天的治疗周期长期施用。

在一些实施方案中，约280mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在720天的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，约350mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在720天的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，约420mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在720天的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，约530mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在720天的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，约280mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在至少2年的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，约350mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在至少2年的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，约420mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在至少2年的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，约400至约450mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在至少2年的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，约410至约430mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在至少2年的时程内以28天的治疗周期长期施用。在一些实施方案中，约530mg/m²的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在至少2年的时程内以28天的治疗周期长期施用。

在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周施用一次(QW)至最大剂量。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每周一次(QW)最大给药高于600mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每周一次(QW)最大给药至多600mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每周一次(QW)最大给药至多530mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每周一次(QW)最大给药至多420mg。在一些实施方案中，每周一次(QW)最大给药至多350mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每周一次(QW)最大给药至多280mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每周一次(QW)最大给药为600mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每周一次(QW)最大给药为530mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每周一次(QW)最大给药为420mg。在一些实施方案中，每周一次(QW)最大给药为350mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每周一次(QW)最大给药为280mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物为化合物A。

在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周一次(QW)口服施用(PO)至最大剂量。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)高于600mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)至多600mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)至多530mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)至多420mg。在一些实施方案中，每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)至多350mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)至多280mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)为600mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)为530mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)为420mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)为350mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周一次(QW)施用的最大口服剂量(PO)为280mg。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物为化合物A。

化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以按剂量递增/递减方案向对象施用。在一些实施方案中，剂量递增/递减方案包括一个或多个剂量递增周期、一个或多个剂量递减周期或两者。在一些实施方案中，初始剂量相当于每周约200至约600mg/m²的化合物A。在一些实施方案中，初始剂量相当于每周约400至约500mg/m²的化合物A(例如，420mg/m²的化合物A，每周一次)。在一些实施方案中，初始剂量相当于每周约500至约600mg/m²的化合物A。示例性剂量递增/递减方案示出于表1-A、1-B和1-C中。如表1A至1C所示，对象可以在初始剂量下施用。如果对象不耐受初始剂量，则可以施用降低的剂量。如果对象不耐降低的剂量，则可以施用进一步降低的剂量。如果对象耐受初始剂量，则对象可以施用增加的剂量(参见表1-A或表1-C)或继续以初始剂量施用(参见表1-B)。

表1-A.示例性剂量递增/递减方案

表1-B.示例性剂量递增/递减方案

表1-C.示例性剂量递增/递减方案

化合物A是具有可支持每周一次给药(QW)的长半衰期的Raf激酶抑制剂。在一些实施方案中，化合物A每周一次施用，每次施用之间的休息期为6天。Raf抑制剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的合适的每周剂量通常可以单剂量、或分次剂量、或多剂量在每周一次(QW)至多约1500mg的范围内。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以单剂量、或分次剂量、或多剂量施用，至多1500mg，每周一次(QW)。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用至多约1000mg，每周一次。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用至多1000mg，每周一次。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为单剂量施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以每剂至多600mg的量QW施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以至多600mg的量每周一次口服施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在28天周期的第2、9、16和23天以每剂至多600mg的量施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为分次剂量施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在同一天作为分次剂量施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以多剂量施用。合适的每周剂量包括每周一次每剂至多约1000mg，每次施用之间的休息期为6天。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周一次施用每剂至多1000mg，每次施用之间的休息期为6天。化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的其他合适的每周剂量通常可以单剂量、或分次剂量、或多剂量在每周一次每剂约200mg至约1000mg的范围内。化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的其他合适的每周剂量通常可以单剂量、或分次剂量、或多剂量在约400mg至约1000mg的范围内。在一些实施方案中，合适的每周剂量为每周一次每剂约400mg至约900mg。在一些实施方案中，合适的每周剂量为每周一次每剂约500mg至约900mg。在一些其他实施方案中，合适的每周剂量为每周一次每剂约400mg至约600mg。在一些其他实施方案中，合适的每周剂量为每周一次每剂约200mg至约500mg。在一些其他实施方案中，合适的每周剂量为每周一次每剂约200mg至约300mg。在一些实施方案中，合适的每周剂量为每周一次每剂约200mg、300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg或约900mg。在一些实施方案中，QW给药方案将基于优异的安全性的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物和紫杉烷的组合与其他可用的疗法区别开。在一些实施方案中，QW给药方案将基于优异的功效的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物和紫杉烷的组合与其他可用的疗法区别开。

化合物A还可以在28天的治疗周期中每周施用一次。在一些实施方案中，起始剂量为400mg，然后是600mg，然后是800mg。在一些实施方案中，在每隔一天200mg的治疗方案下达到最大耐受剂量。在一些实施方案中，在每周一次600mg的治疗方案下达到最大耐受剂量。

施用至对象的Raf抑制剂的剂量还将取决于施用频率。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每周施用一次(QW)，每次施用之间的休息期为6天。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每天施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物每隔一天施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物按照22天周期施用，其中化合物A。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物按照28天周期施用，其中化合物A。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物按照28天周期施用，其中化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在28天周期的第1、3、5、8、10、12、15、17、19、22、24和26天施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物按照28天周期施用，其中化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在28天周期的第2、9、16和23天施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用至少26个周期。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个周期。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用至少20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或40个周期。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用至少24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月、36个月或48个月。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少8周的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少10周的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少10.5周的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少12周的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少15周的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少20周的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少28周的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少2个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少3个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少4个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少5个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少6个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少7个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少8个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少9个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少10个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少11个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少12个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少13个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少14个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少15个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少16个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少17个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少18个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少19个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少20个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少21个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少22个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少23个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少24个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少25个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少26个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少27个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少28个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少29个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少30个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少36个月的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少5年的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐向对象施用至少10年的时间段。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐长期向对象施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以400mg/m²至约600mg/m²(例如，420mg/m²)的化合物A每周向对象施用。在一些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐为化合物A。

在一个方面中，本文公开通过施用化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以实现规定的药代动力学特征来治疗胶质瘤(诸如儿科低级别胶质瘤)的方法。在施用化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的期间或之后，可以使用验证的生物分析测定来确定化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的血浆浓度。例如，在适当的情况下可以计算以下药代动力学(PK)参数：最大观察血浆浓度(Cmax)、时间0至t的浓度与时间曲线下面积(AUC0-t)和药物的表观口服清除率(CL/F)。

在一些实施方案中，本文公开通过施用化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以实现规定的Cmax水平来治疗胶质瘤(诸如儿科低级别胶质瘤)的方法。当施用化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，可以测量Cmax。在一些实施方案中，该方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该量足以在对象中实现至少2000ng/mL的化合物A的Cmax。在一些实施方案中，该方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述量足以在对象中实现至少2500ng/mL、至少3000ng/mL、至少3500ng/mL、至少4000ng/mL、至少4500ng/mL、至少5000ng/mL、至少5500ng/mL、至少6000ng/mL、至少6500ng/mL、至少7000ng/mL、至少7500ng/mL或至少8000ng/mL的化合物A的Cmax。

在一些实施方案中，所述方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该量足以在对象中实现在合适的范围内的化合物A的Cmax。在一些实施方案中，Cmax为约2,000ng/mL至约8,000ng/mL。在一些实施方案中，Cmax为至少约2,000ng/mL。在一些实施方案中，Cmax为至多约8,000ng/mL。在一些实施方案中，该方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该量足以在对象中实现约2,000ng/mL至约2,500ng/mL、约2,000ng/mL至约3,000ng/mL、约2,000ng/mL至约3,500ng/mL、约2,000ng/mL至约4,000ng/mL、约2,000ng/mL至约4,500ng/mL、约2,000ng/mL至约5,000ng/mL、约2,000ng/mL至约5,500ng/mL、约2,000ng/mL至约6,000ng/mL、约2,000ng/mL至约6,500ng/mL、约2,000ng/mL至约7,000ng/mL、约2,000ng/mL至约8,000ng/mL、约2,500ng/mL至约3,000ng/mL、约2,500ng/mL至约3,500ng/mL、约2,500ng/mL至约4,000ng/mL、约2,500ng/mL至约4,500ng/mL、约2,500ng/mL至约5,000ng/mL、约2,500ng/mL至约5,500ng/mL、约2,500ng/mL至约6,000ng/mL、约2,500ng/mL至约6,500ng/mL、约2,500ng/mL至约7,000ng/mL、约2,500ng/mL至约8,000ng/mL、约3,000ng/mL至约3,500ng/mL、约3,000ng/mL至约4,000ng/mL、约3,000ng/mL至约4,500ng/mL、约3,000ng/mL至约5,000ng/mL、约3,000ng/mL至约5,500ng/mL、约3,000ng/mL至约6,000ng/mL、约3,000ng/mL至约6,500ng/mL、约3,000ng/mL至约7,000ng/mL、约3,000ng/mL至约8,000ng/mL、约3,500ng/mL至约4,000ng/mL、约3,500ng/mL至约4,500ng/mL、约3,500ng/mL至约5,000ng/mL、约3,500ng/mL至约5,500ng/mL、约3,500ng/mL至约6,000ng/mL、约3,500ng/mL至约6,500ng/mL、约3,500ng/mL至约7,000ng/mL、约3,500ng/mL至约8,000ng/mL、约4,000ng/mL至约4,500ng/mL、约4,000ng/mL至约5,000ng/mL、约4,000ng/mL至约5,500ng/mL、约4,000ng/mL至约6,000ng/mL、约4,000ng/mL至约6,500ng/mL、约4,000ng/mL至约7,000ng/mL、约4,000ng/mL至约8,000ng/mL、约4,500ng/mL至约5,000ng/mL、约4,500ng/mL至约5,500ng/mL、约4,500ng/mL至约6,000ng/mL、约4,500ng/mL至约6,500ng/mL、约4,500ng/mL至约7,000ng/mL、约4,500ng/mL至约8,000ng/mL、约5,000ng/mL至约5,500ng/mL、约5,000ng/mL至约6,000ng/mL、约5,000ng/mL至约6,500ng/mL、约5,000ng/mL至约7,000ng/mL、约5,000ng/mL至约8,000ng/mL、约5,500ng/mL至约6,000ng/mL、约5,500ng/mL至约6,500ng/mL、约5,500ng/mL至约7,000ng/mL、约5,500ng/mL至约8,000ng/mL、约6,000ng/mL至约6,500ng/mL、约6,000ng/mL至约7,000ng/mL、约6,000ng/mL至约8,000ng/mL、约6,500ng/mL至约7,000ng/mL、约6,500ng/mL至约8,000ng/mL或约7,000ng/mL至约8,000ng/mL的化合物A的Cmax。

在一些实施方案中，本文公开通过施用化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物以实现规定的化合物A的AUC水平来治疗胶质瘤(诸如儿科低级别胶质瘤)的方法。在一些实施方案中，在施用化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物的对象中测量时间0至t的浓度与时间曲线下面积(AUC0-t)或AUCss(稳态AUC)。在一些实施方案中，AUC0-t为AUC0-12(或AUC0-12hr)、AUC0-24(或AUC0-24hr)或AUC 0-48(或AUC0-48hr)。在一些实施方案中，AUC0-t为AUC0-24。在一些实施方案中，AUC为AUCss。

在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该量足以在对象中实现规定的稳态AUC(AUCss)。在一些实施方案中，该方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该量足以在对象中实现至少约100,000ng*h/mL的化合物A的AUCss。在一些实施方案中，AUCss为至少约200,000ng*h/mL。在一些实施方案中，AUCss为至少约300,000ng*h/mL。在一些实施方案中，该方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该量足以在对象中实现至少约400,000ng*h/mL的化合物A的AUCss。在一些实施方案中，AUCss为至少约500,000ng*h/mL。在一些实施方案中，AUCss为至少约600,000ng*h/mL。在一些实施方案中，AUCss为至少约400,000ng*h/mL至至少约800,000ng*h/mL。在一些实施方案中，AUCss为至少约500,000ng*h/mL至至少约700,000ng*h/mL。在一些实施方案中，AUCss为至少约300,000ng*h/mL至至少约800,000ng*h/mL。在一些实施方案中，AUCss为至少约200,000ng*h/mL至至少约800,000ng*h/mL。在一些实施方案中，AUCss为约100,000ng*h/mL至约800,000ng*h/mL。在一些实施方案中，AUCss为至多约600,000ng*h/mL。在一些实施方案中，AUCss为至多约800,000ng*h/mL。在一些实施方案中，AUCss为至多约1,000,000ng*h/mL。在一些实施方案中，AUCss为至多约1,200,000ng*h/mL。在一些实施方案中，AUCss为至多约1,600,000ng*h/mL。在一些实施方案中，该方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该量足以在对象中实现约100,000ng*h/mL至约1,600,000ng*h/mL、约100,000ng*h/mL至约1,000,000ng*h/mL、约100,000ng*h/mL至约800,000ng*h/mL、约100,000ng*h/mL至约600,000ng*h/mL、200,000ng*h/mL至约1,600,000ng*h/mL、约200,000ng*h/mL至约1,000,000ng*h/mL、约200,000ng*h/mL至约800,000ng*h/mL、约200,000ng*h/mL至约600,000ng*h/mL、300,000ng*h/mL至约1,600,000ng*h/mL、约300,000ng*h/mL至约1,000,000ng*h/mL、约300,000ng*h/mL至约800,000ng*h/mL、约300,000ng*h/mL至约600,000ng*h/mL、400,000ng*h/mL至约1,600,000ng*h/mL、约400,000ng*h/mL至约1,000,000ng*h/mL、约400,000ng*h/mL至约800,000ng*h/mL、约400,000ng*h/mL至约600,000ng*h/mL、500,000ng*h/mL至约1,600,000ng*h/mL、约500,000ng*h/mL至约1,000,000ng*h/mL、约500,000ng*h/mL至约800,000ng*h/mL、约500,000ng*h/mL至约600,000ng*h/mL、600,000ng*h/mL至约1,600,000ng*h/mL、约600,000ng*h/mL至约1,000,000ng*h/mL或约600,000ng*h/mL至约800,000ng*h/mL的化合物A的AUCss。在一些实施方案中，该方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该量足以在对象中实现约300,000ng*h/mL至约450,000ng*h/mL、约300,000ng*h/mL至约500,000ng*h/mL、约300,000ng*h/mL至约550,000ng*h/mL、约300,000ng*h/mL至约650,000ng*h/mL、约350,000ng*h/mL至约750,000ng*h/mL、约400,000ng*h/mL至约650,000ng*h/mL、约400,000ng*h/mL至约750,000ng*h/mL、约400,000ng*h/mL至约850,000ng*h/mL、约400,000ng*h/mL至约950,000ng*h/mL或约400,000ng*h/mL至约1,000,000ng*h/mL的化合物A的AUCss。

在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该量足以在对象中实现规定的AUC_0-t。在一些实施方案中，AUC0-t为AUC0-24。在一些实施方案中，该方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该量足以在对象中实现至少约10,000ng*h/mL的化合物A的AUC0-24。在一些实施方案中，该方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该量足以在对象中实现至少约50,000ng*h/mL的化合物A的AUC0-24。在一些实施方案中，该方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该量足以在对象中实现至少约100,000ng*h/mL的化合物A的AUC0-24。在一些实施方案中，AUC0-24为至少约100,000ng*h/mL至至少约600,000ng*h/mL。在一些实施方案中，AUC0-24为约100,000ng*h/mL至约600,000ng*h/mL。在一些实施方案中，AUC0-24为至少约100,000ng*h/mL。在一些实施方案中，AUC0-24为至多约600,000ng*h/mL。在一些实施方案中，该方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该量足以在对象中实现约100,000ng*h/mL至约150,000ng*h/mL、约100,000ng*h/mL至约200,000ng*h/mL、约100,000ng*h/mL至约250,000ng*h/mL、约100,000ng*h/mL至约300,000ng*h/mL、约100,000ng*h/mL至约350,000ng*h/mL、约100,000ng*h/mL至约400,000ng*h/mL、约100,000ng*h/mL至约450,000ng*h/mL、约100,000ng*h/mL至约500,000ng*h/mL、约100,000ng*h/mL至约550,000ng*h/mL、约100,000ng*h/mL至约600,000ng*h/mL、约150,000ng*h/mL至约200,000ng*h/mL、约

150,000ng*h/mL至约250,000ng*h/mL、约150,000ng*h/mL至约

300,000ng*h/mL、约150,000ng*h/mL至约350,000ng*h/mL、约

150,000ng*h/mL至约400,000ng*h/mL、约150,000ng*h/mL至约

450,000ng*h/mL、约150,000ng*h/mL至约500,000ng*h/mL、约

150,000ng*h/mL至约550,000ng*h/mL、约150,000ng*h/mL至约

600,000ng*h/mL、约200,000ng*h/mL至约250,000ng*h/mL、约

200,000ng*h/mL至约300,000ng*h/mL、约200,000ng*h/mL至约

350,000ng*h/mL、约200,000ng*h/mL至约400,000ng*h/mL、约

200,000ng*h/mL至约450,000ng*h/mL、约200,000ng*h/mL至约

500,000ng*h/mL、约200,000ng*h/mL至约550,000ng*h/mL、约

200,000ng*h/mL至约600,000ng*h/mL、约250,000ng*h/mL至约

300,000ng*h/mL、约250,000ng*h/mL至约350,000ng*h/mL、约

250,000ng*h/mL至约400,000ng*h/mL、约250,000ng*h/mL至约

450,000ng*h/mL、约250,000ng*h/mL至约500,000ng*h/mL、约

250,000ng*h/mL至约550,000ng*h/mL、约250,000ng*h/mL至约

600,000ng*h/mL、约300,000ng*h/mL至约350,000ng*h/mL、约

300,000ng*h/mL至约400,000ng*h/mL、约300,000ng*h/mL至约

450,000ng*h/mL、约300,000ng*h/mL至约500,000ng*h/mL、约

300,000ng*h/mL至约550,000ng*h/mL、约300,000ng*h/mL至约

600,000ng*h/mL、约350,000ng*h/mL至约400,000ng*h/mL、约

350,000ng*h/mL至约450,000ng*h/mL、约350,000ng*h/mL至约

500,000ng*h/mL、约350,000ng*h/mL至约550,000ng*h/mL、约

350,000ng*h/mL至约600,000ng*h/mL、约400,000ng*h/mL至约

450,000ng*h/mL、约400,000ng*h/mL至约500,000ng*h/mL、约

400,000ng*h/mL至约550,000ng*h/mL、约400,000ng*h/mL至约

600,000ng*h/mL、约450,000ng*h/mL至约500,000ng*h/mL、约

450,000ng*h/mL至约550,000ng*h/mL、约450,000ng*h/mL至约

600,000ng*h/mL、约500,000ng*h/mL至约550,000ng*h/mL、约

500,000ng*h/mL至约600,000ng*h/mL或约550,000ng*h/mL至约600,000ng*h/mL的化合物A的AUC0-24。

在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用一定量的化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该量足以在对象中实现规定的AUC_0-∞。在一些实施方案中，化合物A的AUC0-∞包括约250μg·h/L至约1,600μg·h/L。在一些实施方案中，化合物A的AUC0-∞包括至少约250μg·h/L。在一些实施方案中，化合物A的AUC0-∞包括至多约1,600μg·h/L。在一些实施方案中，化合物A的AUC0-∞包括约250μg·h/L至约350μg·h/L、约250μg·h/L至约450μg·h/L、约250μg·h/L至约550μg·h/L、约250μg·h/L至约650μg·h/L、约250μg·h/L至约750μg·h/L、约250μg·h/L至约850μg·h/L、约250μg·h/L至约950μg·h/L、约250μg·h/L至约1,000μg·h/L、约250μg·h/L至约1,250μg·h/L、约250μg·h/L至约1,500μg·h/L、约250μg·h/L至约1,600μg·h/L、约350μg·h/L至约450μg·h/L、约350μg·h/L至约550μg·h/L、约350μg·h/L至约650μg·h/L、约350μg·h/L至约750μg·h/L、约350μg·h/L至约850μg·h/L、约350μg·h/L至约950μg·h/L、约350μg·h/L至约1,000μg·h/L、约350μg·h/L至约1,250μg·h/L、约350μg·h/L至约1,500μg·h/L、约350μg·h/L至约1,600μg·h/L、约450μg·h/L至约550μg·h/L、约450μg·h/L至约650μg·h/L、约450μg·h/L至约750μg·h/L、约450μg·h/L至约850μg·h/L、约450μg·h/L至约950μg·h/L、约450μg·h/L至约1,000μg·h/L、约450μg·h/L至约1,250μg·h/L、约450μg·h/L至约1,500μg·h/L、约450μg·h/L至约1,600μg·h/L、约550μg·h/L至约650μg·h/L、约550μg·h/L至约750μg·h/L、约550μg·h/L至约850μg·h/L、约550μg·h/L至约950μg·h/L、约550μg·h/L至约1,000μg·h/L、约550μg·h/L至约1,250μg·h/L、约550μg·h/L至约1,500μg·h/L、约550μg·h/L至约1,600μg·h/L、约650μg·h/L至约750μg·h/L、约650μg·h/L至约850μg·h/L、约650μg·h/L至约950μg·h/L、约650μg·h/L至约1,000μg·h/L、约650μg·h/L至约1,250μg·h/L、约650μg·h/L至约1,500μg·h/L、约650μg·h/L至约1,600μg·h/L、约750μg·h/L至约850μg·h/L、约750μg·h/L至约950μg·h/L、约750μg·h/L至约1,000μg·h/L、约750μg·h/L至约1,250μg·h/L、约750μg·h/L至约1,500μg·h/L、约750μg·h/L至约1,600μg·h/L、约850μg·h/L至约950μg·h/L、约850μg·h/L至约1,000μg·h/L、约850μg·h/L至约1,250μg·h/L、约850μg·h/L至约1,500μg·h/L、约850μg·h/L至约1,600μg·h/L、约950μg·h/L至约1,000μg·h/L、约950μg·h/L至约1,250μg·h/L、约950μg·h/L至约1,500μg·h/L、约950μg·h/L至约1,600μg·h/L、约1,000μg·h/L至约1,250μg·h/L、约1,000μg·h/L至约1,500μg·h/L、约1,000μg·h/L至约1,600μg·h/L、约1,250μg·h/L至约1,500μg·h/L、约1,250μg·h/L至约1,600μg·h/L或约1,500μg·h/L至约1,600μg·h/L。

第二剂的施用

在一些实施方案中，将化合物A、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或药学上可接受的盐或溶剂化物与第二治疗剂一起施用。在一些实施方案中，施用第二治疗剂以治疗皮肤相关病况或病症，诸如痤疮样皮疹(acneiform rash)、斑丘疹(maculopapular rash)、皮肤干燥或HFSR(皮疹、手足皮肤反应)。在一些实施方案中，低级别胶质瘤的治疗施用1)化合物A和2)用于治疗皮肤相关病况或病症的一种或多种治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为用于治疗滤泡性反应(follicular reaction)、湿疹性反应(eczematousreaction)、甲沟炎(paronychia)和手足综合征中的一种或多种的药剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为酮康唑、类固醇霜/膏、外用克林霉素、口服抗生素和外用角质层分离剂。

对象

在一些实施方案中，对象的体表面积(BSA)为约0.5m²至约2.0m²。在一些实施方案中，对象的BSA为约0.5m²至约1.5m²。在一些实施方案中，对象的BSA为约0.5m²、0.75m²、1.0m²、1.25m²、1.5m²或1.75m²。在一些实施方案中，对象的BSA为约0.5m²至约1.5m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至少约0.5m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至多约2.0m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至多约1.9m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至多约1.8m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至多约1.7m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至多约1.6m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至多约1.5m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至多约1.4m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至多约1.3m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至多约1.2m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至多约1.1m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至多约1.0m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至多约0.9m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至多约0.8m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至多约0.7m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至多约0.6m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至多约0.5m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至少约0.4m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至少约0.5m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至少约0.6m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至少约0.7m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至少约0.8m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至少约0.9m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至少约1.0m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至少约1.1m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至少约1.2m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至少约1.3m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至少约1.4m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至少约1.5m²。在一些实施方案中，对象的BSA为约0.5m²至约0.75m²、约0.5m²至约1m²、约0.5m²至约1.25m²、约0.5m²至约1.5m²、约0.75m²至约1m²、约0.75m²至约1.25m²、约0.75m²至约1.5m²、约1m²至约1.25m²、约1m²至约1.5m²或约1.25m²至约1.5m²。在一些实施方案中，对象的BSA为约1.5m²至约2.0m²。在一些实施方案中，对象的BSA为约2m²至约2.5m²。在一些实施方案中，对象的BSA为至少1.5m²。

在一个方面中，本文描述治疗有需要的对象的低级别胶质瘤(LGG)的方法，该方法包括向对象施用化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，LGG具有以下突变中的一个或多个：RAS阳性突变、RAF阳性突变、MEK阳性突变和ERK阳性突变。在实施方案中，患有具有MAPK突变的晚期转移性或相当的黑色素瘤的患者被纳入。在一些实施方案中，LGG具有BRAF突变。在一些实施方案中，LGG具有V600E突变。在一些实施方案中，LGG具有V600D突变。在一些实施方案中，LGG具有V600K突变。在一些实施方案中，LGG具有非V600E突变。在一些实施方案中，BRAF突变为非V600 BRAF突变。在一些实施方案中，对象被鉴定为具有以下野生型融合中的一个或多个：KIAA1549:BRAF、STARD3NL:BRAF、BCAS1:BRAF、KHDRBS2:BRAF、CCDC6:BRAF、FAM131B:BRAF、SRGAP:BRAF、CLCN6:BRAF、GNAI1:BRAF、MRKN1:BRAF、GIT2:BRAF、GTF21:BRAF、FXR1:BRAF、RNF130:BRAF、BRAF:MACF1、TMEM106B:BRAF、PPC1CC:BRAF、CUX1:BRAF、SRGAP3:RAF1、QK1:RAF1、FYCO:RAF1、ATG7:RAF1和NFIA:RAF1。在一些实施方案中，对象被鉴定为具有SRGAP3:RAF1融合。在一些实施方案中，对象被鉴定为具有KIAA1549:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有KIAA1549:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有STARD3NL:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有BCAS1:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有KHDRBS2:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有CCDC6:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有FAM131B:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有SRGAP:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有CLCN6:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有GNAI1:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有MRKN1:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有GIT2:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有GTF21:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有FXR1:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有RNF130:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有GTF21:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有BRAF:MACF1融合。在一些实施方案中，对象具有TMEM106B:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有PPC1CC:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有CUX1:BRAF融合。在一些实施方案中，对象具有SRGAP3:RAF1融合。在一些实施方案中，对象具有QK1:RAF1融合。在一些实施方案中，对象具有FYCO:RAF1融合。在一些实施方案中，对象具有ATG7:RAF1融合。在一些实施方案中，对象具有NFIA:RAF1融合。在一些实施方案中，对象具有BRAF基因融合。在一些实施方案中，对象具有CRAF基因融合。

可能需要针对在施用化合物A的期间纳入对象的标准。在一些实施方案中，对象患有放射照相复发性或放射照相进展性非血液学恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液学恶性肿瘤来源于CNS或实体肿瘤。在一些实施方案中，血液学恶性肿瘤与RAS、RAF<EK、ERK的激活相关联。在一些实施方案中，对象未被鉴定出具有NF1。在一些实施方案中，对象已经接受了至少一条系统性治疗线。在一些实施方案中，对象具有放射照相进展的证据。在一些实施方案中，对象已接受了至少一条系统性治疗线(例如，化疗)，并且具有放射照相进展的证据。在一些实施方案中，对象患有再发性LGG。在一些实施方案中，对象患有难治性LGG。在一些实施方案中，对象先前接受过治疗LGG的外科手术。在一些实施方案中，对象先前接受过完全和部分外科手术切除。

可以考虑针对在施用化合物A的期间的次要结果量度的标准。在一些实施方案中，次要结果量度可以包括安全性、药代动力学、运动功能、对ECG测量结果的影响或视敏度。

在一些实施方案中，对象为约6个月至25岁。在一些实施方案中，对象为儿童。在一些实施方案中，对象为青少年。在一些实施方案中，对象为成人。在一些实施方案中，对象为约1岁至25岁。在一些实施方案中，对象为25岁或更小。在一些实施方案中，对象为20岁或更小。在一些实施方案中，对象为15岁或更小。在一些实施方案中，对象为10岁或更小。在一些实施方案中，对象为6个月至5岁。在一些实施方案中，对象为6个月至10岁。在一些实施方案中，对象为6个月至15岁。在一些实施方案中，对象为20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10岁或更小。在一些实施方案中，对象为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25岁。在一些实施方案中，测量对象的行为状态。在一些实施方案中，行为状态为Karnofsky或Lansky行为状态。在一些实施方案中，Karnofsky状态大于或等于50。在一些实施方案中，Lansky状态大于或等于50。在一些实施方案中，对象患有低级别胶质瘤。在一些实施方案中，对象的标准治疗失败。

实施例

实施例1：化合物A治疗方案

化合物A将以530mg/m²(不超过800mg)施用，PO每周一次(QW)(28天周期的第1、8、15、22天)。体表面积(BSA)将通过Mosteller公式(√((身高×体重)/3600))确定。入组到本研究的患者将在化合物A治疗的第一个28天之后被评定安全性和化合物A耐受性，安全审查委员会(SRC)基于方案指定的传统剂量限制性毒性(DLT)标准评定数据。如果患者耐受每周530mg/m²的剂量，则化合物A将继续以相同剂量施用。如果患者不耐受每周530mg/m²的剂量，则将施用降低的剂量，诸如420mg/m²。如果患者不耐受每周420mg/m²的剂量，则将施用进一步降低的剂量。

在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗周期将每28天重复。从第3周期(C3)结束时开始，患者将在每个第三周期结束时接受疾病的放射照相评估。患者将继续接受化合物A，直到按RANO标准有疾病进展的放射照相证据或如患者的护理团队出于其他原因所建议。

如果照护理团队的看法，患者从继续治疗中获得了临床益处，则具有疾病进展的放射照相证据的患者可以继续接受化合物A。对于正在接受治疗的患者，在进展之后应继续进行疾病评估。

化合物A作为口服片剂或适合年龄的制剂(混悬液或喷洒剂)，以530mg/m²(不超过800mg)施用。能够吞咽片剂的患者将接受片剂制剂。将累计大约50名患者接受片剂制剂。不能或不愿吞咽片剂的患者将接受适合年龄的制剂(一旦是可用的)。将累计大约10名患者接受适合年龄的制剂。

患者将以530mg/m² QW(不超过800mg QW)在第1周期第1天(即，C1D1)起始治疗。每个周期将由连续给药的28天组成。

实施例2.患者水平剂量、暴露和初步反应数据

使用了3+3设计。基于每周口服350mg/m²的成人剂量(使用典型的成人BSA 1.7m²)，儿科研究的起始剂量为成人RP2D的80％，其为每周口服280mg/m²。剂量以患者间逐步方式递增，直到观察到剂量限制性毒性(DLT)。三个不同的剂量水平：280mg/m²、350mg/m²和420mg/m²。

基于以下计算，治疗以成人剂量的80％(即，280mg/m²，口服，每周一次)开始：

·每周一次600mg的成人剂量和1.73m²的平均成人BSA(m²)＝350mg/m²

·350mg/m²的80％＝280mg/m²起始剂量

剂量递增方案描述于表1-A中。初始期包括3个剂量递增水平，最大为每周530mg/m²/剂。

在静脉入路允许的情况下，对试验的I期部分中的所有患者进行了药代动力学研究。初始1期包括3个剂量递增水平，最大为每周530mg/m²/剂。还进行了PK研究，以评估外周血单个核细胞中的磷酸化ERK。

初步分析表明，可能有基于暴露的反应差异。以mg/kg为单位的儿科值的PK分析表明，有几乎2.2倍的差异。此外，初步观察指出，在BSA最低和暴露最高的患者中，反应更为强烈。

患者水平剂量、暴露和预测暴露示出于表3。反应数据示出于表2。

表2：患者水平剂量、暴露和反应数据

缩写：AUC_0-∞＝时间0至无穷大的浓度-时间曲线下面积；BSA＝体表面积；RANO反应(SPD)：CR＝-100％；PR＝自基线-50％或更多的减少；PD＝自最低点≥25％的增长，SD＝在-50％与+25％之间。对象-8(PNOC014-08)，以420mg/m²给药，没有PK数据，但按RANO标准实现了CR的最佳反应。

表3：患者水平剂量、暴露和预测暴露

/>

缩写AUC_0-∞＝时间0至无穷大的浓度-时间曲线下面积；BSA＝体表面积

另外的结果和分析示于图1和图2。

图2示出这九个单独的儿科LGG(pLGG)患者对化合物A的反应随时间推移的1期试验数据。在起始化合物A给药之后获得的第一张放射学图像中，在九名患者中的六名中观察到病变大小的缩小。中值反应时间为10.5周。两名患者实现了完全反应，其在整个长达两年的给药时间段内都得以维持。三名患者具有部分反应，两名患者实现了长期稳定疾病，并且两名患者没有实现反应。

图1示出对化合物A治疗具有完全(肿瘤的二维测量结果的100％减少)或部分反应(>50％减少)的这些pLGG患者的1期试验数据。八名具有RAF融合的患者中有五名具有完全反应或部分反应(按照RANO标准定义为与基线相比≥50％的减少)。八名具有RAF融合的患者中有两名具有长期稳定疾病。具有RAF融合的一名患者对化合物A没有反应。患有NF1相关的PLGG的一名患者对化合物A没有反应。

实施例3：化合物A治疗方案

这项试验将遵循修改的贝叶斯适应性Sub-TITE设计(亚组特定的时间-事件持续重评估法)，以允许单独确定两个BSA亚组的最大耐受剂量(参见表1-C)。化合物A将作为口服片剂施用。起始剂量为420mg/m²/剂，每周口服(参见表1-C)。剂量递增决定将由Sub-TITE贝叶斯模型告知。将对试验的所有患者进行药代动力学研究。也将在试验中对所有患者进行药效学研究，包括测量外周血单个核细胞中的磷酸化ERK。将对肿瘤组织可用的患者进行基于组织的药效学研究。

实施例4：评估化合物A在患有再发性或进展性低级别胶质瘤儿科和年轻成人患者中的功效和安全性的2期研究

这项试验将遵循2期、多中心、开放标签研究，评估口服泛RAF抑制剂化合物A在患有携带已知BRAF改变的复发性或进展性低级别胶质瘤的儿科、青少年和年轻成人患者中的安全性和有效性。

将用化合物A(口服泛RAF抑制剂)治疗大约60名儿科患者，持续26个周期的计划时间段(大约24个月)。

将以推荐的2期剂量(RP2D)，420mg/m²(不超过600mg)，口服，在每个28天治疗周期内每周一次施用化合物A。化合物A作为口服片剂施用。例如，可以施用20mg和100mg 2种浓度的立即释放片剂。在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗周期将每28天重复。患者将在每个第三周期结束时接受疾病的评估。患者将继续接受化合物A，直到按RANO标准有疾病进展的放射照相证据(如通过治疗研究人员所确定)、不可接受的毒性、患者撤回同意或死亡。

如果照研究人员的看法并且主办方批准，患者从继续研究治疗中获得了临床益处，则具有疾病进展的放射照相证据的患者可以继续接受化合物A。对正在接受治疗超过进展的患者的疾病评估应继续按常规方案进行。

主要结果测量将由独立放射学审查委员会(IRC)基于RANO标准进行。还将考虑次要的结果量度，诸如：

1)安全性和耐受性[时间范围：从第一剂至治疗结束]，

2)药代动力学[时间范围：从第一剂至治疗结束]，

3)对心电图(ECG)的影响和按Fridericia公式针对心率校正的QT间期(QTcF)延长[时间范围：从第一剂至治疗结束]，

4)研究者使用RANO标准的ORR[时间范围：治疗的12个月内]，

5)IRC和研究人员使用RAPNO标准的ORR[时间范围：治疗的12个月内]，

6)IRC和研究人员使用RANO和RAPNO标准的无进展存活(PFS)[时间范围：从第一剂至研究结束]，

7)使用RANO和RAPNO标准的CR或PR的最佳总体反应的反应持续时间(DOR)[时间范围：治疗的12个月内]，

8)反应时间[时间范围：治疗的12个月内]，

9)临床受益率[时间范围：治疗的12个月内]，

10)视敏度[时间范围：治疗的12个月内]，以及

11)分子谱[时间范围：从第一剂至研究结束]。

可以评估其他预先指定的结果量度，诸如：

1)反应和进展时间(TTP)[时间范围：治疗的12个月内]，

2)总肿瘤体积[时间范围：从第一剂至治疗结束]，

3)扩散系数的变化[时间范围：从第一剂至治疗结束]，

4)生活质量(QoL)和健康效用[时间范围：从第一剂至治疗结束]，

5)运动功能[时间范围：从第一剂至治疗结束]，以及

6)反应的持久性[时间范围：治疗结束后2年]。

纳入标准可包括6个月至25岁的患有具有已知激活性BRAF激活的再发性或进展性LGG的患者。纳入标准还可以要求确认LGG的组织病理学诊断和激活性BRAF交替的分子诊断。在一些情况下，患者必须已经接受了至少一条系统性治疗线，并且具有放射照相进展的证据。在一些情况下，患者必须有如RANO标准所定义的至少1个可测量的病变。

在一些情况下，如果肿瘤具有另外的先前已知的激活性分子改变，患者可能被排除在外。如果在不存在放射照相进展的情况下有临床进展的症状，则患者可能被排除在外。在一些情况下，如果有已知或怀疑的1型神经纤维瘤病(NF-1)的诊断，则患者可能被排除在外。此外，根据试验方案，患者可能被排除在外。

示例性试验设计示出于图3。

虽然本文中已示出并描述本发明的优选实施方案，但是对本领域技术人员而言将明显的是，仅通过示例的方式提供这样的实施方案。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变型、改变和替换。应该理解，本文描述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实施本发明。旨在由以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims

1.一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤(LGG)的方法，其包括，

向所述对象施用(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐，其中所述化合物A或其药学上可接受的盐的初始剂量相当于每周约400mg/m²至约600mg/m²的化合物A，

其中所述对象小于20岁。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物A或其药学上可接受的盐的所述初始剂量相当于每周约500mg/m²至约600mg/m²的化合物A。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物A或其药学上可接受的盐的所述初始剂量相当于每周约400mg/m²至约500mg/m²的化合物A。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物A或其药学上可接受的盐的所述初始剂量相当于每周约420mg/m²的化合物A。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物A或其药学上可接受的盐的所述初始剂量相当于每周约530mg/m²的化合物A。

6.一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤(LGG)的方法，其包括，

以足以在所述对象中实现至少2000ng/mL的化合物A的最大观察血浆浓度(Cmax)的量向所述对象施用(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐，

其中所述对象小于20岁。

7.如权利要求6所述的方法，其中以足以在所述对象中实现2000ng/mL至8000ng/mL的化合物A的Cmax的量施用所述化合物A或其药学上可接受的盐。

8.一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤(LGG)的方法，其包括，

以足以实现至少约400,000ng*h/mL的化合物A的浓度曲线下面积(AUCss)的量向所述对象施用(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐，

其中所述对象小于20岁。

9.如权利要求8所述的方法，其中以足以在所述对象中实现400,000ng*h/ml至1600,000ng*h/ml的化合物A的(AUCss)的量施用所述化合物A或其药学上可接受的盐。

10.一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤(LGG)的方法，其包括：

向所述对象施用(i)(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐与(ii)用于治疗皮肤相关病况或病症的一种或多种治疗剂的组合。

其中所述对象小于20岁。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂被施用在色素沉着的皮肤上。

12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述LGG是放射照相复发性或放射照相进展性疾病。

13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述化合物A或其药学上可接受的盐是(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺。

14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述化合物A或其药学上可接受的盐作为液体混悬液施用。

15.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述化合物A或其药学上可接受的盐作为片剂施用。

16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述化合物A或其药学上可接受的盐作为每周单剂量施用。

17.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述化合物A或其药学上可接受的盐每周施用2-4剂。

18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述化合物A或其药学上可接受的盐施用至少24个月的时间段。

19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述对象为20岁或更小。

20.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述对象为15岁或更小。

21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述对象的体表面积(BSA)为0.5m²至约2.0m²。

22.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述对象的BSA为0.5m²至约1.5m²。

23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述LGG具有以下突变中的一个或多个：RAS阳性突变、RAF阳性突变、MEK阳性突变和ERK阳性突变。

24.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述LGG具有BRAF突变。

25.如权利要求24所述的方法，其中所述BRAF突变为非V600BRAF突变。

26.如权利要求24所述的方法，其中所述BRAF突变为V600E突变。

27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述对象被鉴定为具有以下野生型融合中的一个或多个：KIAA1549:BRAF、STARD3NL:BRAF、BCAS1:BRAF、KHDRBS2:BRAF、CCDC6:BRAF、FAM131B:BRAF、SRGAP:BRAF、CLCN6:BRAF、GNAI1:BRAF、MRKN1:BRAF、GIT2:BRAF、GTF21:BRAF、FXR1:BRAF、RNF130:BRAF、BRAF:MACF1、TMEM106B:BRAF、PPC1CC:BRAF、CUX1:BRAF、SRGAP3:RAF1、QK1:RAF1、FYCO:RAF1、ATG7:RAF1和NFIA:RAF1。

28.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述对象被鉴定为具有KIAA1549:BRAF野生型融合。

29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中在化合物A或其药学上可接受的盐的所述施用之前，所述对象已经接受了选自外科手术、放射和化疗的一种或多种疗法。

30.如权利要求29所述的方法，其中在化合物A或其药学上可接受的盐的所述施用之前，所述对象已经接受了完全或部分切除。

31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中以600mg的最大剂量施用所述化合物A或其药学上可接受的盐。

32.如权利要求31所述的方法，其中所述最大剂量为600mg，口服(PO)，每周一次。