JPH0477426A - 血管平滑筋弛緩剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は医薬品として有用な血管平滑筋弛緩剤に関する
ものである。

［従来の技術および課題］ 心筋梗塞等の心臓疾患や高血圧症等の循環器疾患は、我
が国を始めとして世界の大部分の国々の死因の上位を占
めており、その予防および治療は世界的に大きな問題と
なっている。

これらの疾患は、血管平滑筋で構成される冠動脈や動脈
の何等かの障害が原因となる場合がある。

例えば冠動脈や動脈が収縮している場合には、弛緩させ
ることか有効な治療法であり、そのような薬効を有する
薬剤の開発か望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた
結果、八味地黄丸、桂枝加荒附渇等の漢方処方に用いら
れる附子が循環機能改善作用を何することに着目した。

附子は、キンポウゲ科（Ｒａｎｕｎｃｕ　１ａｃｅａｅ
）のトリカプト属植物の塊根てあって、通常、減毒化す
るためにオートクレーブ処理して用いられており、鎮痛
、新陳代謝の活性化等を目的として使用されている。

この附子中には、多くのアルカロイドが含有されており
、本発明者等は、附子成分について血管平滑筋弛緩作用
のスクリーニングを行っｆこ結果、強力な血管平滑筋弛
緩作用を有するアルカロイドを見いだし本発明を完成す
るに至った。

すなわち本発明はこの知見に基づくもので、メサコニチ
ンを有効成分とする血管平滑筋弛緩剤である。

メサコニチンは下記の構造を有する化合物である。

メサコニチンは例えば以下のようにして得ることができ
る。

ハナトリカブトを粉砕し、メタノール、エーテル等で抽
出し、抽出液をクロロホルム−１θ％アンモニア水で分
配し、クロロホルム層をアルミナカラムクロマトグラフ
ィーに付し、メサコニチン含有フラクノヨンを得、これ
を更に分取薄層クロマトクラフィーに付して分取するこ
とによりメサコニチンを得る。

以下にメサコニチンの製造の具体例を示す。

具体例１ ハナトリカブト＋０２０９を粉砕し、エーテル３Ｑて抽
出し、抽出液を減圧濃縮してエーテルエキス２６２９を
得た。このエーテルエキスをクロロホルムおよび１０％
アンモニア水て分配し、クロロホルム層よりクロロホル
ムエキス１５．８ｇを得た。次にこれをアルミナカラム
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−アセトン（
９・１〜５５）で溶出してメサコニチン含有フラクンヨ
ノを得、これを更に分取薄層クロマトグラフィー（メル
ク社製）に付して展開（ヘキサン−アセトン−７３）し
、結晶を得た。この結晶は文献［薬学雑誌、１０２５２
５（１９８２）］記載のメサコニチンの理化学的性質と
一致した。

また、メサコニチンは、塩酸塩、ヨウ素酸塩、臭素酸塩
等の薬学的に許容しうる塩としても用いることができる
。

次にメサコニチンか平滑筋弛緩作用を有することについ
て、実験例を挙げて説明する。

実験例１ ウィスター系雄性ラットより胸部大動脈を摘出し、幅３
朋×長さ２０朋のラセン条片を作成した。

これを３７°Ｃに保温し、９５％０２−５％ＣＯ２を通
気したタレブスーヘンゼレイト溶液５Ｉｄを満ｆこした
栄養槽中に１９の負荷を与えて懸架し１こ。これに収縮
剤としてノルエピネフリン０．１／Ｍを加え、次いでメ
サコニチン（３０／、１Ｍ）を加えて効果を観察した。

効果はノルエピネフリンによる収縮を基準とした弛緩率
により判定した。

血管の内皮の除去は綿棒でやさしく血管内皮をこするこ
とによって行い、内皮存在の有無はノルエピネフリン（
０，０１１Ｓ）収縮に対するアセチルコリン（１０／／
Ｍ）の弛緩率で判定し、９０％以上のものを内皮存在標
本（ＥＣ十）、５％未満のものを内皮非存在標本（ＥＣ
−）としｒコ。血管の収縮力は荷重変換器（ＴｏｙＯＢ
ｏｌｄｗｉｎ、Ｔ７−８−２４０）によって等尺性に測
定し、アンプ（日本電気三栄、タイプ１２３７）を介し
てレコーダー（日立、０５６）に記録した。その結果を
第１表に示す。

第１表 ＥＣＭ、　　　　　　３０　　二　５ 以上の結果より、メサコニチンは内皮に作用し、内皮依
存性の弛緩作用を示すことか確認された。

実験例２ 実験例１と同様にして懸架しｆこラセン条片を、Ｃａ”
除去・高に゛液中にさらして血管平滑筋を脱分極させた
。これにメサコニチンｌおよび３岸をそれぞれ添加し、
７分後から塩化力ルンウムを０．０１ｍＭから３０．Ｍ
まで蓄積的に投与し、効果を測定した。コントロールは
メサコニチンを含まない蒸留水のみ添加し、同様に測定
した。塩化カルンウム３０ｆｆＭ単独添加時の最大収縮
を１００として算出した、塩化カルシウムの各濃度にお
ける収縮率（％）を第２表に示す。

第２表 ０．０１ ０　３：０．３ ｏ　　ｏ＝ｏ、。

０　７：０．５ 担体と共に動物および人に投与することかできる。

投与形態としては、特に限定かなく、必要に応し適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、末剤等の非経口剤か挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するにめには、患者の年
令、体重、疾徹の程度により異なるか、通常成人でメサ
コニチンの重量として５〜５００句を、１日数回に分け
ての服用が適当と思われる。

以上のようにメサコニチンは、カルンウム拮抗作用を有
し、血管平滑筋を弛緩させることか確認された。

次に、メサコニチンの投与量および製剤化について説明
する。

メサコニチンはそのまま、あるいは慣用の製剤経口剤は
、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキ
シメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用
いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することかできる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラヒアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキノプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキンプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキノメチルセルロー
スカルノウム、カルボキンメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキンプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レンチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤コ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ノヨ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグ不ンウム。

また、メサコニチンは、懸濁液、エマルンヨン剤、ンロ
ツプ剤、エリキシル剤としてし投与することができ、こ
れらの各種剤層には、矯味矯臭剤、着色剤を含有しても
よい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるか、通常成人でメ
サコニチンの重量として１日０５〜１００　ｍｙまでの
静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射か適当と思われる
。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コン油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることかできる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填被冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。ざらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための末剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれによりなんら制限されるものではない。

（以下余白） 実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　４４ｇ ■結晶セルロース　　　　　　４０ｇ ■カルホキンメチル セルロースカルノウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■ステアリン酸
マグネンウム　ｏ　５７■具体例■て得た化合物　　　
１０ＳＩ計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００稽の錠剤を得に。

この錠剤−錠には、具体例１で得た化合物２０ｍｇか含
有されており、成人１日５〜２５Ｎを数回にわけて服用
する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　４９５９ ■ｌＯ％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液　３５９ ■カルボキシメチル セルロースカルンウム　　　５ｇ ■ステアリン酸マグネシウム　ＯＤｇ ■具体例１で得た化合物　　　】０９ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一錠２００　ｘ９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例で得た化合物２０１１９が含
有されており、成人１日５〜２０錠を数回にわけて服用
する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　　５５ｇ ■１０％ヒドロキンプロピル セルロースエタノール溶液３５ｇ ■具体例１て得に化合物　　　＋ｏ９ 計　　　　　　＋ｏｏｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１９には、具体例１て得た化合物１００１Ｎ
９が含有されており、成人１日１〜４９を数回にわけて
服用する。

（以下余白） 実施例４ ■注射用蒸留水　　　　　　８９．５９■大豆７ＩＩＩ
５ｇ ■大豆リン脂質　　　　　　　２５９ ■グリセリン　　　　　　　　　２９ ■具体例１て得几化合物　　　　１ｇ 全量　　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. メサコニチンを有効成分とする血管平滑筋弛緩剤。