JPH01233217A - 糖尿病治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、糖尿病治療剤に関する乙のである。 ［従来の技術および課Ｊ％ｆｔ］ 糖尿病は、代謝病の代表的疾患であり、インスリンの絶
対的、相対的不足等により引き起こされる。 従来、治療薬としてインスリン、経口血糖降下剤等の薬
剤が使われているが、インスリンは注射剤としてのみ有
効であり、また経口血糖降下剤は糖尿病昏睡および若年
型糖尿病に対しては無効であるという制限を強いられて
いる。そこで、糖尿病に対する優れた薬剤の開発がさら
に望まれていた。 ［課題を解決するための手段］ 本発明台等は、種々の生薬について、耐糖能改善作用に
関する研究を行った結果、ショウガ科のウコン（Ｃｕｒ
ｃｕｍａ　ａｒｏｍａｔｉｃａ）の抽出成分であるクル
クメノンに優れた耐糖能改善作用のあることを見い出し
、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は下記式で表されるクルクメノンを有
効成分とする糖尿病治療剤である。 クルクメノンを得るには、例えば次のような方法が挙げ
られる。 ウコンをヘキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、
酢酸エチル、クロロホルム、アセトン、メタノール、エ
タノールより選ばれる少なくとも一つの溶媒で抽出し、
得られた抽出液から溶媒を除去して得た残渣をヘキサン
、ジエチルエーテル、石油エーテル、酢酸エチル、クロ
ロホルム、アセトン、メタノール、エタノール、水より
選ばれる少なくとも一つの溶媒を溶出溶媒としてダイア
イオントＩＰ−２０、ＭＣＩゲルＣＨＰ　２０　Ｐ等の
ポーラスポリマー、セファデックスＬｌ−Ｉ−２０等の
セファデックス、逆相系シリカゲル、シリカゲル、ポリ
アミドまたはセルロース等を担体に用いたカラムクロマ
トグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーに１回
または数回付し、薄層クロマトグラフィーまたは高速液
体クロマトグラフィーで目的成分を確認しながら分画す
ることによりクルクメノンを得ることができる。 クルクメノンの製造の具体例を示すと次の如くである。 具体例 ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ　ａｒｏｍａｔｉｃａ、ショウ
ガ科）の新鮮板１０に９をスライス後、乾燥し、５０％
エタノール２０ｆｆで２時間還流抽出した。得られた抽
出液を減圧乾燥し、エタノール抽出エキス１８０９を得
た。このエキス１２０ｇをダイアイオンＨＰ　−２０（
三菱化成工業株式会社製）３，５ｇを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、水１１１．２０％メタノール＋
５Ｃ１５０％メタノール１２Ｌメタノール＋５ｆ２で順
次溶出した。メタノールで溶出したフラクションを合併
し、減圧下でメタノールを留去し、メタノール溶出部６
２．０７ｇを得た。メタノール溶出部６２．０７９をシ
リカゲル（メルク社製キーゼルゲル　６０，２３０−４
００メツシユ）のカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサンとアセトンの混合溶媒で、アセトンの比率を
順次上げて溶出した。ｎ−ヘキサン・アセトン（８８：
ｌ　２）７００ｄで溶出したフラクションを合併し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残留物２１．４５９を
再度、シリカゲル（メルク社製キーゼルゲル　６０，２
３０−４００メツシユ）のカラムクロマトグラフィーに
付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（８５：１５）１３０
０ｄで溶出した後、さらにｎ−ヘキサン−酢酸エチル（
８５：１５）８００７ｄで溶出した。２番目のｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル（８５：１５）８００−で溶出したフ
ラクションを合併し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状
物質２．２１２９を得た。本無色油状物質の理化学的性
質は下記の如くであり、文献［遠藤次部、糸用秀治、第
２１回天然ａ機化合物討論会講演要旨集（札幌）、Ｐ４
０１（１９７８）］記載のクルクメノンの理化学的性質
に一致した。 比旋光度ゴαコ。＋１１．３゜ （ｃ＝１．０６．メタノール） 赤外線吸収スペクトル　νｍａｉ！”　　ｃ７１−１＝
＋７１４．　１６８０．　１６０２ マススペクトル Ｅｌ　−ＭＳ　　ｍ／ｚ（％）： ２３４（Ｍ”、５０）、　　１９１（１９）。 １７６（ｔｏｏ）、　　１６３（６０）。 １６１（５Ｂ）、　　１４９（６２） ハイマススペクトル　Ｃ＋ｓＨｔｔｏ　ｔ　（Ｍ　”）
計算値：ｍ／ｚ　　２３４．１６２０゜実測値：２３４
．１６２７゜ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）　： ０．４５（ｌ　Ｈ，ｄｔ、Ｊ　＝−ｉ、３．７．Ｉ　ｌ
−１ｚ）。 ０　　．６　　７　　（ｌ　　　Ｈ、ｑ　　、Ｊ　　　
＝　　４　　．３　　　Ｈｚ）。 １．１２（３Ｈ，ｓ）。 １．６０　（Ｉ　Ｉ−１，ｑ　、Ｊ　＝　７．３１（ｚ
）。 １　、Ｇ　Ｉ　（Ｉ　Ｈ，ｑ　、Ｊ　＝　７．３１−１
ｚ）。 ［７９（３Ｈ，ｓ）。 ２．０９（３Ｈ，ｑ、Ｊ　＝　１．６１（ｚ）。 ２．１３（３Ｈ，ｓ）。 ２．４　　７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 ２．５１（ｌ　）［、ｄ、Ｊ＝　１５．６Ｈｚ）。 ２．５５（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　１５゜６＋Ｉｚ）。 ２．８１　（２Ｈ、ｂｒ） 炭素核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： １９．０（Ｑ）、　　２０．１（ｓ）。 ２３．４（ｔ）、　　　　２３．４（ｑ）Ｒ２゜２４．
２（ｄ）Ｒ２，２８，０（ｔ）。 ３０．０（ｄ）、　　　４３．９（ｔ）、　　　４８．
９（ｔ）。 １　２　８．１（ｓ）、　　　１　４　７．３（ｓ）。 ２　０　１　．６（ｓ）、　　　２　０　８．７（ｓ）
次に、本発明が優れた耐糖能改善作用を有し、糖尿病治
療剤として有用であることについて実験例を挙げて説明
する。 実験例 具体例で得たクルクメノンＩ　ＯＯＲ９７ｋｇをオリー
ブ油に溶解し、２４時間絶食させたマウス（１０匹）に
腹腔内投与した。３０分後に眼静脈よりヘパリン加血液
２０成を採取した後、直ちにグルコース２９／ｋｇを経
口負荷し、さらに３０．６０．１２０、および１８０分
後に同様にして採血した。各ヘパリン加血液を３００Ｏ
ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、得られた血漿中のグルコ
ース濃度を測定した。対照群としてクルクメノンを投与
しないもの（１０匹）を用いた。 その結果を第１表に示す。 第１表 この結果より、クルクメノンはグルコース負荷後の血糖
上界を著名に抑制しており、優れた耐糖能改善作用を有
することが明らかである。 次に、クルクメノンの経口投与および非経口投与での急
性毒性試験をｄｄＹ系雄性マウスおよびウィスター（Ｗ
ｉｓＬａｒ）系雄性ラットを用いて行ったところオリー
ブ油に溶解したクルクメノンは両投与経路とも１９／＆
ｆＦでも死亡例はなかった。 このように、クルクメノンは、極めて毒性が低く、安全
性の高いものである。 次に、クルクメノンの投与量および製剤化について説明
する。 クルクメノンはそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共
に動物および人に投与することができる。 投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤か挙げられ
る。 経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でクル
クメノンの重量として５〜５００　Ｒ９を、■日数回に
分けての服用が適当と思われる。 錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、例えばデンプ
ン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロ
ース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従っ
て製造される。 この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。 ［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。 ［崩壊剤コ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。 ［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。 ［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。また、クルク
メノンは、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリ
キシル剤としても投与することができ、これらの各種網
形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよい。 非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でク
ルクメノンの重量として１日０．５〜１００１１９まで
の静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。 この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ曲、ラッカセイ油、ダイズ浦、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。 更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、
無痛化剤等を加えても良い。 その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。 以下に実施例を示して本発明を更に詳しく説明するが、
本発明はこれによりなんら制限されることはない。 実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　　４４９■結晶セルロー
ス　　　　　　４０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■クルクメノン　　　　　　　
１０ｇ 計　　　　　ｔｏｏｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００〜の錠剤を得た。この錠剤−錠
には、クルクメノン２０Ｍ９が含有されており、成人１
日５〜２５錠を数回にわけて服用する。 実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８４．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　０．５ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　５ｇ ■クルクメノン　　　　　　　　ｔｏｙ計　　　　　１
００ｇ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残ｍを加え
て混合し、打鍵機にて圧縮成型して一部２００π９の錠
剤を得た。 この錠剤−錠には、クルクメノン２０■が含有されてお
り、成人１日５〜２５錠を数回にわけて服用する。 実施例３ ■結晶セルロース　　　　　３４．５９■ｌＯ％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液　５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５ｇ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５ｇ■クルクメノン
　　　　　　　１０９ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねっ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打鍵機にて圧縮成
型して一部２００１９の錠剤を得た。 この錠剤−錠には、クルクメノン２０Ｒｇが含有されて
おり、成人１日５〜２５錠を数回にわけて服用する。 実施例４ ■コーンスターチ　　　　　　　８４９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■クルクメノン
　　　　　　　　１０９計　　　　　【００Ｉｉ＋ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。 この顆粒剤！９には、クルクメノン１００　ｍｙが含有
されており、成人１日０．５〜５ｇを数回にわけて服用
する。 実施例５ ■結晶セルロース　　　　　４００９ ■１０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液５０９ ■クルクメノン　　　　　　　】０９ 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。 この顆粒剤１ｇには、クルクメノン１００　ｍｔｉが含
有されており、成人１日０．５〜５ｇを数回にわけて服
用する。 実施例６ ■コーンスターチ　　　　　８９．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５９■クルクメノン　　　　　　　
　１０９計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　Ｒ
９を２号カプセルに充填した。 このカプセル剤ｌカプセルには、クルクメノン２０句が
含有されており、成人１日５〜２５カプセルを数回にわ
けて服用する。 実施例７ ■大豆油　　　　　　　　　　　　５９■注射用蒸留水
　　　　　　　８９．５９■大豆リン脂質　　　　　　
　　２．５９■グリセリン　　　　　　　　　　２ｇ上
記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■と
■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 　クルクメノン（Ｃｕｒｃｕｍｅｎｏｎｅ）を有効成分
   とする糖尿病治療剤。