JPH08269011A - ベンズアゼピン−ｎ−酢酸誘導体、ベンズオキシアゼピン−ｎ−酢酸誘導体およびベンゾチアアゼピン−ｎ−酢酸誘導体および該誘導体の製造法並びに該化合物を含有する医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 心臓への有用な薬理学的性質を有する新規の
ベンズアゼピン化合物、ベンズオキシアゼピン化合物お
よびベンゾチアアゼピン化合物。 【解決手段】 一般式Ｉで示される新規化合物および式
Ｉの酸の生理学的に認容性の塩。 〔式中，ＡはＣＨ_２，ＯまたはＳを表し；Ｒ^１は低級ア
ルコキシ低級アルキル基，（ハロゲン，低級アルキル，
低級アルコキシ等で置換されていてもよい）フェニル低
級アルキル，フェニルオキシ低級アルキルまたはナフチ
ル低級アルキルを表し；Ｒ^２，Ｒ^３は水素原子またはハ
ロゲン原子を表し；Ｒ^４，Ｒ^５は水素原子または生物活
性エステルを形成する基を表す〕 【効果】 式Ｉの化合物は、中性のエンドペプチダーゼ
に対して抑制作用を示し、心不全の際に生じる高い心臓
充填圧力を減少させ、心臓の負担を軽減し、利尿作用を
増強させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、α−位で窒素原子
に対してオキソ基を有し、かつ３−位で１個の１−（カ
ルボキシアルキル）−シクロペンチルカルボニルアミノ
基によって置換されている新規のベンズアゼピン−Ｎ−
酢酸誘導体、ベンズオキシアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体お
よびベンゾチアアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体およびその塩
および生物活性エステル並びに前記化合物を含有する製
薬学的調剤並びに前記化合物の製造法に関するものであ
る。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明には、有用な薬
理学的性質を有する新規のベンズアゼピン化合物、ベン
ズオキシアゼピン化合物およびベンゾチアアゼピン化合
物を開発するという課題が課されている。更に、本発明
には、心不全の治療のために使用可能な新規の製薬学的
作用物質を開発するという課題が課されている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】ところで、本発明による
３−位で１個の場合によってはエステル化された１−
（カルボキシアルキル）−シクロペンチルカルボニルア
ミノ基を有する新規のベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導
体、ベンズオキシアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体およびベン
ゾチアアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体は、心臓に作用する有
用な薬理学的性質を有しており、中性のエンドペプチダ
ーゼに対して有用な作用特性曲線を有する顕著な抑制作
用を示し、こうした作用に基づき、該誘導体は、心不全
の際に生じる高い心臓充填圧力を減少させ、従って心臓
の負担を軽減し、利尿作用を増強させることができると
いうことが見出された。

【０００４】従って、本発明は、一般式Ｉ：

【０００５】

【化６】

【０００６】〔式中、Ｒ¹は、低級アルコキシ基が低級
アルコキシ基によって置換されている低級アルコキシ低
級アルキル基か、フェニル環中で低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲン原子によって置換されていても
よいかまたは置換されていないフェニル低級アルキル基
またはフェニルオキシ低級アルキル基またはナフチル低
級アルキル基を表し、Ａは、ＣＨ₂、ＯまたはＳを表
し、Ｒ²は、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ
³は、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ⁴は、水素
原子または生物活性エステルを形成する基を表し、Ｒ⁵
は、水素原子または生物活性エステルを形成する基を表
す〕で示される新規化合物および式Ｉの酸の生理学的に
認容性の塩に関するものである。

【０００７】式Ｉの化合物中で、置換基が、低級アルキ
ル基またはアルコキシ基を表すかまたは含有している場
合には、前記置換基は、直鎖状または分枝鎖状であって
もよく、殊に炭素原子１〜４個、好ましくは１〜２個を
有しており、かつ有利にメチル基またはメトキシ基であ
る。置換基がハロゲン原子を意味するかまたはハロゲン
原子置換基を有する場合には、殊にフッ素原子、塩素原
子または臭素原子、好ましくはフッ素原子または塩素原
子が該当する。

【０００８】式Ｉの化合物の場合、Ａは、メチレン基、
酸素原子または硫黄原子を表し、好ましくはメチレン基
である。

【０００９】式Ｉの化合物は、フェニル環中に置換基Ｒ
²およびＲ³を有していてもよい。好ましくは、双方の置
換基Ｒ²およびＲ³は、水素原子を表すかあるいはまた少
なくとも前記置換基の１つは水素原子を表す。

【００１０】Ｒ¹は、好ましくは、１つの芳香環を有す
る基、好ましくは低級アルキレン鎖が炭素原子１〜４
個、好ましくは１〜２個を有していてもよい置換されて
いるかまたは置換されていないフェニル低級アルキル基
またはフェニルオキシ低級アルキル基を表す。殊にＲ¹
は、場合によっては１回または数回、ハロゲン原子、低
級アルコキシまたは低級アルキルによって置換されてい
てもよい置換されているかまたは置換されていないフェ
ネチル基またはナフチルエチル基を表す。Ｒ¹が、低級
アルコキシによって置換された低級アルコキシ低級アル
キル基を意味する場合には、前記低級アルコキシ低級ア
ルキル基は、好ましくは、低級アルコキシ基が、炭素原
子１〜４個、好ましくは１〜２個を有し、かつ低級アル
コキシ、殊にメトキシによって置換されている低級アル
コキシメチル基を表す。

【００１１】式Ｉの化合物は、場合によってはエステル
化されたジカルボン酸誘導体である。実施態様に応じ
て、生物活性モノエステルは、殊にＲ⁴が１個の生物活
性エステルを形成する基を表し、Ｒ⁵が水素原子を表す
化合物かまたはジカルボン酸が有利であり、この場合、
ジカルボン酸は、静脈内投与に適している。

【００１２】生物活性エステルを形成する基Ｒ⁴および
Ｒ⁵としては、低級アルキル基、フェニル環中で低級ア
ルキルまたは２個の隣接した炭素原子に結合した低級ア
ルキレン鎖によって置換されているかまたは置換されて
いないフェニル基またはフェニル低級アルキル基、ジオ
キソラン環中で低級アルキルによって置換されているか
または置換されていないジオキソラニルメチル基または
オキシメチル基に接して低級アルキルによって置換され
ているかまたは置換されていないＣ₂〜Ｃ₆−アルカノイ
ルオキシメチル基が適している。１個の生物活性エステ
ルを形成する基Ｒ⁴およびＲ⁵が、低級アルキル基を表す
場合には、前記低級アルキル基は、炭素原子１〜４個、
好ましくは２個を有する有利に非分枝鎖状のアルキル基
であってもよい。１個の生物活性エステルを形成する基
が、置換されているかまたは置換されていないフェニル
低級アルキル基である場合には、前記フェニル低級アル
キル基のアルキレン鎖は、炭素原子１〜３個、好ましく
は１個を有していてもよい。フェニル環が、低級アルキ
レン鎖によって置換されている場合には、前記低級アル
キレン鎖は、炭素原子３〜４個、殊に３個を有していて
もよい。フェニル含有の置換基Ｒ⁴および／またはＲ⁵と
しては、殊にフェニル基、ベンジル基またはインダニル
基が適している。Ｒ⁴および／またはＲ⁵が、置換されて
いるかまたは置換されていないアルカノイルオキシメチ
ル基である場合には、前記アルカノイルオキシメチル基
のアルカノイルオキシ基は、炭素原子２〜６個、好まし
くは３〜５個を有していてもよく、好ましくは分枝鎖状
であり、かつ例えばピバロイルオキシメチル基（＝第三
ブチルカルボニルオキシメチル基）であってもよい。

【００１３】本発明によれば、式Ｉの新規化合物および
該化合物の塩は、自体公知の方法により、一般式ＩＩ：

【００１４】

【化７】

【００１５】〔式中、Ｒ¹は、上記の意味を有し、Ｒ^4a
は、酸保護基を表す〕で示される酸または該酸の反応性
の酸誘導体と、一般式ＩＩＩ：

【００１６】

【化８】

【００１７】〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＡは、上記の意味
を有し、Ｒ^5aは、酸保護基を表す〕で示されるアミンと
反応させて一般式ＩＶ：

【００１８】

【化９】

【００１９】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^4a、Ｒ^5aおよ
びＡは、上記の意味を有する〕で示されるアミドにし、
かつ式ＩＶの化合物中で、酸保護基Ｒ^4aおよびＲ^5aが、
１個の生物活性エステルを形成する望ましい基を表さな
い場合には、これらの酸保護基を、同時にかまたは任意
の順序で互いに脱離させ、望ましい場合には、それぞ
れ、遊離する酸基を、一般式Ｖのアルコールまたは一般
式Ｖａ： Ｒ⁶−ＯＨ（Ｖ）、Ｒ⁶−Ｘ（Ｖａ） 〔式中、Ｒ⁶は、１個の生物活性エステルを形成する基
を表し、Ｘは、脱離可能な反応性基を意味する〕で示さ
れる相応する反応性誘導体を用いてエステル化し、望ま
しい場合には、得られた式Ｉの酸を、該酸の生理学的に
認容性の塩に変えるかまたは式Ｉの酸の塩を遊離酸に変
えることによって得られる。

【００２０】式Ｉのジカルボン酸またはモノエステルの
生理学的に認容性の塩としては、これらのアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩、例えば
ナトリウム塩またはカリウム塩あるいは生理学的に認容
性で製薬学的に中性の有機アミン、例えばジエチルアミ
ンまたは第三ブチルアミンとの塩が該当する。

【００２１】式Ｉの化合物は、２個のキラル炭素原子、
即ち、環骨格の３−位にアミド側鎖を有する炭素原子お
よびアミド側鎖の基Ｒ¹を有する炭素原子を有してい
る。従って、この化合物は、複数の光学活性立体異性体
の形でかまたはラセミ体として存在することができる。
本発明は、式Ｉのラセミ体の混合物並びに異性体の純粋
な化合物を包含している。

【００２２】式ＩＩの酸と式ＩＩＩのアミンとを反応さ
せて式ＩＶのアミドにすることは、アミノアシル化によ
ってアミド基を形成させるための自体公知の方法により
実施することができる。アシル化剤としては、式ＩＩの
酸または該酸の反応性の誘導体を使用することができ
る。反応性の誘導体としては、殊に混合された無水酸お
よび酸ハロゲン化物が該当する。従って、例えば式ＩＩ
の酸の酸塩化物または酸臭化物または式ＩＩの酸と有機
スルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメ
タンスルホン酸または芳香族スルホン酸、例えばベンゾ
ールスルホン酸あるいは低級アルキルまたはハロゲン原
子によって置換されたベンゾールスルホン酸、例えばト
ルオールスルホン酸またはブロムベンゾールスルホン酸
との混合されたエステルを使用することができる。アシ
ル化は、反応条件下で不活性の有機溶剤中で、好ましく
は−２０℃から室温の間の温度で行われる。溶剤として
は、殊にハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメ
タンまたは芳香族炭化水素、例えばベンゾールまたはト
ルオールあるいは環式エーテル、例えばテトラヒドロフ
ランまたはジオキサンもしくは前記溶剤の混合物が適し
ている。

【００２３】アシル化は、好ましくは、アシル化剤とし
て式ＩＩの酸とスルホン酸との混合した無水物が使用さ
れる場合に、酸形成試薬の存在下に実施することができ
る。酸形成剤としては、反応混合物中に溶解する塩基、
殊に有機塩基、例えば第三低級アルキルアミンおよびピ
リジン、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ジエ
チルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンが適
している。過剰量で使用された有機塩基は、同時に溶剤
としても使用することができる。

【００２４】式ＩＩの酸と有機スルホン酸との混合され
た無水酸は、その場で、式ＩＩの酸と、酸ハロゲン化
物、殊に酸塩化物、有機スルホン酸との反応によって得
ることができ、単離することなしに、更に式ＩＩＩのア
ミン化合物と直接反応させることができる。

【００２５】アシル化剤として、式ＩＩの酸自体が使用
される場合には、式ＩＩＩのアミノ化合物と、式ＩＩの
酸との反応は、好ましくは、ペプチド化学からアミド形
成のために適しているとして知られているカップリング
試薬の存在下に実施することができる。カップリング試
薬がその場で反応性の酸誘導体を形成しながら酸と反応
することによって、遊離酸を用いるアミド形成を促進す
るようなカップリング試薬の例としては、殊にアルキル
カルボジイミド、例えばシクロアルキルカルボジイミ
ド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−
エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールおよびＮ−
低級アルキル−２−ハロゲンピリジニウム塩、殊にハロ
ゲン化物またはトシレート、好ましくはＮ−メチル−２
−クロロピリジニウム−ヨウ化物（例えば、ムカイジャ
マ（Ｍｕｋａｉｊａｍａ）、応用化学（Ａｎｇｅｗａｎ
ｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ）、第９１巻、第７８９〜８１２
頁をみよ）。カップリング試薬の存在下での反応は、好
ましくは、−３０〜＋５０℃の温度で、溶剤、例えばハ
ロゲン化された炭化水素および／または芳香族溶剤を使
用しながら、場合によっては酸結合するアミンの存在下
に実施することができる。

【００２６】式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反
応によって得られる式ＩＶの化合物から、保護基Ｒ^4aお
よびＲ^5aは、該保護基が式Ｉの化合物中で望ましい１個
の生物活性エステルを形成する基を表さない場合には、
自体公知の方法で脱離させることができる。

【００２７】保護基Ｒ^4aおよびＲ^5aとしては、酸官能基
の保護のために常用の保護基を選択することができ、こ
の保護基は、引き続き、自体公知の方法により再度脱離
される。適当な酸保護基は、例えばＭｃＯｍｉｅ、“Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓ
ｓおよびＧｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ”、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌ
ｉｃａｔｉｏｎの記載から公知である。

【００２８】Ｒ⁴およびＲ⁵が同一であるような式Ｉの化
合物が製造されることになる場合には、好ましくは、出
発化合物ＩＩおよびＩＩＩ中で同一の保護基Ｒ^4aおよび
Ｒ^5aが選択される。

【００２９】Ｒ⁴およびＲ⁵が種々の意味を有するような
式Ｉの化合物が製造されることになる場合には、好まし
くは、出発化合物ＩＩおよびＩＩＩ中で、種々の条件
で、自体公知の方法により選択的に再度脱離させること
ができるような種々の保護基が選択される。種々の条件
下で脱離可能な３つの保護基の例としては、以下のもの
が挙げられる： １．塩基性の条件下に容易に脱離されるが、しかし、酸
性の条件または水素化分解に対して本質的に安定性であ
るようなメチルエステルまたはエチルエステル、 ２．酸によって容易に脱離できるが、しかし、塩基性の
条件または水素化分解に対して本質的に安定性であるよ
うな第三ブチルエステルおよび ３．水素化分解によるかあるいはまた塩基性の条件下に
脱離できるが、しかし、酸性の条件に対して本質的に安
定性であるようなベンジルエステル。

【００３０】例えば、Ｒ⁴およびＲ⁵が双方とも水素原子
であるような式Ｉのジカルボン酸化合物が製造されるこ
とになる場合には、保護基Ｒ^4aおよびＲ^5aとしては、有
利に酸性の脱離可能な保護基、例えば第三ブチル基が使
用され、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応に
よって得られる式ＩＶの第三ブチルエステル化合物は、
引き続き、酸を用いる処理によって脱離される。この脱
離は、例えばトリフルオロ酢酸またはハロゲン化された
炭化水素、例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸
溶液としてのトリフルオロ酢酸を用いる処理によってか
または反応条件下で不活性の有機溶剤中、例えば酢酸エ
チルエステル中のＨＣｌガスを用いる処理によって行わ
れる。この反応は、−２５℃から室温の間の温度で実施
することができる。

【００３１】例えば、Ｒ⁴が１個の生物活性エステルを
形成する基を表し、Ｒ⁵が水素原子であるような式Ｉの
モノカルボン酸化合物が製造されることになる場合に
は、式ＩＩの出発化合物としては、Ｒ^4aが既に１個の生
物活性エステルを形成する望ましい基、例えばエチル基
を表すような化合物が使用され、式ＩＩＩの化合物中の
保護基Ｒ^5aとしては、Ｒ⁴−ＯＣＯ−基が脱離されない
ような条件下に脱離される保護基が使用される。Ｒ⁴−
ＯＣＯ−基が、相対的に酸安定性のエチルエステル基で
ある場合には、保護基Ｒ^5aとしては、例えば酸によって
脱離可能な第三ブチル基または水素化分解により脱離可
能な基、例えばベンジル基が適している。

【００３２】式ＩＩの化合物中のＲ^4aが、酸に敏感で１
個の生物活性エステルを形成する基を表す場合には、式
ＩＩＩの化合物中の保護基Ｒ^5aとしては、好ましくは、
水素化分解より脱離可能な基、例えばベンジル基が選択
され、かつこの基は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合
物との反応によって生じた式ＩＶの化合物から水素化分
解により脱離される。この水素化分解は、反応条件下で
不活性の有機溶剤中、例えば低級アルコール、例えばエ
タノールまたは低級アルキルエステル、例えば酢酸エチ
ルエステル中で、触媒、好ましくはＰｄ／Ｃ−触媒の存
在下での接触反応による水素化によって行うことができ
る。好ましくは、接触反応による水素化は、４〜５バー
ルの水素圧で、室温で実施される。

【００３３】しかしながら、Ｒ⁴が１個の生物活性エス
テルを形成する基を表し、Ｒ⁵が水素原子を表すような
式Ｉの化合物の製造のためには、種々の反応性を有する
種々の保護基Ｒ^4aおよびＲ^5aを有する式ＩＩおよびＩＩ
Ｉの出発化合物を選択することもでき、式ＩＩの化合物
と式ＩＩＩの化合物との反応によって得られる式ＩＶの
化合物からは、まず、保護基Ｒ^5aを保持しながら保護基
Ｒ^4aを脱離し、次に、一般式ＩＶ′：

【００３４】

【化１０】

【００３５】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5aおよびＡ
は、上記の意味を有する〕で示される反応生成物中に、
１個の生物活性エステルを形成する望ましい基Ｒ⁴を、
式ＩＶ′の化合物の遊離酸基と式ＶまたはＶａの化合物
との反応によって挿入し、引き続き、式ＩＶの得られた
化合物から保護基Ｒ^5aを脱離することもできる。

【００３６】従って、例えばＲ^4aが、酸によって脱離可
能な保護基、殊に第三ブチル基を表し、Ｒ^5aが、酸安定
性の保護基、例えばベンジル基を表すような式ＩＶの化
合物からは、まず、保護基Ｒ^4aだけを酸により脱離する
ことができる。次に、式ＩＶ′の得られたモノカルボン
酸を、エステル形成のために自体常用の方法により、式
Ｖのアルコールまたは式Ｖａの相応する化合物を用いて
エステル化することができる。式Ｖａの化合物中の脱離
可能な反応性基Ｘとしては、ハロゲン原子、殊に塩素原
子または臭素原子あるいは有機スルホン酸基、例えば低
級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸または
芳香族スルホン酸、例えばベンゾールスルホン酸あるい
は低級アルキルまたはハロゲン原子によって置換された
ベンゾールスルホン酸、例えばトルオールスルホン酸の
基が適している。エステル化のために、式Ｖのアルコー
ルは、例えば式ＩＶ′の酸または前記の酸の反応性の酸
誘導体と、アルコールのアシル化のための自体公知の方
法で反応させることができる。この反応は、例えば式Ｉ
Ｉの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応のために記載さ
れた反応条件下で実施することができる。

【００３７】同様の方法で、相応する種々の保護基の選
択によって、Ｒ⁵が１個の生物活性エステルを形成する
基を表し、Ｒ⁴が水素原子を表すかまたはＲ⁵とは異なる
１個の生物活性エステルを形成する基を表すような式Ｉ
の化合物を製造することもできる。

【００３８】前記の反応の場合、式ＩＩおよびＩＩＩの
出発化合物中のキラル中心は、変動せず、従って、出発
化合物の種類に応じて、式Ｉの異性体の純粋な化合物ま
たは異性体混合物を得ることができる。式Ｉの異性体の
純粋な、ひいては光学的に単一の化合物の製造のために
は、好ましくは、式ＩＩのエナンチオマーの純粋な化合
物は、式ＩＩＩのエナンチオマーの純粋な化合物と反応
させられる。式ＩＩのエナンチオマーの純粋な化合物が
式ＩＩＩのラセミ体の化合物と反応するかまたは式ＩＩ
のラセミ体の化合物が式ＩＩＩのエナンチオマーの純粋
な化合物と反応する場合には、望ましい場合に、自体公
知の方法で分離することができるような２つのジアステ
レオマーからなる混合物がそれぞれ得られる。式ＩＩの
ラセミ体の化合物と式ＩＩＩのラセミ体の化合物との反
応は、望ましい場合に、自体公知の方法で分離すること
ができるような４つの異性体からなる相応する混合物が
生じる。

【００３９】式ＩＩの出発化合物は、自体公知の方法に
より得ることができる。

【００４０】例えば、一般式ＩＩａ：

【００４１】

【化１１】

【００４２】〔式中、Ｒ^4aは、上記の意味を有し、Ｒ^1a
は、低級アルコキシ低級アルコキシメチル基を除いてＲ
¹について記載された意味を有する〕で示される化合物
は、一般式ＶＩ：

【００４３】

【化１２】

【００４４】〔式中、Ｒ^4aおよびＲ^1aは、上記の意味を
有する〕で示されるアクリル酸誘導体を一般式ＶＩＩ：

【００４５】

【化１３】

【００４６】で示されるシクロペンタンカルボン酸と反
応させることによって得ることができる。この反応は、
自体公知の方法で、マイケル付加の条件下に、反応条件
下で不活性の有機溶剤中で、シクロペンタンカルボン酸
と、シクロペンタンカルボン酸のジアニオンを形成でき
る強塩基とを反応させ、かつ引き続き、式ＶＩのアクリ
ルエステル誘導体と反応させることによって行われる。
溶剤としては、エーテル、殊に環式エーテル、例えばテ
トラヒドロフランが適している。強塩基としては、非求
核性の有機アルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソ
プロピルアミドが適している。好ましくは、テトラヒド
ロフラン中のシクロペンタンカルボン酸は、２当量のリ
チウムジイソプロピルアミドと反応させられ、かつこの
反応混合物は、引き続き、式ＶＩの化合物と更に反応さ
せられる。この反応温度は、−７０〜０℃の間であって
もよい。

【００４７】一般式ＩＩｂ：

【００４８】

【化１４】

【００４９】〔式中、Ｒ^4aは、上記の意味を有し、Ｒ^1b
は、低級アルコキシ低級アルコキシメチル基を表す〕で
示される化合物は、一般式ＶＩＩＩ： Ｒ^4aＯＯＣ―ＣＨ₂―ＣＨ₂―Ｙ ＶＩＩＩ 〔式中、Ｒ^4aは、上記の意味を有し、Ｙは、ハロゲン原
子を表す〕で示されるハロゲン化カルボン酸エステル
を、式ＶＩＩでのシクロペンタンカルボン酸と反応さ
せ、得られた一般式ＩＸ：

【００５０】

【化１５】

【００５１】〔式中、Ｒ^4aは、上記の意味を有する〕で
示される反応生成物を、一般式Ｘｂ： Ｒ^1b―Ｘ Ｘｂ 〔式中、Ｒ^1bおよびＸは、上記の意味を有する〕で示さ
れる化合物と反応させることによって得ることができ
る。式ＶＩＩＩのハロゲン化カルボン酸エステルと式Ｖ
ＩＩのシクロペンタンカルボン酸との反応は、自体公知
の方法で、反応条件下で不活性の溶剤中で、シクロペン
タンカルボン酸のジアニオンを形成できる強塩基の存在
下に行われる。例えば、この反応は、シクロペンタンカ
ルボン酸と式ＶＩの化合物との反応について記載された
条件下で実施することができる。式ＩＸの酸と式Ｘｂの
化合物との引き続き反応は、自体公知の方法で、カルボ
ン酸エステルのα−アルキル化に適した条件下に、反応
条件下で不活性の有機溶剤中で、強塩基の存在下に実施
することができる。好ましくは、Ｘが塩素原子または臭
素原子を表す式Ｘｂの化合物が使用される。溶剤として
は、エーテル、殊に環式エーテル、例えばテトラヒドロ
フランまたはジオキサンが適している。強塩基として
は、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アミド、
例えばリチウムジイソプロピルアミドを使用することが
できる。

【００５２】式ＩＩの化合物は、基Ｒ1を有する炭素原
子に接して、キラル中心を有し、合成の際に該化合物の
ラセミ体の形で得られる。この光学活性化合物は、ラセ
ミ体の混合物から、自体公知の方法で、例えばキラル分
離材料によるクロマトグラフィーの分離によってかまた
は適当な光学活性の塩基、例えばα−メチルベンジルア
ミンまたは偽性エフェドリンと反応させ、引き続き、取
得された塩を分画された結晶化によって前記化合物の光
学対掌体に分離することによって得ることができる。

【００５３】式ＶＩのアクリル酸エステル誘導体は、自
体公知の方法で、式ＸＩ：

【００５４】

【化１６】

【００５５】〔式中、Ｒ^4aおよびＲ^1aは、上記の意味を
有し、Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ、低級アルキル基、好
ましくはメチル基またはエチル基を表す〕で示される
（ジ低級アルキルホスホノ）−酢酸エステル誘導体を、
ホルムアルデヒドと、反応条件下で不活性の有機溶剤中
で、塩基性の条件下に反応させることによって得ること
ができる。例えば式ＸＩの化合物を、パラホルムアルデ
ヒドと、エーテル中、好ましくは環式エーテル、例えば
テトラヒドロフラン中で、塩基、好ましくは非求核性の
アルカリ金属アルコラート、例えばカリウム−第三ブチ
ラートの存在下に、−２０〜＋３０℃の間の温度で反応
させることができる。

【００５６】式ＸＩの化合物は、自体公知の方法で、一
般式ＸＩＩ：

【００５７】

【化１７】

【００５８】〔式中、Ｒ^4a、Ｒ⁷およびＲ⁸は、上記の意
味を有する〕で示されるホスホノ酢酸誘導体を、式Ｘ
ａ： Ｒ^1a―Ｘ Ｘａ 〔式中、Ｒ^aおよびＸは、上記の意味を有する〕で示さ
れる化合物と反応させることによって得ることができ
る。この反応は、アルキル化のために常用の条件下に、
反応条件下で不活性の極性で非プロトン性の有機溶剤中
で、塩基の存在下に、０〜８０℃の温度で実施すること
ができる。好ましくは、Ｘがハロゲン原子、殊に臭素原
子またはヨウ素原子を表すかまたはトシレートを表すよ
うな式Ｘａの化合物が使用される。溶剤としては、例え
ばアミド、例えばジメチルホルムアミドあるいはまたエ
ーテルが適している。塩基としては、非求核性のアルカ
リ金属アルコラート、例えばカリウム−第三ブチラート
が適している。

【００５９】また、式ＶＩの化合物は、一般式ＸＩＩ
Ｉ：

【００６０】

【化１８】

【００６１】〔式中、Ｒ^4aおよびＲ^1aは、上記の意味を
有する〕で示されるマロン酸誘導体を、自体公知の方法
で、ホルムアミドを用いて塩基性の条件下に処理するこ
とによって得ることもできる。従って、式ＸＩＩＩのマ
ロン酸誘導体を、例えばホルムアミド水溶液と、第二級
有機アミン、殊にピペリジンの存在下に、０〜３０℃の
温度、好ましくは室温を下回る温度で反応させることが
できる。また、式ＸＩＩＩのマロン酸誘導体を、パラホ
ルムアルデヒドと、ピリジン中で４０〜６０℃の温度で
反応させることもできる。

【００６２】式ＸＩＩＩのマロン酸モノエステルは、一
般式ＸＩＶ： Ｒ^4aＯＯＣ―ＣＨ₂―ＣＯＯＲ⁹ ＸＩＶ 〔式中、Ｒ^4aは、上記の意味を有し、Ｒ⁹は、低級アル
キル基、殊にメチル基を表すかまたはベンジル基を表
す〕で示されるマロン酸ジエステルを、式Ｘａの化合物
と反応させ、一般式ＸＶ：

【００６３】

【化１９】

【００６４】〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^4aおよびＲ⁹は、上記の
意味を有する〕で示される得られたマロン酸ジエステル
誘導体を、部分的に加水分解することによって式ＸＩＩ
Ｉの相応するマロン酸モノエステル誘導体に変えること
によって得ることができる。

【００６５】基Ｒ^1aを式ＸＩＶのマロン酸ジエステルの
中に導入することは、自体公知の方法で、極性で非プロ
トン性の有機溶剤中、好ましくはジメチルホルムアミド
中で、塩基、好ましくは飛球核性のアルカリ金属アルコ
ラート、例えばカリウム−第三ブチラートの存在下に０
℃〜８０℃の温度で、式ＸＩＶのエステルと式Ｘａの化
合物とを反応させることによって行うことができる。こ
の反応は、例えば式ＸＩの化合物と式Ｘａの化合物との
反応のために記載された条件下で実施することができ
る。

【００６６】式ＸＶの得られた置換マロン酸ジエステル
は、基Ｒ⁹の脱離によって、自体公知の方法で、式ＸＩ
ＩＩの相応するマロン酸モノエステルに変えることがで
きる。保護基Ｒ^4aと基Ｒ⁹とが種々の反応性を有する異
なる基である場合には、基Ｒ⁹の脱離のためには、好ま
しくは、基Ｒ^4aが攻撃されないような条件が選択され
る。 Ｒ⁹がベンジル基を表す場合には、脱離は、自体公
知の方法で、水素化分解により行うことができる。低級
アルキルエステルＲ⁹は、アルキル基の種類に応じて、
酸性またはアルカリ性の条件下で、自体公知の方法で加
水分解により脱離される。好ましくは、Ｒ⁹は、アルカ
リ性の加水分解によって脱離することができるエチル基
である。これについては、式ＸＶのアルキル基は、低級
アルコール中または低級アルコールと水とからなる混合
物中で、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸化カリ
ウムを用いて処理することができる。基Ｒ^4aおよびＲ⁹
が同一である場合には、この場合、アルカリ金属ヒドロ
キシドの量は、部分的な加水分解だけが生じるような程
度に少なく保持される。

【００６７】式ＩＩＩの化合物は、自体公知の方法で、
一般式ＸＶＩ：

【００６８】

【化２０】

【００６９】〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＡは、上記の意味
を有し、基Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ−基は、アミノ保護基によって保
護されたアミノ基を表す〕で示される化合物を、一般式
ＸＶＩＩ： Ｘ―ＣＨ₂―ＣＯＯＲ^5a ＸＶＩＩ 〔式中、Ｒ^5aおよびＸは、上記の意味を有する〕で示さ
れる化合物と反応させ、かつ一般式ＸＶＩＩＩ：

【００７０】

【化２１】

【００７１】〔式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5a、ＡおよびＲ¹⁰Ｒ
¹¹Ｎ−基は、上記の意味を有する〕で示される得られた
反応生成物中で、Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ−基から、遊離アミノ基を
遊離させることによって得ることができる。式ＸＶＩの
化合物と式ＸＶＩＩの化合物との反応は、アミドのアル
キル化のための自体常用の方法により実施することがで
きる。好ましくは、Ｘがハロゲン原子、好ましくは臭素
原子またはヨウ素原子であるような式ＸＶＩＩの化合物
が使用される。この反応は、極性で非プロトン性の有機
溶剤中、例えばジメチルホルムアミドまたは環式エーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン中で、塩基の存在下に実
施することができる。塩基としては、非求核性の塩基、
例えばカリウム−第三ブチラートが適している。望まし
い場合には、この反応は、アルカリ金属ヒドロキシド、
例えば水酸化カリウムの存在下に、二相系中で、相間移
動触媒、例えばテトラ低級アルキルアンモニウムハロゲ
ン化物、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドの存
在下に実施することができる。

【００７２】引き続き、式ＸＶＩＩＩの得られた化合物
中で、自体公知の方法で保護基を脱離させることによっ
て、アミノ基を遊離することができる。アミノ基の保護
のために、アミノ基の保護のために自体公知で容易に再
度脱離可能な保護基、例えばペプチド化学から公知の保
護基を使用することができる。適当な保護基は、例えば
Ｅ．ＭｃＯｍｉｅ、“ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕ
ｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、
Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７１年の記載から公知
である。例えば、保護基としては、フタルイミド基また
は第三ブトキシカルボニル基あるいはまたベンジルオキ
シカルボニル基が適している。Ｒ^5aの意味に応じて、引
き続き基Ｒ^5aが攻撃されないような条件下で脱離可能で
あるようなそれぞれの保護基が選択されなければならな
い。塩基性の媒体中で脱離可能な保護基としては、例え
ば高められた温度、例えば７０〜９０℃の温度でエタノ
ールアミンまたはヒドラジンを用いて処理することによ
って脱離することができるようなフタルイミド基が適し
ている。フタルイミド基は、例えばＡが硫黄原子である
ような化合物のための保護基として適している。酸性の
脱離可能な保護基としては、例えば酢酸エチルエステル
中での酸を用いる処理、例えばトリフルオロ酢酸または
塩酸ガスを用いる処理によって再度脱離することができ
るような第三ブトキシカルボニル基が適している。第三
ブトキシカルボニル基は、例えばＡが酸素原子であるよ
うな化合物のための保護基として適している。水素化分
解により脱離可能な保護基としては、例えばパラジウム
／炭素触媒の存在下に水素を用いて水素化することによ
って脱離することができるようなベンジルオキシカルボ
ニル基が適している。

【００７３】式ＩＩＩの化合物は、アミノ基を有する炭
素原子に接してキラル中心を有している。式ＸＶＩの光
学的に純粋な出発化合物から出発される場合には、この
ことは、殊に、Ａが酸素原子または硫黄原子を表すよう
な化合物に当てはまる。式ＸＶＩのラセミ体の化合物か
ら出発される場合には、式ＩＩＩのラセミ体の化合物も
得られる。このことは、一般に、Ａがメチレン基を表す
ような化合物の場合に該当する。式ＩＩＩの化合物のラ
セミ体の混合物は、自体公知の方法で、例えばキラル分
離材料によるクロマトグラフィーの分離によってかまた
は適当な光学活性の酸、例えば酒石酸と反応させ、引き
続き、取得された塩を分画された結晶化によって前記化
合物の光学対掌体を分離することによって該化合物の光
学異性体から分離することができる。望ましい光学異性
体の収率を向上させるために、適当な光学活性の酸との
反応の際に、反応混合物中での光学活性の酸を用いる１
つの異性体の塩の十分な沈殿と同時にかまたは後に、好
ましい芳香族アルデヒド、例えばベンズアルデヒドの添
加によって、溶液中に残留する異性体のＲｅ−ラセミ化
を開始することができる。この場合、キラル中心に接し
てのラセミ化は、アルデヒドを用いるイミン形成によっ
て引き起こされる。

【００７４】式ＸＶＩの化合物は、自体公知の方法で得
られる。例えば、一般式ＸＶＩａ：

【００７５】

【化２２】

【００７６】〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ−基
は、上記の意味を有する〕で示される化合物は、一般式
ＸＩＸ：

【００７７】

【化２３】

【００７８】〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＹは、上記の意味
を有する〕で示される化合物中で、ハロゲン原子Ｙを自
体公知の方法で、Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ−基によって代替させるこ
とによって得ることができる。例えば式ＸＩＸの化合物
は、アミドＲ¹⁰Ｒ¹¹ＮＨのアルカリ金属塩、好ましくは
カリウム−フタルイミドと反応させることができる。こ
の反応は、反応条件下に不活性で非プロトン性の有機溶
剤中、好ましくはジメチルホルムアミド中で４０〜８０
℃の温度で行うことができる。

【００７９】式ＸＩＸの化合物は、自体公知の方法で、
式ＸＸの化合物をベックマン転位の条件下に酸を用いて
処理することによって、一般式ＸＸ：

【００８０】

【化２４】

【００８１】〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＹは、上記の意味
を有する〕で示されるオキシム化合物のベックマン転位
によって得ることができる。好ましくは、式ＸＸの化合
物は、６０〜９０℃の温度でポリリン酸を用いる処理に
よって式ＸＩＸの化合物に転位される。

【００８２】式ＸＸのオキシムは、一般式ＸＸＩ：

【００８３】

【化２５】

【００８４】〔式中、Ｒ²およびＲ³は、上記の意味を有
する〕で示される環式ケトンから出発して、式ＸＸＩの
ケトンを、まず、基Ｙの導入のためにハロゲン原子を用
いて処理し、かつ得られたハロゲン化されたケトンを、
引き続き、ヒドロキシルアミンと反応させることによっ
て得ることができる。好ましくは、ケトンのα−ハロゲ
ン化および引き続くオキシム形成は、一槽法で実施する
ことができ、この場合、式ＸＸＩのケトンは、まず、不
活性有機溶剤中、例えば低級アルコール、例えばメタノ
ール中で、ハロゲン原子を用いて処理され、引き続き、
この反応混合物にヒドロキシルアミンが供給される。好
ましくは、このヒドロキシルアミンは、ヒドロキシルア
ミンの塩、例えばヒドロクロリドの形で使用され、かつ
この反応混合物に少量の水が添加される。この方法は、
０〜４０℃の温度、好ましくは室温で実施することがで
きる。

【００８５】一般式ＸＶＩｂ：

【００８６】

【化２６】

【００８７】〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ−基
は、上記の意味を有し、Ａ^aは、酸素原子または硫黄原
子を表す〕で示される化合物は、自体公知の方法で、一
般式ＸＸＩＩ：

【００８８】

【化２７】

【００８９】〔式中、Ｒ²、Ｒ³、Ａ^aおよびＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ
−基は、上記の意味を有する〕で示される芳香族アミノ
酸化合物の環化によって得ることができる。式ＸＸＩＩ
の化合物の環化は、脱水しながら進行し、かつラクタム
形成のための自体常用の方法により行うことができる。
従って、環化は、例えばペプチド化学からアミド形成の
ために知られている酸基を活性化するカップリング試
薬、例えばカルボジイミドの存在下に、反応条件下で不
活性の極性有機溶剤中、例えばジメチルホルムアミド中
で行うことができる。この反応は、例えば式ＩＩの化合
物と式ＩＩＩの化合物との反応のために記載された条件
下で実施することができる。酸基を活性化する試薬とし
ては、ジエチルホスホノシアニドを使用することもで
き、かつこの反応は、有機塩基、例えばトリ低級アルキ
ルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下に実施する
ことができる。

【００９０】一般式ＸＸＩＩの化合物は、自体公知の方
法で、一般式ＸＸＩＩＩ：

【００９１】

【化２８】

【００９２】〔式中、Ｒ²、Ｒ³、Ａ^aおよびＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ
−基は、上記の意味を有する〕で示される相応するニト
ロ化合物の還元によって得ることができる。ニトロ基の
還元は、ニトロベンゾール化合物を還元してアニリン化
合物にするための自体公知の方法により、例えば接触反
応による水素化によってパラジウム／炭素触媒の存在下
に実施することができる。また、この還元は、水素原子
をその場で生じるような他の還元剤、例えば金属性の鉄
／塩酸または金属性の亜鉛／塩酸を使用しながら実施す
ることもできる。

【００９３】一般式ＸＸＩＩＩの化合物は、自体公知の
方法で、一般式ＸＸＩＶ：

【００９４】

【化２９】

【００９５】〔式中、Ｒ²およびＲ³は、上記の意味を有
する〕で示されるｏ−フルオロニトロベンゾール化合物
と一般式ＸＸＶ：

【００９６】

【化３０】

【００９７】〔式中、Ａ^aおよびＲ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ−基は、上
記の意味を有する〕で示される酸とを反応させることに
よって得ることができる。式ＸＸＶの化合物は、アミノ
基が保護されているセリン誘導体もしくはシステイン誘
導体である。この反応は、反応条件下に不活性の有機溶
剤中で、塩基の存在下に行われる。フルオロニトロベン
ゾールと強い求核性のシステイン誘導体との反応は、低
級アルコールまたはアルコール／水混合物中で、弱塩
基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下に実施すること
ができる。相対的に弱い求核性のセリン誘導体との反応
のためには、好ましくは、極性の有機溶剤中、例えばジ
メチルホルムアミド中の強塩基、例えばアルカリ金属水
素化物が使用される。

【００９８】望ましい場合には、式ＸＸＩＩＩの化合物
の形成後に、本来的には式ＸＸＶの化合物中に存在する
アミノ保護基を、自体公知の方法で、反応性の点で基Ｒ
^5aとはより良好に異なっており、ひいては式ＸＸＩＩＩ
の化合物の後加工に良好に適しているような別のアミノ
保護基と交換することができる。

【００９９】式Ｉの化合物および該化合物の薬理学的に
認容性の塩は、重要な薬理学的性質によって顕著であ
る。殊に、この物質は、中性のエンドペプチダーゼ（＝
ＮＥＰ）に対する抑制作用を及ぼすものである。ＮＥＰ
とは、内因性ナトリウム尿排泄亢進ペプチド、例えば心
房性ナトリウム尿排泄亢進ペプチド（＝ＡＮＰ）の分解
を生じるような酵素である。ＮＥＰ活性に対する前記物
質の抑制作用によって、この物質は、生物学的活性およ
びＮＥＰによって攻撃可能なナトリウム尿排泄亢進ペプ
チド、殊にＡＮＰの寿命を改善できるようにし、従っ
て、この種のホルモンの作用によって有用な影響を及ぼ
された病気の状態、殊に心不全の治療に適している。

【０１００】心不全の場合、病気に制限され、心臓の拍
出効率が減少されることによって、反射的に高められた
抹消抵抗、ひいては肺の循環系および心臓自体の中への
血液の鬱滞を生じてしまう。この結果、心房および心室
において心室壁拡張を招く高い心臓充填圧が生じる。こ
うした状況において、心臓は、内分泌性器官のように機
能し、即ち、血管拡張性および利尿作用／ナトリウム尿
排泄活性を有するＡＮＰを血管中に分泌する状態にな
る。ＡＮＰは、高められた心臓充填圧に対して減少させ
るように作用する。このことは、利尿作用／ナトリウム
尿排泄亢進（循環血液容量の減少）および抹消抵抗の減
少（前負担の減少および後負担の減少）によって生じ
る。ＡＮＰの心臓の負担の軽減作用は、内因性心臓保護
メカニズムと見なされている。しかし、ＡＮＰの作用
は、ＮＥＰのホルモンが迅速に分解されるので、極短時
間である。

【０１０１】本発明による化合物のＮＥＰ抑制の性質に
基づき、本発明による化合物は、ＡＮＰの血管保護作用
メカニズムを改善することができ、殊に、利尿作用／ナ
トリウム尿排泄亢進活性の増強の点で高い有効性を示す
ものである。

【０１０２】本発明による化合物は、良好な認容性を有
する有用な作用特性によって顕著であり、この場合、Ｎ
ＥＰ阻害作用の十分な選択性を有し、かつ付加的になお
エンドテリン変換酵素（＝ＥＣＥ）に対する阻害作用を
認められるものである。心不全のより強度の段階の場
合、反射的に、アンギオテンシンＩＩ、エンドテリンお
よびカテコールアミンの血中含量を高め、ひいては抹消
抵抗および心臓充填圧を更に高めてしまい、このことに
よって、心筋は、肥大し、拡張する。この場合、ＥＣＥ
阻害の付加的性質は、本発明による物質の抹消抵抗に対
する減少させる作用を増強することができる。

【０１０３】前記物質のＮＥＰ阻害の性質およびＥＣＥ
阻害の性質および利尿作用／ナトリウム尿排泄亢進を増
強する性質は、薬理学的標準試験により、試験管内およ
び生体内で検証された。

【０１０４】薬理学的試験方法の記載： １．最少毒性用量の決定 体重２０〜２５ｇの雄のマウスに、試験物質３００ｍｇ
／ｋｇの経口最大用量を投与した。この動物を、３時
間、中毒の徴候について注意深く観察した。投与後７２
時間の時間に亘って、付加的に、全ての徴候および死亡
を記録した。死亡または著しい中毒の徴候が観察された
場合、他のマウスに、中毒の徴候がもはや現れなくなる
まで、より一層少ない用量を投与した。死亡または著し
い中毒の徴候を引き起こす最も少ない用量は、以下の表
Ａ中に、最少毒性用量として記載されている。表Ａ中に
記載された例の数字は、以下の製造例に関するものであ
る。

【０１０５】

【表１】

【０１０６】２．前記物質のＮＥＰ抑制作用の試験管内
試験および酵素分子に対する該物資分子の親和力の決定 中性のエンドペプチダーゼ（＝ＮＥＰ）に対する本発明
による物質の抑制作用の検証のために、試験管内での標
準試験で、ＮＥＰの酵素活性によって行われるメチオニ
ン−エンケファリン（＝Ｍｅｔ−エンケファリン）の加
水分解に対する該物質の阻害作用を試験した。この場
合、該物質の阻害作用についての尺度として該物質のＫ
ｉ値（＝阻害定数）を定めた。酵素阻害作用を有するの
試験物質のＫｉ値は、酵素試験物質配合物もしくは（酵
素基質）−試験物質配合物の解離定数であり、かつ濃度
のディメンションを有している。

【０１０７】試験の実施 試験の実施のために、精製されたＮＥＰ１０ｎｇ（Ｅ．
Ｃ．３．４．２４．１１）と、それぞれ異なる量の試験
物質および基質（Ｍｅｔ−エンケファリン）およびトリ
ス緩衝液（＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
／ＨＣｌ、ｐＨ７．４）５０ｍＭを含有する種々の培養
液の試料それぞれ１００μｌを製造する。

【０１０８】試験物質１つ当たり、それぞれ、２、５、
７、１０、１２、１５、４０および１００μＭのＭｅｔ
−エンケファリン量と組み合わせた３つの異なる試験物
質濃度を有するそれぞれ２４種の異なる培養液を製造す
る。

【０１０９】全ての試験の際に、それぞれ２種類の対照
培養液、一方では試験物質を含有していない酵素対照お
よび他方では酵素も試験物質も含有している基質対照も
一緒に処理する。

【０１１０】培養液を、３７℃で４５分間、振盪水浴中
で恒温保持した。この場合、酵素反応を、１５分後に、
基質（Ｍｅｔ−エンケファリン）の添加によって開始さ
せ、かつ恒温保持時間の終了時に、９５℃で５分間の加
熱によって停止させる。引き続き、停止された培養液
を、１２０００×ｇで３分間遠心分離し、上清中で、反
応しなかった基質の濃度および酵素反応によって形成さ
れた加水分解生成物の濃度を測定する。このために、上
清のそれぞれの試料を、疎水性にされたシリカゲルによ
りＨＰＬＣ（＝高圧液体クロマトグラフィー）によって
分離し、酵素反応の生成物および反応しなかった基質
を、２０５ｎｍの波長で測光により測定する。ＨＰＬＣ
分離のために、逆相分離剤として、Ｅｎｃａｐｈａｒｍ
（登録商標）１００ＲＰ１８、５μを内容物とする分離
カラム（４．６×２５０ｍｍ）を使用する。溶剤流は、
毎分１．４ｍｌであり、カラムを４０℃に昇温させる。
流動剤Ａは、Ｈ₃ＰＯ₄５ｍＭ、ｐＨ２．５であり、流動
剤Ｂは、アセトニトリル＋１％のＨ₃ＰＯ₄５ｍＭ、ｐＨ
２．５である。

【０１１１】種々の試料中で測定された加水分解生成物
および反応しなかった基質の濃度から、全ての試験物質
について、Ｋｉ値を、自体公知の方法で算出する。以下
の表Ｂは、試験物質について見出されたＫｉ値を再現す
るものである。表Ｂ中に記載された例の数字は、以下の
製造例に関するものである。

【０１１２】

【表２】

【０１１３】３．該物質のＥＣＥ抑制作用の試験管内試
験 エンドテリン変換酵素（＝ＥＣＥ）に対する本発明によ
る物質の抑制作用の検証のために、標準試験で、試験管
内で、ＥＣＥの酵素活性によって行われるＢｉｇ−エン
ドテリン（ｂｉｇＥＴ−１）の加水分解に対する該物質
の阻害作用を試験した。この場合、該物質の阻害作用に
ついての尺度として該物質のＩＣ₅₀値を定めた。酵素阻
害作用を有する試験物質のＩＣ₅₀値は、ＥＣＥの酵素活
性の５０％が阻害されているような試験物質の濃度であ
る。

【０１１４】ＥＣＥを含有する内皮細胞−膜画分の製造 ヒトのＥＣＥ組み換えを実験した（Ｓｃｈｍｉｄｔ他、
Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎｏｆ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ、第３５６号（１９９４年）第２３８〜２４３頁を見
よ）チャイニーズ・ハムスターの卵巣細胞（＝チャイニ
ーズ・ハムスター、卵巣細胞、以下ＣＨＯ細胞と略記す
る）を溶解し、かつ細胞膜を、１００００×ｇで１０分
間遠心分離することによって分離した。３回の再懸濁お
よび繰り返された遠心分離によって細胞膜を洗浄した。
ＥＣＥを含有する細胞膜画分を、トリス／ＨＣｌ緩衝液
（＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／ＨＣ
ｌ、ｐＨ７．０、ＮａＣｌ２５０ｍＭを含有する）１０
０ｍＭ中で再懸濁させ、−７０℃で凍結乾燥させて酵素
試験まで保存する。

【０１１５】試験の実施 試験の実施のために、内皮細胞膜のＥＣＥの蛋白質を含
有する調製物５μｇおよびそれぞれ異なる量の試験物質
および基質（合成ペプチド：Ｈ₂Ｎ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−
Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｕ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＣＯＯＨ）２４μＭおよびトリス
緩衝液（＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／
ＨＣｌ、ｐＨ７．０、塩化ナトリウム２５０ｍＭを含有
する）１００ｍＭを含有する種々の培養液の試料それぞ
れ１００μｌを製造した。その上更に、全ての培養液中
に、チオルファン１００μＭおよびカプトプリル１０μ
Ｍおよびフェニルスルホニルフロリド１ｍＭ、ペプスタ
チンＡ（＝プロテアーゼ阻害剤）１００μＭおよびアマ
スタチン（＝プロテアーゼ阻害剤）１００μＭが含有さ
れている。

【０１１６】試験物質１つ当たり、それぞれ二重測定と
しての３つの異なる試験物質濃度を有するそれぞれ６つ
の異なる培養液を製造する。

【０１１７】全ての試験の際に、それぞれ、酵素を含有
していない対照も一緒に処理する。

【０１１８】この培養液を、基質を添加する前に、３７
℃で１５分間、前恒温保持する。酵素反応を、基質の添
加によって開始させ；この酵素反応を、６０分間継続
し、３７℃で行われ、かつ９５℃で５分間培養液を加熱
することによって停止させる。酵素反応によって基質か
ら形成された加水分解生成物Ｈ₂Ｎ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−
Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＣＯＯＨおよびＨ₂Ｎ−Ｐｈｅ−Ａｓ
ｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＣＯＯＨ
を、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて
測定した。ＨＰＬＣ測定の実施は、前記のＮＥＰ抑制作
用の試験管内試験の場合と同様にして行われる。

【０１１９】種々の試料中で測定された加水分解生成物
の濃度から、全ての試験物質について、ＩＣ₅₀を、自体
公知の方法で算出した。以下の表Ｃは、試験物質につい
て見出されたＩＣ₅₀値を再現するものである。

【０１２０】

【表３】

【０１２１】４．容量負荷されたラットの場合の利尿作
用／ナトリウム尿排泄亢進に対する該物質の影響の生体
内測定。

【０１２２】生体内活性を、容量負荷されたラットの場
合に試験した。前記の試験の場合、等張性塩化ナトリウ
ム溶液の浸出によって高い心臓充填圧が引き起こされ、
この結果、ＡＮＰ放出およびこれによって利尿作用／ナ
トリウム尿排泄亢進になる。

【０１２３】試験の実施：試験を、２００〜４００ｇの
体重の雄のウィスター・ラットを用いて実施する。神経
弛緩性沈痛状態で（フェンタニール；Ｈｙｐｎｏｒｍ
（登録商標）、製造元、Ｆａ．Ｊａｎｓｓｅｎ）、カテ
ーテルを、等張性塩化ナトリウム溶液を用いる背面浸出
（Ｈｉｎｔｅｒｇｒｕｎｄｉｎｆｕｓｉｏｎ）および容
量負荷のために右の大腿部の静脈の中に接続する。開腹
後に、第２のカテーテルを膀胱の中に入れ、かつ尿管を
結紮し、これによって、尿容量、ナトリウム尿排泄亢進
およびカリウム尿排泄亢進（Ｋａｌｉｕｒｅｓｅ）の測
定ができるようにする。

【０１２４】腹腔を再度閉鎖し、かつこの動物に、２時
間の全試験時間で、塩化ナトリウム溶液（体重１００ｇ
当たり０．５ｍｌ）を用いて持続的に浸出させた。３０
分間の平衡期間後に、試験物質投与の前の前段階で、３
回、１０れぞれ１０分間で、尿試料を採集する。この投
与前の値（＝“プレドラッグ（Ｐｒｅｄｒｕｇ）”値）
を、試験動物が、連続的に排尿を行うことを検査するた
めに測定する。

【０１２５】この後、試験物質を含有する溶液を、静脈
内（大腿部の静脈の中へのボーラス注射）または経口
（食道ゾンデを用いる）により、それぞれ１０匹のラッ
トの群に投与する。双方の投与形態について、それぞれ
１つの対照群に、作用物質を含有していない偽薬だけを
与える。この物質の静脈内投与の５分後もしくは経口投
与の１２０分後に、これらのラットに、高められた容量
の塩化ナトリウム溶液で負担をかけ（２分間で体重１０
０ｇ当たりに２ｍｌ）、６０分間に亘って尿を採集す
る。前記の時間で生じる尿の量を測定し、この尿の中に
含まれているナトリウム含量およびカリウム含量を測定
する。生じた尿の量から、投与前の値と比べた容量負荷
しながら行われた排泄量の増大を読み取る。

【０１２６】以下の表Ｄには、容量負荷しながら試験物
質の投与後に生じた排尿量の増大を、容量負荷しながら
偽薬投与後に行われる排尿量の増大に対して％で記載し
ている。更に、容量負荷しながら試験物質の投与後のナ
トリウムおよびカリウムの排泄量を、容量負荷しながら
行われた偽薬投与後に行われるナトリウム量およびカリ
ウム量の％で記載している。

【０１２７】

【表４】

【０１２８】前記の試験結果から、式Ｉの化合物が、Ｎ
ＥＰに対する高い親和性を有し、前記のＡＮＰ分解酵素
の抑制によって血液中でのＡＮＰ含量の増大に関与し、
このことによって、カリウム損失を生じることなく、Ａ
ＮＰによって引き起こされた利尿作用／ナトリウム尿排
泄亢進作用を用量に応じて向上させることが判明した。

【０１２９】式Ｉの化合物は、該化合物の前記の作用に
基づいて、より大きな哺乳動物、殊にヒト用の医薬品と
して、心不全の治療および心不全に苦しむ患者の場合の
利尿作用／ナトリウム尿排泄亢進を促進するのに適して
いる。この場合、式Ｉのジカルボン酸およびその塩は、
好ましくは、腸管外、殊に静脈内投与可能な医薬形で使
用され、式Ｉのモノエステルまたはジエステルは、好ま
しくは、経口投与可能な医薬形で使用される。使用すべ
き用量は、個人により異なっていてもよく、勿論、治療
すべき症状、使用された物質および投与形の種類に応じ
て変化する。例えば、腸管外の調剤は、一般に、経口調
剤よりも作用物質の含有量が少なくなっている。しかし
ながら一般には、より大きな哺乳動物、殊にヒトに投与
するために、一回量当たり１〜２００ｍｇの作用物質含
量を有する医薬形が適している。

【０１３０】治療薬としては、式Ｉの化合物は、生薬調
剤の場合の常用の製薬学的助剤、例えば錠剤、カプセル
剤、坐剤または溶液中に含有されていてもよい。前記の
生薬調剤は、常用の固体または液状の担持剤、例えば乳
糖、澱粉または滑石または液状パラフィンを使用しなが
らおよび／または常用の製薬学的助剤、例えば錠剤崩壊
剤、溶剤または保存剤を使用しながら、自体公知の方法
により製造することができる。

【０１３１】以下の実施例は、本発明を詳細に説明する
ものであるが、しかし、本発明は、それによって制限さ
れるものではない。

【０１３２】新規化合物の構造は、分光分析試験、殊に
ＮＭＲスペクトル、質量スペクトル、ＩＲスペクトルま
たはＵＶスペクトルおよび場合によっては比旋光度の測
定によって保証されている。

【０１３３】

【実施例】

例 １： ３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フ
ェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルア
ミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエス
テル。

【０１３４】Ａ） ジメチルホルムアミド１リットル中
のマロン酸ジエチルエステル１６０．１ｇの溶液に、カ
リウム−第三ブチラート１２３．４ｇを１５℃の温度で
少量ずつ添加した。この反応混合物を、３０分間撹拌
し、次に、室温で、ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中
のフェネチルブロミド２０７．７ｇの溶液を滴加した。
引き続き、この反応混合物を、１時間で６０℃に昇温さ
せ、かつ再度冷却させた。ジメチルホルムアミドを、減
圧下に蒸発させ、残留している残分をメチル−第三ブチ
ルエーテルと水との混合物中に入れた。有機相を分離
し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ
蒸発濃縮させた。油状の残分として残留する粗製生成物
を、蒸留によって減圧下に生成した。２−エトキシカル
ボニル−４−フェニル−ブタン酸−エチルエステル２０
２．５ｇ、ＫＰ_1.5＝１４８〜１５３℃が得られた。

【０１３５】Ｂ） エタノール２８５ｍｌ中の前記によ
り得られたジエステル生成物２３．６ｇの溶液に、水７
６ｍｌ中の水酸化カリウム６．１７ｇの溶液を、氷冷却
しながら添加した。この反応混合物を、室温で数時間撹
拌した。引き続き、エタノールを減圧下に蒸発させ、か
つ残分を、メチル−第三ブチルエーテルと水との混合物
中に入れた。有機相を分離して廃棄し、かつ水相を、氷
冷却しながら、希釈された塩酸水溶液を用いて酸性に
し、引き続き、数回、メチル−第三ブチルエーテルを用
いて抽出した。合わせたメチル−第三ブチルエーテル相
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減
圧下に蒸発濃縮させた。粗製で油状の２−カルボキシ−
４−フェニル−ブタン酸−エチルエステル２０．２ｇが
得られ、これを、更に精製することなしに、更に加工し
た。

【０１３６】Ｃ） 前記により得られた生成物２０．２
ｇに、氷冷却しながら、順次、３５重量％のホルムアル
デヒド水溶液１１ｍｌとピペリジン９．２３ｍｌとを添
加した。この反応混合物を、室温で数時間撹拌し、次
に、メチル第三ブチルエーテルで希釈し、硫酸水素カリ
ウム水溶液および水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムに
より乾燥させ、かつ蒸発濃縮させた。残分を、減圧下に
乾燥させた。α−（２−フェニルエチル）−アクリル酸
エチルエステル１４．８ｇが得られた。

【０１３７】Ｄ） 窒素雰囲気下に、無水テトラヒドロ
フラン１５０ｍｌ中のジイソプロピルアミン２５．２ｍ
ｌを溶解し、かつ−３５℃に冷却した。この溶液に、ｎ
−ヘキサン中の１．６−規定のブチルリチウム溶液１０
０ｍｌを滴加した。この後、この反応混合物を０℃で３
０分間撹拌し、引き続き、無水テトラヒドロフラン２０
ｍｌ中のシクロペンタカルボン酸８．１ｍｌの溶液を滴
加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この
後、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中のＣ）で得られ
たアクリルエステル１６．８ｇの溶液を滴加し、この反
応混合物を２時間０℃で放置し、引き続き、数時間−１
５℃で放置した。後処理のために、この反応混合物を、
１０％の塩酸水溶液を用いて酸性にし、かつｎ−ヘキサ
ンを用いて抽出した。有機相を、半分飽和した重炭酸ナ
トリウム水溶液を用いて７回洗浄し、かつ水を用いて１
回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下
に蒸発濃縮させた。残分として得られた粗製生成物を、
ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（８：２）を使用す
る、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製した。６８〜６９℃の融点を有する純粋な１
−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−
ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸１９．６ｇ
が得られた。

【０１３８】Ｅ） メタノール８２０ｍｌ中のα−テト
ラオン１００ｇの溶液に、氷冷却しながら、臭素１０
８．３ｇを緩徐に滴加した。この後、この反応混合物を
室温で３０分間撹拌し、次にまず、室温で、ヒドロキシ
ルアミン−ヒドロクロリド１２２．４ｇ添加し、引き続
き、水１１０ｍｌを添加した。この混合物を、室温で３
日間撹拌した。次に、更に水４９３ｍｌを添加し、この
場合、１時間後に白色に沈殿物が生じた。この反応混合
物を、更に３日間撹拌し、次に、５℃に冷却した。この
沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ４０℃で減圧下
に乾燥させた。１３０〜１３２℃の融点を有する２−ブ
ロム−３，４−ジヒドロナフタリン−１（２Ｈ）−オン
−オキシム１３６．７ｇが得られた。

【０１３９】Ｆ） 前記により得られたオキシム７９．
５ｇを、８０℃に昇温されたポリリン酸４５２ｇに少量
ずつ添加し、かつこの反応混合物を８０℃で１８時間撹
拌した。引き続き、水７１０ｍｌで注意深く希釈し、か
つこの混合物を室温で２時間撹拌した。生じた沈殿物を
吸引濾過し、水で洗浄し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、もう一度水で洗浄し、最終的にメチル−第三ブチ
ルエーテルで洗浄し、かつ水酸化カリウムにより６０℃
の温度で乾燥させた。１６８〜１７０℃の融点を有する
３−ブロム−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−２（３Ｈ）−オン６６．６が得られた。

【０１４０】Ｇ） 前記により得られた生成物８０ｇ
を、ジメチルホルムアミド１４０ｍｌ中で懸濁させた。
この懸濁液に、ジメチルホルムアミド２０５ｍｌ中のカ
リウムタルイミド７２．６ｇの溶液を添加し、引き続
き、６０℃で１６時間撹拌した。後処理のために、室温
に冷却し、水８００ｍｌを緩徐に滴加し、かつこの混合
物を氷冷却しながら２時間撹拌した。生じた結晶泥を吸
引濾過し、まず、水／ジメチルホルムアミド混合物で洗
浄し、次に、メチル−第三ブチルエーテルで洗浄し、引
き続き、２日間６０℃で減圧下に乾燥させた。１８５〜
１９５℃の融点範囲を有する４，５−ジヒドロ−３−フ
タルイミド−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２（３Ｈ）−
オン７３．３ｇが得られた。

【０１４１】Ｈ） ジメチルホルムアミド９０ｍｌ中の
前記により得られた生成物２７ｇの懸濁液に、氷冷却し
ながら、ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中のカリウム第
三ブチラート１２．３ｇの溶液を添加した。氷冷却しな
がら３０分間の冷却後に、ブロム酢酸−第三ブチルエス
テル２０．７ｇを１時間で別個に０〜５℃で滴加した。
これを、１時間で０℃に冷却した。次に、この反応混合
物を４０℃に昇温させ、水１６４ｍｌを３時間で滴加
し、更に３０℃で１時間撹拌した。次に、この水溶液
を、形成された沈殿物から傾瀉除去し、かつ残留した固
体残分をメチル−第三ブチルエーテルから結晶化させ
た。形成された結晶体を吸引濾過し、水およびメチル−
第三ブチルエーテルで洗浄し、かつ減圧下に６０℃で乾
燥させた。１９４〜１９７℃の融点を有する２，３，
４，５−テトラヒドロ−オキソ−３−フタルイミド−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステ
ル２６．３ｇが得られた。

【０１４２】Ｉ） 前記により得られたエステル７ｇ
を、５分間で、８０℃に昇温されたエタノールアミン１
３．８ｍｌに添加した。５分後に、清澄な溶液が形成さ
れ、この溶液を室温に冷却し、かつトルオール１０５ｍ
ｌを用いて希釈した。この溶液を、５％の塩化ナトリウ
ム水溶液１４０ｍｌを用いて振り出し、有機相を分離
し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ蒸発濃縮させ
た。残留した残分を、メチル−第三ブチルエーテルから
結晶化させた。１１７〜１１８℃の融点を有する３−ア
ミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステ
ル４．０ｇが得られた。

【０１４３】Ｊ） 前記により得られたアミン２．９ｇ
および前記Ｄ）により得られた酸３．２ｇを、ジクロロ
メタン１００ｍｌ中に溶解した。この反応混合物に、Ｎ
−メチルモルホリン２．２ｍｌ、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール１．２７ｇおよびＮ−エチル−Ｎ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−カルボジイミド−ヒドロクロリ
ドを、氷冷却しながら添加した。次に、この反応混合物
を室温で１時間撹拌した。後処理のために、この反応混
合物をジクロロメタンを用いて希釈し、順次、水、硫酸
水素カリウム水溶液、水、重炭酸水素ナトリウム水溶液
および新たに水で洗浄した。この後、有機相を硫酸ナト
リウムにより乾燥させ、かつこの溶剤を減圧下に蒸発さ
せた。こうして得られた粗製生成物を、ｎ−ヘキサン／
酢酸エチルエステルを使用する、シリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィーを用いて僅かに高められた圧力で
（＝フラッシュクロマトグラフィー）精製し、この場
合、溶離剤の酢酸エステル含量は、溶離する間に、開始
時の１：９から３：７に上昇した。純粋な目的化合物
５．４ｇが、油状生成物として得られた。

【０１４４】ＩＲ−スペクトル（薄膜として）：３４０
０ｃｍ^-1、１７２５ｃｍ^-1、１６６０ｃｍ^−１ 例 ２： ３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フ
ェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルア
ミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸。

【０１４５】３−｛１−［２′−（エトキシカルボニ
ル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１
−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−
第三ブチルエステル（製造は例１を見よ）５ｇを、トリ
フルオロ酢酸１６ｍｌ中に溶解した。この溶液を、室温
で３時間撹拌した。後処理のために、このトリフルオロ
酢酸を減圧下に蒸発させた。形成された残分を、ジクロ
ロメタン中に溶解し、かつこの溶液を水で洗浄して稠性
にした。引き続き、この有機相を硫酸ナトリウムにより
乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。残留した残分
を、数回、ｎ−ヘキサンと一緒に撹拌し、かつそれぞれ
再度蒸発濃縮して乾燥物にした。目的化合物３．４ｇ
が、８１〜１０４℃の融点範囲を有する固体のフォーム
として得られた。

【０１４６】例 ３： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−エトキシカルボ
ニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−
１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸
−第三ブチルエステル。

【０１４７】Ａ） １−［２′−（エトキシカルボニ
ル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１
−カルボン酸（製造は例１のＤを見よ）３０．５ｇおよ
びＬ−（−）−α−メチルベンジルアミン１１．６ｇ
を、昇温させながらエタノール中に溶解した。この反応
混合物を、１２時間、冷蔵庫の中で冷却し、次に、生じ
た結晶泥を吸引濾過し、乾燥させ、数回（比旋光度が一
定になるまで）エタノールから再結晶させ、引き続き、
減圧下に乾燥させた。１１８〜１２１℃の融点を有する
前記の酸のα−メチルベンジルアンモニウム塩１７．７
ｇ、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋５．６゜（メタノール中
でｃ ＝０．５）が得られた。

【０１４８】酸の遊離のために、前記の塩を水／ジクロ
ロメタン混合物中に入れ、かつこの混合物を、硫酸水素
カリウム水溶液を用いて酸性にした。有機相を分離し、
かつ水相を、更に３回、ジクロロメタンを用いて抽出し
た。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
により乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。残留し
た残分を、乾燥させた。純粋な（２′Ｒ）−１−［２′
−（エトキシカルボニル−４′−フェニル−ブチル］−
シクロペンタン−１−カルボン酸１１．２ｇ、比旋光度
［α］_D ²⁰＝＋７．４゜（メタノール中でｃ＝０．６５
１）。

【０１４９】Ｂ） ラセミ体の３−アミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル（製造は例１
のＩを見よ）２４．５ｇの６５℃に加熱された溶液に、
６５℃に加熱されたエタノール５４ｍｌ中のＬ−（＋）
−酒石酸１２．６５ｇの溶液を添加した。この反応混合
物を、室温で１時間撹拌した。次に、エタノール１．３
ｍｌ中のベンズアルデヒド１．７２ｍｌの溶液を滴加し
た。得られた懸濁液を、８０℃で還流下に１４時間沸騰
させ、次に、室温に冷却した。生じた結晶性の沈殿物を
吸引濾過し、エタノール８０ｍｌ中に入れ、かつ新たに
還流下に８時間沸騰させた。次に、室温に冷却し、結晶
体を吸引濾過し、かつ減圧下に５０℃で乾燥させた。１
９５〜１９６℃の融点および−１５２゜の比旋光度
［α］_D ²⁰（メタノール中でｃ＝０．５）を有する酒石
酸の塩２３．６ｇが得られた。

【０１５０】塩基の遊離のために、水２５０ｍｌおよび
ジクロロメタン１０８ｍｌからなる混合物中の酒石酸の
塩２３．６ｇを撹拌しながら０℃に冷却し、かつアンモ
ニア水溶液の添加によってｐＨ９．６に調節した。有機
相を分離し、水相を再度ジクロロメタン３０ｍｌを用い
て抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥
させ、かつ減圧下に濃縮した。残留した残分を、メチル
−第三ブチルエーテルから結晶化させ、かつ減圧下に乾
燥させた。１１３〜１１５℃の融点および−２７６．２
゜の比旋光度［α］_D ²⁰（メタノール中でｃ＝０．５）
を有する（３Ｓ）−３−アミノ−２，３，４， ５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
１−酢酸−第三ブチルエステル１２．２ｇが得られた。

【０１５１】Ｃ） 前記Ａ）により得られた酸５．４ｇ
を、無水ジクロロメタン６０ｍｌ中に溶解した。この溶
液に、トリエチルアミン２．３３ｍｌを添加し、かつ−
２０℃に冷却した。次に、無水ジクロロメタン５ｍｌ中
の塩化メタンスルホン酸１．３１ｍｌの溶液を緩徐に滴
加した。１５分間の撹拌後に、ジクロロメタン６０ｍｌ
中の前記Ｂ）により得られたアミン４．８ｇおよびトリ
エチルアミン２．３３ｍｌの溶液を滴加した。引き続
き、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。後処理の
ために、この反応混合物を水中に入れ、有機相を分離
し、硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、引き続き、水で
洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、かつ
減圧下に濃縮した。残留した粗製生成物を、ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチルエステル（７：１）を使用する、シリカ
ゲル５００ｇによるフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製した。減圧下での乾燥後に、油状物としての純
粋な目的化合物９．５ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝−１１
５．２゜(メタノール中でｃ＝０．４６３）が得られ
た。

【０１５２】例 ４： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカル
ボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン
−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢
酸。

【０１５３】（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−
（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−
シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル（製造は例３
を見よ）９．４ｇを、氷冷却ながらジクロロメタン１５
ｍｌ中に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸３１
ｍｌを添加し、かつこの反応混合物を、冷蔵庫の中で約
１２時間４℃で保持した。後処理のために、ジクロロメ
タンおよびトリフルオロ酢酸を減圧下に蒸発させた。得
られた粗製生成物を、酢酸エチルエステルの中に入れ、
水、希釈された重炭酸ナトリウム水溶液および新たに水
で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムにより乾
燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。残留した残分
を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製し、この場合、溶離剤は、まず、ジクロロメ
タンを使用し、次に、ジクロロメタン／メタノール（９
５：５）を使用した。得られた生成物を、２日間８０℃
で減圧下に乾燥させた。純粋な目的化合物７．３ｇが、
７１〜７４℃の融点、比旋光度［α］_D ²⁰＝−１３１．
０゜（メタノール中でｃ＝０．５）を有する固体のフォ
ームとして得られた。

【０１５４】例 ５： ３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−４′
−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニ
ルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチル
エステル。

【０１５５】Ａ） ジメチルホスホノ酢酸−第三ブチル
エステル１１８ｇを、窒素雰囲気下に無水ジメチルホル
ムアミド８７５ｍｌ中に溶解した。この溶液に、カリウ
ム−第三ブチラート５８．９ｇを氷冷却しながら添加し
た。引き続き、この反応混合物を、短時間で６０℃に加
熱し、次に、室温に冷却させた。この反応混合物に、ジ
メチルホルムアミド１１０ｍｌ中の臭化フェネチル１０
４．９ｇの溶液を滴加した。次に、この反応混合物を２
時間で６０℃に加熱した。後処理のために、このジメチ
ルホルムアミドを減圧下に蒸発させ、かつ残留した残分
をメチル−第三ブチルエーテル中に溶解した。この溶液
を、硫酸水素カリウム水溶液を用いて酸性にした。次
に、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムによ
り乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。得られた粗
製生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メチル−第
三ブチルエーテル（４：１）を使用する、シリカゲル３
ｋｇによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製
した。純粋な２−（ジメチルホスホノ）−４−フェニル
−ｎ−酪酸−第三ブチルエステル１０５．１ｇが油状生
成物として得られた。

【０１５６】Ｂ） 前記により得られた生成物１０５．
１ｇを、窒素雰囲気下に無水テトラヒドロフラン７０５
ｍｌ中に溶解した。この溶液に、パラホルムアルデヒド
２８．４ｇを添加した。次に、テトラヒドロフラン１０
０ｍｌ中のカリウム−第三ブチラート３２．５ｇの溶液
を緩徐に滴加した。引き続き、この反応混合物を１時間
撹拌した。後処理のために、この反応混合物を、硫酸水
素カリウムの冷たい水溶液を用いて酸性にし、かつメチ
ル−第三ブチルエーテルを用いて希釈した。次に、この
有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾
燥させ、かつ減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物
を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（９：１）を使
用する、シリカゲル７００ｇによるフラッシュクロマト
グラフィーによって精製した。α−（フェネチル）−ア
クリル酸−第三ブチルエステル４７．０ｇが、無色の油
状物として得られた。

【０１５７】Ｃ） 無水テトラヒドロフラン４５０ｍｌ
中のジイソプロピルアミン５０．２ｍｌの−５０℃に冷
却された溶液に、ｎ−ヘキサン中のブチルリチウムの
１．６モルの溶液２００ｍｌを滴加し、かつこの反応混
合物を、更に３０分間０℃で保持した。引き続き、前記
の温度で、無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中のシクロ
ペンタンカルボン酸１６．２ｍｌの溶液を滴加した。こ
の反応混合物を、更に０℃で２時間撹拌した。次に、こ
の混合物に、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の前記
Ｂ）により得られた生成物３８ｇの溶液を緩徐に滴加し
た。この反応混合物を、０℃で更に２時間撹拌し、次
に、更に数時間−１５℃で放置した。後処理のために、
この反応混合物を氷冷却しながら硫酸水素カリウムの飽
和水溶液を用いて酸性にし、かつ３回、ｎ−ヘキサンを
用いて抽出した。合わせた有機相を、７回、半分飽和し
た重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、引き続き、
水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、か
つ減圧下に蒸発濃縮させた。得られた油状の粗製生成物
を、氷冷却されたｎ−ヘキサンから結晶化させた。７５
〜７７℃の融点を有する純粋な結晶性の１−［２′−
（第三ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチ
ル］−シクロペンタン−１−カルボン酸４１．９ｇが得
られた。

【０１５８】Ｄ） 前記により得られた生成物３．３
ｇ、３−アミノ−２，３，４，−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチ
ルエステル（製造は例１のＩを見よ）２．７ｇ、Ｎ−メ
チルモルホリン１．５３ｍｌおよびヒドロキシベンゾト
リアゾール１．１８ｇを、窒素雰囲気下に、無水ジクロ
ロメタン９３ｍｌ中に溶解した。この溶液に、氷冷却し
ながらＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド−ヒドロクロリド３．５２ｇを添
加した。次に、この反応混合物を氷冷却しながら２時間
撹拌した。後処理のために、この反応混合物を、順次、
水、重炭酸ナトリウム水溶液および再度水で洗浄した。
有機相を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下
に濃縮した。残留した粗製生成物を、溶離剤としてのｎ
−ヘキサン／酢酸エチルエステル（７：３）を使用す
る、シリカゲル２００ｇによるフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、かつメチル−第三ブチルエーテ
ルから結晶化させた。１１０〜１１４℃の融点を有する
純粋な目的化合物４．２ｇが得られた。

【０１５９】例 ６： ３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチ
ル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸。

【０１６０】３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボ
ニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−
１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸
−第三ブチルエステル（製造は例５を見よ）４．１ｇ
を、４℃の温度で、湿分の遮断下にトリフルオロ酢酸１
３ｍｌ中に溶解した。得られた溶液を、前記の温度で更
に３時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を
減圧下に濃縮した。トリフルオロ酢酸の完全な除去のた
めに、残分に数回ジクロロメタンを添加し、かつ再度蒸
発濃縮させた。次に、得られた残分をジクロロメタン中
に溶解し、この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムによ
り乾燥させ、かつ減圧下に濃縮した。残分として残留す
る粗製生成物を、ジクロロメタンから結晶化させた。１
７８〜１８３℃の融点を有する純粋な目的化合物２．７
ｇが得られた。

【０１６１】例 ７： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（第三ブトキシ
カルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペン
タン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１
−酢酸−第三ブチルエステル。

【０１６２】Ａ） １−［２′−（第三ブトキシカルボ
ニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−
１−カルボン酸（製造は５のＣを見よ）６８ｇおよびＬ
−（−）−α−メチルベンジルアミン２３．５ｍｌを、
昇温させながらエタノール２００ｍｌ中に溶解した。こ
の反応混合物を、例３のＡ）に記載されているのと同様
にして後処理した。１１８〜１１９℃の融点を有する前
記の酸のα−メチルベンジルアンモニウム塩３２．２
ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝＋９．２゜（メタノール中で
ｃ＝０．５）が得られた。酸の遊離のために、前記の塩
を、例３のＡ）に記載された方法により更に処理した。
６８〜７０℃の融点を有する（２′Ｒ）−１−［２′−
（第三ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチ
ル］−シクロペンタン−１−カルボン酸２３ｇ、比旋光
度［α］_D ²⁰＝＋１５．４゜（メタノール中でｃ＝０．
５）が得られた。

【０１６３】Ｂ） 前記により得られた酸６０．１ｇ
を、（３Ｓ）−３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢
酸−第三ブチルエステル（製造は例３のＢ）を見よ）５
０．３ｇと、例３のＣ）に記載された方法により反応さ
せ、かつ得られた反応混合物を例３のＣ）に記載された
のと同様にして後処理した。フォームとしての目的化合
物９４．３ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝−１１０．２゜(メ
タノール中でｃ＝０．５）が得られた。

【０１６４】ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−プレス加工品
として）：３４２０ｃｍ^-1、１７４３ｃｍ^-1、１７２５
ｃｍ^-1、１６７０ｃｍ^-1例 ８： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−［１−（２′−カルボキシ−
４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カル
ボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸。

【０１６５】（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−
（第三ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチ
ル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル（製造は
例７を見よ）９３ｇを、例６に記載された方法により、
トリフルオロ酢酸を用いて水素化分解し、かつこの反応
混合物を、例６に記載されたのと同様にして後処理し
た。９７〜１２２℃の融点を有する固体のフォームとし
ての目的化合物６３．５ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝−１
３６．２゜（メタノール中でｃ＝０．５）が得られた。

【０１６６】例 ９： （３Ｓ，２′Ｓ）−３−｛１−［２′−（第三ブトキシ
カルボニル）−３′−（２−メトキシエトキシ）−プロ
ピル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンズオキシ
アゼピン−５（２Ｈ）−酢酸−ベンジルエステル。

【０１６７】Ａ） ジエチルエーテル２００ｍｌ中の３
−ブロムプロピオン酸１００ｇの溶液に、硫酸７ｍｌを
添加し、かつこの反応混合物を−２０℃に冷却した。次
に、液化したイソブテン１２３ｍｌを添加した。この反
応混合物を、室温で数時間、圧力容器中で撹拌した。引
き続き、この反応混合物を後処理のために希釈され氷冷
却された苛性ソーダ水溶液中に入れた。エーテル相を分
離し、かつ水相を再度エーテルを用いて抽出した。合わ
せた有機相を、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させ
た。得られた粗製生成物を、減圧下に蒸留した。３−ブ
ロムプロピオン酸−第三ブチルエステル１００ｇ、ＫＰ
₂₀＝７５〜７７℃が得られた。

【０１６８】Ｂ） ジイソプロピルアミン５０．４ｍｌ
を、窒素雰囲気下に無水テトラヒドロフラン３００ｍｌ
中に溶解し、かつこの溶液を、−７０℃に冷却した。こ
の溶液に、前記の温度で、ｎ−ヘキサン中のブチルリチ
ウムの１．６モルの溶液２００ｍｌを滴加した。この反
応混合物を、０℃に昇温させ、前記の温度で３０分間撹
拌し、かつ再度−２０℃に冷却した。前記の温度で、無
水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のシクロペンタンカル
ボン酸１６．２ｍｌの溶液を滴加した。次に、この反応
混合物を、室温で２時間撹拌した。引き続き、この混合
物を−１０℃に冷却し、かつテトラヒドロフラン１００
ｍｌ中の３−ブロムプロピオン酸−第三ブチルエステル
３５ｇの、−１０℃に冷却された溶液に緩徐に滴加し
た。この反応混合物を、室温で数時間撹拌した。後処理
のために、希釈された塩酸水溶液を用いて酸性にし、か
つジエチルエーテル３７５ｍｌを用いて希釈した。有機
相を分離し、かつ水相を、更に３回、ジエチルエーテル
それぞれ１００ｍｌを用いて抽出した。合わせた有機抽
出液を、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムにより乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮させた。残留
した残分を、ジエチルエーテル３００ｍｌ中に溶解し
た。この溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液で６回振盪
し、引き続き、１０％の炭酸ナトリウム水溶液で４回振
盪した。合わせた炭酸ナトリウム溶液を、氷冷却しなが
ら酸性にし、かつ３回、エーテルそれぞれ１５０ｍｌを
用いて抽出した。前記のエーテル抽出液を、エーテル系
溶液と合わせ、かつ得られた溶液を、塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減
圧下に濃縮した。得られた粗製生成物を、氷冷却したｎ
−ヘキサンから結晶化させた。７８〜８１℃の融点を有
する純粋な１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−
エチル］−１−シクロペンタンカルボン酸７．７ｇが得
られた。

【０１６９】Ｃ） ジイソプロピルアミン３０ｍｌを、
窒素雰囲気下に無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に
溶解し、かつこの溶液を−７０℃に冷却した。この溶液
に、ｎ−ヘキサン中のブチルリチウムの１．６モルの溶
液１３２ｍｌを滴加し、この反応混合物を、０℃で更に
３０分間撹拌し、次に、新たに−７０℃に冷却した。引
き続き、この反応混合物に、順次、無水テトラヒドロフ
ラン１００ｍｌ中の前記のＢ）により得られた生成物２
４．２ｇの溶液を滴加し、次に、無水テトラヒドロフラ
ン２０ｍｌ中のメトキシエトキシメチルクロリド１４．
２ｍｌの溶液を滴加した。この反応混合物を、室温で更
に１６時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物
を氷／水混合の中に入れ、硫酸水素カリウム水溶液を用
いて酸性にし、かつ３回、酢酸エチルエステルそれぞれ
３００ｍｌを用いて抽出した。有機相を合わせ、塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥さ
せ、かつ減圧下に濃縮した。残留した粗製生成物を、溶
離剤としてのジクロロメタン／エーテル（８：２）を使
用する、シリカゲル５００ｇによるフラッシュクロマト
グラフィーによって精製した。純粋な１−［２′−（第
三ブトキシカルボニル）−３′−（２−メトキシエトキ
シ）−プロピル］−シクロペンタン−１−カルボン酸２
６．５ｇが油状物として得られた。

【０１７０】Ｄ） 前記により得られたラセミ体の酸３
６．７ｇを、ｎ−ヘキサン１８４ｍｌ中に溶解し、かつ
この溶液に（＋）−偽性エフェドリン１８．４ｇを添加
した。生じた沈殿物を、還流下で短時間沸騰させること
によって再度溶液の中に入れた。次に、この溶液を冷却
し、かつ数時間、冷蔵庫の中で放置した。形成された結
晶性の沈殿物を吸引濾過し、氷冷却されたｎ−ヘキサン
で洗浄し、かつ更に４回、ｎ−ヘキサンから再結晶化さ
せた。８９〜９１℃の融点を有する前記の酸の偽性エフ
ェドリンの塩１６．２ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝＋３
６．５゜（メタノール中でｃ＝１）が得られた。

【０１７１】酸の遊離のために、前記の塩１６ｇをｎ−
ヘキサン中で懸濁させ、かつこの反応混合物を氷冷却さ
れた硫酸水素カリウム水溶液を用いて酸性にした。有機
相を分離し、かつ水相を、更に２回、ｎ−ヘキサンを用
いて抽出した。合わせた有機相を、塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧
下に蒸発濃縮させた。この残分を、減圧下に５０℃で乾
燥させた。油状物としての（２′Ｓ）−１−［２′−
（第三ブトキシカルボニル）−３′−（２−メトキシ−
エトキシ）−プロピル］−シクロペンタン−１−カルボ
ン酸９．９ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝＋２．９゜（メタ
ノール中でｃ＝１）が得られた。

【０１７２】Ｅ） 水素化ナトリウム（８０％のもの）
１７．２ｇを、窒素雰囲気下および湿分の遮断下に無水
ジメチルホルムアミド４００ｍｌ中に溶解した。前記の
溶液に、０℃で、無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中
のＬ−ＢＯＣ−セリン（＝Ｎ−（第三ブトキシカルボニ
ル）−セリン）５０ｇの溶液を緩徐に滴加した。この反
応混合物を、緩徐に１５℃に昇温させ、次に、ジメチル
ホルムアミド５０ｍｌ中のｏ−ニトロフェノール３７．
４ｇの溶液を滴加し、かつこの反応混合物を、室温で更
に数時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物
を、氷冷却した硫酸水素カリウム水溶液の上に注ぎ込ん
だ。次に、数回、酢酸エチルエステルを用いて抽出し、
かつ合わせた有機相に、重炭酸ナトリウム水溶液を添加
した。この水相を分離し、エーテルで洗浄し、引き続
き、硫酸水素カリウムを用いて酸性にし、かつ酢酸エチ
ルエステルを用いて抽出した。この酢酸エチルエステル
抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、
かつ減圧下に蒸発濃縮させた。粗製の（２Ｓ）−３−
（２−ニトロフェノキシ）−２−（第三ブトキシカルボ
ニルアミノ）−プロピオン酸５４．２ｇが得られ、これ
を、更に精製せずに更に後処理した。

【０１７３】Ｆ） 前記により得られた酸５４．２ｇ
を、メタノール６００ｍｌ中に溶解した。この溶液に、
パラジウム触媒１．８ｇ（Ｐｄ５％／炭素）を添加し
た。次に、１時間で、５バールの水素圧で水素化した。
引き続き、触媒を濾別し、かつ濾過された溶液を減圧下
に濃縮した。得られた粗製生成物を、氷冷却しながら、
メチル−第三ブチルエーテル／ｎ−ヘキサン混合物から
結晶化させた。８７〜９１℃の融点を有する（２Ｓ）−
３−（２−アミノフェノキシ）−２−（第三ブトキシカ
ルボニルアミノ）−プロピオン酸３０．１ｇ、比旋光度
［α］_D ²⁰＝＋５５．９゜（メタノール中でｃ＝１）が
得られた。

【０１７４】Ｇ） 前記により得られた酸１３．３ｇ
を、湿分の遮断下に無水ジメチルホルムアミド７１ｍｌ
中に溶解した。この溶液に、氷冷却しながら、ジメチル
ホルムアミド６ｍｌ中のジエチルホスホノシアニド７．
８ｍｌの溶液を添加した。１０分後に、トリエチルアミ
ン５．７ｍｌを滴加し、かつこの反応混合物を室温で１
時間撹拌した。次に、この反応混合物を後処理のために
氷水の上に注ぎ込み、かつメチル−第三ブチルエーテル
を用いて数回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、か
つ減圧下に蒸発濃縮させた。残分として残留する粗製生
成物を、エタノールから結晶化させた。（３Ｓ）−３−
（第三ブトキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾキシアゼピン−４(５Ｈ)−オン１．３
ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝−１９４゜（メタノール中で
ｃ＝１）が得られた。

【０１７５】Ｈ） 前記により得られた生成物１６ｇ
を、湿分の遮断下にテトラヒドロフラン３１３ｍｌ中に
溶解した。この溶液に、順次、テトラヒドロフラン３０
ｍｌ中のカリウム−第三ブチラート７．１ｇの溶液およ
びテトラヒドロフラン１０ｍｌ中のブロム酢酸ベンジル
エステル１０．９ｍｌの溶液を滴加した。この反応混合
物を、室温で１時間撹拌した。引き続き、後処理のため
に、メチル−第三ブチルエーテルを用いて希釈し、水で
洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ
減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物を、溶離剤とし
てのｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（３：２）を使
用する、シリカゲル５００ｇによるフラッシュクロマト
グラフィーによって精製した。油状物としての純粋な
（３Ｓ）−（第三ブトキシカルボニルアミノ）−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１−，５−ベンズオキサアゼ
ピン−５（２Ｈ）−酢酸ベンジルエステル２０．５ｇ、
比旋光度［α］ _D ²⁰＝−１５２゜（メタノール中でｃ＝
０．６８）が得られた。

【０１７６】Ｉ） 前記により得られた生成物２０ｇ
を、ジクロロメタン１３７ｍｌ中に溶解した。この溶液
に、トリフルオロ酢酸７７ｍｌを添加し、かつ１時間撹
拌した。次に、減圧下に濃縮し、残分をジクロロメタン
中に溶解し、かつアルカリ性の反応になるまで重炭酸ナ
トリウム水溶液を添加した。この有機相を分離し、水で
洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に
濃縮した。純粋な（３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサアゼピン−５
（２Ｈ）−酢酸ベンジルエステル１５．７ｇ、比旋光度
［α］_D ²⁰＝−１８７．５゜(メタノール中でｃ＝０．５
３６）が得られた。

【０１７７】Ｊ） 前記により得られた生成物１５．７
ｇを、無水ジクロロメタン４８ｍｌ中に溶解し、かつこ
の溶液に、室温で、順次、前記のＤ）により得られた酸
１．６ｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．７９ｍｌおよびＮ
−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カ
ルボジイミド−ヒドロクロリド１．８３ｇを添加した。
この反応混合物を、室温で更に１時間撹拌した。次に、
後処理のために、順次、水、硫酸水素カリウム水溶液、
水、重炭酸ナトリウム水溶液および新たに水で洗浄し、
硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に蒸発濃縮
させた。残分として得られた粗製生成物を、溶離剤とし
てのｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（７：３）を使
用する、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製した。油状物としての目的化合物１．８
ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝−９６．３゜（メタノール中
でｃ＝０．３２６）が得られた。

【０１７８】例 １０： （３Ｓ，２′Ｓ）−３−｛１−［２′−カルボキシ−
３′−（２−メトキシエトキシ）−プロピル］−シクロ
ペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサアゼピン−５（２
Ｈ）−酢酸ベンジルエステル。

【０１７９】（３Ｓ，２′Ｓ）−３−｛１−［２′−
（第三ブトキシカルボニル）−３′−（２−メトキシ−
エトキシ）−プロピル］−シクロペンタン−１−カルボ
ニルアミノ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５
−ベンズオキサアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸ベンジルエ
ステル（製造は例９を見よ）１．６ｇを、氷冷却しなが
らトリフルオロ酢酸５ｍｌ中に溶解した。この溶液を、
４℃の温度で数時間放置した。引き続き、後処理のため
に減圧下で蒸発濃縮させ、かつ残分として残留した粗製
生成物を、ジクロロメタン／メチル−第三ブチルエーテ
ル／メタノール（８５：１５：５）を使用する、シリカ
ゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製
した。乾燥後に、油状物としての目的化合物１．０ｇ、
比旋光度［α］_D ²⁰＝−１１７．２゜（メタノール中で
ｃ＝０．４２）が得られた。

【０１８０】例 １１： （３Ｓ，２′Ｓ）−３−｛１−［２′−カルボキシ−
３′−（２−メトキシエトキシ）−プロピル］−シクロ
ペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサアゼピン−５（２
Ｈ）−酢酸。

【０１８１】（３Ｓ，２′Ｓ）−３−｛１−［２−カル
ボキシ−３−（２′−メトキシエトキシ）−プロピル］
−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサアゼピン
−５（２Ｈ）−酢酸ベンジルエステル（製造は例１０を
見よ）０．９５ｇを、エタノール５０ｍｌ中に溶解し
た。この溶液に、パラジウム触媒（Ｐｄ／炭素５％）
０．２ｇを添加した。次に、２時間、５バールの水素圧
で水素添加した。後処理のために、触媒から濾別し、濾
過された溶液を減圧下に蒸留濃縮させ、かつ残留した残
分を乾燥させた。フォーム状の生成物としての目的化合
物０．７ｇ、比旋光度［α］_D ²⁰＝−１４２．６゜（メ
タノール中でｃ＝０．５）が得られた。

【０１８２】例 １２： （３Ｒ）−３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボニ
ル）−４′−（４−フルオロフェノキシ）−ブチル］−
シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４ーオキソ
−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアアゼピン−５
（２Ｈ）−酢酸−第三ブチルエステル。

【０１８３】Ａ） ジメチルホスホノ酢酸−第三ブチル
エステル２０．５ｇを、例５のＡ）に記載された方法に
より、４−フルオロフェノキシエチルブロミド２５ｇと
反応させた。反応混合物を、例５のＡ）に記載されたの
と同様に後処理した。４−（４−フルオロフェノキシ）
−２−（ジメチルホスホノ）−ｎ−酪酸−第三ブチルエ
ステル２０．４ｇが得られた。

【０１８４】Ｂ） 前記により得られた生成物２０．４
ｇを、例５のＢ）に記載された方法によりパラホルムア
ルデヒド４．８ｇと反応させた。この反応混合物を、例
５のＢ）に記載されたのと同様に後処理した。粗製生成
物として、油状のα−［２−（４−フルオロフェノキ
シ）−エチル］−アクリル酸−第三ブチルエステル１
５．３ｇが得られた。これを、更にクロマトグラフィー
により精製せずに次の工程で更に加工した。

【０１８５】Ｃ） 前記により得られた生成物１５．３
ｇを、例５のＣ）に記載された方法によりシクロペンタ
ンカルボン酸５．１ｍｌと反応させた。この反応混合物
を、例５のＣ）に記載されたのと同様にして後処理し
た。５８〜６３℃の融点を有する１−［２′−（第三ブ
トキシカルボニル）−４′−（４−フルオロフェノキ
シ）−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸６．
０ｇおよび更に、なお僅かに汚染された油状の生成物
７．６ｇが得られた。

【０１８６】Ｄ） エタノール１８００ｍｌ中の１−フ
ルオロ−２−ニトロベンゾール１００ｍｌの溶液に、水
５５０ｍｌ中のＮ−アセチル−Ｌ−システイン１２２．
４ｇおよび炭酸水素ナトリウム１８１．９ｇの溶液を添
加した。この反応混合物を、還流下に３時間沸騰させ、
次に、室温に冷却し、かつ沈殿物から濾別した。この濾
液を、約７００ｍｌに濃縮し、かつ残留した残分を水
１．８ｌの中に入れた。水相を、ジエチルエーテルを用
いて抽出し、引き続き、濃塩酸の水溶液を添加すること
によってｐＨ１に調節した。黄色の固体が生じ、これを
吸引濾過した。粗製のＲ−（２−ニトロフェニル）−Ｎ
−アセチル−Ｌ−システイン２５３．６ｇが得られ、こ
れを、更に精製せずに後処理した。

【０１８７】Ｅ） 前記により得られた生成物２５３．
６ｇに、１８モルの硫酸８２５ｍｌおよび水３．３ｌを
添加した。この反応混合物を、還流下に４０分間加熱
し、次に、０℃に冷却した。濃縮されたアンモニア水溶
液１９２５ｍｌを添加した。この際に生じた固体を吸引
濾過し、かつ水から再結晶化させた。Ｒ−（２−ニトロ
フェニル）−Ｌ−システイン１４３ｇが得られた。

【０１８８】Ｆ） 前記により得られた生成物１００ｇ
および炭酸カリウム６２．２ｇを、水７リットル中に溶
解した。引き続き、３時間で、カルベトキシフタルイミ
ド１２０ｇを少量ずつ添加し、この反応混合物を更に５
時間撹拌し、かつ更に数時間放置した。引き続き、生じ
た固体を吸引濾過し、かつ濾液を濃塩酸の水溶液を用い
て２〜３のｐＨ値にした。この際に生じた沈殿物を吸引
濾過し、水で数回洗浄し、引き続き、エタノール約１ｌ
を用いて、僅かに昇温させながら（約４０℃）懸濁させ
た。冷却後に、この固体を吸引濾過し、かつ空気に接し
て乾燥させた。（２Ｒ）−３−（２−ニトロフェニルチ
オ）−２−フタルイミドプロピオン酸１００ｇが得ら
れ、これを、更に精製せずに後処理した。

【０１８９】Ｇ） 前記により得られた生成物１００ｇ
を、メタノール１．５ｌ中で懸濁させた。これに、パラ
ジウム／炭素触媒（５％のもの）を添加し、かつこの反
応混合物を５時間水素添加した。引き続き、触媒を分離
し、かつ溶剤を減圧下に蒸発濃縮させた。黄褐色の油状
物としての粗製（２Ｒ）−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−２−フタルイミドプロピオン酸７１．６ｇが得ら
れ、これを、更に精製せずに後処理した。

【０１９０】Ｈ） 前記により得られた生成物７１．６
ｇを、ジメチルホルムアミド中に溶解した。この溶液
に、１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−
エチルカルボジイミド−ヒドロクロリド３８．０ｇを添
加し、かつこの反応混合物を、室温で３時間撹拌した。
引き続き、この反応混合物を、酢酸エチルエステル１．
５ｌを用いて希釈し、かつ数回、１規定の炭酸水素ナト
リウム水溶液それぞれ１．５ｌを用いて抽出した。引き
続き、この有機相を、２回、水それぞれ２００ｍｌで洗
浄し、かつ減圧下に濃縮して乾燥物にした。この残分
を、溶離剤としての酢酸エチルエステル／シクロヘキサ
ン（１：１）を使用する、フラッシュクロマトグラフィ
ーを用いて精製した。（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３
−フタルイミド−１，５−ベンゾチアアゼピン−４（５
Ｈ）−オン４６．３ｇ得られた。

【０１９１】Ｉ） テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の
前記により得られた生成物４６．３ｇの溶液に、粉末に
された水酸化カリウム１０．６ｇおよびテトラブチルア
ンモニウムブロミド４．８ｇを添加した。この反応混合
物を０℃に冷却し、次に、ブロム酢酸−第三ブチルエス
テル２３．２ｍｌを緩徐に滴加した。この反応混合物
を、室温で更に３時間撹拌した。次に、濾過し、かつこ
の濾液を減圧下に濃縮して乾燥物にした。この残分をジ
エチルエーテルの中に入れ、かつこのエーテル相を、水
および１モルの硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムにより乾燥させ、引き続き、減圧下に濃縮し
た。残留した油状の粗製生成物に、酢酸エチルエステル
およびジエチルエーテルを添加した。形成された沈殿物
を吸引濾過した。（３Ｒ）−５−（第三ブトキシカルボ
ニルメチル）−２，３−ジヒドロ−３−フタルイミド−
１，５−ベンゾチアアゼピン−４（５Ｈ）−オン３４ｇ
が固体として得られた。減圧下での母液の濃縮後に、再
度、僅かに汚染された油状生成物２５ｇが得られた。

【０１９２】比旋光度［α］_D ²⁰＝−１４６℃（ジクロ
ロメタン中でｃ＝０．８） Ｊ） 前記により得られた生成物２ｇに、エタノールア
ミン７．５ｍｌを添加し、かつこの混合物を８０℃で１
０分間撹拌した。引き続き、熱源を除去し、更に３０分
間撹拌した。この後、この反応混合物に、後処理のため
に、５％の塩化ナトリウム水溶液７０ｍｌを添加し、か
つ得られた混合物を、トルオールを用いて抽出した。こ
の有機相を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、か
つ減圧下に濃縮して乾燥物にした。粗製の更にトルオー
ルを含有する（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアアゼピン−５（２
Ｈ）−酢酸−第三ブチルエステル１．４６ｇがトルオー
ルを含有する固体として得られた。

【０１９３】Ｋ） 無水ジクロロメタン１００ｍｌに、
前記生成物１．４５ｇ、Ｃ）により得られたシクロペン
タンカルボン酸誘導体１．７５ｇ、ヒドロキシベンゾト
リアゾール０．７ｇおよびＮ−メチルモルホリン１．５
０ｍｌを添加した。次に、この反応混合物を０℃に冷却
し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
−カルボジイミド−ヒドロクロリド１．７６ｇを添加
し、かつこの反応混合物を室温で更に５時間撹拌した。
後処理のために、この反応混合物に１モルの硫酸水素カ
リウム溶液を添加し、この有機相を分離し、１モルの炭
酸水素カリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃
縮して乾燥物にした。得られた粗製生成物を、溶離剤と
してのｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（４：１）を
使用する、フラッシュ−カラムクロマトグラフィーによ
って精製した。目的化合物１．９ｇが油状物として得ら
れた。

【０１９４】ＩＲ−スペクトル（薄膜として）：３３６
６ｃｍ^-1、３０５９ｃｍ^-1、２９６９ｃｍ^-1、２８７４
ｃｍ^-1、１７２７ｃｍ^-1、１６５７ｃｍ^-1、１５０５ｃ
ｍ^-1。

【０１９５】例 １３： （３Ｒ）−３−｛１−［２′−カルボキシ−４′−（４
−フルオロフェノキシ）−ブチル］−シクロペンタン−
１−カルボニルアミノ｝−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸。

【０１９６】（３Ｒ）−３−｛１−［２′−（第三ブト
キシカルボニル）−４′−（４−フルオロフェノキシ）
−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
アゼピン−５（２Ｈ）−酢酸−第三ブチルエステル（製
造は例１２を見よ）１．９ｇを、例６に記載された方法
により、トリフルオロ酢酸を用いて水素化分解した。こ
の反応混合物を、例６に記載されたのと同様にして後処
理した。非晶質の固体としての目的化合物０．５６ｇ、
融点９０〜９４℃が得られた。

【０１９７】例 １４： （３Ｒ）−３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボニ
ル）−５′−（３，４−ジメトキシフェニル）−ペンチ
ル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアアゼピ
ン−５（２Ｈ）−酢酸−第三ブチルエステル Ａ） トリフェニルホスフィン６．７ｇを、アセトニト
リル２００ｍｌ中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し
た後に、臭素１．３ｍｌを滴加した。次に、冷却浴液を
除去し、かつアセトニトリル８０ｍｌ中の３−（３，４
−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール５ｇの溶液
を滴加した。引き続き、この反応混合物を、還流下に加
熱し、この場合、水遮断器を用いて、６時間で数回、留
出物それぞれ１０ｍｌを除去し、かつ除去された量を、
新鮮なアセトニトリルで補充した。後処理のために、こ
の溶剤を減圧下に蒸発させ、残留した残分を、ジエチル
エーテルの中に入れ、かつ濾過した。この濾液を、減圧
下に濃縮し、かつシクロヘキサン／メチル−第三ブチル
エーテル（７：２）を使用する、フラッシュ−カラムク
ロマトグラフィーによって精製した。３−（３，４−ジ
メトキシフェニル−１−ブロム−プロパン５．５ｇが、
無色の油状物として得られた。

【０１９８】Ｂ） 前記により得られた生成物５．５ｇ
を、例５のＡ）に記載された方法により、ジメチル−ホ
スホノ酢酸−第三ブチルエステル３．８ｍｌと反応させ
た。この反応混合物を、例５のＡ）に記載されたのと同
様にして後処理した。４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−（ジメチルホスホノ）−吉草酸−第三ブチル
エステル６．１ｇが、無色の油状物として得られた。

【０１９９】Ｃ） 前記により得られた生成物６ｇを、
例５のＢ）に記載された方法により、パラホルムアルデ
ヒドと反応させた。この反応混合物を、例５のＢ）に記
載されたのと同様にして後処理した。得られた粗製生成
物を、溶離剤としてのメチル−第三ブチルエーテル／シ
クロヘキサン（１：３）を使用する、フラッシュ−カラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。油状の１−
［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピル］−
アクリル酸−第三ブチルエステル３．４ｇが得られた。

【０２００】Ｄ） 前記により得られた生成物３．４ｇ
を、例５のＣ）に記載された方法により、シクロペンタ
ンカルボン酸１．３ｍｌと反応させた。この反応混合物
を、例５のＣ）に記載されたのと同様にして後処理し
た。この粗製生成物を、溶離剤としての酢酸エチルエス
テル／シクロヘキサン（１：３）を使用する、フラッシ
ュ−カラムクロマトグラフィーによって精製した。油状
の１−［２−（第三ブトキシカルボニル）−５−（３，
４−ジメトキシフェニル）−ペンチル］−シクロペンタ
ンカルボン酸２．５ｇが得られた。

【０２０１】Ｅ） 前記により得られた生成物２．５ｇ
を、アセトニトリル５０ｍｌ中に溶解した。０℃の温度
で、湿分の遮断下に、この溶液に、順次、ジイソプロピ
ルエチルアミン４．２ｍｌ、２−クロロ−１−メチルピ
リジニウムヨウ化物１．７ｇおよび（３Ｒ）−３−アミ
ノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジ
アゼピンー５（２Ｈ）−酢酸−第三ブチルエステル（製
造は例１２のＪ）を見よ）２．５ｇを添加した。この反
応混合物を、０℃で更に３０分間撹拌し、かつ室温で２
時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を減圧
下で濃縮して乾燥物にし、かつ残留した残分をジクロロ
メタン中に溶解した。この溶液を、まず、希釈された塩
酸水溶液を用いて振盪させ、次に、水を用いて振盪させ
た。有機相を分離し、かつ水相を、更に２回、ジクロロ
メタンを用いて抽出した。引き続き、合わせた有機相
を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮
した。残分として、目的化合物３ｇが油状物として得ら
れた。

【０２０２】シリカゲルによる薄層クロマトグラフィ
ー：Ｒｆ−値＝０．４（溶離剤、シクロヘキサン／酢酸
エチルエステル１：１） 例 １５： （３Ｒ）−３−｛１−［２′−カルボキシ−５′−
（３，４−ジメトキシフェニル）−ペンチル］−シクロ
ペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１−，５−ベンゾチアアゼピン−５（２
Ｈ）−酢酸 （３Ｒ）−３−｛１−［２′−第三ブトキシカルボニ
ル）−５′−（３，４−ジメトキシフェニル）−ペンチ
ル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアアゼピ
ン−５（２Ｈ）−酢酸−第三ブチルエステル（製造は例
１４を見よ）３ｇを、ジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解
した。この溶液に、トリフルオロ酢酸３ｍｌを添加し、
かつこの反応混合物を室温で２日間撹拌した。後処理の
ために、この反応混合物を減圧下に濃縮した。トリフル
オロ酢酸の完全な除去のために、残分に、数回、トルオ
ールそれぞれ２ｍｌを添加し、かつ再度蒸発濃縮させ
た。こうして得られた粗製生成物を、シリカゲルによる
フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、この場
合、溶離剤として、まず、ジクロロメタン／酢酸エチル
エステル１：１を使用し、次に、純粋な酢酸エチルエス
テルを使用した。減圧下での溶離物の濃縮後に、目的化
合物１．２６ｇが非晶質の固体として得られた。

【０２０３】ＫＢｒ−プレス加工品としてのＩＲ−スペ
クトル：３３６５ｃｍ^-1、２９４２ｃｍ^-1、１７２６ｃ
ｍ^-1、１６５２ｃｍ^-1。

【０２０４】例 １６： ３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−４′
−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニ
ルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸−ベンジルエステ
ル。

【０２０５】Ａ） ３−アミノ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１
−酢酸−第三ブチルエステル（製造は例１のＩ）を見
よ）１０．５ｇ、ｐ−トルオールスルホン酸−水和物
８．２５ｇおよびベンジルアルコール２０．１ｍｌを、
トルオール１７４ｍｌ中に入れた。この反応混合物を、
水分離器により４時間沸騰させ、この場合、初めに生じ
た沈殿物を、溶液に緩徐に入れた。この後、トルオール
を減圧下に除去し、残留した残分を、メチル−第三ブチ
ルエーテルと一緒に撹拌し、次に、濾別した。こうして
得られた固体状の残分を、ジクロロメタン中に溶解し、
この溶液を、氷冷却しながら、炭酸ナトリウム水溶液を
添加することによってアルカリ性に調節した。この後、
ジクロロメタン相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムにより乾燥させ、かつ蒸発濃縮させた。得られた粗製
生成物を、精製のために、メチル−第三ブチルエーテル
から再結晶化させた。１０５〜１０７℃の融点を有する
３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエス
テル８．２ｇが得られた。

【０２０６】Ｂ） 前記により得られた生成物１２．８
ｇを、例３のＣ）に記載された方法により、１−［２′
−（第三ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチ
ル］−シクロペンタン−１−カルボン酸（製造は例５の
Ｃ）を見よ）１３．７ｇと反応させた。この反応混合物
を、例３のＣ）に記載されたのと同様にして後処理し
た。１１８〜１２３℃の融点を有する目的化合物１９．
３ｇが得られた。

【０２０７】例 １７： ３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチ
ル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸−ベンジルエステル。

【０２０８】３−｛１−［２′−第三ブトキシカルボニ
ル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１
−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベ
ンジルエステル（製造は例１６を見よ）１５ｇを、例６
に記載された方法により、トリフルオロ酢酸５６ｍｌと
反応させた。この反応混合物を、例６に記載されたのと
同様にして後処理し、かつ得られた粗製生成物を、メチ
ル−第三ブチルエーテルから結晶化させた。８６〜９０
℃の融点を有する目的化合物１３．１ｇが得られた。

【０２０９】例 １８： ３−｛１−［２′−（第三ブチルカルボニルオキシメト
キシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロ
ペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−１−酢酸−ベンジルエステル。

【０２１０】３−｛１−［２′−カルボキシ−４′−フ
ェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルア
ミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ベンジルエステ
ル（製造は例１７を見よ）２ｇを、湿分の遮断下に、無
水ジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解した。この溶液に、
トリエチルアミン０．４６ｍｌおよびジメチルアミノピ
リジン０．１ｇを添加した。次に、氷冷却しながら、無
水ジクロロメタン３ｍｌ中のピバル酸クロロメチルエス
テル０．５ｇの溶液を滴加した。引き続き、この反応混
合を室温で２日間撹拌した。後処理のために、この反応
混合物を水に入れ、有機相を分離し、重炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄し、引き続き、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮した。残分として
残留する粗製生成物を、シリカゲル１５０ｇによるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、この場合、
溶離剤として、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル混合
物を、まず、７：３の組成で使用し、次に、１：１の組
成で使用した。７１〜７８℃の融点範囲を有する固体の
フォームとしての純粋な３−｛１−［２′−（ピバロイ
ルオキシメトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチ
ル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル１．１ｇが得
られた。

【０２１１】例 １９： ３−｛１−［２′−（ピバロイルオキシメトキシカルボ
ニル）−４−′フェニル−ブチル］−シクロペンタン−
１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢
酸。

【０２１２】３−｛１−［２′−（ピバロイルオキシメ
トキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シク
ロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−１−酢酸−ベンジルエステル（製造は例１８を見
よ）１．０ｇを、エタノール１００ｍｌ中に溶解した。
この溶液に、パラジウム／炭素触媒（５％のもの）を添
加した。次に、３時間、５バールの水素圧で水素添加し
た。後処理のために、触媒から濾別し、濾過された溶液
を蒸発濃縮させた。得られた残分を、８０℃で減圧下に
乾燥させた。目的化合物０．７ｇがガラス状の生成物と
して得られた。

【０２１３】ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−プレス加工品
として）：３４１０ｃｍ^-1、１７５０ｃｍ^-1、１６６０
ｃｍ^-1 前記の例に記載された方法により、以下の第１表中に記
載された式Ｉの化合物を製造することもできる。

【０２１４】

【表５】

【０２１５】例 Ｉ： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカル
ボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン
−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢
酸を含有する錠剤 錠剤を、錠剤１個当たりに以下の組成で製造した： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）− ４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミ ノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ ンズアゼピン−１−酢酸 ２０ｍｇ トウモロコシ澱粉 ６０ｍｇ 乳糖 １３５ｍｇ ゼラチン（１０％の溶液として） ６ｍｇ 作用物質、トウモロコシ澱粉および乳糖を、１０％のゼ
ラチン溶液で濃縮した。ペーストを粉砕し、生じた粒状
物を適当な金属箔晩の上に載せ、かつ４５℃で乾燥させ
た。乾燥した粒状物を、粉砕機に導通させ、かつミキサ
ーの中で更に以下の助剤と混合した： 滑石 ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシ澱粉 ９ｍｇ この後、プレスして２４０ｍｇの錠剤にした。

【０２１６】例 ＩＩ： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−［１−（２′−カルボキシ−
４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カル
ボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有す
る注射液 ５ｍｌ当たりに以下の組成を有する注射液を製造した： （３Ｓ，２′Ｒ）−３−［１−（２′−カルボキシ−４′− フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］ −２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ ンズアゼピン−１−酢酸 １０ ｍｇ Ｎａ₂ＨＰＯ₄・７Ｈ₂Ｏ ４３．２４ｍ ｇ Ｎａ₂ＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ ７．７２ｍ ｇ ＮａＣｌ ３０．０ ｍｇ 純粋な水 ４９４８．０ ｍｇ 固体を水中に溶解し、この溶液を、滅菌処理し、かつそ
れぞれ５ｍｌの割合でアンプルに充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 281/10 Ｃ０７Ｄ 281/10 Ｃ (72)発明者 ダークマール ヘルトイェ ドイツ連邦共和国 ゲールデン マイゼン ヴィンケル ３ (72)発明者 ヨーゼフ メッシンガー ドイツ連邦共和国 ゼーンデ アム ロー トブッシュ 36アー (72)発明者 ヨッヘン アンテル ドイツ連邦共和国 バート ミュンダー ラウエナウアー シュトラーセ 63 (72)発明者 ミヒャエル ヴルル ドイツ連邦共和国 ガルプゼン ブローザ ングシュトラーセ ７ (72)発明者 ディルク トールメーレン ドイツ連邦共和国 レーデン タールヴェ ーク ３

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は、低級アルコキシ基が低級アルコキシ基
   によって置換されている低級アルコキシ低級アルキル基
   か、フェニル環中で低級アルキル、低級アルコキシまた
   はハロゲン原子によって置換されていてもよいかまたは
   置換されていないフェニル低級アルキル基またはフェニ
   ルオキシ低級アルキル基またはナフチル低級アルキル基
   を表し、Ａは、ＣＨ₂ 、ＯまたはＳを表し、Ｒ² は、水
   素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ³ は、水素原子ま
   たはハロゲン原子を表し、Ｒ⁴ は、水素原子または生物
   活性エステルを形成する基を表し、Ｒ⁵は、水素原子ま
   たは生物活性エステルを形成する基を表す〕で示される
   化合物および式Ｉの酸の生理学的に認容性の塩。
2. 【請求項２】 Ｒ⁴および／またはＲ⁵が１個の生物活性
   エステルを形成する基を表す、請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 生物活性エステルを形成する基が、低級
   アルキル基であり、フェニル環中で低級アルキルによっ
   てかまたは２個の隣接した炭素原子に結合した低級アル
   キレン鎖によって置換されているかまたは置換されてい
   ないフェニル基またはフェニル低級アルキル基、殊にフ
   ェニル基、ベンジル基またはインダニル基であり、ジオ
   キソラン環中で低級アルキルによって置換されているか
   または置換されていないジオキソラニルメチル基、殊に
   （２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
   ル）メチル基であるかまたはオキシメチル基に接して低
   級アルキルによって置換されているかまたは置換されて
   いないＣ₂〜Ｃ₆−アルカノイルオキシメチル基である、
   請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ⁴が１個の生物活性エステルを形成す
   る基であり、Ｒ⁵が水素原子である請求項１から３まで
   のいずれか１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】 ＡがＣＨ₂である、請求項１から４まで
   のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹がフェネチル基またはナフチルエチ
   ル基であり、Ｒ²が水素原子である、請求項５に記載の
   化合物。
7. 【請求項７】 医薬品において、請求項１に記載の化合
   物の薬理学的有効量および常用の製薬学的助剤および／
   または担持剤を含有する医薬品。
8. 【請求項８】 一般式Ｉ： 【化２】 〔式中、Ｒ¹ は、低級アルコキシ基が低級アルコキシ基
   によって置換されている低級アルコキシ低級アルキル基
   か、フェニル環中で低級アルキル、低級アルコキシまた
   はハロゲン原子によって置換されていてもよいかまたは
   置換されていないフェニル低級アルキル基またはフェニ
   ルオキシ低級アルキル基またはナフチル低級アルキル基
   を表し、Ａは、ＣＨ₂、ＯまたはＳを表し、Ｒ²は、水素
   原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ³は、水素原子また
   はハロゲン原子を表し、Ｒ⁴は、水素原子または生物活
   性エステルを形成する基を表し、Ｒ⁵は、水素原子また
   は生物活性エステルを形成する基を表す〕で示される化
   合物および式Ｉの酸の生理学的に認容性の塩を製造する
   ための方法において、一般式ＩＩ： 【化３】 〔式中、Ｒ¹は、上記の意味を有し、Ｒ^4aは、酸保護基
   を表す〕で示される酸または該酸の反応性の酸誘導体
   と、一般式ＩＩＩ： 【化４】 〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＡは、上記の意味を有し、Ｒ^5a
   は、酸保護基を表す〕で示されるアミンと反応させて一
   般式ＩＶ： 【化５】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^4a、Ｒ^5aおよびＡは、上記
   の意味を有する〕で示されるアミドにし、かつ式ＩＶの
   化合物中で、酸保護基Ｒ^4aおよびＲ^5aが、１個の生物活
   性エステルを形成する望ましい基を表さない場合には、
   これらの酸保護基を、同時にかまたは任意の順序で互い
   に脱離させ、望ましい場合には、それぞれ、遊離する酸
   基を、一般式Ｖのアルコールまたは一般式Ｖａ： Ｒ⁶−ＯＨ（Ｖ）、Ｒ⁶−Ｘ（Ｖａ） 〔式中、Ｒ⁶は、１個の生物活性エステルを形成する基
   を表し、Ｘは、脱離可能な反応性基を表す〕で示される
   相応する反応性誘導体を用いてエステル化し、望ましい
   場合には、得られた式Ｉの酸を、該酸の生理学的に認容
   性の塩に変えるかまたは式Ｉの酸の塩を遊離酸に変える
   ことによって特徴付けられる、一般式Ｉの化合物および
   式Ｉの酸の生理学的に認容性の塩の製造法。