HU226064B1 - Benzazepine,-benzoxazepine- and benzothiazepine-n-acetic acid derivatives, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Benzazepine,-benzoxazepine- and benzothiazepine-n-acetic acid derivatives, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU226064B1 HU226064B1 HU9600680A HUP9600680A HU226064B1 HU 226064 B1 HU226064 B1 HU 226064B1 HU 9600680 A HU9600680 A HU 9600680A HU P9600680 A HUP9600680 A HU P9600680A HU 226064 B1 HU226064 B1 HU 226064B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- acid
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 178
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 46
- -1 dioxolanylmethyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 120
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 14
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 12
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 12
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 12
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 12
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 12
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 6
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 5
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N 0.000 description 3
- WZASJDMMNNYDET-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenylbutyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC1(C(O)=O)CC(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=CC=CC=C1 WZASJDMMNNYDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000988 Met-enkephalin Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 3
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 3
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 3
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUQBXLFOGUXTLX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxycarbonyl-4-phenylbutyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC1(C(O)=O)CC(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 LUQBXLFOGUXTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTCTZPXAQOMDEI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)C(N)CCC2=CC=CC=C21 JTCTZPXAQOMDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTCTZPXAQOMDEI-VIFPVBQESA-N 2-[(3s)-3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N)CCC2=CC=CC=C21 JTCTZPXAQOMDEI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZISWRXJZUKDIOO-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(CCCO)C=C1OC ZISWRXJZUKDIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000687 Big endothelin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800001398 Big endothelin-1 Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- HZZGDPLAJHVHSP-GKHTVLBPSA-N big endothelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CN=CN1 HZZGDPLAJHVHSP-GKHTVLBPSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- QTEDVVHLTMELTB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl)acetate Chemical compound C1CC(N)C(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=CC=C21 QTEDVVHLTMELTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAZYDWOWLRDDRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)OC(C)(C)C SAZYDWOWLRDDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMWVUWLBLWBQDS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCBr RMWVUWLBLWBQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NTAADJSOMUOVQY-ZDUSSCGKSA-N (2r)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-(2-nitrophenyl)sulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NTAADJSOMUOVQY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- RKULNJIYYVYDMF-ZDUSSCGKSA-N (2r)-3-(2-aminophenyl)sulfanyl-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1SC[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O RKULNJIYYVYDMF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BXPNIFICXLSCDW-JTQLQIEISA-N (2s)-3-(2-aminophenoxy)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)COC1=CC=CC=C1N BXPNIFICXLSCDW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- JXSPKRUNMHMICQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCBr)C=C1 JXSPKRUNMHMICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC=C1N1CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYBVWCCIEBYQJZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound COCCOCC(C(=O)OC(C)(C)C)CC1(C(O)=O)CCCC1 HYBVWCCIEBYQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUBCYCVUWXGRK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1(C(O)=O)CCCC1 JAUBCYCVUWXGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLJVPWLFMQWML-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenoxy)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]butyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC1(C(O)=O)CC(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC1=CC=C(F)C=C1 PYLJVPWLFMQWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYQCWOAMODZBDQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pentyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCCC(C(=O)OC(C)(C)C)CC1(C(O)=O)CCCC1 AYQCWOAMODZBDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJDBWAEIBNZPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3h-1,2-benzothiazepin-2-yl)acetic acid Chemical class S1N(CC(=O)O)CC=CC2=CC=CC=C21 QJJDBWAEIBNZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWPIQFQRIUHBO-ZDUSSCGKSA-N 2-[(3r)-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O HQWPIQFQRIUHBO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSISDJVWBRIWPT-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-4-phenylbutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 QSISDJVWBRIWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USANCVVZOHSATA-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CCC1=CC=CC=C1 USANCVVZOHSATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC(=O)O)=NC2=C1 WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMXPGCGROVEPID-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(Br)CCC2=CC=CC=C21 JMXPGCGROVEPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWGZRGEFNSWNK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCBr)C=C1OC COWGZRGEFNSWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N Met-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- QFAADIRHLBXJJS-ZAZJUGBXSA-N amastatin Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)[C@H](O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O QFAADIRHLBXJJS-ZAZJUGBXSA-N 0.000 description 1
- 108010052590 amastatin Proteins 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- IDIPWEYIBKUDNY-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IDIPWEYIBKUDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- LMFLGETWXFOVMQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-phenylethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 LMFLGETWXFOVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZKCMPZWPHMAF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O URZKCMPZWPHMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVJDMAHGIQELJJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(=NO)C(Br)CCC2=C1 QVJDMAHGIQELJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical class OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- UBKNSXBWOOZBFE-KRWDZBQOSA-N tert-butyl 2-[(3r)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-5-yl]acetate Chemical compound O=C1N(CC(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2SC[C@@H]1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O UBKNSXBWOOZBFE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OCXJXLFFWOBHNR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetate Chemical compound O=C1N(CC(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2CCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O OCXJXLFFWOBHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALASGIYOCZDMR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-dimethoxyphosphoryl-4-(4-fluorophenoxy)butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(P(=O)(OC)OC)CCOC1=CC=C(F)C=C1 NALASGIYOCZDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGXIDRGENEXLE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-dimethoxyphosphoryl-4-phenylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(P(=O)(OC)OC)CCC1=CC=CC=C1 QKGXIDRGENEXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGPVVHDDGCCRBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-dimethoxyphosphorylpentanoate Chemical compound COC1=CC=C(C(C)CC(C(=O)OC(C)(C)C)P(=O)(OC)OC)C=C1OC KGPVVHDDGCCRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPHEUUFTOGKNY-JTQLQIEISA-N tert-butyl n-[(3s)-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzoxazepin-3-yl]carbamate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)COC2=CC=CC=C21 STPHEUUFTOGKNY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(54) Benzazepin-, benzoxazepin- és benzotiazepin-N-ecetsav-származékok, eljárás ezek előállítására és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények (57) Kivonat
Az (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amelynek az 1-4 szénatomos alkoxicsoportja 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítve van; a fenilgyűrűn adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil(1-4 szénatomos alkil)- vagy fenoxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy naftil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport;
A jelentése -CH2- -O- vagy -S-;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom vagy biológiailag labilis észtert képező csoport és
R5 jelentése hidrogénatom vagy biológiailag labilis észtert képező csoport) és az (I) általános képletű savak gyógyászatilag alkalmas sói NEP-gátló hatással rendelkeznek.
HU 226 064 Β1
A leírás terjedelme 28 oldal (ezen belül 7 lap ábra)
HU 226 064 Β1
Találmányunk a nitrogénatomhoz viszonyított a-helyzetben oxocsoportot tartalmazó és a 3-helyzetben 1-(karboxi-alkil)-ciklopentil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített új benzazepin-, benzoxazepin- és benzotiazepin-N-ecetsav-származékokra, sóikra és biológiailag labilis észtereikre, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, továbbá e vegyületek előállítására vonatkozik.
Találmányunk célkitűzése értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező új benzazepin-, benzoxazepin- és benzotiazepinszármazékok kifejlesztése. Találmányunk tárgya továbbá szívelégtelenség kezelésére felhasználható új gyógyászati hatóanyagok kifejlesztése.
Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti, a 3-helyzetben adott esetben észterezett 1 -(karboxi-alkil)-ciklopentil-karbonil-amino-csoportot hordozó új benzazepin-, benzoxazepin- és benzotiazepin-N-ecetsav-származékok a szívre értékes hatásokat fejtenek ki, a neutrális endopeptidázt kifejezetten gátló hatással és kedvező hatásprofillal rendelkeznek, és e hatásuk alapján a szívelégtelenségnél fellépő magas kardiális belső nyomást csökkentik, ezáltal a szívet tehermentesítik és diuréziserősítést idézhetnek elő.
Találmányunk (I) általános képletű új vegyületekre (mely képletben
R1 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkilj-csoport, amelynek a kis szénatomszámú alkoxicsoportja kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesítve van; a fenilgyűrűn adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal, kis szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-(kis szénatomszámú alkil)- vagy fenoxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; vagy naftil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport;
A jelentése -CH2-, -O- vagy -S-;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom vagy biológiailag labilis észtert képező csoport és
R5 jelentése hidrogénatom vagy biológiailag labilis észtert képező csoport) és az (I) általános képletű savak gyógyászatilag alkalmas sóira vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületekben levő kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, és előnyösen 1-4 - különösen 1-2 - szénatomot tartalmazhatnak. Előnyös a metil- vagy metoxicsoport.
A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór- és brómatomot öleli előnyösen fel; különösen előnyös a fluorés klóratom.
Az (I) általános képletű vegyületekben A metiléncsoportot, oxigén- vagy kénatomot képvisel, és jelentése előnyösen metiléncsoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben levő fenilgyűrű R2 és R3 helyettesítőt hordozhat. R2 és R3 közül előnyösen mindkét vagy legalább az egyik helyettesítő hidrogénatomot képvisel.
R1 jelentése előnyösen aromás gyűrűt tartalmazó csoport, például adott esetben helyettesített fenil-(kis szénatomszámú alkil)- vagy fenoxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, amelyben a kis szénatomszámú alkilénlánc 1-4 - előnyösen 1-2 - szénatomot tartalmaz. R1 különösen előnyösen adott esetben egy vagy több halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenetilcsoportot, vagy naftil-etil-csoportot képvisel. R1 kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomú alkil)-csoport jelentésében előnyösen olyan kis szénatomszámú alkoxi-metil-csoportot képvisel, amelyben a kis szénatomszámú alkoxicsoport 1-4 - előnyösen 1-2 - szénatomot tartalmaz és kis szénatomszámú alkoxicsoporttal (előnyösen metoxicsoporttal) helyettesítve van.
Az (I) általános képletű vegyületek adott esetben észterezett dikarbonsavak. Az adagolási formától függően a biológiailag labilis monoészterek, különösen az R4 helyén biológiailag labilis észtert képező csoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek, vagy a dikarbonsavak előnyösek. Utóbbi vegyületek különösen intravénás adagolásra alkalmasak.
Az R4 és R5 helyén levő, biológiailag labilis észtert képező csoport előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoport; a fenilgyűrűn adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó kis szénatomszámú alkiléncsoporttal helyettesített fenil- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; a dioxolángyűrűn adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített dioxolanil-metil-csoport; vagy az oxi-metil-csoporton adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-metil-csoport lehet. Az R4 és R5 helyén biológiailag labilis észtert képező csoportként jelen levő kis szénatomszámú alkilcsoport egyenes- vagy elágazó láncú lehet és 1-4 - előnyösen 1-2 - szénatomot tartalmazhat. A biológiailag labilis észtert képező csoport helyén levő, adott esetben helyettesített fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport alkilénlánca 1-3 szénatomot - előnyösen 1 szénatomot - tartalmazhat. A fenilgyűrűn adott esetben jelen levő kis szénatomszámú alkilénlánc-helyettesítő 3—4 szénatomot - előnyösen 3 szénatomot - tartalmazhat. Az R4 és/vagy R5 helyén levő, fenilcsoportot tartalmazó csoport előnyösen fenil-, benzil- vagy indanilcsoport lehet. Az R4 és/vagy R5 helyén levő, adott esetben helyettesített alkanoil-oxi-meril-csoportok alkanoilcsoportja 2-6 szénatomot - előnyösen 3-5 szénatomot - tartalmazhat és előnyösen elágazó láncú lehet, például pivaloil-oxi-metil-csoport (azaz tercier butil-karbonil-oximetil-csoport).
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új vegyületeket és sóikat önmagában ismert módszerekkel oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű karbonsavat (mely képletben R1 jelentése a fent megadott és R4a jelentése valamely karboxil-védőcsoport) vagy reakcióképes savszármazékát valamely (III) általános képletű aminnal (mely képletben R2, R3 és A jelentése a fent megadott, és R5a jelentése valamely karboxil-védőcsoport) történő reagáltatással egy (IV) általános képletű amid2
HU 226 064 Β1 dá alakítunk (mely képletben R1, R2, R3, R4a, R5a és A jelentése a fent megadott);
a kapott (IV) általános képletű vegyületben levő R4a és R5a karboxil-védőcsoportokat - amennyiben ez(ek) nem kívánt, biológiailag labilis észtert képező csoportot vagy csoportokat jelent(enek) - egyidejűleg vagy tetszés szerinti sorrendben egymás után lehasítjuk; és kívánt esetben egy szabad karboxilcsoportot valamely (V) általános képletű alkohollal vagy a megfelelő (Va) általános képletű reakcióképes származékkal (mely képletekben R6 jelentése biológiailag labilis észtert képező csoport és X jelentése lehasítható reakcióképes csoport) észterezünk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű karbonsavat gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk vagy sójából felszabadítunk.
Az (I) általános képletű dikarbonsavak vagy monoészterek gyógyászatilag alkalmas sói alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóniumsók (például nátrium- vagy káliumsók), vagy gyógyászatilag alkalmas szerves aminokkal (például dietil-amin vagy tercier butil-amin) képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek két királis szénatomot tartalmaznak, éspedig a gyűrűrendszernek az amidoldalláncot hordozó 3-as szénatomját és az amidoldalláncban az R1 szubsztituenst hordozó szénatomot. Az (I) általános képletű vegyületek több, optikailag aktív sztereoizomerforma vagy racemát alakjában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém keverékeire és az izomertiszta vegyületekre egyaránt kiterjed.
A (II) általános képletű karbonsavaknak és (III) általános képletű aminoknak a (IV) általános képletű amidokhoz vezető reakcióját az amidképződést eredményező amino-acilezések szokásos módszereivel végezhetjük el. Acilezőszerként a (II) általános képletű karbonsavak vagy reakcióképes származékaik alkalmazhatók. Reakcióképes savszármazékként elsősorban vegyes anhidridek és savhalogenidek jöhetnek tekintetbe, így például a (II) általános képletű karbonsavak savkloridjait vagy savbromidjait, vagy szerves szulfonsavakkal (például kis szénatomszámú alkánszulfonsavak, mint például metánszulfonsav; vagy aromás szulfonsavak, például benzolszulfonsav vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal, vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonsavak, mind például toluolszulfonsavak vagy bróm-benzolszulfonsavak) képezett vegyes anhidridjeit alkalmazhatjuk. Az acilezést inért szerves oldószerben, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogének (például diklór-metán), aromás szénhidrogének (például benzol vagy toluol), vagy gyűrűs éterek (például tetrahidrofurán vagy dioxán) vagy ezek elegyei alkalmazhatók.
Az acilezést - különösen a (II) általános képletű karbonsavaknak szulfonsavakkal képezett vegyes anhidridjeinek alkalmazása esetén - célszerűen savmegkötő szer jelenlétében végezhetjük el. E célra a reakcióelegyben oldható bázisok alkalmazhatók, különösen szerves bázisok, mint például kis szénatomszámú alkilaminok és piridinek (például trietil-amin, tripropil-amin, piridin, 4-dimetil-amino-piridin, 4-dietil-amino-piridin vagy 4-pirrolidino-piridin stb.). A fölöslegben alkalmazott szerves bázis egyidejűleg az oldószer szerepét is betöltheti.
A (II) általános képletű karbonsavak szerves szulfonsavakkal képezett vegyes anhidridjeit előnyösen in situ, a (II) általános képletű karbonsav és a szerves szulfonsav halogenidje (különösen savklorid) reakciójával állíthatjuk elő, majd a keletkező vegyes anhidridet izolálás nélkül közvetlenül reagáltatjuk a (III) általános képletű aminovegyüiettel.
Amennyiben acilezőszerként a (II) általános képletű szabad karbonsavat alkalmazzuk, a (II) általános képletű karbonsav és (III) általános képletű amin reakcióját a peptidkémiából amidképzések kapcsán ismert alkalmas kapcsolódó szer jelenlétében hajthatjuk végre. Ezek a kapcsolószerek a szabad savval lejátszódó amidképzést oly módon segítik elő, hogy a karbonsavval reakcióképes savszármazék keletkezése közben reagálnak. E célra előnyösen kis szénatomszámú alkilkarbodiimidek [például diciklohexil-karbodlimid vagy 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid], karbonildiimidazol és N-(kis szénatomszámú alkil)-2-halogénpiridinium-sók (különösen halogenidek vagy tozilátok, előnyösen N-metil-2-klór-piridinium-jodid) alkalmazhatók (lásd például Mukaijama. Angewandte Chemie 91, 789-812. oldal). A kapcsolószer jelenlétében történő reagáltatást célszerűen -30 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, oldószeres közegben hajthatjuk végre. Reakcióközegként például halogénezett szénhidrogéneket és/vagy aromás oldószereket alkalmazhatunk, adott esetben savmegkötő amin jelenlétében.
A (II) és (III) általános képletű vegyület reakciójakor keletkező (IV) általános képletű amidokból az R4a és R5a helyén levő karboxil-védőcsoportokat önmagukban ismert módszerekkel lehasíthatjuk, feltéve, hogy nem az (I) általános képletű vegyületekben kívánt, biológiailag labilis észtert képező csoportokról van szó.
Az R4a és R5a helyén levő karboxil-védőcsoportok a savas funkció megvédésére alkalmas szokásos ismert csoportok lehetnek, amelyek a reakció után önmagukban ismert módszerekkel könnyen lehasíthatók. A találmányunk szerinti eljárásnál karboxil-védőcsoportként például az alábbi irodalmi helyeken ismertetett csoportok alkalmazhatók: McOmie: „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, és Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Intersience kiadvány.
R4 és R5 helyén azonos csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén célszerűen olyan (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben R4a és R5a azonos védőcsoportot képvisel.
Az R4 és R5 helyén különböző csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén célszerűen olyan (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben R4a és R5a eltérő körülmények között, önmagában ismert módon szelektíven eltávolítható különböző védőcsoportot képvisel. Az eltérő körülmények között lehasítható védő3
HU 226 064 Β1 csoportok példáiként az alábbi három típusú védőcsoportot említjük meg.
1. Metil- vagy etil-észterek. Ezek a védőcsoportok bázikus körülmények között könnyen lehasíthatók, azonban savas körülményekkel vagy hidrogenol ízissei szemben lényegesen stabilabbak.
2. Tercier butil-észterek. Ez a védőcsoport savakkal könnyen lehasítható, azonban bázikus körülményekkel vagy hidrogenolízissel szemben lényegesen stabilabb.
3. Benzil-észterek. Ez a védőcsoport hidrogenotikus úton vagy bázikus körülmények között könnyen lehasítható, azonban savas körülményekkel szemben lényegesen stabilabb.
Az R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű dikarbonsavak előállítása esetén, R4a és R5a védőcsoportként előnyösen savas közegben iehasítható védőcsoportot (például tercier butilcsoportot) alkalmazhatunk, és a (II) és (III) általános képletű vegyület reakciója során kapott (IV) általános képletű tercier butil-észtereket savas kezelésnek vethetjük alá A védőcsoport lehasítását például trifluor-ecetsavas kezeléssel, halogénezett szénhidrogénekkel (például diklór-metán) képezett trifluor-ecetsavas oldatokkal vagy hidrogén-klorid-gázzal inért oldószerben (például etil-acetát) végezhetjük el. A reakciót -25 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az R4 helyén biológiailag labilis észtert képező csoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű monokarbonsavak előállítása esetén kiindulási anyagként R4a helyén a kívánt biológiailag labilis észtert képező csoportot (például etilcsoport) tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket és R5a helyén az R4-OCO csoportot nem károsító körülmények között lehasítható védőcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. Amennyiben az R4-OCO- csoport savakkal szemben viszonylag stabil etilcsoport, úgy R5a védőcsoportként például savval lehasítható tercier butilcsoportot vagy hidrogenolízissel eltávolítható csoportot (például benzilcsoport) alkalmazhatunk.
Amennyiben a (II) általános képletű vegyületekben R4a savérzékeny, biológiailag labilis észtert képező csoportot képvisel, a (III) általános képletű vegyületekben R5a védőcsoportként célszerűen hidrogenolízissel lehasítható csoportokat (például benzilcsoport) választhatunk, és a megfelelő (II) és (III) általános képletű vegyület reakciójakor keletkező (IV) általános képletű amidokból hidrogenolízissel távolíthatjuk el. A hidrogenolízist katalitikusán, megfelelő katalizátor (például palládium-szén) jelenlétében, inért szerves oldószerben (például kis szénatomszámú alkoholok, mint például etanol vagy kis szénatomszámú alkil-észterek, például etil-acetát) jelenlétében végezhetjük el. A katalitikus hidrogénezést célszerűen 4-5 bar hidrogénnyomáson szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az R4 helyén biológiailag labilis észtert képező csoport és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén R4a és R5a helyén különböző reakcióképességű, eltérő védőcsoportot tartalmazó (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazhatunk, és a keletkező (IV) általános képletű vegyületekből az R5a védőcsoport megtartása mellett előbb az R4a védőcsoportot hasíthatjuk le, majd a kapott (IV) általános képletű reakciótermékbe (ahol R1, R2, R3 és R5a és A jelentése a fent megadott) a kívánt R4 biológiailag labilis észtert képező csoportot a (IV) általános képletű vegyület és valamely (V) vagy (Va) általános képletű vegyület reakciójával bevisszük, végül a kapott (IV) általános képletű vegyületből az R5a védőcsoportot lehasítjuk.
fgy például egy R4a helyén savval lehasítható védőcsoportot (különösen tercier butilcsoportot) és R5a helyén savval szemben stabil védőcsoportot (például benzilcsoport) tartalmazó (IV) általános képletű vegyületből előbb az R4a védőcsoportot savas kezeléssel lehasítjuk. A kapott (IV) általános képletű monokarbonsavat egy (V) általános képletű alkohollal vagy a megfelelő (Va) általános képletű vegyülettel önmagában ismert módon észterezzük. Az (Va) általános képletű vegyületben X helyén levő reakcióképes lehasítható csoport előnyösen halogénatom (például klór- vagy brómatom) vagy szerves szulfonsavmaradék (például kis szénatomszámú alkánszulfonsavak, mint például metánszulfonsav, vagy adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített aromás szulfonsavak, mint például benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav) maradéka lehet. Az (V) általános képletű alkoholok és (IV) általános képletű karbonsavak vagy reakcióképes savszármazékaik reakcióját az alkoholok önmagukban ismert acilezési módszereivel hajthatjuk végre. A reakciót például a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásánál megadott reakciókörülmények között végezhetjük el.
Analóg módon a megfelelő eltérő kilépőcsoportok megválasztásával olyan (I) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk, amelyekben R5 biológiailag labilis észtert képező csoportot és R4 hidrogénatomot, vagy R5-től eltérő, biológiailag labilis észtert képező csoportot képvisel.
A fentiekben ismertetett reakciók során a (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokban levő királis centrumok nem változnak, és ezért a felhasznált kiindulási anyagoktól függően izomertiszta (I) általános képletű vegyületeket vagy izomerkeverékeket kapunk. Az izomertiszta és ezáltal optikailag egységes (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén célszerűen enantiomertiszta (II) általános képletű vegyületeket enantiomertiszta (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk. Enantiomertiszta (II) általános képletű vegyület és racém (III) általános képletű vegyület reakciója, vagy racém (II) általános képletű vegyület és enantiomertiszta (III) általános képletű vegyület reagáltatása esetén két diasztereomer keverékét kapjuk, amelyet kívánt esetben önmagában ismert módon szétválaszthatunk. Racém (II) általános képletű vegyület és racém (III) általános képletű vegyület reakciójakor 4 izomer megfelelő keverékét nyerjük, amelyet kívánt esetben önmagában ismert módon szétválaszthatunk.
A (II) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
HU 226 064 Β1
Így például a (Ha) általános képletű vegyületeket [ahol R4a jelentése a fent megadott és R4a jelentése R1 jelentésével azonos, kivéve a kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkoxi)-metil-csoportot] oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű akrilsavszármazékot (mely képletben R4a és R5a jelentése a fent megadott) a (VII) képletű ciklopentánkarbonsawal reagáltatjuk. A reakciót önmagában ismert módon, a Michael-addíciós reakcióknál szokásos körülmények között, inért oldószerben végezhetjük el. A ciklopentánkarbonsavat dianion képzésére alkalmas erős bázissal reagáltatjuk, majd a ciklopentánkarbonsav keletkező dianionját a (VI) általános képletű akrilsavszármazékkal hozzuk reakcióba. Oldószerként étereket (előnyösen gyűrűs étereket, például tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk. Erős bázisként nem nukleofil szerves alkálifém-amidokat (például lítium-diizopropilamid) alkalmazhatunk. Célszerűen járhatunk el oly módon, hogy a ciklopentánkarbonsavat tetrahidrofuránban 2 ekvivalens lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet a (VI) általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba. A reakció-hőmérséklet -70 °C és 0 °C közötti érték.
A (llb) általános képletű vegyületeket [mely képletben R4a jelentése a fent megadott és R1b jelentése kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkoxi)metil-csoport] oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Vili) általános képletű halogénkarbonsav-észtert (mely képletben R4a jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom) a (VII) képletű ciklopentánkarbonsawal reagáltatjuk, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet (ahol R4a jelentése a fent megadott) valamely (Xb) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (ahol R1b és X jelentése a fent megadott). A (Vili) általános képletű halogénkarbonsav-észter és a (VII) képletű ciklopentánkarbonsav reakcióját önmagában ismert módon inért oldószerben, a ciklopentánkarbonsav dianionjának képzésére alkalmas erős bázis jelenlétében végezhetjük el. A reakciót például a ciklopentánkarbonsav és a (VI) általános képletű vegyület reakciója kapcsán leírt módon hajthatjuk végre. A keletkező (IX) általános képletű vegyület és a (Xb) általános képletű vegyület reakcióját a a karbonsav-észterek a-alkilezésére alkalmazott és ismert körülmények között végezhetjük el. A reakciót inért szerves oldószerben, erős bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Előnyösen X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (Xb) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. Oldószerként étereket (különösen gyűrűs étereket, mint például tetrahidrofuránt vagy dioxánt) alkalmazhatunk. Erős bázisként alkálifém-hidridek vagy -amidok (például lítium-diizopropil-amid) jöhetnek tekintetbe.
A (II) általános képletű vegyületek az R1 szubsztituenst hordozó szénatomon kiralitás centrumot tartalmaznak és a szintézisnél racemát alakjában keletkeznek. Az optikailag aktív vegyületeket a racém keverékből önmagukban ismert módszerekkel választhatjuk szét, például királis elválasztóanyagon végzett kromatográfiás szétválasztással vagy megfelelő optikailag aktív bázissal (például α-metil-benzil-amin vagy pszeudoefedrin) történő reagáltatással, majd a kapott sók frakcionált kristályosításával.
A (VI) általános képletű akrilsav-észtereket önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Eljárhatunk oly módon, hogy valamely (XI) általános képletű di-(kis szénatomszámú alkil-foszfono)-ecetsav-származékot (ahol R4a és R1a jelentése a fent megadott és R7 és R8 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport) inért szerves oldószerben bázikus körülmények között formaldehiddel reagáltatunk. A reakciót például oly módon végezhetjük el, hogy a (XI) általános képletű vegyületet paraformaldehiddel valamely éterben (előnyösen gyűrűs éterek, mint például tetrahidrofurán) bázis (előnyösen nem nukleofil alkálifém-alkoholátok, mint például kálium-tercier butilát) -20 ’C és +30 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A (XI) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő a (XII) általános képletű foszfono-ecetsav-származékok (mely képletben R4a, R7 és R8 jelentése a fent megadott) és (Xa) általános képletű vegyületek (mely képletben Ra és X jelentése a fent megadott) reakciója útján. A reakciót a szokásos alkilezési körülmények között, inért poláros aprotikus szerves oldószerben, bázis jelenlétében, 0-80 °C-on végezhetjük el. Előnyösen X helyén halogénatomot (különösen bróm- vagy jódatomot) vagy tozilátcsoportot tartalmazó (Xa) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. Oldószerként például amidokat (például dimetil-formamidot) vagy étereket alkalmazhatunk. Bázisként nem nukleofil alkálifém-alkoholátokat (például kálium-tercier butilát) alkalmazhatunk.
A (VI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R4a és R1a jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon bázikus körülmények között formaldehiddel reagáltatunk. Eljárhatunk oly módon, hogy a (XIII) általános képletű malonsavszármazékot szekunder szerves amin (például piperidin) jelenlétében, 0-30 °C-on (előnyösen szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőfokon) vizes formaldehidoldattal reagáltatjuk. A (XIII) általános képletű vegyületet paraformaldehiddel is reagáltathatjuk piridinben 40-60 °C-on.
A (XIII) általános képletű malonsav-monoésztereket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIV) általános képletű malonsav-diésztert (mely képletben R4a jelentése a fent megadott és R9 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, vagy benzilcsoport) valamely (Xa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (XV) általános képletű malonsav-diésztert (mely képletben R1a, R4a és R9 jelentése a fent megadott) részleges hidrolízissel a megfelelő (XIII) általános képletű malonsav-monoészterszármazékká alakítjuk.
Az R1a csoportot önmagában ismert módon vihetjük be a (XIV) általános képletű malonsav-diészterbe. A reakciót oly módon végezhetjük el, hogy a (XIV) általános képletű vegyületet poláros aprotikus szerves oldószerben (például dimetil-formamid), bázis (például nem nukleofil alkálifém-alkoholátok, mint például ká5
HU 226 064 Β1 lium-tercier butilát) jelenlétében, 0-80 °C-on valamely (Xa) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót például a (XI) és (Xa) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán ismertetett körülmények között végezhetjük el.
A kapott (XV) általános képletű helyettesített malonsav-diésztereket az R9 csoport lehasításával önmagában ismert módon a megfelelő (XIII) általános képletű malonsav-monoészterekké alakíthatjuk. Amennyiben R4a és R9 eltérő reakcióképességű különböző csoportot képvisel, az R9 csoport lehasítására célszerűen olyan körülményeket alkalmazunk, amelyek az R4a csoportot nem támadják meg. Az R9 helyén levő benzilcsoportot önmagában ismert módon hidrogenolitikus úton hasíthatjuk le. Az R9 helyén levő kis szénatomszámú alkilcsoportot hidrolitikusan, az alkilcsoport jellegétől függően savas vagy alkalikus körülmények között hasíthatjuk le. R9 előnyösen etilcsoportot képvisel, amelyet alkalikus hidrolízissel hasíthatunk le. A (XV) általános képletű alkil-észtereket kis szénatomszámú alkoholban vagy kis szénatomszámú alkohol és víz elegyében valamely alkálifém-hidroxiddal - előnyösen kálium-hidroxiddal - kezelhetjük. Amennyiben R4a és R9 azonos, úgy kis mennyiségű alkálifém-hidroxiddal részleges hidrolízist végezhetünk.
A (III) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületet (ahol R2, R3 és A jelentése a fent megadott és R10R11N- jelentése valamely amino-védőcsoporttal védett aminocsoport) valamely (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R5a és X jelentése a fent megadott), majd a kapott (XVIII) általános képletű vegyületben (mely képletben R2, R3, RSa, A és R10R11N- jelentése a fent megadott) az R10R11N- csoportból az aminocsoportot felszabadítjuk.
A (XVI) és (XVII) általános képletű vegyület reakcióját az amidok szokásos alkilezési reakciói szerint végezzük el. Előnyösen X helyén halogénatomot - különösen bróm- vagy jódatomot - tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. A reakciót poláros aprotikus szerves oldószerben (például dimetilformamid vagy gyűrűs éterek, mint például tetrahidrofurán) bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Bázisként nem nukleofil bázisokat (például kálium-tercier butilát) alkalmazhatunk. A reakciót kívánt esetben alkálifémhidroxid (például kálium-hidroxid) jelenlétében, kétfázisú rendszerben, fázistranszfer katalizátor [például tetra-(kis szénatomszámú alkil)-ammónium-halogenidek, mint például tetrabutil-ammónium-bromid] jelenlétében is végrehajthatjuk.
A kapott (XVIII) általános képletű vegyületben az aminocsoportot a védőcsoport lehasításával önmagában ismert módon felszabadíthatjuk. Az aminocsoport a peptidkémiából ismert, a kívánt reakció után könnyen lehasítható védőcsoportokkal védhető meg. E célra például a M. McOmie: „Protective groups in organic chemistry” Plenum Press (1971) irodalmi helyen ismertetett védőcsoportok alkalmazhatók. Előnyösen ftalimido- vagy tercier butoxi-karbonil-csoport használható.
Az R5a szubsztituens jelentésétől függően olyan védőcsoportok alkalmazhatók, amelyek az R5a csoport károsítása nélkül hasíthatok le. Bázikus közegben lehasítható védőcsoportként például ftalimidocsoport alkalmazható, amely etanol-aminnal vagy hidrazinnal magasabb hőmérsékleten (például 70-90 °C) történő kezeléssel távolítható el. A ftalimidocsoport például A helyén kénatomot tartalmazó vegyületek esetében alkalmazható védőcsoportként. Savas közegben lehasítható védőcsoportként például a tercier butoxi-karbonilcsoport jöhet tekintetbe, amely például trifluorecetsawal vagy hidrogén-klorid-gázzal etil-acetátban hasítható le A tercier butoxi-karbonil-csoport például A helyén oxigénatomot tartalmazó vegyületek megvédésére alkalmas. Hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoportként például a benzil-oxi-karbonil-csoport alkalmazható, amely palládium-szén jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolítható el.
A (III) általános képletű vegyületek az aminocsoportot hordozó szénatomon kiralitáscentrumot tartalmaznak. Optikailag tiszta (XVI) általános képletű kiindulási anyagok alkalmazása esetén optikailag tiszta (Ili) általános képletű vegyületeket nyerünk. Ez különösen A helyén oxigén- vagy kénatomot tartalmazó vegyületekre vonatkozik. A racém (XVI) általános képletű vegyületek felhasználása esetén racém (III) általános képletű vegyületeket kapunk. Ez általában A helyén metiléncsoportot tartalmazó vegyületekre vonatkozik. A (III) általános képletű vegyületek racém keverékeit önmagukban ismert módszerekkel választhatjuk szét az optikai izomerekre, például királis elválasztóanyagon végzett kromatografálással vagy megfelelő optikailag aktív sawal (például borkősav) történő reagáltatással, majd a képződő sók frakcionált kristályosítással végzett szétválasztásával. A kívánt optikai izomer kitermelésének növelése céljából a megfelelő optikailag aktív sawal történő reagáltatás során az egyik izomernek az optikailag aktív sawal képezett sója kicsapásával egyidejűleg vagy azután az oldatban maradó izomer újraracemizálódását aromás aldehid (például benzaldehid) hozzáadásával beindíthatjuk. A racemizálódás a kiralitáscentrumon az aldehiddel lejátszódó iminképződés révén következik be.
A (XVI) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például a (XVIa) általános képletű vegyületeket (ahol R2, R3 és az R10R11Ncsoport jelentése a fent megadott) oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIX) általános képletű vegyületben (mely képletben R2, R3 és Y jelentése a fent megadott) az Y helyén levő halogénatomot önmagában ismert módon R10R11N- csoportra cseréljük le. A (XIX) általános képletű vegyületet például az R10R11NH általános képletű amid alkáiifémsójával (például kálium-ftálimid) reagáltatjuk. A reakciót inért szerves oldószerben (előnyösen dimetil-formamid) 40-80 °C-on hajthatjuk végre.
A (XIX) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a (XX) általános képletű oximvegyületek (ahol R2, R3 és Y jelentése a fent megadott) Beckmann-átrendezésével állítjuk elő. Ennek során a (XX) általános képletű vegyületet a Beckmann-átrendeződés
HU 226 064 Β1 körülményei között savval kezeljük. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a (XX) általános képletű vegyületet 60-90 °C-on polifoszforsavas kezeléssel a megfelelő (XIX) általános képletű vegyületté rendezzük át.
A (XX) általános képletű oximokat a (XXI) általános képletű gyűrűs ketonokból kiindulva állíthatjuk elő (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott). A (XXI) általános képletű ketont előbb az Y csoport bevitele céljából halogénnel kezeljük, majd a kapott halogénezett ketont hidroxil-aminnal reagáltatjuk. A keton α-halogénezését és az azt követő oximképzést célszerűen „egyberendezéses eljárás segítségével végezzük el. Ennek során a (XXI) általános képletű ketont előbb inért szerves oldószerben (például kis szénatomszámú alkoholok, mint például metanol) halogénnel kezeljük, majd a reakcióelegyhez hidroxil-amint adunk. A hidroxil-amint célszerűen valamely sója - például hidroklorid - alakjában alkalmazzuk, és a reakcióelegyhez kevés vizet adunk. Az eljárást 0-40 °C-on végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A (XVIb) általános képletű vegyületeket (mely képletben R2, R3 és az R10R11N- csoport jelentése a fent megadott és Aa jelentése oxigén- vagy kénatom) önmagában ismert módon a (XXII) általános képletű aromás aminosawegyületek gyűrűzárásával állíthatjuk elő (a képletben R2, R3, Aa és a R10R11N- csoport jelentése a fent megadott). A (XXII) általános képletű vegyületek gyűrűzárása vízlehasadás közben játszódik le; a laktámképzésre önmagukban ismert módszereket alkalmazhatjuk. Igy például eljárhatunk oly módon, hogy a gyűrűzárást a savcsoportot aktiváló, a peptidkémiából amidképzésre ismert kapcsolószerek (például karbodiimidek) jelenlétében, inért poláros szerves oldószerben (például dimetil-formamid) végezzük el. A reakciót például a (II) és (lll) általános képletű vegyületek reagáltatásánál ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. A savcsoportot aktiváló ágensként dietil-foszfono-cianidot is alkalmazhatunk, és a reakciót szerves bázis [például tri-(kis szénatomszámú alkil)aminok, mint például trietil-amin] jelenlétében is elvégezhetjük.
A (XXII) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a megfelelő (XXIII) általános képletű nitrovegyületek redukciójával állíthatjuk elő (mely képletben R2, R3, Aa és az R10R11N- csoport jelentése a fent megadott). A nitrocsoport redukcióját a nitro-benzol-vegyületeknek anllinvegyületekké történő redukciójára ismert módszerekkel végezhetjük el. így például palládium-szén katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk. A redukciót a hidrogén in situ képzésére alkalmas redukálószerek segítségével is végrehajthatjuk, például fémvas/sósav vagy fémcink/sósav.
A (XXIII) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a (XXIV) általános képletű o-fluornitro-benzol-vegyületek (ahol R2 és R3 jelentése a fent megadott) és a (XXV) általános képletű savak (mely képletben Aa és az R10R11N- csoport jelentése a fent megadott) reakciójával állíthatjuk elő. A (XXV) általános képletű vegyületek védett aminocsoportot tartalmazó szerin-, illetve ciszteinszármazékok. A reakciót inért szerves oldószerben bázis jelenlétében végezzük el. A fluor-nitro-benzol és az erősen nukleofil ciszteinszármazék reakcióját kis szénatomszámú alkoholban vagy kis szénatomszámú alkohol és víz elegyében, gyenge bázis (például nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében végezzük el. A viszonylag gyengébben nukleofil szerinszármazékkal történő reagáltatást célszerűen erős bázis (például alkálifém-hidrid) jelenlétében, poláros szerves oldószerben (például dimetilformamid) hajtjuk végre.
A (XXIII) általános képletű vegyület keletkezése után a (XXV) általános képletű vegyületben eredetileg jelen levő amino-védőcsoportot kívánt esetben önmagában ismert módon egy másik olyan amino-védőcsoportra cserélhetjük le, amelynek a reakcióképessége az R5a csoportétól nagyobb mértékben különbözik, és ezért a kapott (XXIII) általános képletű vegyületek továbbalakítására jobban alkalmas.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek különösen a neutrális endopeptidázokra (NÉP) fejtenek ki gátlóhatást. A NÉP nevű enzim az endogén nátriuretikus peptidek (például az atriális nátriuretikus peptid=ANP) lebontását idézi elő. A találmányunk szerinti vegyületek a NEP-aktivitás gátlásával a NÉP által megtámadott nátriuretikus peptidek - különösen a ANP - biológiai aktivitását és élettartamát javítják, és ezáltal az ilyen hormonok által kedvezően befolyásolt betegségállapotok - különösen szívelégtelenség - kezelésére alkalmazhatók.
Szívelégtelenség esetében a szívnek a betegség által okozott csökkent kardiális kibocsájtó képessége következtében reflexszerűen meg növekedett perifériás ellenállás lép fel, és ezáltal a vér a tüdőkörfolyamatba és magába a szívbe visszaáramlik. Ezáltal magas belső szívnyomás lép fel, amely a szívpitvarokban és a szívkamrákban kamrafaltágulást okoz. A fenti körülmények között a szív endokrin szervként működik, azaz nem képes a kifejezetten értágító és diuretikus/nátriuretikus aktivitással rendelkező ANP-nek a vérpályában történő kiválasztására. Az ANP a megnövekedett belső szívnyomást csökkenti. Az ANP ezt a hatást diurézis/nátriurézis (a keringő vértérfogat csökkentése) és a perifériás ellenállás (az elő- és utóterhelés) csökkentése révén éri el. Az ANP szívmentesítő hatása endogén kardioprotektív mechanizmusnak tekinthető. Az ANP azonban hatását csupán rövid ideig képes kifejteni, minthogy ezt a hormont a NÉP gyorsan hasítja.
A találmányunk szerinti vegyületek NEP-gátló tulajdonságaik révén az ANP kardioprotektív hatásmechanizmusát javítják, és különösen a diuretikus/nátriuretikus hatás erősítése terén igen hatékonyak.
A találmányunk szerinti vegyületek kedvező hatásprofillal rendelkeznek, a szervezet által jól elviselhetők, a NEP-gátló hatás tekintetében messzemenően szelektívek, továbbá csekély mértékben az endothelint átalakító (konvertáló) enzimre (ECE) is gátlóhatást fejte7
HU 226 064 Β1 nek ki. A szívelégtelenség előrehaladott szakaszaiban reflexszerűen magas angiotenzin II, endothelin és katecholamin vérszint alakul ki, ezáltal a perifériás ellenállás és a belső szívnyomás tovább emelkedik, következésképpen a szívizom hipertrófiája és dilatációja lép fel. A további hatásként jelentkező ECE-gátlás a találmányunk szerinti vegyületeknek a perifériás ellenállást csökkentő hatását erősíti.
A találmányunk szerinti vegyületek NÉP- és ECEgátló hatását, valamint a diurézist/nátriurézist erősítő tulajdonságait in vitro és in vivő standard farmakológiaí tesztekkel igazoljuk.
A farmakológiaí vizsgálati módszerek leírása
1. A minimális toxikus dózis meghatározása
20-25 g testtömegű hím egereknek a tesztvegyületet orálisan 300 mg/kg maximális dózisban adjuk be. Az állatokon a toxicitási tüneteket 3 órán át gondosan megfigyeljük. Az adagolás után 72 órán keresztül az összes tünetet és az elhullást regisztráljuk. A kísérőtüneteket szintén megfigyeljük és regisztráljuk. Az állatok elpusztulása vagy erősen toxikus tünetek megfigyelése esetén további egereknek egyre kisebb dózisban adjuk be a tesztvegyületet. Ezt az eljárást mindaddig folytatjuk, amíg toxikus tünetek már nem lépnek fel. Az elhullást vagy erősen toxikus tüneteket előidéző legkisebb dózist az alábbi A-táblázatban minimális toxikus dózisként adjuk meg. A táblázatban szereplő tesztvegyületeket az előállítási példa sorszámával azonosítjuk.
A-táblázat
| Tesztvegyület, példa sorszáma | Minimális toxikus dózis, mg/kg egér po. |
| 6. | >300 |
| 24. | >300 |
| 27. | >300 |
| 37. | >300 |
2. A tesztvegyületek NEP-gátló hatásának in vitro vizsgálata, és a molekulának az enzimmolekulához mutatott affinitásának meghatározása A találmány szerinti vegyületeknek a neutrális endopeptidázra (NÉP) kifejtett gátlóhatásának igazolása céljából in vitro standard teszt segítségével vizsgáljuk a tesztvegyületeknek a metionin-enkefalin (Met-enkefalin) hidrolitikus lebontására kifejtett gátlóhatását; ezt a hidroiitikus lebontást a NEP-enzim aktivitása idézi elő. A tesztvegyületek gátlóhatása mértékeként a Ki-értéket (inhibitor konstans) határozzuk meg. Az enzimgátló hatású tesztvegyület Ki-értékének az enzim-tesztvegyület komplex, illetve az (enzim-szubsztrátum)-tesztvegyület komplex disszociációs állandóját tekintjük; a dimenziót koncentrációban adjuk meg.
A vizsgálati módszer leírása A vizsgálathoz a különböző inkubációs oldatokból
100 μΙ-es mintákat készítünk, amelyek 10 ng tisztított
NEP-et (E.C.3.4.24.11), különböző mennyiségű tesztvegyületet és szubsztrátumot (Met-enkefalin) és mM trisz-puffert [trisz-(hidroxi-metil)-amino-metán/HCI pH 7,4] tartalmaznak.
Tesztvegyületenként 24-24 különböző inkubációs oldatot készítünk, 3 különböző tesztvegyület-koncentrációban és mindenkor 2, 5, 7, 10, 12, 15, 40 és 100 μΜ Met-enkefalin-tartalommal.
Minden teszt során két kontroll inkubációs oldatot is kezelünk; ezek közül az egyik tesztvegyületet nem tartalmazó enzimkontroll, és a másik sem enzimet, sem tesztvegyületet nem tartalmazó szubsztrátumkontroll.
Az inkubációs oldatokat rázóvízfürdőben 37 °C-on 45 percen át inkubáljuk. Az enzimreakciót 15 perc múlva a szubsztrátum (MET-enkefalin) hozzáadásával megindítjuk, és az inkubációs idő végén 95 °C-on végzett 5 perces melegítéssel leállítjuk. Az inkubációs oldatot az enzimreakció leállítása után 3 percen át 12 000*g mellett centrifugáljuk, és a maradékban az átalakulatlan szubsztrátum és az enzimreakció által képezett hidrolízistermékek koncentrációját meghatározzuk. A maradékok mintáit hidrofobizált kovasavgélen végzett HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfia) segítségével szétválasztjuk, majd az enzimatikus reakció termékeit és az átalakulatlan szubsztrátumot 205 nm hullámhossz mellett fotometrikusan meghatározzuk. A HPLC-elválasztáshoz 4,6*250 nm méretű, fordított fázisú elválasztóanyagként Encapharm® 100 RP 18-t (5 μ) tartalmazó elválasztóoszlopot alkalmazunk. Az oldószer átfolyási sebessége 1,4 ml/perc, az oszlopot 40 °C-ra melegítjük. „A eluálószerként 5 mM foszforsavat (pH 2,5) és „B” eluálószerként 1 % 5 mM foszforsavat tartalmazó acetonitrilt (pH 2,5) alkalmazunk.
A hidrolízistermékeknek és az átalakulatlan szubsztrátumnak a különböző mintákban mért koncentrációból a Ki-értéket minden tesztvegyületre önmagában ismert módon kiszámítjuk. Az alábbi B-táblázatban a tesztvegyületekre kapott Ki-értékeket tüntetjük fel. Az alábbi B-táblázatban a tesztvegyületeket az előállítási példa sorszámával azonosítjuk.
B-táblázat
| Tesztvegyület, példa sorszáma | Ki-érték, nM/l |
| 6. | 0,67 |
| 8. | 0,40 |
| 11. | 2,55 |
| 13. | 0,76 |
| 22. | 2,15 |
| 24. | 1,00 |
| 26. | 1,22 |
| 29. | 1,08 |
3. A tesztvegyületek ECE-gátló hatásának in vitro vizsgálata
A találmányunk szerinti vegyületeknek az endothelint átalakító (konvertáló) enzimre (ECE) kifejtett gátló8
HU 226 064 Β1 gyületre önmagában ismert módon kiszámítjuk. Az alábbi C-táblázatban a tesztvegyületek IC-értékét tüntetjük fel.
hatásának igazolása céljából in vitro standard teszt segítségével mérjük a tesztvegyületnek a Big-endothelin-1 (bigET-1) hidrolitikus lebontására kifejtett gátlóhatását; ezt a hidrolitikus lebontást az ECE enzimes aktivitása idézi elő. A tesztvegyületek gátlóhatása mértékeként az IC50-értéket határozzuk meg. Valamely enzimgátló hatású tesztvegyület IC50-értékének az ECE-enzim-aktivitást 50%-ban gátlókoncentrációt tekintjük.
Az ECE-tartalmú endothéliumsejt-membránfrakció előállítása
Humán ECE-t kínaihörcsög-petesejtekben (a továbbiakban „CHO-sejtek”) rekombináns úton kifejezzük [lásd: Schmidt és társai: Federarion of European Biochemical Societies Letters 356, 238-243 (1994)], a CHO-sejteket lizáljuk, és a sejtmembránokat 10 000*g mellett 10 percen át végzett centrifugálással elválasztjuk. A sejtmembránokat háromszoros újraszuszpendálással és Ismételt centrifugálással mossuk. Az ECEtartalmú sejtmembránfrakciót 100 mM Tris/HCI-pufferben [Trisz(hidroxi-metil)-amino-metán/HCI, pH 7,0, 250 mM nátrium-kloridot tartalmaz] újraszuszpendáljuk, és az enzimteszt elvégzéséig -70 °C-on fagyasztva tároljuk.
A vizsgálati módszer leírása
A teszt elvégzéséhez 100 μΙ térfogatú inkubációs oldatmintákat készítünk, amelyek az endothéliumsejtmembránok ECE-tartalmú preparátumából 5 pg fehérjét, különböző mennyiségű tesztvegyületet és 24 μΜ szubsztrátumot (szintetikus peptid: H2N-Asplle-Ala-Trp-Phe-Asn-Thr-Pro-Glu-His-Val-Val-ProTyr-Gly-Leu-Gly-COOH) és 100 mM trisz-puffert [Trisz(hidroxi-metil)-amino-metán/hidroklorid, pH 7,0, 250 mM nátrium-klorid] tartalmaznak. Minden inkubációs oldat továbbá 100 μΜ thiorfánt 10 μΜ captoprilt, 1 mM fenil-szulfonil-fluoridot, 100 μΜ pepstatin A-t (proteázinhibitor) és 100 μΜ amastatint (proteázinhibitor) tartalmaz.
Minden tesztvegyületből 6 különböző inkubációs oldatot állítunk elő, 3 különböző tesztvegyületkoncentrációval (kettős meghatározás). Minden teszt során egy enzimet nem tartalmazó kontrollt is kezelünk.
Az inkubációs oldatokat 15 percen át 37 °C-on előinkubáljuk, majd a szubsztrátumot hozzáadjuk. Az enzimreakciót a szubsztrátum hozzáadásával megindítjuk. Az enzimreakciót 37 °C-on 60 percen át végezzük, majd az inkubációs oldatoknak 5 percen át 95 °C-on végzett hevítésével leállítjuk. A. szubsztrátumból az enzimes reakció során képződő H2NAsp-lle-Ala-Trp-COOH és H2N-Phe-Asn-Thr-Pro-GluHis-Val-Val-Pro-Tyr-Gly-Leu-Gly-COOH hidrolízistermékeket HPLC segítségével meghatározzuk. A HPLC-meghatározást a korábbiakban a NEP-gátló hatás in vitro vizsgálata során leírtak szerint végezzük el.
A hidrolízistermékeknek a különböző mintákban mért koncentrációjából az IC50-értéket minden tesztveC-táblázat
| Tesztvegyület, példa sorszáma | IC50, μΜ/Ι |
| 39. | 0,52 |
| 8. | 1,29 |
| 38. | 2,20 |
4. A tesztvegyületek diurézis/nátriurézisre kifejtett hatásának in vivő vizsgálata terhelés alatt levő patkányokon
Terhelés alatt levő patkányokon a tesztvegyületek hatékonyságát in vivő határozzuk meg. A kísérlet során izotóniás konyhasóoldat infúziójával nagy kardiális nyomást idézünk elő, amely ANP-felszabadulást és ezáltal diurézist/nátriurézist idéz elő.
A vizsgálati módszer leírása
A kísérletet 200-400 g testtömegű hím Wistar-patkányokon végezzük el. Az állatok jobb femorális vénájába neurolept érzéstelenítés (Fentanyl; Hypnorm®. gyártó cég: Janssen) alatt katétert kötünk be a háttérinfúzió és az Izotóniás konyhasóoldattal előidézett terhelés céljából. A hasüreg felnyitása után a hólyagba egy második katétert vezetünk, a húgycsövet elkötjük, és ily módon a húgytérfogat nátriurézis- és káliurézismérése lehetővé válik.
A hasüreget ismét lezárjuk, és az állatok szervezetébe kétórás teljes vizsgálati időszak alatt tartós infúzió formájában konyhasóoldatot juttatunk (0,5 ml/100 g testtömeg). Egy 30 perces kiegyenlítődési időszak után a kísérlet előszakaszában a hatóanyag beadása előtt háromszor, alkalmanként 10 percen keresztül vizeletmintákat gyűjtünk össze. Ezeket az „előértékeket” meghatározzuk, és ily módon ellenőrizzük, hogy a kísérleti állatok vizeletkibocsájtása folyamatos-e.
Ezután a tesztvegyületet tartalmazó oldatokat 10-10 patkányból álló csoportok állatainak intravénásán (a femorális vénába befecskendezett boluszinjekció) vagy orálisan (nyelőszonda) beadjuk. Mindkét adagolási mód esetén hatóanyagot nem tartalmazó placebooldattal kezelt kontrollcsoportot is alkalmazunk. Az intravénás adagolás után 5 perccel, illetve az orális adagolás után 120 perccel a patkányokat megnövekedett térfogatú konyhasóoldat iv. beadásával (2 ml/100 g testtömeg, 2 perc alatt) terheljük, és a vizeletet 60 percen át összegyűjtjük. A fenti időszak alatt összegyűjtött vizelet mennyiségét meghatározzuk, és nátrium- és káliumtartalmát mérjük. A vizelet mennyiségéből a terhelés alatt mért kiválasztásnövekedésnek az előértékekhez viszonyított mértékét meghatározzuk.
Az alábbi D-táblázatban a tesztvegyület beadása után terhelés alatt fellépő vizeletkiválasztásnak a placebóval kezelt csoportnál terhelés alatt mért vizeletki9
HU 226 064 Β1 választáshoz viszonyított százalékos növekedését tüntetjük fel. A táblázatban továbbá a tesztvegyület beadása után terhelés alatt kiválasztott nátrium- és káliummennyiségnek a placebocsoportnál terhelés alatt mért nátrium- és káliumkiürítéshez viszonyított százalékos növekedését is megadjuk.
D-táblázat
| Tesztvegyület, példa sorszáma | Adagolási mód, dózis mg/kg | Tesztvegyület beadása után, terhelés alatt mért vizeletkiválasztásnak a placebo beadása után terhelés alatt mért vizeletkiválasztáshoz viszonyított %-os növekedése | Tesztvegyület beadása után, terhelés alatt mért Na- és K-kiválasztásnak a placebo beadása után mért értékekhez viszonyított %-os növekedése | |
| Na | K | |||
| 8. | 0,1 iv. | 123,5% | 160,9% | 80,8% |
| 8. | 1,0 iv. | 153,7% | 230,4% | 121,8% |
| 4. | 15 po. | 196,5% | n* | n* |
| 4. | 51 po. | 271% | n* | n* |
*n=nem határoztuk meg.
A fenti kísérleti eredmények igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek a NEP-hez magasfokú affinitást mutatnak, és az ANP-t lebontó enzim gátlása révén a vérben az ANP-szint emelkedését elősegítik, 25 és ezáltal az ANP által előidézett diuretikus/nátriuretikus hatásokat dózisfüggően növelik anélkül, hogy számottevő káliumveszteséget okoznánk.
Az (I) általános képletű vegyületeket fenti tulajdonságaik révén nagyobb emlősökön - különösen a hu- 30 mángyógyászatban - szívelégtelenség kezelésére és a diurézis/nátriurézis elősegítésére, különösen szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű dikarbonsavakat és sóikat célszerűen parenterális - különösen intravénás 35 - adagolásra alkalmas formában, míg az (I) általános képletű mono- és diésztereket célszerűen orálisan adagolható készítmények formájában alkalmazhatjuk.
A hatóanyagdózis természetesen az adott eset körülményeitől (elsősorban a kezelendő beteg állapota, a 40 hatóanyag aktivitása és az adagolás módja) függően változik. A parenterális készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint az orális készítmények. A nagyobb emlősök kezelése során - különösen a humángyógyászatban - adagolási egységenként 45 általában 1-200 mg hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket alkalmazunk.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és szokásos gyógyászati se- 50 gédanyagokat tartalmaznak. A készítmények például tabletták, kapszulák, kúpok vagy oldatok alakjában állíthatók elő. A találmányunk szerinti galenikus készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmé- 55 nyék szokásos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat (például tejcukor, keményítő, talkum vagy folyékony paraffin) és/vagy szokásos gyógyászati segédanyagokat (például szétesést elősegítő anyagok, oldásközvetítők vagy tartósítószerek) tartalmaznak. 60
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Az új vegyületek szerkezetét spektroszkópiai vizsgálatokkal, különösen NMR-, tömeg-, IR- és/vagy UV-spektrumok elemzésével és adott esetben az optikai forgatási értékek meghatározásával igazoltuk.
1. példa
3-{1-[2’-(Etoxi-karbonil)-4’-fenil-butil]-ciklopentán-1karbonil-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1benzazepin-1 -ecetsav-tercier butil-észter
A) 160,1 g malonsav dietil-észter és 1 liter dimetilformamid oldatához részletekben 123,4 g kálium-tercier butilátot adunk 15 °C-on. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten 207,7 g fenetil-bromid 200 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 60 °C-on melegítjük, majd ismét lehűlni hagyjuk. A dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metil-tercier butil-éter és víz elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos nyersterméket vákuumdesztillációval tisztítjuk. 202,5 g
2-etoxi-karbonil-4-fenil-butánsav-etil-észtert kapunk. Fpt5=148-153 °C.
B) 23,6 g fenti diészter és 285 ml etanol oldatához 6,17 g kálium-hidroxid és 76 ml víz oldatát adjuk jéghűtés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten több órán át keverjük, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metil-tercier butil-éter és víz elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk és elöntjük. A vizes fázist jéghűtés közben híg vizes sósavval megsavanyítjuk és metil-tercier butil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített metil-tercier butiléteres fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 20,2 g nyers olajszerű 2-karboxi-4-fenil-butánsav-etil-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább.
HU 226 064 Β1
C) 20,2 g, az előző bekezdés szerint kapott termékhez jéghűtés közben egymás után 11 ml 35%-os vizes formaldehidoldatot és 9,23 ml piperidint adunk. A reakcióelegyet több órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metil-tercier butil-éterrel hígítjuk, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban szárítjuk. 14,8 g a-(2-fenil-etil)-akrilsav-etil-észtert kapunk.
D) 25,2 ml diizopropil-amint nitrogénatmoszférában 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és -35 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 100 ml 1,6 n n-hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C-on keverjük, majd 8,1 ml ciklopentánkarbonsav 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet órán át 0 °C-on keverjük. Ezután 16,8 g, a C) bekezdés szerint előállított akril-észter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on, majd több órán keresztül -15 °C-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából 10%-os vizes sósavval megsavanyítjuk és n-hexánnal extraháljuk. A szerves fázist félig telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hétszer és vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 8:2 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 19,6 g tiszta 1-[2'-(etoxi-karbonil)4’-fenil-butil]-ciklopentán-1-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 68-69 °C.
E) 100 g α-tetralon és 820 ml metanol oldatához jéghűtés közben lassan 108,3 g brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd előbb 122,4 g hidroxil-amin-hidrokloridot és utána szobahőmérsékleten 110 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 493 ml vizet adunk hozzá; egy óra múlva fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet további napon át keverjük, majd 5 °C-ra hűtjük. A csapadékot vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk és 40 °C-on vákuumban szárítjuk. 136,7 g 2-bróm-3,4-dihidronaftalin1(2H)-on-oximot kapunk, olvadáspont: 130-132 °C.
F) 79,5 g, az előző bekezdés szerint előállított oximot részletekben 452 g 80 °C-ra melegített polifoszforsavhoz adjuk, majd 18 órán át 80 °C-on keverjük és óvatosan 710 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A képződő csapadékot vákuumban leszűrjük, majd vízzel, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, ismét vízzel, végül metiltercier butil-éterrel mossuk és kálium-hidroxid felett 60 °C-on szárítjuk. 66,6 g 3-bróm-4,5-dihidro-1H-1-benzazepin-2(3H)-ont kapunk. Olvadáspont: 168-170 °C.
G) 80 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 140 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót 72,6 g kálium-ftálimid és 205 ml dimetil-formamid oldatával elegyítjük és 16 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából lehűtjük, 800 ml vizet csepegtetünk lassan hozzá és az elegyet 2 órán át jéghűtés közben keverjük.
A képződő kristálypépet vákuumban leszűrjük és előbbi víz/dimetil-formamid eleggyel, majd metil-tercier butil-éterrel mossuk és 2 napon át 60 °C-on vákuumban szárítjuk. 73,3 g 4,5-dihidro-3-ftálimido-1H-3-benzazepin-2(3H)-ont kapunk, olvadáspont: 185-195 °C.
H) 27 g, az előző bekezdés szerint előállított termék és 90 ml dimetil-formamid szuszpenziójához jéghűtés közben 12,3 g kálium-tercier butilát és 40 ml dimetilformamid oldatát adjuk. Az elegyet jéghűtés közben 30 percen át keverjük, majd egy óra alatt 0-5 °C-on 20,7 g bróm-ecetsav-tercier butil-észtert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on keverjük, majd 40 °C-ra melegítjük, 3 óra alatt 164 ml vizet csepegtetünk hozzá és további egy órán át 30 °C-on keverjük. A vizes oldatot a képződő csapadékról dekantáljuk, a szilárd maradékot metil-tercier butil-éterből kristályosítjuk. A képződő kristályokat szűrjük, vízzel és metil-tercier butil-éterrel mossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. 26,3 g 2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-3ftálimido-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav-tercier butil-észtert kapunk. Olvadáspont: 194-197 °C.
I) 7 g, az előző bekezdés szerint előállított észtert 5 perc alatt 13,8 ml 80 °C-ra melegített etanol-aminhoz adunk. Öt perc múlva átlátszó oldat képződik, amelyet szobahőmérsékletre hűtünk és 105 ml toluollal hígítunk. Az oldatot 140 ml 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metil-tercier butil-éterből kristályosítjuk. 4,0 g 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-ecetsav-tercier butilésztert kapunk. Olvadáspont: 117-118 °C.
J) 2,9 g, az előző bekezdés szerint kapott amint és
3.2 g, a D) bekezdés szerint előállított savat 100 ml diklór-metánban oldunk. A képződő reakcióelegyhez
2.2 ml N-metil-morfolint, 1,27 g hidroxi-benzotriazolt és 3,81 g N-etil-N-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidhidrokloridot adunk jéghűtés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd feldolgozás céljából diklór-metánnal hígítjuk és egymás után vízzel, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyersterméket kovasavgél oszlopon végzett kromatografálással (enyhe túlnyomás alatt, flash-kromatografálás) és n-hexán/etil-acetát elegyekkel végzett eluálással tisztítjuk; az eluálószerben az etil-acetát arányát 1:9-ről 3:7-re emeljük. Olaj alakjában 5,4 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (film): 3400 cm-1, 1725 cm-1, 1660 cm-1.
2. példa
3-{1-[2’-(Etoxi-karbonil)-4'-fenÍI-butil]-ciklopentán-1karbonil-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1benzazepin-1 -ecetsav g 3-{1-[2’-etoxi-karbonil)-4'-fenil-butilj-ciklopentán-1-karbonil-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1benzazepin-1-ecetsav-tercier-butil-észtert (az 1. példa szerint állítjuk elő) 16 ml trifluor-ecetsavban oldunk. Az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reak11
HU 226 064 Β1 cióelegy feldolgozása céljából a trifluor-ecetsavat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot n-hexánnal többször elkeverjük és minden esetben ismét szárazra pároljuk. Szilárd hab alakjában 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadástartomány: 81-104 °C.
3. példa (3S,2'R)-{1-[2’-(Etoxi-karbonil)-4'-fenil-butil]ciklopentán-1-karbonil-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav-tercier butil-észter
A) 30,5 g 1-[2’-(etoxi-karbonil)-4’-fenil-butil]-ciklopentán-1-karbonsavat (az 1D) példa szerint állítjuk elő) és 11,6 g L-(-)-a-metil-benzil-amint melegítés közben etanolban oldunk. A reakcióelegyet 12 órán át hűtőszekrényben lehűtjük, majd a kiváló kristálypépet szűrjük és etanolból többször (állandó forgatás eléréséig) átkristályosítjuk, végül vákuumban szárítjuk. A fenti sav a-metil-benzil-ammónium-sóját (17,7 g) kapjuk, olvadáspont: 118-121 °C, optikai forgatóképesség: [a]§=+5,6° (c=0,5, metanol).
A sav felszabadítása céljából a fenti sót víz/diklórmetán elegyben felvesszük, majd az elegyet vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szárítjuk.
11,2 g tiszta (2’R)-1-[2’-(etoxi-karbonil)-4’-fenil-butil]ciklopentán-1 -karbonsavat kapunk, optikai forgatóképesség: [a]^=+7,4° (c=0,651, metanol).
B) 24,5 g racém 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1H-1-benzazepin-1-ecetsav-tercier butil-észter [az 11) példa szerint állítjuk elő] 65 °C-ra melegített oldatához 12,65 g L-(+)-borkősav 54 ml, 65 °C-ra melegített etanollal képezett oldatát adjuk. A reackióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,72 ml benzaldehid 1,3 ml etanollal képezett oldatát adjuk hozzá. A kapott szuszpenziót 14 órán át 80 °C-on visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kiváló kristályos csapadékot szűrjük, 80 ml etanolban felvesszük, további 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kristályokat szűrjük és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 23,6 g borkősavas sót kapunk, olvadáspont: 195-196 °C, optikai forgatóképesség: [a]$=152° (c=0,5, metanol).
A bázis felszabadítása céljából 23,6 g borkősavas sót 250 ml víz és 108 ml diklór-metán elegyében keverés közben 0 °C-ra hűtünk, majd a pH-t vizes ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával 9,6-ra állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget 30 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metil-tercier butil-éterből kristályosítjuk és vákuumban szárítjuk. 12,2 g (3S)-3-amino2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsavtercier butil-észtert kapunk, olvadáspont: 113-115 °C, optikai forgatóképesség: [α]^ο=-276,2° (c=0,5, metanol).
C) 5,46 g, az A) bekezdés szerint előállított savat 60 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 2,33 ml trietil-aminnal elegyítjük, majd -20 °C-ra hűtjük. Ezután lassan 1,31 ml metánszulfonsavklorid 5 ml vízmentes diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Tizenöt perces keverés után 4,8 g, a B) bekezdés szerint előállított amin és 2,33 ml trietil-amin 60 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vizes kálium-hidrogén-szulfátoldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 500 g kovasavgélen végzett flashkromatografálással és 7:3 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Vákuumban történő szárítás után olaj alakjában 9,5 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Optikai forgatóképesség: [a]í?=-115,2° (c=0,463, metanol).
4. példa (3S,2’R)-3-{1-[2’-(Etoxi-karbonil)-4'-fenil-butil]ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav
9,4 g (3S,2'R)-3-{1-2’-(etoxi-karbonil)-4’-fenil-butil]ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1H-1-benzazepin-1-ecetsav-tercier butil-észtert (a 3. példa szerint állítjuk elő) jéghűtés közben 15 ml diklórmetánban oldunk. Az oldatot 31 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük és a reakcióelegyet kb. 12 órán át 4 °C-on hűtőszekrényben tartjuk. A reakcióelegy feldolgozása céljából a diklór-metánt és a trifluor-ecetsavat vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket etil-acetátban felvesszük, vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és előbb diklór-metánnal, majd diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott terméket 2 napon át 80 °C-on vákuumban szárítjuk. Szilárd hab alakjában 7,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 71-74 °C, optikai forgatóképesség: [α]ϊ?=-131,0° (c=0,5, metanol).
5. példa
3-{1-[2'-(Tercier butoxi-karbonil)-4’-fenil-butil]ciklopentán-1-karbonil-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav-tercier butil-észter
A) 118 g dimetil-amino-foszfono-ecetsav-tercier butil-észtert nitrogénatmoszférában 875 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 58,9 g kálium-tercier butilátot adunk jéghűtés közben. A reakcióelegyet rövid időn át 60 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyhez
104,9 g fenil-etil-bromid 110 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük, majd 2 órán át 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegy feldolgozása céljából a
HU 226 064 Β1 dimetil-formamidot vákuumban a lehető legteljesebb mértékben eltávolítjuk és a maradékot metil-tercier butil-éterben oldjuk. Az oldatot vizes kálium-hidrogénszulfát-oldattal megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 3 kg kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 4:1 arányú diklór-metán/metil-tercier butil-éter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olajos termék alakjában 105,1 g tiszta 2-(dimetil-foszfono)-4-fenil-n-vajsavtercier butil-észtert kapunk.
B) 105,1 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket nitrogénatmoszférában 705 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 28,4 g paraformaldehidet adunk, majd lassan 32,5 g kálium-tercier butilát 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd feldolgozás céljából hideg vizes kálium-hidrogén-szulfátoldattal megsavanyítjuk és metil-tercier butil-éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 700 g kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 9:1 arányú n-hexán/etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 47,0 g a-(fenil-etil)-akrilsav-tercier butil-észtert kapunk.
C) 50,2 ml diizopropil-amin és 450 ml vízmentes tetrahidrofurán -50 °C-ra hűtött oldatához 200 ml 1,6 mólos n-hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet további 30 percen át 0 °C-on állni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten 16,2 ml ciklopentánkarbonsav 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd 38 g, a B) bekezdés szerint előállított termék és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk lassan hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd -15 °C-on több órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jéghűtés közben telített vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk és n-hexánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat félig telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal hétszer, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos nyersterméket jéghideg n-hexánból kristályosítjuk. 41,9 g tiszta kristályos 1-[2’-(tercier butoxikarbonil)-4'-fenil-butil]-ciklopentán-1-karbonsavat kapunk, olvadáspont: 75-77 °C.
D) 3,3 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket, 2,7 g 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1benzazepin-1-ecetsav-tercier butil-észtert [az 11) példa szerint állítjuk elő], 1,53 ml N-metil-morfolint és 1,18 g hidroxi-benzotriazolt nitrogénatmoszférában 93 ml vízmentes diklór-metánban oldunk. Az oldathoz jéghűtés közben 3,52 g N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át jéghűtés közben keverjük, majd feldolgozás céljából vízzel, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 200 g kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 7:3 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Metil-tercier butil-éterből történő kristályosítás után 4,2 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 110-114 °C.
6. példa
3-[1-(2'-Karboxi-4'-fenil-butil)-ciklopentán-1karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1benzazepin-1 -ecetsav
4,1 g 3-{1-[2’-(tercier butoxi-karbonil)-4’-fenil-butil]ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1H-1-benzazepin-1-ecetsav-tercier -butil-észtert (az 5. példa szerint állítjuk elő) 13 ml trifluor-ecetsavban 4 °C-on a nedvesség kizárása mellett oldunk. A kapott oldatot 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából vákuumban bepároljuk. A maradékot a trifluor-ecetsav teljes eltávolítása céljából diklórmetánnal többször elegyítjük és ismételten bepároljuk. A kapott maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket diklór-metánból kristályosítjuk. 2,7 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 178-183 °C.
7. példa (3S,2R’)-3-{1-[2’-(Tercier butoxi-karbonil)-4-fenilbutil]-ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -ecetsavtercier butil-észter
A) 68 g 1-[2’-(tercier butoxi-karbonil)-4'-fenil-butil]ciklopentán-1-karbonsavat [az 5C) példa szerint állítjuk elő] és 23,5 ml L-(-)-a-metil-benzil-amint 200 ml etanolban melegítés közben oldunk. A reakcióelegyet a 3A) példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A fenti sav a-metil-benzil-ammónium-sóját kapjuk [32,2 g, olvadáspont: 118-119 °C, optikai forgatóképesség: «°=+9,2° (c=0,5, metanol)]. A kapott sóból a savat a 3A) példában ismertetett módon szabadítjuk fel. 23 g (2’R)-1-[2’(tercier butoxi-karbonil)-4’-fenil-butil]-ciklopentán-1 -karbonsavat kapunk, olvadáspont: 68-70 °C, optikai forgatóképesség: [<°=+15,4° (c=0,5, metanol).
B) 60,1 g, az előző bekezdés szerint előállított savat és 50,3 g (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1benzazepin-1-ecetsav-tercier butil-észtert [a 3B) példa szerint állítjuk elő] a 3C) példában leírt módon reagáltatunk. A reakcióelegyet a 3C) példában leírtak szerint dolgozzuk fel. Hab alakjában 94,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, optikai forgatóképesség: «°=-110,2° (c=0,5, metanol).
IR-spektrum (KBr-pasztilla): 3420 cm-1, 1743 cm-1,
1725 cm-1, 1670 cm~1.
8. példa (3S,2’R)-3-[1-(2'-Karboxi-4’-fenil-butil)-ciklopentán1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1benzazepin-1 -ecetsav g (3S,2'R)-3-{1-[2'-(tercier butoxi-karbonil)-4’-fenil-butil]-ciklopentán-1-karbonil-amino}-2,3,4,5-tetra13
HU 226 064 Β1 hidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-ecetsav-tercier butilésztert (a 7. példa szerint állítjuk elő) a 6. példában leírt módon trifluor-ecetsawal hidrolizálunk. A reakcióelegyet a 6. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. Szilárd hab alakjában 63,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont-tartomány 97-122 °C, optikai forgatóképesség: [a]$—136,2° (c=0,5, metanol).
9. példa (3S,2’S)-3-{1-[2’-(Tercier butoxi-karbonil)-3’(2-metoxi-etoxi)-propil]-ciklopentán-1-karbonilamino}-3,4-dihidro-4-oxo-1,5-benzoxazepin-5(2H)ecetsav-benzil-észter
A) 100 g 3-bróm-propionsav és 200 ml dietil-éter oldatához 7 ml kénsavat adunk, a reakcióelegyet -20 °C-ra hűtjük, majd 123 ml cseppfolyósított izobutént adunk hozzá. A reakcióelegyet több órán át szobahőmérsékleten nyomásálló tartályban keverjük, majd feldolgozás céljából jéghideg vizes híg nátrium-hidroxid-oldatba öntjük. Az éteres fázist elválasztjuk, és a vizes fázist éterrel többször extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket vákuumban ledesztilláljuk. 100 g 3-bróm-propionsav-tercier butil-észtert kapunk. Fp20=75-77 ’C.
B) 50,4 ml diizopropil-amint 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk nitrogénatmoszférában és az oldatot -70 ’C-ra hűtjük. Az oldathoz ezen a hőmérsékleten lassan 200 ml 1,6 mólos n-hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 0 ’C-ra hagyjuk felmelegedni, 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd ismét -20 ’C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 16,2 ml ciklopentánkarbonsav 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet -10 ’C-ra hűtjük és lassan 35 g 3-bróm-propionsav-tercier butil-észter 100 ml tetrahidrofuránnal képezett -10 ’C-ra hűtött oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten több órán át keverjük, majd feldolgozás céljából híg vizes sósavval megsavanyítjuk és 375 ml dietil-éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml dietil-éterben oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hatszor, majd 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal négyszer kirázzuk. Az egyesített nátrium-karbonát-oldatokat jéghűtés közben megsavanyítjuk és háromszor 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat az éteres oldattal egyesítjük, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket jéghideg n-hexánból kristályosítjuk. 7,7 g tiszta 1-[2’-(tercier butoxl-karbonil)-etil]-1-ciklopentánkarbonsavat kapunk, olvadáspont: 78-81 ’C.
C) 30 ml diizopropil-amint 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban nitrogénatmoszférában oldunk és az oldatot -70 ’C-ra hűtjük. Az oldathoz 132 ml 1,6 mólos n-hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet további 30 percen át 0 ’C-on keverjük, majd ismét -70 ’C-ra hűtjük. A reakcióelegyhez egymás után
24.2 g, a B) bekezdés szerint előállított termék 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát, majd
14.2 ml metoxi-etoxi-metil-klorid és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából jeges vízhez adjuk, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk és háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 500 g kovasavgélen végzett flash-kromatografálással 8:2 arányú diklór-metán/éter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 26,5 g tiszta 1-[2'-(tercier butoxi-karbonil)-3’(2-metoxi-etoxi)-propil]-ciklopentán-1 -karbonsavat kapunk.
D) 36,7 g, az előző bekezdés szerint előállított racém karbonsavat 184 ml n-hexánban oldunk és az oldatot 18,4 g (+)-pszeudoefedrinnel elegyítjük. A kiváló csapadékot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő rövid forralás közben újra oldatba visszük. Az oldatot lehűtjük és hűtőszekrényben több órán át állni hagyjuk. A képződő kristályos csapadékot leszűrjük, jéghideg n-hexánnal mossuk és n-hexánból többször átkristályosítjuk. A fenti karbonsav pszeudoefedrinsóját kapjuk [16,2 g, olvadáspont: 89-91 ’C, optikai forgatóképesség: [α]^°=+36,5ο (c=1, metanol)].
A sav felszabadítása céljából 16 g fenti sót n-hexánban szuszpendálunk és jéghideg vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget n-hexánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vákuumban 50 ’C-on szárítjuk. 9,9 g olajszerű (2'S)-1-[2’-(tercier butoxi-karbonil)-3’-(2-metoxi-etoxi)-propil]-ciklopentán1-karbonsavat kapunk, optikai forgatóképesség: [a]$=+2,9° (c=1, metanol).
E) 17,2 g 80%-os nátrium-hidridet 400 ml vízmentes dimetil-formamidban nitrogénatmoszférában a nedvesség kizárása mellett oldunk. Az oldathoz 0 ’C-on lassan 50 g L-BOC-szerin (N-tercier butoxi-karbonilszerin) 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegy hőmérsékletét lassan 15 ’C-ra hagyjuk emelkedni, majd 37,4 g o-nitrofenol és 50 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet néhány órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából jéghideg vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatba öntjük. Az elegyet etil-acetáttal többször extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. A vizes fázist elválasztjuk, éterrel mossuk, majd kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 54,2 g nyers (2S)-314
HU 226 064 Β1 (2-nitro-fenoxi)-2-(tercier butoxi-karbonil-amino)-propionsavat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább.
F) 54,2 g, az előző bekezdés szerint előállított savat 600 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 1,8 g palládium-katalizátort (5%-os palládium-szén) adunk, majd egy órán át 5 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket metil-tercier butil-éter és n-hexán elegyéből jéghűtés közben kristályosítjuk. 30,1 g (2S)-3-(2-amino-fenoxi)-2-(tercier butoxi-karbonil-aminoj-propionsavat kapunk, olvadáspont: 87-91 °C, optikai forgatóképesség: [α]^°=+55,9° (c=1, metanol).
G) 13,3 g, az előző bekezdés szerint előállított savat 71 ml vízmentes dimetil-formamidban a nedvesség kizárása mellett oldunk. A kapott oldathoz jéghűtés közben 7,8 ml dietil-foszfono-cianid 6 ml dimetilformamiddal képezett oldatát adjuk. Az elegyhez 10 perc múlva 5,7 ml trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából jeges vízbe öntjük és metiltercier butil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket etanolból kristályosítjuk. 1,3 g (3S)-3-(tercier butoxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-4(5H)-ont kapunk, optikai forgatóképesség: [a]í?=-194° (c=1, metanol).
H) 16 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 313 ml tetrahidrofuránban a nedvesség kizárása mellett oldunk. Az oldathoz egymás után 7,1 g káliumtercier butilát 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát, majd 10,9 ml bróm-ecetsav-benzil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából metil-tercier butil-éterrel hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 500 g kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 3:2 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 20,5 g tiszta (3S)-3-(tercier butoxi-karbonil-amino)4-oxo-3,4-dihidro-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ecetsavbenzil-észtert kapunk. Optikai forgatóképesség: [a]íf=-152° (c=0,68, metanol).
I) 20 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 137 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot 77 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük és egy órán át keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 15,7 g tiszta (3S)-3-amino~4-oxo-3,4dihidro-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ecetsav-benzil-észtert kapunk, optikai forgatóképesség: [a]^°=-187,5° (c=0,536, metanol).
J) 15,7 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 48 ml vízmentes diklór-metánban oldunk és az oldathoz egymás után 1,6 g, a D) bekezdés szerint előállított savat, 0,79 ml N-metil-morfolint és 1,83 g N-etilN’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából egymás után vízzel, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 7:3 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, optikai forgatóképesség: [a]$=-96,3° (c=0,326, metanol).
10. példa (3S,2’S)-3-{1-[2'-Karboxi-3'-(2-metoxi-etoxi)-propil]ciklopentán-1-karbonil-amino)-4-oxo-3,4-dihidro1.5- benzoxazepin-5(2H)-ecetsav-benzil-észter
1,6 g (3S,2'S)-3-{1-[2-(tercier butoxi-karbonil)-3’(2-metoxi-etoxi)-propil]-ciklopentán-1-karbonil-amino}4-oxo-3,4-dihidro-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ecetsavbenzil-észtert (a 9. példa szerint állítjuk elő) jéghűtés közben 5 ml trifluor-ecetsavban oldunk. Az oldatot 4 °C-on több órán át állni hagyjuk, majd feldolgozás céljából vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 85:15:5 arányú diklór-metán/metil-tercier butiléter/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Szárítás után olaj alakjában 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, optikai forgatóképesség: [a]^=-117,2° (c=0,42, metanol).
11. példa (3S,2’S)-3-{1-[2’-Karboxi-3'-(2-metoxi-etoxi)-propil]ciklopentán-1-karbonil-amino}-4-oxo-3,4-dihidro1.5- benzoxazepin-5(2H)-ecetsav
0,95 g (3S,2’S)-3-{1-[2’-karboxi-3'-(2-metoxi-etoxi)propil]-ciklopentán-1-karbonil-amino}-4-oxo-3,4-dihidro-1,5-benzoxazepin-5(2H)-ecetsav-benzil-észtert (a 10. példa szerint állítjuk elő) 50 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 0,2 g palládiumkatalizátort (5% palládiumszén) adunk, majd 2 órán át 5 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet oly módon dolgozzuk fel, hogy a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot szárítjuk. Hab alakjában 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, optikai forgatóképesség: [o%°=-142,6° (c=0,5, metanol).
12. példa (3R)-3-{1-[2’-(Tercier butoxi-karbonil)-4’-(4-fluorfenoxi)-butil]-ciklopentán-1-karbonil-amino}-4-oxo3,4-dihidro-1,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-tercier butil-észter
A) 20,5 g dimetil-foszfono-ecetsav-tercier butil-észtert és 25 g 4-fluor-fenoxi-etil-bromidot az 5A) példában ismertetett eljárás szerint reagáltatunk. A reakcióelegyet az 5A) példában leírt módon dolgozzuk fel. 20,4 g 4-(4-fluor-fenoxi)-2-(dimetil-foszfono)-n-vajsav-tercier butil-észtert kapunk.
B) 20,4 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket és 4,8 g paraformaldehidet az 5B) példában leírt
HU 226 064 Β1 módon reagáltatunk. A reakcióelegyet az 5B) példában leírtak szerint dolgozzuk fel. Nyerstermékként 15,3 g olajos a-[2-(4-fluor-fenoxi)-etil]-akrilsav-tercier butilésztert kapunk, amelyet további kromatográfiás tisztítás nélkül a következő lépésnél felhasználunk.
C) 15,3 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket és 5,1 ml ciklopentánkarbonsavat az 5C) példában ismertetett módon reagáltatunk. A reakcióelegyet az 5C) példában leírtak szerint dolgozzuk fel. 6,0 g 1 -[2'-(tercier butoxi-karbonil)-4’-(4-fluor-fenoxi)-butiljciklopentán-1-karbonsavat (olvadáspont: 58-63 °C) és további 7,6 g olajos enyhén szennyezett terméket kapunk.
D) 100 ml 1-fluor-2-nitro-benzol és 1800 ml etanol oldatához 122,4 g N-acetil-L-cisztein és 181,9 g nátrium-hidrogén-karbonát 550 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a csapadékot leszűrjük. A szűrletet kb. 700 ml-re bepároljuk és a maradékot 1,8 I vízben felvesszük. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, majd a pH-t tömény vizes sósav hozzáadásával 1-re állítjuk be. A kiváló sárga szilárd anyagot szűrjük. 253,6 g nyers R-(2-nitro-fenil)-N-acetil-L-ciszteint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább.
E) 253,6 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 825 ml 18 mólos kénsavval és 3,3 liter vízzel elegyítünk. A reakcióelegyet 40 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 1925 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk. A kiváló nyersterméket szűrjük és vízből átkristályosítjuk. 143 g R-(2-nitro-fenil)-L-ciszteint kapunk.
F) 100 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket és 62,2 g kálium-karbonátot 7 liter vízben oldunk. Az oldathoz 3 óra alatt 120 g karbetoxi-ftálimidet adunk részletekben, majd a reakcióelegyet további 5 órán át keverjük és néhány órán át állni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet tömény vizes sósavval pH=2-3 értékre savanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel többször mossuk és kb. 1 liter etanolban enyhe melegítés közben (kb. 40 °C) szuszpendáljuk. Lehűlés után a szuszpenziót szűrjük és levegőn szárítjuk. 100 g (2R)-3-(2-nitro-fenil-tio)-2-ftálimido-propionsavat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább.
G) 100 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 1,5 liter metanolban szuszpendálunk, majd 0,8 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá és 5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Sárgásbarna olaj alakjában 71,6 g nyers (2R)-3-(2-amino-fenil-tio)-2-ftálimido-propionsavat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább.
H) 71,6 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 38,0 g 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 1,5 liter etil-acetáttal hígítjuk és 1,5 liter normál vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal többször extraháljuk. A szerves fázist kétszer 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot flash-oszlopkromatografálással és 1:1 arányú etil-acetát/ciklohexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 46,3 g (3R)-2,3-dihidro-3-ftálimido-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk.
I) 46,3 g, az előző bekezdés szerint előállított termék és 300 ml tetrahidrofurán oldatához 10,6 g porított kálium-hidroxidot és 4,8 g tetrabutil-ammónium-bromidot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd lassan
23,2 ml bróm-ecetsav-tercier butil-észtert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük, az éteres fázist vízzel és 1 mólos kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos nyersterméket etil-acetáttal és dietil-éterrel elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük. Szilárd anyag alakjában 34 g (3R)-5-(tercier butoxi-karbonil-metil)-2,3-dihidro-3-ftálimido-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. Az anyalúgot vákuumban bepárolva további 25 g enyhén szennyezett olajos terméket nyerünk. Optikai forgatóképesség [a]$=-146° (c=0,8, diklór-metán).
J) 2 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 7,5 ml etanol-aminnal elegyítünk és a kapott elegyet 10 percen át 80 °C-on keverjük. A fűtést megszüntetjük és további 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából 70 ml 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal elegyítjük és a kapott elegyet toluollal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, kálium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Toluoltartalmú szilárd anyag alakjában 1,46 g nyers, toluolt tartalmazó (3R)-3-amino-4-oxo-3,4-dihidro-1,5-benzotiazepin5(2H)-ecetsav-tercier butil-észtert kapunk.
K) 100 ml vízmentes diklór-metánba 1,45 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket, 1,75 g, a C) bekezdés szerint előállított ciklopentánkarbonsav-származékot, 0,70 g hidroxi-benzotriazolt és 1,50 ml N-metilmorfolint mérünk be. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd 0,76 g 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidhidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet feldolgozás céljából 1 mólos kálium-hidrogén-szulfát-oldattal elegyítjük, a szerves fázist elválasztjuk, 1 mólos kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket flash-oszlopkromatografálással és 4:1 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában
1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (film): 3366 cm-1, 3059 cm-1, 2969 cm-1,
2874 cm-1, 1727 cm1, 1657 cm1, 1505 cm-1.
13. példa (3R)-3-{1-[2’-Karboxi-4’-(4-fluor-fenoxi)-butil]ciklopentán-1-karbonil-amino}-4-oxo-3,4-dihidro1,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav
1,9 g (3R)-3-{1-[2-(tercier butoxi-karbonil)-4'(4-fluor-fenoxi)-butil]-ciklopentán-1-karbonil-amino}-416
HU 226 064 Β1 oxo-3,4-dihidro-1,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-tercier butil-észtert (a 12. példa szerint állítjuk elő) a 6. példában leírt módon trifluor-ecetsawal hidrolizálunk. A reakcióelegyet a 6. példa szerint dolgozzuk fel. Amorf szilárd anyag alakjában 0,56 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 90-94 °C.
14. példa (3R)-3-{1 -[2’-(Tercier butoxi-karbonil)-5’-(3,4dimetoxi-fenil)-pentil]-ciklopentán-1-karbonilamino}-4-oxo-3,4-dihidro-1,5-benzotiazepin-5(2H)on-ecetsav-tercier butil-észter
A) 6,7 g trifenil-foszfint 200 ml acetonitrilben oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd 1,3 ml brómot csepegtetünk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és 5 g 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-propanol 80 ml acetonitrillel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben vízelválasztó segítségével 6 óra alatt 10-10 ml desztillátumot veszünk le és az eltávolított mennyiséget friss acetonitrillel pótoljuk. A reakcióelegy feldolgozása céljából az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterben felvesszük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatografálással és 7:2 arányú ciklohexán/metil-tercier butiléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 5,5 g 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-brómpropánt kapunk.
B) 5,5 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket és 3,8 ml dimetil-foszfono-ecetsav-tercier butilésztert az 5A) példában leírt módon reagáltatunk. A reakcióelegyet az 5A) példa szerint dolgozzuk fel. Színtelen olaj alakjában 6,1 g 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2(dimetil-foszfono)-valeriánsav-tercier butil-észtert kapunk.
C) 6 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket az 5B) példában ismertetett módon paraformaldehiddel reagáltatunk. A reakcióelegyet az 5B) példában leírt módon dolgozzuk fel. A kapott nyersterméket flash-oszlopkromatografálással és 1:3 arányú metiltercier butil-éter/ciklohexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 3,4 g 1-[3-(3,4-dimetoxifenil)-propil]-akrilsav-tercier butil-észtert kapunk.
D) 3,4 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket és 1,3 ml ciklopentánkarbonsavat az 5C) példában leírt módon reagáltatunk. A reakcióelegyet az 5C) példában leírt módon dolgozzuk fel. A nyersterméket flash-oszlopkromatografálással és 1:3 arányú etil-acetát/ciklohexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 2,5 g olajszerű 1-[2-(tercier butoxi-karbonil)-5-(3,4dimetoxi-fenil)-pentil]-ciklopentánkarbonsavat kapunk.
E) 2,5 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 50 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 0 °C-on a nedvesség kizárása mellett egymás után 4,2 ml diizopropil-etil-amint, 1,7 g 2-klór-1 -metil-piridiniumjodidot és 2,5 g (3R)-3-amino-4-oxo-3,4-dihidro-1,5benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-tercier butil-észtert [a 12J) példa szerint állítjuk elő] adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C-on és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot előbb híg vizes sósavval, majd vízzel kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia, kovasavgélen: Rf=0,4 (eluálószer: ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegye).
15. példa (3R)-3-{1-[2’-KarboxÍ-5’-(3,4-dimetoxi-fenil)-pentil]ciklopentán-1-karbonil-amino}-4-oxo-3,4-dihidro1,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav g (3R)-3-{1-[2’-(tercier butoxi-karbonil)-5'-(3,4-dimetoxi-fenil)-pentil]-ciklopentán-1-karbonil-amino}-4oxo-3,4-dihidro-1,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-tercier butil-észtert (a 14. példa szerint állítjuk elő) 20 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 3 ml trifluorecetsavat adunk. A reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából vákuumban bepároljuk. A maradékot a trifluor-ecetsav teljes eltávolítása céljából 2-2 ml toluollal többször elegyítjük és újra bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és előbb 1:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel, majd etilacetáttal végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk. Amorf szilárd anyag alakjában 1,26 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (KBr-pasztilla): 3365 cm-1, 2942 cm-1,
1726 cm-1, 1652 cm1.
16. példa
3-{1-[2’-(Tercier butoxi-karbonil)-4’-fenil-butil]ciklopentán-1-karbonil-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav-benzil-észter
A) 10,5 g 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1benzazepin-1-ecetsav-tercler butil-észtert [az 11) példa szerint állítjuk elő], 8,25 g p-toluolszulfonsav-hidrátot és 20,1 ml benzil-alkoholt 174 ml toluolba bemérünk. A reakcióelegyet 4 órán át vízelválasztón forraljuk, miközben a kezdetben kiváló csapadék lassan oldatba megy. A toluolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metil-tercier butil-éterrel keverjük, majd szűrjük. A kapott szilárd anyagot diklór-metánban oldjuk és az oldatot vizes nátrium-karbonát-oldat jéghűtés mellett történő hozzáadásával meglúgosítjuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket tisztítás céljából metil-tercier butil-éterből átkristályosítjuk.
8,2 g 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1-benzazepin-1-ecetsav-benzil-észtert kapunk, olvadáspont: 105-107°C.
B) 12,8 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket és 13,7 g 1-[2’-(tercier butoxi-karbonil)-4’-fenilbutil]-ciklopentán-1-karbonsavat [az 5C) példa szerint állítjuk elő] a 3C) példában ismertetett módon reagáltatunk. A reakcióelegyet a 3C) példában leírtak szerint dolgozzuk fel. 19,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 118-123 °C.
HU 226 064 Β1
17. példa.
3-[ 1 -(2’-Karboxi-4'-fenil-butil)-ciklopentán-1 karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1benzazepin-1 -ecetsav-benzil-észter 15 g 3-{1-[2'-(tercier butoxi-karbonil)-4’-fenil-butil]ciklopentán-1-karbonil-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1H-1-benzazepin-1-ecetsav-benzil-észtert (a 16. példa szerint állítjuk elő) 56 ml trifluor-ecetsawal a 6. példában ismertetett módon reagáltatunk. A reakcióelegyet a 6. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A kapott 10 nyersterméket metil-tercier butil-éterből kristályosítjuk.
13,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 86-90 ’C.
18. példa
3-{1 -[2’-(T ercier butil-karbonil-oxi-metoxi-karbonil)4’-fenil-butil]-ciklopentán]-karbonil-amino}-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -ecetsavbenzil-észter g 3-[1-(2-karboxi-4’-fenil-butil)-ciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin1-ecetsav-benzil-észtert (a 17. példa szerint állítjuk elő) a nedvesség kizárása mellett 20 ml vízmentes diklórmetánban oldunk. Az oldathoz 0,46 ml trietil-amint és 0,1 g dimetil-amino-piridint adunk. Ezután jéghűtés köz- 25 ben 0,5 g pivalinsav-klór-metil-észter és 3 ml vízmentes diklór-metán-oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd feldolgozás céljából vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 150 g kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és előbb 7:3, majd 1:1 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Szilárd hab 5 alakjában 1,1 g tiszta 3-{1-[2'-pivaloil-oxi-metoxi-karbonil)-4’-fenil-butil]-ciklopentán-3-karbonil-amino}-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav-benzilésztert kapunk, olvadáspont-tartomány 71-78 °C.
19. példa
3-{1-[2’-(Pivaloil-oxi-metoxi-karbonil)-4’-fenil-butil]ciklopentán-1-karbonil-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav
1,0 g 3-{1-[2’-(pivaloil-oxi-metoxi-karbonil)-4’-fenil15 butil]-ciklopentán-1 -karbonil-amino}-2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-1 H-1-benzazepin-1-ecetsav-benzil-észtert (a 18. példa szerint állítjuk elő) 100 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 0,5 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk, majd 5 bar hidrogénnyomáson 3 órán át hidro20 génezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrietet bepároljuk. A kapott maradékot 80 °C-on vákuumban szárítjuk. Üvegszerű termék alakjában 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum: (KBr-pasztilla): 3410 cm-1, 1750 cm-1,
1660 cm-1.
20-40. példa
Az I. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket az előző példákban ismertetett eljárással 30 analóg módon, a megfelelő kiindulási anyagok megválasztásával állítjuk elő.
/. táblázat
| Példa sor- szá- ma | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | A | Térbeli elrendeződés, helyzet | Megjegyzések Op.=olvadáspont-tartomány, °C IR-spektrum KBr-ban sávok cm-1-ben | |
| C-ol- dal- lánc | c- gyűrű | ||||||||
| 20. | phe-CH2-CH2- | H | H | H | H | CH2 | rác | rác | sav, hab, op.: 79-95 |
| 21. | CH3-O-(CH2)2-O-CH2- | H | H | H | H | ch2 | rác | rác | sav, olaj IR: 3400, 2950,1730, 1660 |
| 22. | CH3-0-(CH2)2-O-CH2- | H | H | H | H | ch2 | S-k | S-k | sav, hab, op.: 60-66 |
| 23. | phe-CH2-CH2- | H | H | H | H | ch2 | rác | S-k | sav, hab, op.: 113-tól |
| 24. | nap-CH2-CH2— | H | H | H | H | ch2 | rác | rác | sav, olaj IR: 2949, 1726,1632, 1195 |
| 25. | phe-O-(CH2)3- | H | H | H | H | ch2 | rác | rác | sav, olaj IR: 2951, 1726,1634, 1241 |
| 26. | 4-F-phe-O-CH2-CH2- | H | H | H | H | ch2 | rác | rác | sav, op.: 136-138 |
| 27. | phe-CH2- | H | H | H | H | ch2 | rác | rác | sav, op.: 216-217 |
| 28. | phe-CH2-CH2- | H | H | H | H | O | R-k | S-k | sav, olaj IR: 3400, 2940, 1720, 1645 |
| 29. | phe-CH2- | H | H | H | H | ch2 | rác | S-k | sav, op.: 116-117 |
HU 226 064 Β1
/. táblázat (folytatás)
| Példa sor- szá- ma | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | A | Térbeli elrendeződés, helyzet | Megjegyzések Op.olvadáspont-tartomány, °C IR-spektrum KBr-ban sávok cm-1-ben | |
| C-ol- dal- lánc | C- gyűrű | ||||||||
| 30. | 4-CH3-phe-CH2- | H | H | H | H | CH2 | rác | rác | sav, op.: 223-225 |
| 31. | 4-F-phe-O-CH2-CH2- | Cl | Cl | H | H | S | rác | R-k | sav, op.: 98-102 |
| 32. | 4-CH3O-phe-(CH2)3- | H | H | H | H | S | rác | R-k | sav, olaj IR: 3366, 2943, 1725, 1653 |
| 33. | phe-CH2-CH2- | H | H | (CH3)3C | H | CH2 | rác | rác | sav, op.: 195-196 |
| 34. | phe-CH2-CH2- | H | H | ind | H | CH2 | rác | rác | sav, op.: 146-149 |
| 35. | phe-CH2-CH2- | H | H | diox | H | ch2 | rác | rác | sav, olaj IR: 3410, 2950, 1735, 1660 |
| 36. | phe-CH2-CH2- | H | H | phe | H | ch2 | rác | rác | sav, op.: 108-111 |
| 37. | phe-CH2—CH2— | H | H | H | H | ch2 | R-k | S-k | Na, op.: >270 |
| 38. | nap-CH2- | H | H | H | H | ch2 | rác | rác | sav, op.: 165-170 |
| 39. | nap-CH2-CH2- | H | H | H | H | ch2 | R-k | S-k | sav, hab IR: 3402, 2949, 1723, 1633 |
| 40. | nap-CH2CH2 | H | H | C2H5 | H | ch2 | R-k | S-k |
A táblázatban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
phe=fenil; nap=a-naftil; ind=5-indanil;
diox=(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metil;
C-oldallánc=kiralitáscentrum az oldalláncban;
C-gyűrű=kiralitáscentrum a gyűrűrendszerben; rac=racém; R-k=R-konfigurációjú; S-k=S-konfigurációjú; hab=habszerű gyanta; olaj=olajos termék; sav=szabad sav; Na=dinátriumsó.
41. példa (3S,2'R)-3-{1-[2'-(Etoxi-karbonil)-4’-fenil-butiljciklopentán-1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -ecetsavat tartalmazó tabletták 40
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség (3S,2’R)-3-{1-[2’-(Etoxi-karbonil)-4’fenil-butilj-ciklopentán-1-karbonilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1- 45 benzazepin-1-ecetsav 20 mg
Kukoricakeményítő 60 mg
Tejcukor 135 mg
Zselatin (10%-os oldat) 6 mg
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tejcukrot 50 a 10%-os zselatinoldattal összedolgozzuk. A kapott pasztaszerű terméket aprítjuk, a képződő granulátumot megfelelő tálcára visszük fel és 45 °C-on szárítjuk.
A szárított granulátumot aprítjuk és keverőberendezésben az alábbi segédanyagokkal összekeverjük. 55
Komponens Mennyiség
Talkum 5 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
Kukoricakeményítő 9 mg
A keveréket 240 mg tömegű tablettákká préseljük. 60
42. példa (3S,2’R)-3-[1-(2-Karboxi-4'-fenil-butil]-ciklopentán1-karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1benzazepin-1-ecetsavat tartalmazó injekciós oldat Alábbi összetételű injekciós oldatot készítünk: Komponens Mennyiség (5 ml-re) (3S,2’R)-3-[1-(2-Karboxi-4fenil-butil]-ciklopentán-1karbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-l H-1-benzazepin-1-ecetsav 10 mg
Dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát 43,24 mg
Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát 7,72 mg
Nátrium-klorid 30,0 mg
Tisztított víz 4948,0 mg
A szilárd anyagokat vízben oldjuk, az oldatot sterilezzük, majd 5 ml-es ampullákba töltjük.
Claims (8)
1. (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, amelynek az 1-4 szénatomos alkoxi19
HU 226 064 Β1 csoportja 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítve van; a fenilgyűrűn adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-(1—4 szénatomos alkil)- vagy fenoxi-(1-4 szénatomos alkil)csoport; vagy naftil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport;
A jelentése -CH^, -O- vagy -S-;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom vagy biológiailag labilis észtert képező csoport és
R5 jelentése hidrogénatom vagy biológiailag labilis észtert képező csoport) és az (I) általános képletű savak gyógyászatilag alkalmas sói.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R4 és/vagy R5 jelentése biológiailag labilis észtert képező csoport.
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben a biológiailag labilis észtert képező csoport valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport; a fenilgyűrűn adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó
3-4 szénatomos alkilénlánccal helyettesített fenil- vagy fenil-(1—3 szénatomos alkil)-csoport, különösen fenil-, benzil- vagy indanilcsoport; a dioxolángyűrűn adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített dioxolanil-metil-csoport, különösen (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metil-csoport; vagy az oxi-metil-csoporton adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkanoíl-oxi-metil-csoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R4 jelentése biológiailag labilis észtert képező csoport, és R5 jelentése hidrogénatom.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben A jelentése metiléncsoport.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 jelentése fenil-etil- vagy naftil-etil-csoport, és R2 jelentése hidrogénatom.
7. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet és szokásos gyógyászati segédanyagokat és/vagy hordozóanyagokat tartalmaz.
8. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, amelynek az 1-4 szénatomos alkoxicsoportja 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítve van; a fenilgyűrűn adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil(1-4 szénatomos alkil)- vagy fenoxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy naftil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport;
A jelentése -CH2-, -O- vagy -S-;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom vagy biológiailag labilis észtert képező csoport, és
R5 jelentése hidrogénatom vagy biológiailag labilis észtert képező csoport), és az (I) általános képletű savak gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű karbonsavat (mely képletben R1 jelentése a fent megadott, és R4a jelentése valamely karboxil-védőcsoport) vagy reakcióképes savszármazékát valamely (III) általános képletű aminnal (mely képletben R2, R3 és A jelentése a fent megadott, és R5a jelentése valamely karboxil-védőcsoport) történő reagáltatással egy (IV) általános képletű amiddé alakítunk (mely képletben R1, R2, R3, R4a, R5a és A jelentése a fent megadott); és kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű vegyületben levő R4a és R5a karboxilvédőcsoportokat - amennyiben ez(ek) nem a kívánt, biológiailag labilis észtert képező csoportot vagy csoportokat jelent(enek) - egyidejűleg vagy tetszés szerinti sorrendben egymás után lehasítjuk;
és kívánt esetben egy szabad karboxilcsoportot valamely (V) általános képletű alkohollal vagy annak megfelelő (Va) általános képletű reakcióképes származékával (mely képletekben R6 jelentése biológiailag labilis észtert képező csoport és X jelentése lehasítható reakcióképes csoport) észterezünk;
és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű karbonsavat gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk vagy sójából felszabadítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19510566A DE19510566A1 (de) | 1995-03-23 | 1995-03-23 | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9600680D0 HU9600680D0 (en) | 1996-05-28 |
| HUP9600680A2 HUP9600680A2 (en) | 1997-01-28 |
| HUP9600680A3 HUP9600680A3 (en) | 1998-07-28 |
| HU226064B1 true HU226064B1 (en) | 2008-04-28 |
Family
ID=7757471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9600680A HU226064B1 (en) | 1995-03-23 | 1996-03-18 | Benzazepine,-benzoxazepine- and benzothiazepine-n-acetic acid derivatives, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5677297A (hu) |
| EP (1) | EP0733642B1 (hu) |
| JP (1) | JP3942670B2 (hu) |
| KR (1) | KR100482499B1 (hu) |
| CN (1) | CN1059436C (hu) |
| AR (1) | AR023289A1 (hu) |
| AT (1) | ATE197801T1 (hu) |
| AU (1) | AU701271B2 (hu) |
| CA (1) | CA2172354C (hu) |
| CZ (1) | CZ289245B6 (hu) |
| DE (2) | DE19510566A1 (hu) |
| DK (1) | DK0733642T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ2003A1 (hu) |
| ES (1) | ES2152444T3 (hu) |
| GR (1) | GR3035410T3 (hu) |
| HU (1) | HU226064B1 (hu) |
| IL (1) | IL117265A (hu) |
| NO (1) | NO305904B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ286224A (hu) |
| PL (1) | PL184336B1 (hu) |
| PT (1) | PT733642E (hu) |
| RU (1) | RU2159768C2 (hu) |
| SK (1) | SK281079B6 (hu) |
| UA (1) | UA44712C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA961243B (hu) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19638020A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Solvay Pharm Gmbh | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel |
| DE19750002A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Solvay Pharm Gmbh | Phosphonsäure-substituierte Benzazepinon-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| FR2781483A1 (fr) * | 1998-07-21 | 2000-01-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE19906310A1 (de) * | 1999-02-16 | 2000-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
| DE19932555A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
| US20020052370A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-05-02 | Barber Christopher Gordon | Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase |
| BR0209855A (pt) * | 2001-05-18 | 2004-06-15 | Solvay Pharm Gmbh | Uso de compostos com atividade inibidora de nep/mp combinada na preparação de medicamentos |
| DE60234952D1 (de) * | 2001-09-10 | 2010-02-11 | Tibotec Pharm Ltd | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON HEXAHYDROFUROc2,3-BÜFURAN-3-OL |
| KR100710547B1 (ko) * | 2002-01-02 | 2007-04-24 | 에스케이 주식회사 | (ｓ)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1Ｈ-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법 |
| RU2303041C2 (ru) * | 2002-01-16 | 2007-07-20 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Твердые соли бензазепиновых соединений и их применение при получении фармацевтических соединений |
| AR038681A1 (es) * | 2002-02-14 | 2005-01-26 | Solvay Pharm Bv | Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua |
| US6842358B2 (en) * | 2002-08-01 | 2005-01-11 | Netlogic Microsystems, Inc. | Content addressable memory with cascaded array |
| US7045653B2 (en) * | 2002-12-23 | 2006-05-16 | Pfizer, Inc. | Pharmaceuticals |
| KR100710548B1 (ko) * | 2002-12-26 | 2007-04-24 | 에스케이 주식회사 | (ｓ)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1Ｈ-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법 |
| SA04250283B1 (ar) * | 2003-09-26 | 2008-05-26 | سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش | مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid |
| US7427611B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-09-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7452875B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-11-18 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7262184B2 (en) | 2003-09-26 | 2007-08-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE10344848A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituierte l-(Carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepin-N-essigsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enhaltende Arzneimittel |
| JP4824573B2 (ja) * | 2003-11-18 | 2011-11-30 | ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 腎不全、腎疾患または腎障害、特に糖尿病患者におけるこれらの治療のための医薬組成物 |
| CA2551789C (en) | 2004-01-12 | 2011-05-03 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Neutral endopeptidase (nep) and human soluble endopeptidase (hsep) inhibitors for prophylaxis and treatment of neurodegenerative disorders |
| US7232813B2 (en) * | 2004-01-12 | 2007-06-19 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Neutral endopeptidase (NEP) and human soluble endopeptidase (hSEP) inhibitors for prophylaxis and treatment of neuro-degenerative disorders |
| US20050267072A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction |
| US20050267124A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors |
| US20050288272A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists |
| EP1776095A1 (en) * | 2004-06-23 | 2007-04-25 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and at1-receptor antagonists |
| EP1827448A1 (en) | 2004-12-15 | 2007-09-05 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors |
| TW200633713A (en) * | 2004-12-23 | 2006-10-01 | Solvay Pharm Bv | Oral immediate release formulation of a poorly water-soluble active substance |
| US20060159748A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-20 | Rajesh Jain | Oral immediate release formulation of a poorly water-soluble active substance |
| US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
| WO2007102171A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Panacea Biotec Ltd | Novel salts of 1h-1-benzazepine-1-acetic acid, their preparation and pharmaceutical composition |
| US20070292503A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Gorissen Henricus R | Oral pharmaceutical composition of poorly water-soluble active substance |
| US20070299054A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Rajesh Jain | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active agent |
| EP2543368A1 (en) | 2007-12-11 | 2013-01-09 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
| WO2010132127A1 (en) | 2009-05-13 | 2010-11-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| AR079059A1 (es) | 2009-12-07 | 2011-12-21 | Abbott Healthcare Products Bv | Acido ((3s)-3-(((1-(((2r)-2-carboxi-4-(1-naftil) butil) ciclopentil)-carbonil) amino )-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1h-1-benzazepin-1-il) acetico cristalino, su preparacion y uso |
| CN103189053A (zh) | 2010-09-01 | 2013-07-03 | 艾尼纳制药公司 | 用于体重控制的5-ht2c激动剂的调节释放剂型 |
| MX2013002418A (es) | 2010-09-01 | 2013-08-01 | Arena Pharm Inc | Administracion de lorcaserina a individuos con daño renal. |
| US8993631B2 (en) * | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
| SG190432A1 (en) | 2010-12-15 | 2013-07-31 | Theravance Inc | Neprilysin inhibitors |
| AR084290A1 (es) | 2010-12-15 | 2013-05-08 | Theravance Inc | Inhibidores de neprilisina, metodos para su preparacion e intermediarios utilizados en los mismos, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por la inhibicion de nep |
| EP2675792B1 (en) | 2011-02-17 | 2016-01-06 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
| CA2825737C (en) | 2011-02-17 | 2018-11-13 | Theravance, Inc. | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
| EP2714660B1 (en) | 2011-05-31 | 2018-09-26 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
| WO2012166389A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| CN103596928B (zh) | 2011-05-31 | 2017-02-15 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
| TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
| ES2609810T3 (es) | 2012-05-31 | 2017-04-24 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina donadores de óxido nítrico |
| JP6162230B2 (ja) | 2012-06-08 | 2017-07-12 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
| CN104470521B (zh) | 2012-06-08 | 2017-04-12 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
| DK2882716T3 (en) | 2012-08-08 | 2017-03-06 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
| US9801882B2 (en) | 2013-02-17 | 2017-10-31 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases |
| CA2902456A1 (en) | 2013-03-05 | 2014-09-12 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
| US9593110B2 (en) | 2014-01-30 | 2017-03-14 | Theravence Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
| CN105960398A (zh) | 2014-01-30 | 2016-09-21 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 5-联苯-4-杂芳基羰基氨基-戊酸衍生物作为脑啡肽酶抑制剂 |
| JP6591530B2 (ja) | 2014-08-07 | 2019-10-16 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 有機化合物 |
| KR102345318B1 (ko) | 2014-12-02 | 2021-12-31 | 현대모비스 주식회사 | 에이밍 보정 구조를 구비한 차량용 램프 |
| RU2726623C2 (ru) | 2015-02-11 | 2020-07-15 | ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи | (2s,4r)-5-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-4-(этоксиоксалиламино)-2-гидроксиметил-2-метилпентановая кислота |
| SI3259255T1 (sl) | 2015-02-19 | 2021-04-30 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | (2R,4R)-5-(5'-kloro-2'-fluorobifenil-4-IL)-2-hidroksi-4-((5-metiloksa- zol-2-karbonil)amino)pentanojska kislina |
| CN105017154B (zh) * | 2015-07-07 | 2017-10-10 | 浙江博聚新材料有限公司 | 一种3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2h‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮制备方法 |
| AU2017229466C1 (en) | 2016-03-08 | 2021-02-11 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Crystalline(2S,4R)-5-(5'-chloro-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-YL)-2-(ethoxymethyl)-4-(3-hydroxyisoxazole-5-carboxamido)-2-methylpentanoic acid and uses thereof |
| EP3436083A4 (en) | 2016-03-28 | 2019-11-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | NEW COMPOSITIONS AND METHODS |
| WO2019152697A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel uses |
| PL424452A1 (pl) | 2018-01-31 | 2019-08-12 | Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) do profilaktyki i leczenia chorób oczu |
| PL424453A1 (pl) * | 2018-01-31 | 2019-08-12 | Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Sposoby zmniejszania szkodliwego działania niedoboru perfuzji narządów miąższowych przez inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) |
| US20230118503A1 (en) * | 2020-07-19 | 2023-04-20 | Christopher Turski | NEUTRAL ENDOPEPTIDASE (NEP) AND HUMAN SOLUBLE ENDOPEPTIDASE (hSEP) INHIBITORS FOR PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF EYE DISEASES |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS608283A (ja) * | 1983-06-29 | 1985-01-17 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造方法 |
| AU657793B2 (en) * | 1991-09-27 | 1995-03-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| US5457196A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| RU2124503C1 (ru) * | 1992-05-18 | 1999-01-10 | И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. | Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция |
| US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
| IT1266570B1 (it) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Zambon Spa | Derivati della propanammide n-eteroaril sostituiti utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari |
| IT1266571B1 (it) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Zambon Spa | Derivati della beta-mercapto-propanammide utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari |
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1995
- 1995-03-23 DE DE19510566A patent/DE19510566A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-02-16 ZA ZA961243A patent/ZA961243B/xx unknown
- 1996-02-26 IL IL11726596A patent/IL117265A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 AR ARP960101698A patent/AR023289A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-15 SK SK354-96A patent/SK281079B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-17 DZ DZ960044A patent/DZ2003A1/fr active
- 1996-03-18 DE DE59606160T patent/DE59606160D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-18 ES ES96104265T patent/ES2152444T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-18 AT AT96104265T patent/ATE197801T1/de active
- 1996-03-18 HU HU9600680A patent/HU226064B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-18 DK DK96104265T patent/DK0733642T3/da active
- 1996-03-18 PT PT96104265T patent/PT733642E/pt unknown
- 1996-03-18 EP EP96104265A patent/EP0733642B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-20 CN CN96104257A patent/CN1059436C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-20 NZ NZ286224A patent/NZ286224A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-20 RU RU96105383/04A patent/RU2159768C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-21 KR KR1019960007794A patent/KR100482499B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-21 AU AU48210/96A patent/AU701271B2/en not_active Ceased
- 1996-03-21 CA CA002172354A patent/CA2172354C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 US US08/620,213 patent/US5677297A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 CZ CZ1996863A patent/CZ289245B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PL PL96313433A patent/PL184336B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 UA UA96031113A patent/UA44712C2/uk unknown
- 1996-03-22 NO NO961181A patent/NO305904B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 JP JP06670396A patent/JP3942670B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-14 GR GR20010400240T patent/GR3035410T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226064B1 (en) | Benzazepine,-benzoxazepine- and benzothiazepine-n-acetic acid derivatives, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0636143B1 (en) | Alpha-aminoboronic acid peptides and their use as elastase inhibitors | |
| EP0750631B1 (en) | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| HU189531B (en) | Process for producing alanin derivatives | |
| HUT68563A (en) | Peptide analogs as irreversible interleukin-1-beta protease enzim inhibitors, pharmaceutical compositions containing the said peptidanalogs and process to prepare them | |
| HU201963B (en) | Process for producing heterocyclic ketones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| PT669936E (pt) | Derivados de lactama biciclica de mercaptoacetilamida uteis como inibidores de encefalinase e de ace | |
| HU223752B1 (hu) | A gasztrointesztinális keringést elősegítő gyógyászati készítmény | |
| EP0950046B1 (en) | 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators | |
| HU221177B1 (en) | Phosphonic acid-substituted benzazepinon-n-acetic acid derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0636144A1 (en) | Alpha-aminoboronic acid peptides and their use as elastase inhibitors | |
| HU204539B (en) | Process for producing oligopeptides containing cyclic proline-analogue amino-acids and pharmaceutical compositions contaiing them as active components | |
| EP0649432B1 (en) | Fluorine comprising dipeptides as inhibitors against human leucocyte elastase inhibitors | |
| HU203770B (en) | Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US5750521A (en) | Mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE | |
| US5629309A (en) | 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE | |
| HU201962B (en) | Process for producing renin inhibiting dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |