UA44712C2 - Похідні бензазепін-, бензоксазепін- та бензтіазепін-n-оцтової кислоти, спосіб їх одержання та лікарський засіб на їх основі - Google Patents

Abstract

Похідні бензазепін-, бензоксазепін- і бензотіазепін-N-оцтової кислоти, ефективні щодо інгібування NЕР сполуки загальної формули (І): де R1 позначає (нижчий)алкокси(нижчу)алкільную групу, нижчий алкоксильний залишок якої заміщено на нижчу алкоксильну групу, феніл(нижчу)алкільну групу або фенілокси(нижчу)алкільну групу, яка в разі необхідності в фенільному кільці може бути заміщена на нижчий алкіл, нижчий алкоксил або галоген, або нафтил(нижчу)алкільну групу, А позначає СН2, О або S, R2 позначає водень або галоген, R3 позначає водень або галоген, R4 позначає водень або групу, що утворює біолабільний складний ефір, і R5 позначає водень або групу, що утворює біолабільний складний ефір, и фізіологічно прийнятні соли кислот формули (І), спосіб їх одержання і лікарські засоби, що містять ці сполуки.

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится ок о новьім производньм бензазепин, бензоксазепин (и 2 бензотиазепин-М-уксусной кислоть, которье в д-положении к атому азота содержат оксо-группу и в положений З замещень 1-(карбоксиалкил)-циклопентилкарбонил-амино-остатком, и Кк их солям и биолабильньм (бионестабильньїм) сложньїм зфирам, а также к содержащим зти соединения фармацевтическим композициям и способу получения зтих соединений.

Из европейских заявок ЕР-д 0 636 621 и ЕР-д 0 636 630, а также из публикации І отбаєгі с сотр. в журнале то Віоспет, Віорпуз. Кев, Сотт., т. 204, Мо 1, 1994. стр, 407-412 известньї соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношений нейтральной зндопептидазьі (МЕР) и конвертирующего зндотелин фермента (ЕСЕ), и характеризующиеся структурньми признаками, существенно отличающимися от предлагаемьх согласно изобретению соединений.

Далее в европейских заявках ЕР-д 0 534 396, ЕР-А-0 595 610 и ЕР-А 0 599 444 описьіваются производнье то бензазепина, обладающие ингибирующей активностью в отношений ангиотензин конвертирующего фермента (АСЕ) и МЕР и также отличающиеся по структуре от предлагаемьїх согласно изобретению соединений. Однако из известньїх решений не известно, что бензазепиновьіе производньіе обладают ингибирующей активностью в отношений ЕСЕ.

В настоящее время найдено, что предлагаемье согласно изобретению новне, содержащие в положении 3, в случаєе необходимости, зтерифицированньй до сложного зфира 1-«(карбоксиалкил) циклопентилкарбониламино-остаток, производнье бензазепин-бензоксазепин- и бензотиазепин-М-уксусной кислотьі обладают ценньми, зффективньми в отношений воздействия на сердце, фармакологическими свойствами и проявляют отчетливо виіраженное подавляющее воздействие на нейтральную зндопептидазу с сч ря благоприятньмм профилем действия, на оснований которого они уменьшают наступающее при сердечной недостаточности вьісокое сердечное давление наполнения и таким образом разгружают сердце и могут (о) вьізьівать усиление лиуреза.

Изобретение относится позтому к новьім соединениям общей формульі (І) (см. формулу (І) в приложений) сч те

В" обозначаєт низший алкокси-низшую алкильную группу, низший алкоксильньй остаток которой замещен /ж7 низшей алкоксильной группой; їм фенил(низшую)алкильную группу или фенилокси(низшую)алкильную группу, которая в случае необходимости в фенильном кольце может бьть замещена низшим алкилом, низшим алкоксилом или

Зв Галогеном; или нафтил(низшую)алкильную группу; «

А обозначаєт СН», О или 5;

В2 обозначает водород или галоген;

ВЗ обозначает водород или галоген; «

В обозначаєт водород или образующую биолабильньй сложньй зфир группу, и

В? обозначаєт водород или образующую биолабильньй сложньй зфир группу и к физиологически о) с переносимьї!м солям кислот формульі (1). "» Если в соединениях формуль: (І) заместители обозначают или содержат низшие алкильнье или " алкоксильньюе группьі, то они могут бьіть линейньми или разветвленньми и содержат в особенности 1-4, предпочтительно 1-2, атома углерода и предпочтительно представляют собой метил или метоксигруппу. Если заместители обозначают галоген или содержат галогеннье заместители, то принимают во вниманиє в ве особенности фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор или хлор. їх В соединениях формульї (І) А может обозначать метиленовую группу, кислород или серу и предпочтительно представляет собой метилен.

Ше Соеєдинения формуль! (І) в фенильном кольце могут содержать заместители К2 и КЗ. Предпочтительно оба - 20 заместителя В? и ВЗ или по меньшей мере, однако, один из зтих заместителей обозначают водород.

Кз В" представляет собой предпочтительно содержащий ароматическое кольцо остаток, например, в случає необходимости, замещенньій фенил-(низший)алкильньй или фенилокси(низший) алкильньй остаток, в котором низшая алкиленовая цепь может содержать 1-4, предпочтительно 1-2, атома углерода. В особенности К 1 вв Ппредставляет собой в случае необходимости замещенную фенетильную группу, которая в случае необходимости может бьіть замещена однократно или многократно галогеном, низшим алкоксилом или низшим (Ф) алкилом, или нафтилотильную группу. Если К! обозначает замещенную низшим алкоксилом (низший)алкокси ко (низшую) алкильную группу, то она предпочтительно представляет собой (низший)алкокси-метильную группу, где низший алкоксильньй остаток содержит 1-4, предпочтительно 1-2, атома углерода и замещен низшим бо алкоксилоМ, В особенности метоксигруппой.

Соединения формуль (І) в случае необходимости представляют собой зтерифицированнье до сложньх зфиров производнье дикарбоновой кислотьі. В зависимости от формь применения - зто биолабильнье сложнье монозфирь!, в частности соединения, где Б" обозначаєт образующую биолабильньй сложньй зфир группу и ЕЕ? обозначает водород, или дикарбоновье кислотьі, причем последние пригодньі в особенности для 65 внутривенного введения.

В качестве образующих биолабильнье сложнье зфирь групп В" и ВЕ? пригодньї низшие алкильньсе группь, в случаеє необходимости замещеннье в фенильном кольце низшим алкилом или связанной с двумя соседними атомами углерода низшей алкиленовой цепью фенильнье или фенил(низшие)алкильнье группь!; в случае необходимости замещеннье в диоксолановом кольце низшим алкилом диоксоланилметильнье группь! или в спучае необходимости замещенньсе в оксиметильной группе низшим алкилом (С2-Св) - алканоилоксиметильнье группьі. Если образующая биолабильньй сложньй зфир группа В" или В? обозначаєт низший алкил, то она может представлять собой предпочтительно неразветвленную алкильную группу с 1-4, предпочтительно 2-мя, атомами углерода. Если образующая биолабильньй сложньій зфир группа представляеєет собой, в случаєе необходимости, замещенную фенил (низшую)алкильную группу, то ее алкиленовая цепь может содержать 1-3, 70 предпочтительно 1, атома углерода. Если фенильное кольцо замещено низшей алкиленовой цепью, то она может содержать 3-4, в особенности З, атома углерода. В качестве фенилсодержащих заместителей

КЯ шили 5 пригодньії в особенности фенил, бензил или инданил. Если В или В представляют собой в случае необходимости замещенную алканоилокси-метильную группу, то ее алканоилокси-группа может содержать 2-6, предпочтительно 3-5, атомов углерода и предпочтительно разветвлена и может, например, 72 представлять собой пивалоилок-симетильньй остаток ( - трет.-бутилкарбонилоксиметильньй остаток).

Согласно изобретению, новніе соединения формульі (І) и их соли получают тем, что само по себе известнь!м образом кислотьї общей формуль (ІІ): (см. формулу (ІЇ) в приложении) где В" имеет вьішеуказанное значение и Б72 обозначаєет защитную для кислотной функции группу, или их реакционноспособнье производнье вводят во взаймодействие с аминами общей формуль! (ІІ) : (см. формулу (ІІ) в приложений) где В2, ЕЗ й А имеют вьішеуказанное значение, а Ка обозначает защитную для кислотной функции группу, с получением амидов общей формуль! (ІМ): (см. формулу (ІМ) в приложений) с где В", 2, КЗ, Ка, ба у А имеют вьішеуказанноє значениє, и в соєдинениях формуль (ІМ) одновременно (С или в любой последовательности друг после друга отщепляют защитнье для кислотной функции группьі 72 и в за если они не представляют собой желательную, образующую биолабильньй сложньй зфир, группу; и в желательном случає, смотря по обстоятельствам, вбісвободившуюся кислотную группу зтерифицируют до с зо сложного зфира ос помощью о спирта ообщей формульй (М) или с помощью соответствующего реакционноспособного производного общей формуль! (Ма): - (см. формульі (М) и (Ма) в приложении) че где ВЗ обозначаєт образующую биолабильньй сложньй зфир группу и Х обозначаєт отщепляемую реакционноспособную группу; т и в желательном случае полученньюе кислоть! формуль! (І) переводят в их физиологически переносимье «І соли или соли кислот формульі (І) переводят в свободньсе кислоть.

В качестве физиологически переносимьїх солей дикарбоновьїх кислот или сложньїх монозфиров формульі (І) принимают во внимание соли щелочньїх металлов, щелочноземельньїх металлов или аммония, например, соли « натрия или кальция, или соли с физиологически приемлемьми, фармакологически нейтральньми органическими аминами, как, например, дизтиламин или трет.-бутиламин. - с Соединения формуль (І) содержат два хиральньїх атома углерода, а именно несущий амидную боковую а цепь атом углерода в положений З циклического скелета и несущий остаток В! атом углерода амидной боковой ,» цепи. Таким образом соединения могут находиться в нескольких оптически активньїх стереоизомерньїх формах или в виде рацемата. Настоящее изобретение охватьваєт как рацемические смеси, так и также чистье изомернье соединения формульі (1). т» Взаиймодействие кислот формуль! (ІЇ) с аминами формульї! (Ії) с получением амидов формуль! (ІМ) можно ї» осуществлять само по себе обьічньми для получения амидньїх группировок путем амино-ацилирования способами. В качестве ацилирующих средств можно использовать кислотьі формуль! (Ії) или их -і реакционноспособнье производнье. В качестве реакционноспособньїх производньїх принимают во внимание в шу 50 особенности смешаннье ангидридьі или галоидангидридь кислот. Так, например, можно использовать хлор-ангидридьі или бромангидридь! кислот формульї (ІЇ) или смешаннье сложнье зфирь!ї кислот формули! (ІІ) с

Ко) органическими сульфокислотами, например, с (низшей) алкансульфокислотой, как например, метансульфокислота, или ароматическими сульфокислотами, как, например, бензолсульфокислота, или замещенньми низшим алкилом или галогеном бензолсульфокислотами, как, например, толуол-сульфокислоть или бромбензолсульфокислотьі. Ацилирование можно осуществлять в инертном в реакционньїх условиях о органическом растворителе, предпочтительно при температурах от - 207С до комнатной температурь!. В качестве растворителей в особенности пригодньі галогенированнье углеводородьі), как дихлорметан, или ко ароматические углеводородьі, как бензол или толуол, или циклические простьіе зфирьї, как тетрагидрофуран или диоксан, или смеси зтих растворителей. бо Ацилирование, в особенности когда в качестве адилирующего средства применяют смешанньй ангидрид кислотьі формуль! (ІІ) с сульфокислотой, целесообразно осуществлять в присутствий кислотосвязующего реагента. В качестве кислотосвязующих средств пригодньї растворимье в реакционной смеси основания, в частности органические основания, такие как третичнье (низший) алкиламиньі и пиридинь, как, например, тризтиламин, трипропиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 4-дизтиламинопиридин или 65 4-пирролидинопиридин. Используемьге в избьіїтке органические основания одновременно могут служить также в качестве растворителей.

Смешанньсе ангидридь! кислот формульі (Ії) с органическими сульфокислотами предпочтительно получать іп зіш путем взаймодействия кислот формуль (Ії) с галоидангидридом, в особенности хлорангидридом, органической сульфокислотьі и далее без вьіделения непосредственно сразу вводить во взаймодействие с аминосоединением формульї (ІІ).

В случае, если в качестве адилирующих средств используют сами кислоть! формульї (Ії), взаимодействие аминосоединений формульї (ІІ) с кислотами формуль (Ії) таюке целесообразно осуществлять в присутствий известного из химии пептидов, пригодного для образования амида, реагента связьшвания. В качестве примера реагентов связьівания, которне способствуют образованию амида со свободньми кислотами благодаря тому, 7/0 что они реагируют с кислотой іп зіш при образовании реакционноспособного производного кислоть, следует в особенности назвать алкил-карбодиимидь, например, циклоалкилкарбодиимидьі, как дицикло-гексилкарбодиимид или 1-зтил-3-/3--диметиламино)пропил/карбодиимид, карбонилдиимидазол и М -(низший)алкил-2-галогенпиридиниевне соли, в особенности галогенидь и тозилать, 75 предпочтительно ІЙ -метил-2-хлорпиридиний-йодид (см., например, МиКаїата в Апдемжапае Спетіє, 91, с. 789-812). Взаймодействие в присутствиий реагента связьивания целесообразно можно осуществлять при температурах от - З0"С до - 50"С, при использованиий растворителей, как галогенированнье углеводородьї и/или ароматические растворители, в случае необходимости в присутствиий кислотосвязующего амина.

От полученньїх путем взаймодействия соединений формульї (ІІ) с соединениями формульї (ІІІ) соединений 7 формуль (ІМ) само по себе известньмм образом можно отщеплять защитнье группь! Б 72 и ра если они не представляют собой никаких желательньїх в соединениях формуль! (І), образующих биолабильньй сложньй зфир групп.

В качестве защитньх групп К72 и ба можно вьібирать само по себе обьічнье для защить! кислотньх с ов функций защитнье группьі, которье затем снова отщепляют согласно само по себе известньм способам.

Пригоднье защитнье для кислотной функции группьі известньї, например, из МсОтіе "Ргоїесіїме (згоцирз іп і)

Огдапіс Спетівігу", Ріепит Ргезз апа Огееп, "Ргогесіїме Сгоиурз іп Огдапіс Зупіпезів", УМіеу, Іпіегвіепсе Рибіїсайоп.

Если нужно получить соєдинения формульі (1), в которьїх 7 и 2? идентичнь, то целесообразнеє в исходньх соєдинениях формул (ІЇ) и (ІІІ) виібирать идентичнье защитньсе группьі 272 и За, Ге

Если нужно получить соєдинения формуль! (І), где В" и ЕР? имеют различное значение, то целесообразнее в «- исходньїх соединениях формул (ІЇ) и (ІІ) виібирать разньєе защитнье группьії, которне селективно можно снова отщеплять само по себе известньм образом при различньх условиях. В качестве примеров трех, і - отщепляющихся при различньїх условиях защитньх групп следует назвать: « 1. сложньіе метиловьіе или зтиловье зфирьі, которье легко расщепляются в основньїх условиях, однако значительно устойчивее по отношению к кисльім условиям или гидрогенолизу; « 2. трет.--бутиловье сложнье зфирь), которье могут легко расщепляться с помощью кислот, однако, значительно стабильнее по отношению к основньїм условиям или гидрогенолизу; и

З. сложнье бензиловье зфирь), которье могут легко расщепляться гидрогенолитически или также в « основньїх условиях, однако, значительно стабильнее по отношению к кисльїм условиям.

Если, например, нужно получить дикарбоновье кислоть! формуль! (І), где В? и 2? оба обозначают водород, З с то в качестве защитньх групп Ка и вра предпочтительно используют отщепляемье в кисльх условиях

Із» защитнье группьї, например, трет,їбутильная группа, и полученнье путем взаймодействия соединений формульї (ІІ) с соединениями формульї (ІІ) сложнье трет.-бутиловье зфирь! формуль! (ІМ) затем расщепляют путем обработки кислотой. Расщепление можно осуществлять, например, путем обработки с помощью трифторуксусной кислотьі как таковой или раствора трифторуксусной кислотьі в галогенированном е углеводороде, например, в дихлорметане, или путем обработки с помощью газообразного НСІ в инертном в «» условиях реакции органическом растворителе, например, как зтилацетат. Реакцию можно проводить при температурах от - 257С до комнатной температурнь!. їх Если, например, нужно получить монокарбоновье кислоть! формуль (І), где Б" обозначаєт образующую - 7 биолабильньй сложньй зфир группу и 2? обозначает водород, то в качестве исходньїх соединений формуль! (ІЇ)

Із можно использовать соединения, в которьїх К 72 представляет собой уже желательную, образующую биолабильньй сложньй зфир, группу, например, зтильную группу, и в качестве защитной группьі ВА в соединениях формуль! (Ш) используют защитнье группьі, которье отщепляются в условиях, в которьїх не расщепляєется Б 7-ОСО-группа. В случає, если К7-ОСО-группа представляет собой относительно о кислотоустойчивую группу сложного зтилового зфира, то в качестве защитной группьі Ка пригоднь, например, отщепляемая с помощью кислоть! трет.-бутильная группа или гидрогенолитически отщепляемая группа, как ко бензил.

В случає, если 72 в соєдинениях формуль! (ІЇ) представляєт собой чувствительную к кислоте, образующую 60 биолабильньй сложньй зфир группу, то в качестве защитной группьі Ба в соєдинениях формуль! (ІІІ) целесообразно вьібирать гидрогенолитически отщепляемую группу, как бензил, и отщеплять ее от получаемьсх путем взаймодействия соединений формуль! (І) с соединениями формуль! (І) исходньїх из соединений формуль! (ІМ) гидрогенолитически. Гидрогенолиз можно осуществлять путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора, предпочтительно Ру / С - катализатора, в органическом инертном в реакционньх бо условиях растворителе, например, низшем спирте, как зтанол, или низшем алкиловом сложном зфире, как зтилацетат. Целесообразно осуществлять каталитическое гидрирование при давлений водорода 4 - 5бар при комнатной температуре.

Для получения соєдинений формуль (І), где Б 7 обозначаєет образующую биолабильньй сложньй зфир группу и КЕ? обозначаєт водород, также можно однако вьібирать исходньє соединения формуль! (Ії) и (ІІ) с различньми защитньми группами Ка и вра с различной реакционноспособностью и от полученньїх путем взаймодействия соединений формульї (ІІ) с соединениями формульї (ІІ) соединений формуль (ІМ) отщеплять сначала защитную группу К72 при сохранений защитной группьі 22, затем в реакционньій продукт общей формуль (ІМ): (см. формулу (ІМ) в приложений) где ВК", 2, КЗ, вза и А имеют вьішеуказанное значение, вводить желательную, образующую биолабильньй сложньй зфир группу В" путем взаймодействия свободной кислотной группьі соединения формуль (ІМ) с соединением формуль (М) или формульї (МІ) и после зтого от полученньїх соединений формуль (ІМ) отщеплять /5 Защитную группу доза,

Так, например, от соединений формуль (ІМ), где Ка обозначает отщепляемую с помощью кислоть защитную группу, в особенности трет-бутильную группу, и 72 обозначает кислотостабильную защитную группу, например, бензил, сначала можна ощеплять с помощью кислоть! только защитную группу 729,

Полученную монокарбоновую кислоту формуль! (ІМ) затем само по себе обьічньми для образования сложньїх зфиров способами можно зтерифицировать с помощью спирта формуль! (М) или соответствующего соединения формуль! (Ма). В качестве отщепляемьїх реакционноспособньїх групп Х в соединениях формульі (Ма) пригоднь! галогеньі, в особенности хлор и бром, или органический сульфокислотньіїй остаток, например, остаток (низший) алкансульфокислотьі, как например, метансульфокислота, или остаток ароматических сульфокислот, как бензолсульфокислота или замещенньх низшим алкилом или галогеном СМ бензолсульфокислот, как толуолсульфокислотьі. Для зтерификации до сложного зфира, спирть! формуль! (М) о можно вводить во взаймодействие, например, с кислотой формуль! (1М) или реакционноспособньм производньмм зтой кислоть! само по себе известньм для ацилирования спиртов образом. Взаймодействие можно осуществлять, например, при условиях, указанньїх для взайимодействия соединений формуль! (Ії) с соединениями формульі (ІІ). Ге

Аналогичньїм образом, путем вьібора соответствующих равньх защитньїх групп также можно получать соєдинения формуль! (І), где В? обозначает образующую биолабильньй сложньй зфир группу и В" обозначаєт т водород или отличную от Е?, образующую биолабильньй сложньй зфир группу. ї-

В случаєе вьішеописанньїх взаймодействий хиральнье центрь! в исходньїх соединениях формул (ІЇ) и (ІІІ) не «г изменяются, так что в зависимости от рода исходньїх соединений можно получать чистье изомернье

Зо соединения формуль! (І) или смеси изомеров. Для получения чистьїх изомерньїх соединений и таким образом - оптически единообразньх соединений формуль (І) целесообразнее чистье знантиомернье соединения формульї! (ІЇ) вводить во взаймодействие с чистьми знантиомерньмми соегдинениями формульї (ІІ). В случаеє, если чистое знантиомерное соединение формульї! (ІЇ) вводят во взайимодействие с рацемическим соединением /-«Ф формульїі (Ії) или рацемическое соединение формульі (ІЇ) вводят во взаймодействие с чистьім знантиомерньм соединением формульі (ІІ), то, смотря по обстоятельствам, получают смесь из двух диастереомеров, которую в З с желательном случае можно разделять само по себе известньм образом. Взаймодействие рацемических "» соединений формульї (ІІ) с рацемическими соединениями формульі (ІІЇ) приводит к соответствующим смесям из " 4-х изомеров, которне в желательном случае само по себе известньім образом можно разделять.

Исходнье соединения формульї (ІІЇ) можно получать само по себе известньіми способами.

Например, соединения общей формульї! (Па): о (см. формулу (Іа) в приложении) «» где 272 имеет вьішеуказанное значение, а КЗ имеет указанное для ВК значение за исключением (низший) алкокси(низший)алкоксиметильного остатка, получают тем, что производнье акриловой кислотьї общей 7 формуль (МІ): -к 70 см. формулу (МІ) в приложений "з где 72 и в'я имеют вьшеуказанноє значениє, вводят во взаймодействиє с циклопентанкарбоновой кислотой формульі (МІЇ) см. формулу (МІЇ) в приложений

Реакцию можно проводить само по себе известньм образом в условиях присоединения по Михазлю в 59 инертном в реакционньїх условиях органическом растворителе путем взаймодействия циклопентанкарбоновой

ГФ) кислотьІ со сильньмМ, способньм образовьшать дианион циклопентакарбоновой кислотьі! основанием и 7 последующего взаймодействия с производньм сложного акрилового зфира формуль (МІ). В качестве растворителей пригодньі простье зфирь, в особенности циклические простье зфирь), как, например, тетрагидрофуран. В качестве сильньїх оснований пригодньії не нуклеофильнье органические амидьі! щелочньх бо металлов, как, например, диизопропиламид лития. Целесообразно циклопентанкарбоновую кислоту в тетрагидрофуране вводят во взаймодействие с двумя зквивалентами диизопропиламида лития и затем реакционную смесь вводят во взаймодействие с соединением формуль! (МІ). Температура реакции может составлять от - 70"С до 07С.

Соединения общей формульі (ПІБ) : бо см. формулу (ІІб) в приложений где К72 имеет вьішеуказанноє значение и К'? обозначаєет (низший) алкокси-(низший)алкоксиметильньй остаток, можно получать тем, что сложньій зфир галогенкарбоновой кислотьї общей формульї! (МІП) : см. формулу (МІЇЇ) в приложений где ла имеет вьшеуказанноє значение и У обозначаєст галоген, вводят во взаймодействие с циклопентанкарбоновой кислотой формульї (МІ) и полученньій продукт реакции общей формульі (ІХ) : см. формулу (ІХ) в приложений где 272 имеет вьішеуказанное значение, вводят во взаймодействие с соединениями общей формуль! (ХбБ): см. формулу (ХБ) в приложений где ВЗ и Х имеют вьішеуказанное значение. Взаймодействие сложного зфира галогенкарбоновой кислоть формульї! (МІ) с циклопентанкарбоновой кислотой формуль (МІ) можно осуществлять само по себе известньм образом в инертном при реакционньїх условиях растворителе в присутствиий сильного, способного образовьшать дианион циклопентанкарбоновой кислотьі основания. Например, взаймодействие можно осуществлять в условиях, указанньїх для взаймодействия циклопентанкарбоновой кислоть! с соединениями 79 формуль (МІ). Последующее взаймодействие кислот формуль! (ІХ) с соединениями формуль (Хв) можно осуществлять само по себе известньім образом в пригодньїх для д-алкилирования сложньїх зфиров карбоновьсх кислот условиях в инертном при реакционньїх условиях органическом растворителе в присутствии сильного основания. Предпочтительно вводят соединения формуль! (ХБ), в которьіїх Х обозначаєт хлор или бром. В качестве растворителей пригодньі простье зфирь, в особенности циклические простье зфирь, как тетрагидрофуран или диоксан. В качестве сильньїх оснований можно применять гидридь! или амидь! щелочньх металлов, например, диизопропиламид лития.

Соєдинения формуль (ІЇ) на несущем остаток Б! атоме углерода имеют центр хиральности и при синтезе получаются в виде их рацематов. Оптически активнье соединения можно получать из рацемических смесей само по себе известньм образом, например, путем хроматографического разделения на хиральньх с 29 разделительньхх средствах или путем введения во взаймодействие с пригодньмми оптически активньми Ге) основаниями, например, с д-метилбензиламином или псевдозфедрином, и последующего разделения на их оптические антиподьі путем фракционной кристаллизации полученньх солей.

Производнье сложньїх зфиров акриловой кислотьї формуль! (МІ) можно получать само по себе известньім сч образом, тем, что производнье сложньїх зфиров (ди/низший/алкилфосфоно)-уксусной кислотьї общей формуль! (х)у - (см. формулу (ХІІ) в приложений) м где Кла и в'я имеют вьшеуказанное значение и Б/ и БУ, каждьй, обозначают низший алкил, предпочтительно метил или зтил, вводят во взайимодействие с формальдегидом в инертном при реакционньх Ж усповиях органическом растворителе в основньх условиях. Например, соединения формуль! (ХІ) можно вводить « во взаймодействие с параформальдегидом в простом зфире, предпочтительно в циклическом простом зфире, как тетрагидрофуран, в присутствий основания, предпочтительно не нуклеофильного алкоголята щелочного металла, как трет.-бутилат калия, при температурах от - 207С до - 30"С.

Соединения формуль (ХІ) можно получать само по себе известньм образом, тем, что производнье « 20 фосфоноуксусной кислотьї общей формульї (ХІЇ): ш-в с (см. формулу ( ХІЇ) в приложений) где 72, в" и 28 имеют вьішеуказанное значение, вводят во взаймодействие с соединениями формуль! (Ха): ;» (см. формулу (Ха) в приложений) где КЗ? и Х имеют вьшеуказанноє значениє. Взаймодействиє можно осуществлять в обьічньх для алкилирования условиях в инертном при реакционньїх условиях полярном апротонном органическом г» растворителе в присутствий основания при температурах в пределах 0 - 80"С. Предпочтительно вводят соединения формуль! (Ха), где Х обозначаеєт галоген, в особенности бром или йод, или тозилат. В качестве т растворителей пригодньі, например, амидь), как диметилформамид, или также простье зфирьі. В качестве -І оснований пригодньї не нуклеофильньсе алкоголять! щелочньїх металлов, как, например, трет.-бутилат калия. шу 20 Соединения формульї! (МІ) такке можно получать тем, что производньіе малоновой кислоть! общей формуль! (ХП):

ІЗ (см. формулу (ХІЇЇ) в приложений) где ла и В'З имеют вьшеуказанное значение, само по себе известньм образом обрабатьвают формальдегидом в основньїх условиях. Так, производнье малоновой кислоть! формуль (ХІІ), например, можно вводить во взаймодействие с водньім раствором формальдегида в присутствий вторичного органического о амина, в особенности пиперидина, при температурах 0 - 30"С, предпочтительно при температурах ниже комнатной. Производнье малоновой кислотьі формуль! (ХіїЇ) также можно вводить во взаймодействие с іме) параформальдегидом в пиридине при температурах 40 - 6070.

Сложнье монозфирь малоновой кислотьі! формуль! (ХІІ) можно получать тем, что сложнье дизфирь! бо малоновой кислотьї общей формуль! (ХІМ): (см. формулу (ХІМ) в приложений) где В72 имеет вьішеуказанное значение и В? обозначаєт низший алкил, в особенности метил, или бензил, вводят во взаймодействие с соединениями формуль! (Ха) и полученнье производнье сложньїх дизфиров малоновой кислотьї общей формуль (ХМ): б5 (см. формулу (ХМ) в приложений)

где В/2, вла и У имеют вьішеуказанное значение, путем частичного гидролиза переводят в производнье сложньїх монозфиров малоновой кислоть! формуль! (ХШ).

Введение остатка К/2 в сложньй дизфир малоновой кислоть! формуль (ХІМ) можно осуществлять само по себе известньім образом путем взаимодействия сложного зфира формуль (ХІМ) с соединением формуль! (Ха) в полярном апротонном органическом растворителе, предпочтительно в диметилформамиде, в присутствий основания, например, не нуклеофильного алкоголята щелочного металла, как трет.-бутилат калия, при температурах в пределах 0 - 80"С. Взаймодействие можно осуществлять, например, при условиях, указанньх для взаймодействия соединений формульїі (ХІ) с соединениями формуль! (Ха). 70 Полученнье замещеннье сложнье дизфирь малоновой кислотьї формуль! (ХМ) путем отщепления остатка КУ само по себе известньм образом можно переводить в соответствующие сложнье монозфирь малоновой кислоть! формульі (ХІІ). Если защитная группа 72 и остаток Е? представляют собой разнье остатки с различной реакционной способностью, то для отщепления остатка Б 9 целесообразнеє вьібирать такие 75 условия,при которьїх остаток К а не затрагиваєтся. Если К 9 обозначаєт бензил, то отщепление можно осуществлять само по себе известньмм образом гидрогенолитически. Низшие сложнье алкиловье зфирь В 9 расцепляют само по себе известньім образом гидролитически, в зависимости от рода алкильного остатка в кисльїх или щелочньїх условиях. Предпочтительно Б? представляєт собой зтил, которьій можно отщеплять путем щелочного гидролиза. Для зтой цели сложнье алкиловье зфирьі! формуль! (ХМ) в низшем спирте или оо смеси из низшего спирта с водой можно обрабатьввать с помощью гидроксида щелочного металла, например, гидроксида калия. Если остатки Б 72 и КЗ идентичнь, то при зтом количество гидроксида щелочного металла берется настолько незначительнь/м, чтобьі имел место только частичньйй гидролиз.

Соединения формуль! (ІІ) можно получать само по себе известньім образом, тем, что соединения общей формуль (ХМІ): с (см. формулу (ХМІ) в приложений) о где К2, З и А имеют вьішеуказанноє значениє и КВ М-группа представляєт собой защищенную с помощью защитной для амино-функции группь! амино-группу, вводят во взаймодействие с соединениями общей формуль (ХМІЇ): (см. формулу (ХМІЇ) в приложений ) Ге где 72 и Х имеют вьішеуказанное значение, и в полученном продукте реакции общей формуль (ХМ): (см. формулу (ХМІЇЇ) в приложений) - где В2, ВЗ, вза, А и КОВКИ М-группа имеют вьішеуказанноеє значениє, из ВО М-группь! вьсвобождают Її свободную амино-группу. Взаймодействие соединений формуль (ХМІ) с соединениями формуль! (ХМІЇ) можно « осуществлять способами, само по себе обьічньіми для алкилирования амидов. Предпочтительно использовать соединения формуль! (ХМІЇ), в которьіїх Х обозначаєт галоген, предпочтительно бром или йод. Взаймодействиє « можно осуществлять в полярном апротонном органическом растворителе, например, в диметилформамиде, или в циклическом простом зфире, как тетрагидрофуран, в присутствии основания. В качестве оснований пригоднь на нуклеофильнье основания, как, например, трет.--бутилат калия. В желательном случаеє взаймодействие « также можно осуществлять в присутствий гидроксида щелочного металла, например, гидроксида калия, в двухфазной системе, в присутствий катализатора переноса фаз, например, о) с тетра(низший)алкиламмонийгалогенида, как тетрабутиламмонийбромид. "» Затем в полученньїх соединениях формуль! (ХМ) путем отщепления защитной группьі само по себе " известньім образом можно вьісвобождать аминогруппу. Для защить! амино-группь! можно использовать само по себе известнье для защить! амино-групп, снова легко отщепляемье защитнье группьї, например, известнье из химии пептидов защитнье группьі. Пригодньіе защитнье группьії, например, известньі из Е.МсОтіе "Ргоіесіїме ве адгомрз іп Огдапіс спетівігу" Ріепит Ргезвз, 1971. Например, в качестве защитньїх групп пригодньї фталимидная їз группа или трет.-бутоксикарбонильная группа или также бензилоксикарбонильная группа. В зависимости от значения 272, смотря по обстоятельствам, нужно вьібирать защитньсе группь, которне затем отщепляются при ї условиях, при которьїх не затрагивается группа В 72, В качестве отщепляющейся в основной среде защитной - 70 группь! пригодньії, например, фталимидная группа, которую можно отщеплять путем обработки зтаноламином или гидразином при повьішенньїх температурах, например, при температурах 70 - 9070. Фталимидная группа їз пригодна, например, в качестве защитной группьі для соединений, где А обозначаєт серу. В качестве отщепляемой путем воздействия кислотьї защитной группь! пригодна, например, трет.-бутоксикарбонильная группа, которую можно основа отщеплять путем обработки кислотой, например, путем обработки 59 трифторуксусной кислотой или газообразньм хлороводородом в зтилацетате. Трет.-Бутоксикарбонильная

ГФ) группа пригодна, например, в качестве защитной группьі для соединений, где А обозначает кислород. В юю качестве гидрогенолитически отщепляемой защитной группь! пригодна, например, бензилоксикарбонильная группа, которую можно отщеплять путем гидрирования с помощью водорода в присутствиий катализатора палладия-на-угле. 60 Соединения формуль! (ІІЇ) содержат центр хиральности на атоме углерода, несущем амино-группу. Если исходят из оптически чистьїх исходньіїх соединений формуль! (ХМІ), то получают оптически чистье соединения формульїі (ІІ). Зто относится в особенности к таким соединения, где А обозначаєт кислород или серу. Если исходят из рацемических соединений формуль! (ХМІ), то таюке получают рацемические соединения формуль! (ІП). Зто имеет место, в общем, в случае соединений, где А обозначаеєт метиленовую группу. Рацемические 65 смеси соединений формульі (Ії) само по себе известньім образом можно разделять на их оптические изомерь,

например, путем хроматографического разделения на хиральньїх разделительньїх материалах или путем введения во взаймодействие с пригодньіми оптически активньмми кислотами, например, с винной кислотой, и последующего разделения оптических антиподов путем фракционной кристаллизации полученньїх солей. Для повьішения вьіхода желательного оптического изомера при взаймодействий с пригодньіми оптически активньми кислотами одновременно с или после последующего осаждения соли одного изомера с помощью оптически активной кислоть! в реакционной смеси можно осуществлять вторичную рацемизацию остающегося в растворе изомера путем добавки предпочтительно ароматического альдегида, как, например, бензальдегид. При зтом рацемизация центра хиральности вьізьівается путем образования имина с помощью альдегида. 70 Соединения формуль! (ХМІ) можно получать само по себе известньім образом. Например, соединения общей формуль! (ХМіа): (см. формулу (ХМіа) в приложений) где В2, ВЗ и ВВ! Ю струппа имеют вьішеуказанное значение, можно получать тем, что в соединениях общей формульї (ХІХ): (см. формулу (ХІХ) в приложений) где В2, ЕЗ и Х имеют вьішеуказанное значение, галоген У само по себе известньмм образом заменяют Б/В

ІЙ -группой. Например, соединение формуль! (ХІХ) можно вводить во взаймодействие с солью щелочного металла амида В'ЗВ МН, предпочтительно с фталимидом калия. Взаймодействие можно осуществлять в инертном при реакционньїх условиях апротонном органическом растворителе, предпочтительно в диметилформамиде, при температурах 40 - 8070.

Соединения формуль! (ХІХ) можно получать само по себе известньм образом путем перегруппирровки

Бекмана оксимньїх соединений общей формуль (ХХ): (см. формулу (ХХ) в приложений) с где БК, КЗ и М имеют вьшеуказанноє значениє, тем, что соєдинения формуль (ХХ) в условиях о перегруппировки Бекмана обрабатьвшают кислотой. Соединения формульій (ХХ) целесообразнее перегруппировьівать в соединения формуль (ХІХ) путем обработки полифосфорной кислотой при температурах 60-90.

Оксимьї формуль! (ХХ) можно получать исходя из циклических кетонов общей формуль (ХХІ): см 3о (см. формулу (ХХІ) в приложений) -- где БК? и КЗ имеют вьішеуказанноє значениє, тем, что кетоньії формуль! (ХХІ) для введения остатка У їч- сначала обрабатьвают галогеном и полученнье галогенированнье кетоньі! затем вводят во взаймодействие с гидроксиламином. Целесообразнее всего д-галогенирование кетона и последующее образование оксима можно Ж зв осуществлять по одностадийному способу, причем кетон формуль! (ХХІ) в инертном органическом « растворителе, например, в низшем спирте, как метанол, сначала обрабатьшают галогеном и затем к реакционной смеси добавляют гидроксиламин. Гидроксиламин целесообразнее использовать в форме соли гидроксиламина, например, в виде гидрохлорида, и к реакционной смеси добавлять немного водьі. Способ можно осуществлять при температурах 0 - 40"С, предпочтительно при комнатной температуре. « 20 Соединения общей формуль (ХМІБ): - с (см. формулу (ХМІБВ) в приложений ) «з где В2, ВЗ и ВВ Щ струппа имеют вьішеуказанное значение и Аг обозначаєт кислород или серу, можно " получать само по себе известньм образом путем циклизации ароматических аминокислот общей формуль! (ХХІ): їз 75 (см. формулу (ХХІЇ) в приложений) где В2, ВЗ, Аг и ТОВ! МД труппа имеют вьішеуказанное значение. Циклизация соединений формуль (ХХІЇ) т протекает с отщеплением водьі и ее можно осуществлять само по себе известньмми для получения лактамов - способами. Так, циклизацию можно осуществлять, например, в присутствиий активирующего кислотную группу, -лй 70 известного из химии пептидов для получения амидов, реагента связьшвания, например, карбодиимида, в инертном при реакционньїх условиях, полярном органическом растворителе, например, диметилформамиде. г» Взаиймодействие можно осуществлять, например, при условиях, указанньїх для взаймодействия соединений формуль! (ІЇ) с соединениями формуль! (ІП). В качестве активирующего кислотную группу агента можно использовать также дизтилфосфоноцианид и взаймодействие осуществляют в присутствиий органического 22 основания, например, три(низший)ал-киламина, как тризтиламин.

ГФ! Соединения общей формульї (ХХІЇ) можно получать само по себе известньім образом путем восстановления соответствующих нитросоединений общей формуль (ХХІ): о (см. формулу (ХХІ) в приложений) где 2, ВЗ, да и ВК'9Б'М-группа имеют вьішеуказанноє значение. Восстановление нитро-группь! можно 60 осуществлять по само по себе известньіми для восстановления нитро-бензольньїх соєдинений до анилиновьх соединений способами, например, путем каталитического гидрирования в присутствий палладия-на-угле в качестве катализатора. Восстановление также можно осуществлять при применений других восстановителей, которье вьіделяют водород іп зіїш, например, таких как смеси металлическое железо/соляная кислота или металлический цинк/соляная кислота. бо Соединения формуль! (ХХІЇ) можно получать само по себе известньм образом путем взаймодействия о-фтор-нитробензоль-ньїх соединений общей формуль (ХХІМ): (см. формулу (ХХІМ) в приложений) где В? и ЕЗ имеют вьішеуказанноеє значение, с кислотами общей формуль (ХХМ): (см. формулу (ХХУ) в приложений) где А? и Е'Ов 7 М-группа имеют вьішеуказанное значениє. Соєдинения формуль (ХХМ) представляют собой производнье серина, соответственно, цистеина, амино-группа которьіх защищена. Взаиймодействие осуществляют в инертном при реакционньїх условиях органическом растворителе в присутствии основания.

Взаиймодействие фторнитробензолов с сильно нуклеофильньім производньім цистеина можно осуществлять 70 в низшем спирте или смеси спирта с водой в присутствиий слабого основания, как гидрокарбонат натрия. Для взаймодействия со сравнительно более слабьмм нуклеофильньм производньім серина целесообразнее всего применять сильное основание, например, гидрид щелочного металла, в полярном органическом растворителе, как диметилформамид.

В желательном случає, после образования соединений формуль! (ХХІ) первоначально имеющуюся в 75 соединениях формуль! (ХХМ) защитную для амино-функции группу само по себе известньмм образом можно обменивать на другую защитную для амино-функции группу, которая по своей реакционноспособности лучше отличается от остатка Ка и таким образом лучше пригодна для дальнейшей обработки соединений формуль! (ХХІ).

Соединения формульй (І) и их фармакологически приемлемье соли отличаются интересньми фармакологическими свойствами. В особенности вещества оказьвают ингибирующее воздействие на нейтральную зндопептидазу ( - МЕР). МЕР представляет собой фермент, которьій вьізьівает деструкцию зндогенньїх натриуретических пептидов, например, атриального натриуретического пептида ( - АМР). Благодаря своему подавляющему воздействию на активность МЕР вещества могут улучшать биологическую активность и продолжительность жизни уязвимьїх на счет МЕР натриуретических пептидов, в особенности АМР, и позтому СМ пригодньії для лечения болезненньїх состояний, на которье оказьівает благоприятное влияние воздействие о такого рода гормонов, в особенности сердечной недостаточности.

В случає сердечной недостаточности, благодаря обусловленной заболеванием пониженной сердечной пропускной деятельности приходят к рефлекторно повьішенному периферическому сопротивлению и таким образом к застою крови в круге кровообращения легких и самого сердца. В дальнейшем возникаєт вьісокое --СМ давление за счет наполнения сердца, которое вьізьівает растяжение стенки желудочка в предсердии и в «- желудочках сердца. При зтих обстоятельствах сердце функционирует как зндокринньій орган, т.е. оно в состоянии вьіделять в кровеносное русло АМР, которьій обладает вьіраженньми сосудорасширяющей и і - диуретически/натриуретической активностями. АМР действует понижающе на повьлишенное давление за счет « наполнения сердца. Зто происходит за счет диуреза/натриуреза (снижение циркулирующей общей массь крови) и за счет уменьшения периферического сопротивления (снижение предварительной и последующей « нагрузки). Зто разгрузочное в отношении сердца действие АМР рассматриваєтся как зндогенньй кардиозащитньй механизм. Действие АМР, однако, только кратковременное, так как гормон бьстро расщепляется под действием МЕР. «

На оснований своих подавляющих МЕР свойств предлагаемье согласно изобретению соединения могут улучшать кардиозащитньй механизм действия АМР и обладают в особенности вьісокой зффективностью в в с отношений усиления диуретически/натриуретических активностей. "» Предлагаемье согласно изобретению соединения отличаются благоприятньм профилем действия с " хорошей переносимостью и при зтом обладают значительной селективностью в отношений ингибирующего МЕР действия и дополнительно еще могут оказьшвать незначительнье ингибиторнье воздействия на конвертирующий зндотелин фермент ( - ЕСЕ). При чрезвьчайно вьісоких стадиях сердечной недостаточности т- приходят рефлекторно к вьісоким уровням в крови ангиотензина-П, зндотелина и катехоламинов и вместе с їх зтим к дальнейшему повьішению периферического сопротивления и давления за счет наполнения сердца, вследствие чего гипертрофируется и расширяеєется миокард (сердечная мьішца). Ингибирующие ЕСЕ - дополнительнье свойства при зтом могут усиливать понижающее воздействие предлагаемьх согласно -щ 20 изобретению веществ на периферическое сопротивление.

Ингибирующие МЕР и ЕСЕ и усиливающие диурез/натриурез свойства веществ обнаруживаются г» стандартньми фармакологическими методами испьтания іп міїго и іп мімо.

Описание фармакологических методов исследования: 1. Определение минимальной токсичной дозь.

Самцам мьішей весом 20 - 25г перорально вводят максимальнье дозьі! ЗбОмг/кг испьітуемого вещества. В

ГФ) течение 3-х часов животньїх тщательно наблюдают в отношений симптомов токсичности. В течение промежутка времени 72 часа после введения дополнительно регистрируют все симптомьії и случаий смерти. Сопутствующие о симптомь! также наблюдают и регистрируют. Если наблюдают гибель или сильнье токсичнье симпотомь!, то следующим мьішам вводят в возрастающей степени меньшие дозь, пока более не будут появляться токсичнье 60 симптомьі. Самая низкая доза, которая вьізьівает гибель или сильнье токсичнье симптомь, указьіваєтся в нижеприводимой таблице А как минимальная токсичная доза. Указаннье в таблице А номера примеров относятся к нижеследующим примерам получения. б5 г »300

2. Мсследование іп міго подавляющего МЕР действия веществ и определение сродства молекул веществ к молекуле фермента

Для обнаружения подавляющего действия предлагаемьх согласно изобретению веществ на нейтральную зндопептидазу (- МЕР) в стандартном тесте іп мйго изучают ингибирующее воздействие веществ на /0 / происходящее благодаря ферментативной активности МЕР гидролитическое разрушение метионин-знкефалина (- Меї -знкефалин). При зтом в качестве мерьі ингибирующей зффективности веществ определяют их К; - значение (0- константа ингибирования) . К; - значение действующего ингибирующе на фермент испьітуемого вещества представляет собой константу диссоциации комплекса фермент - испьтуемое вещество, соответственно, комплекса (фермент - субстрат) - испиітуемое вещество и имеет размерность концентрации.

Осуществление теста

Для осуществления теста, смотря по обстоятельствам, готовят по 1О0Омкл образцов различньх инкубационньїх растворов, содержащих 1Онг очищенной МЕР (Е.С.3.4.24.11) и, смотря по обстоятельствам, различнье количества тест-вещества и субстрата (Меї -знкефалин) и БбОммоль Трис-буфера ( - трис (гид-роксиметил)аминометан /НСІ, рН - 74).

На одно тест-вещество, смотря по обстоятельствам, готовят 24 инкубационньх раствора с 3- мя различньіми концентрациями тест-вещества (испьитуемого вещества), смотря по обстоятельствам, в комбинации с содержанием Меї -знкефалина 2, 5, 7, 10, 12, 15, 40 и 100мкмоль.

В каждом тесте, смотря по обстоятельствам, совместно также обрабатьвают два различньїх контрольньх инкубационньїх растворов, во-первьіїх для контролирования фермента, которье не содержат никакого сч рв Тест-вещества, и во-вторьїх для контролирования субстрата, которье не содержат ни фермента, ни тест-вещества. о

Инкубационньсе растворьі инкубируют в течение 45 минут при 37"С на водяной бане при встряхиваниий. При зтом реакцию фермента спустя 15 минут инициируют путем добавки субстрата (Меї -знкефалин) и по окончаний времени инкубации останавливают путем нагревания в течение 5 минут при 95"С. Затем инкубационньй сч зр раствор, в котором прекращена реакция, центрифугируют в течение З минут при 12 000949, и в надосадочной жидкости определяют концентрации непровзаймодействовавшего субстрата и образовавшихся за счет «- ферментативной реакции продуктов гидролиза. Для зтой цели, смотря по обстоятельствам, образць М надосадочньїх жидкостей разделяют с помощью ВЗЖХУ ( - внісокозффективная жидкостная хроматография) на гидрофобизированном силикагеле, и продуктьь ферментативной реакции и непровзаймодействовавший (ХЕ субстрат определяют фотометрически при длине волньі 205нм. Для ВОЖХ-разделения используют - разделительную колонку (4,6 х 250мм), которая заполнена в качестве разделительного материала обращенной фазьії с помощью Епсарпапте100 КК 18,5 микрон. Поток растворителя составляет 1,4мл/мин., колонка нагреваєется до 40"С. Злюирующее средство А представляєет собой 5мММ Н зРоу, рН О- 2,5, а злюирующее средство В представляет собой ацетонитрил ж 195 5ММ НзРО,, рН - 2,5. « 20 Из измеренньх в различньїх пробах концентраций продуктов гидролиза и непровзаймодействовавшего зу с субстрата для каждого тест-вещества рассчитьшают само по себе известньм образом К; - значение. В нижеследующей таблице В приводятся найденнье для тест-веществ К; -значения. Указаннье в таблице В з номера примеров относятся к нижеследующим примерам получения. ї

Повх ть ши - аю го с, -

З. Исследования іп міго подавляющего ЕСЕ действия веществ (Ф) Для обнаружения подавляющего действия предлагаемьх согласно изобретению веществ на

Ге конвертирующий зндотелии фермент ( - ЕСЕ) в стандартном тесте іп міго исследуют ингибирующее действие веществ на происходящее благодаря ферментной активности ЕСЕ гидролитическое разрушение Від во -зндотелина 1 (Від ЕТ-1) . При зтом в качестве мерьі ингибиторной зффективности веществ определяют их ІСво - значение. ІС5о - значение активного в отношений ингибирования фермента испьттуемого (тест-) вещества представляет собой концентрацию испьтуемого вещества, при которой ингибируются 5095 ферментативной активности ЕСЕ.

Получение содержащей ЕСЕ мембранной фракции зндотелиальньх клеток

Яйцеклетки китайского хомяка ( - СВіпезе Патвіег омагап сеїЇїзх, далее сокращенно назьвают как б5 СНоО-клетки), в которне рекомбинантно зкспримирован человеческий ЕСЕ (см. Зсптіді и др. Редегайоп ої

Ешигореап Віоспетіса! Зосієнез І еЦеге, 356 (1994), 238-243), лизируют и клеточнье мембрань! отделяют путем центрифугирования при 10 0009 в течение 10 минут. Клеточнье мембраньі промьівают путем трехкратного повторного суспендирования и повторного центрифугирования. Содержащую ЕСЕ клеточную мембранную фракцию снова суспендируют в 100мММ Трис/НСІ - буфер ( -трис(гидроксиметил)аминометан/НсІі, рН - 7,0, содержащий 250мМ Масі) и вплоть до ферментного теста хранят замороженной при - 707С.

Осуществление теста

Для осуществления теста готовят, смотря по обстоятельствам, пробьі по 100мкл каждая различньх инкубационньїх растворов, содержащие 5мкг протеина содержащего ЕСЕ препарата зндотелиальньх клеточньїх 7/0 мембран и, смотря по обстоятельствам, различнье количества испьітуемого вещества и 24мкмоль субстрата (синтетический пептид: /Н2М-Авр-ГПе-АїІа-Ттр-Рпе-Авп- Тиг-Рго-СІш-Нів-МаІ-МаІ-Рго-Туг-СіІу-Іец-СІу-СООН) и 100ммоль трис-буфера ( -трис(гидроксиметил)іаминометан/НСіІ, рН- - 7,0, содержащий 250ммоль хлорида натрия). Сверх того, в каждом инкубационном растворе содержатся 100мкмоль тиорфана и 1Омкмоль каптоприла и їммоль фенилсульфонилфторида, 100мкмоль пепстатина А ( - ингибитор протеазьї) и 100мкмоль /5 амастатина ( - ингибитор протеазь).

На одно испьітуемое вещество готовят, смотря по обстоятельствам, 6 различньїх инкубационньїх растворов с З-мя различньми концентрациями испьтуемого вещества, смотря по обстоятельствам, для двойньх определений.

В случае каждого теста, смотря по обстоятельствам, также совместно обрабатьввают контроль, которьій не содержит никакого фермента.

Инкубационньсе растворьі! предварительно инкубируют в течение 15 минут при 37"С, прежде, чем добавляют субстрат. Ферментную реакцию инициируют путем добавки субстрата; она продолжаєется в течение 60 минут при 37"С и ее прекращают путем нагревания инкубационньїх растворов в течение 5 минут при 9576.

Образовавшиеся благодаря ферментативной реакции из субстрата продуктьі огидролиза НН 2 «1 дв М-Авр-Пе-Аїа-Ттр-СООН и НоМм-Рпе-Авп--Тпг-Рго-с10-Ніз-МаІ-МаІ-Рго-Туг-Сіу-Ген-СІУ-СООН определяют с помощью вьісокозффективной жидкостной хроматографии (ВЗЖХ). Осуществление определения с помощью і)

ВЗЖХУ проводят как в случае вьішеописанного іп міго исследования подавляющего МЕР действия.

Из измеренньх в различньїх пробах концентраций продуктов гидролиза для каждого испьітуемого вещества рассчитьввают само по себе известньім образом ІСсо. В нижеследующей таблице С приводятся найденнье для с зо Мспьтуемьх веществ ІСво - значения. «- щі ч з тю й 4. Іп мімо определение влияния веществ на диурез/натриурез в случае крьіс со связанной с увеличением обьема нагрузкой « дю Мсследуют іп мімо активность в случае крьіс со связанной с увеличением обьема нагрузкой. В зтом з зксперименте путем инфузии изотонического раствора хлорида натрия вьізьнвают вьісокое сердечное давление с наполнения, вследствие которого приходят к внісвобождению АМР и благодаря зтому к диурезу/натриурезу. :з» Осуществление теста;

Опьїтьі проводят при использований самцов крьс Умізіаг с весом тела 200 - 400г. При нейролептоанальгезии (фентанил; НурпогтФ), изготовитель: фирма (дЧапззеп) в правую феморальную вену вставляют катетер для ї» 15 периферической инфузии (Ніпіегогипаіїптизіоп) и обьемной нагрузки с помощью изотонического раствора хлорида натрия. После раскрьтия брюшной полости в мочевой пузьірь вводят второй катетер и перевязьівают т» уретру так, чтобьї можно бьіло измерять обьем мочи, натриурез и калиурез. - Брюшную полость снова закрьвают и животнье получают длительную инфузию раствора хлорида натрия (О0,5мл / 100г веса тела) в течение всего промежутка опьїта 2 часа. После периода уравновешивания 30 минут в - 70 предварительной фазе до введения испьтуемого вещества, смотря по обстоятельствам, триждь! Через

Кз промежуток времени 10 минут собирают пробьії мочи. Зти предварительньсе значения ( - "Ргедгид" - значения) определяют для того, чтобьї дополнительно проверить, что у подопьІітньїх животньїх происходит непрерьівное мочеиспускание.

Затем содержащие испьтуемье вещества растворьі вводят внутривенно (иньекция лекарства в феморальную вену) или орально (с помощью желудочного зонда) группам, смотря по обстоятельствам, из 10

ГФ) крьіс. В случае обеих форм введения, смотря по обстоятельствам, контрольная группа получает лишь растворь 7 плацебо, которне не содержат никакого биологически активного вещества. Спустя 5 минут после внутривенного введения, соответственно, спустя 120 минут после орального введения веществ крьіс нагружают повьішенньм обьемом раствора хлорида натрия внутривенно (2мл / 100г веса тела в течение 2-х минут) и через промежуток бо времени 60 минут собирают мочу. Определяют вьіделившиеся за зтот промежуток времени количества мочи и измеряют содержащиеся в ней количества натрия и калия. Из вьіделившихся количеств мочи определяют происходящее при обьемной нагрузке повьішение вьіделения по сравнению с предварительньми значениями.

В нижеследующей таблице Д указьваются наступающие при обьемной нагрузке после введения испьітуемого вещества повьішения мочеиспускания в 95 в расчете на происходящие при обьемной нагрузке 65 после введения плацебо увеличения мочевьіделения. Далее, также указьіваются вбіделяющиеся при обьемной нагрузке после введения испьітуемого вещества количества натрия и калия в 90 в расчете на количества натрия и калия, вбіделяющиеся при обьемной нагрузке после введения плацебо. вещество, доза в мг/кг после введения испьітуемого вещества в о в расчете Івніделившееся количество после введения пример Мо на повьішение мочевьіделения при обьемной испьітуемого вещества в 95 по отношению к нагрузке после введения плацебо вьіделившемуся количеству после введения плацебо у НН ПИ ПОС ПОН: волею 11111111 лавою 00000 вов

С воловниджвеню 11100000 валом їв

Вьішеприведеннье результать! испьітаний показьвают, что соединения формуль! (1) обладают большим сродством к МЕР и благодаря подавлению зтого, разрушающего АМР ферменте способствуют повьішению уровня АМР в крови и благодаря зтому повьішают вьізьіваемье АМР диуретически/натриуретические зффекть, го Не вьізьівая значительной потери калия.

На оснований своего вьшеописанного действия соединения формуль (І) пригодньі в качестве лекарственньїх средств для более крупньїх млекопитающих, в особенности людей, с целью лечения сердечной недостаточности и для способствования диурезу/натриурезу, в особенности в случае страдающих сердечной недостаточностью пациентов. При зтом дикарбоновье кислотьі! формуль (І) и их соли целесообразно сч об Мспользовать в парентерально, в особенности внутривенно, вводимьїх лекарственньїх формах, а сложнье моно- или дизфирь формуль (І) целесообразно используют в орально вводимьх лекарственньїх формах. (8)

Применяемьсе дозьі индивидуально могут бьіть различнь, и, естественно, изменяются в зависимости от вида излечиваемого состояния, используемого вещества и формь введения. Например, парентеральнье формулировки в общем содержат меньше биологически активного вещества, чем оральнье препарать!. В сч зо общем, однако, для введений более крупньмм млекопитающим, в особенности людям, пригоднь! лекарственнье формьї! с содержанием биологически активного вещества 1 - 200мг на разовую дозу. --

В качестве лекарственньїх средств, соединения формуль! (І) могут содержаться вместе с обьічньіми їм фармацевтическими вспомогательньми веществами в галеновьх композициях, как, например, таблетки, капсульії, свечи или растворь. Зти галеновье композиции можно приготовлять само по себе известньіми «

Зз5 Методами при применений обьічньїх твердьїх или жидких носителей, как, например, молочньій сахар, крахмал « или тальк, или жидкие парафинь), и/или при применении обьчньх фармацевтических вспомогательньмх веществ, например, как наполнители таблеток (ЗргепдтійцЧеї), агентьї растворения или консерванть!.

Нижеследующие примерь должнь подробнее пояснить изобретение, однако никоим образом не ограничивая его обьема охрань. «

Структурь! новьїх соединений гарантировань! путем спектроскопических исследований, в особенности путем 73 с анализа ЯМР-масс-, ИК-/или УФ-спектров и в случае необходимости путем определения величин оптического вращения. ; т Пример 1: трет.-бутиловьй зфир 3-(1-/2'і-(зтоксикарбонил)-4-фенил-бутил/циклопентан-1-карбониламино!-2,3, 4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусной кислоть. ї» А). К раствору 160,1г дизтилового зфира малоновой кислоть! в Тл диметилформамида при температуре 1570 порциями добавляют 123,4г трет.-бутилата калия. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, затем пи при комнатной температуре прикальшают раствор из 207,7г фенетилбромида в 200мл диметилформамида. -1 Затем реакционную смесь нагревают в течение часа при 6б0О"С и оставляют снова охлаждаться. 5р Диметил-формамид испаряют при пониженном давлении, остающийся остаток обрабатьвают смесью простого - метил-трет.-бутилового зфира с водой. Органическую фазу отделяют, промьівают водой, сушат над сульфатом кз натрия и виіпаривают. Остающийся в виде маслянистого остатка сьірой продукт очищают путем перегонки при пониженном давленийи. Получают 202,5г зтилового зфира 2-зтоксикарбонил-4-фенил-бутановой кислоть!. Т.кКип. - 148 - 15370 (1,5мм рт. ст.).

Б.). К раствору 23,б6г вьішеполученного сложного дизфира в 285мл зтанола добавляют раствор 6,17г гидроксида калия в 7бмл водьі при охлаждениий льдом. Реакционную смесь перемешивают несколько часов при (Ф) комнатной температуре. Затем зтанол испаряют при пониженном давленийи и остаток обрабатьвают смесью ко простого метил-трет.-бутилового зфира с водой. Органическую фазу отделяют и отбраськвают, а водную фазу при охлаждений льдом подкисляют с помощью разбавленной водной соляной кислоть! и после зтого бо Многократно зкстрагируют метил-трет.-бутиловьм простьм зфиром. Обьединеннье фазь в метил-трет.-бутиловом зфире промьвают водой, сушат над сульфатом натрия и вьіпаривают при пониженном давлении. Получают 20,1г сьірого маслянистого зтилового зфира 2-карбокси-4-фенил-бутановой кислоть,, которьій без дальнейшей очистки вводят во взаймодействие далее.

В). К 20,2г вьішеполученного продукта при охлаждениий льдом последовательно добавляют 11мл 3595-ного б5 Водного раствора формальдегида и 9,2Змл пиперидина. Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре, затем разбавляют метил-трет.-бутиловьим простьим зфиром,

промьївают водньім раствором гидросульфата калия и водой, сушат над сульфатом натрия и вьіпаривают.

Остаток вниісушивают при пониженном давленийи. Получают 14,8г зтилового зфира о-(2-фенилзтил)акриловой кислот.

Г). В атмосфере азота 25,2мл диизопропиламина растворяют в 150мл абсолютного тетрагидрофурана и охлаждают до - 3З5"С. К раствору прикальшшают 100мл 1,бн раствора бутиллития в н-гексане. После зтого реакционную смесь перемешивают в течение ЗО минут при 0"С и затем прикальшают раствор 8,мл цикло-пентанкарбоновой кислоть! в 20мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 2 часа при 0"С. После зтого прикальівают раствор 16,8г полученного в п. В) сложного акрилового зфира в 20мл 7/0 абсолютного тетрагидрофурана, реакционную смесь оставляют стоять в течение 2-х часов при 0"С и затем в течение нескольких часов при - 157С. Для обработки, реакционную смесь подкисляют с помощью 1095-ного водного раствора соляной кислоть! и зкстрагируют н-гексаном. Органическую фазу промьвают 7 раз с помощью полунасььщенного водного раствора бикарбоната натрия и один раз водой, сушат над сульфатом натрия и вьпаривают при пониженном двлении. Полученньй в виде остатка сьрой продукт очищают путем 75 флзш-хроматографий на силикагеле при применении смеси н-гексана с зтилацетатом (8 : 2). Получают 19,6бг чистой 1-/2'-(зтокси-карбонил)-4-фенил-бутил/ циклопентан-1-карбоновой кислоть! с т.пл. 68 - 6976.

Д) . К раствору 100г д-тетралона в 820мл метанола при охлаждении льдом медленно прикальівают 108,3г брома. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и после зтого при комнатной температуре добавляют сначала 122,4г гидроксиламин-гидрохлорида и затем 11Омл водні.

Смесь перемешивают в течение 3-х дней при комнатной температуре. После зтого добавляют следующие 49Змл водь, причем спустя 1 час вьіпадает белого цвета осадок. Реакционную смесь перемешивают в течение следующих 3-х дней и затем охлаждают до 57С. Осадок отсасьввают, промьівают водой и вьісушивают при 407С при пониженном давлений. Получают 136,7г 2-бром-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он-оксима с т.пл. 130 - 13276.

Е).. 79,5г вьішеполученного оксима порциями добавляют к 452г нагретой до 80"С полифосфорной кислоть и Га реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при 807"С. Затем осторожно разбавляют с помощью 71О0мл водьі и смесь перемешивают в течение 2-х часов при комнатной температуре. Образовавшийся осадок о отсасьвают, промьвают водой, водньм раствором бикарбоната натрия, еще раз водой и затем метил-трет.-бутиловьім простьим зфиром и вьісушивают над гидроксидом калия при температуре 607С.

Получают 66,6бг 3-бром-4,5-дигидро-1Н-1-бензазепин-2-(3Н)-она с т.пл. 168 - 17076. сі

Ж) . 80г вьиішеполученного продукта суспендируют в 140мл диметилформамида. Суспензию смешивают с раствором 72, г фталимида калия в 205мл диметилформамида и затем перемешивают в течение 16 часов при -- 60"С. Для обработки, охлаждают до комнатной температурьї и медленно прикальшают 800мл водь и смесь ч- перемешивают в течение 2-х часов при охлаждениий льдом. Образовавшуюся кашицу кристаллов отсасьвают и промьївают сначала смесью водьі с диметилформамидом и затем метил-трет.-бутиловьім простьім зфиром и З после зтого вьісушивают в течение 2-х дней при 6б0"С и пониженном давлении. Получают 73,3Зг «Ж 4,5-дигидро-3-фталимидо-1Н-1-бензазепин-2(З3Н)-она с областью плавления 185 - 19576. 3). К суспензимй из 27г вьішеполученного продукта в УОмл диметилформамида при охлаждении льдом добавляют раствор 12,3г трет.-битулата калия в 40мл диметилформамида. После перемешивания в течение 30 « минут при охлаждении льдом в течение часа при 0 - 5"С прикальшают 20,7г трет.-бутилового зфира бромуксусной кислотьі. Перемешивают в течение 1 часа при 02С. После зтого реакционную смесь нагревают до с 407С и в течение 3-х часов прикальшают 1б4мл водьі и перемешивают еще в течение часа при 30"С. Затем ц водньій раствор отделяют путем декантации от образовавшегося осадка и остающийся твердьй остаток "» кристаллизуют из метил-трет.-бутилового зфира. Образовавшиеся кристалль! отсасьівают, промьувают водой и метил-трет.бутиловьім зфиром и вьісушивают при пониженном давлениий при 6б0"С. Получают 26,3г трет.-бутилового зфира 2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-3-фталимидо-1Н-1-бензазепин-1-уксусной кислоть! с т.пл. 194 г» - 197276.

И). 7г вьішеполученного сложного зфира в течение 5 минут добавляют к 13,8мл нагретого до 807 т зтаноламина. Спустя 5 минут образуется прозрачньй раствор, которьій охлажлают до комнатной температурь и -І разбавляют с помощью 105мл толуола. Раствор встряхивают со 140мл 595-ного водного раствора хлорида шу 50 натрия, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и вьіпаривают. Остающийся остаток кристаллизуют из метил-трет.-бутилового зфира. Получают 4,Ог трет.-бутилового зфира

Кз З-амино-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусной кислоть с т.пл. 117 - 11876.

К). 2,9г внішеполученного амина и 3,2г вьішеполученной в п. Г) кислотьї растворяют в 100мл дихлорметана. К реакционной смеси при охлаждениий льдом добавляют 2,2мл М-метилморфолина, 1,27г гидрокси-бензотриазола 5Б М 3,81г 0 М-зтил-М-(З3-диметиламинопропил)ікарбодиимидгидрохлорида. После зтого реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Для обработки, реакционную смесь разбавляют і) дихлорметаном и промьівают последовательно водой, водньім раствором гидросульфата калия, водой, водньім іме) раствором бикарбоната натрия и снова водой. Органическую фазу затем сушат над сульфатом натрия и растворитель виіпаривают при пониженном давлении. Таким образом полученньій сьірой продукт очищают с бо помощью колоночной хроматографии на силикагеле при слегка повьішенном давлений ( - флзшхроматография) при применений смеси н-гексана с зтилацетатом, причем зтилацетатная доля злюирующего средства во время злюйирования повьішается от первоначальной 1 : 9 до З : 7. Получают 5,4г чистого целевого соединения в виде маслянистого продукта.

ИК-спектр (в виде пленки): 3400см"!, 1725см"!, 1 1660см". 65 Пример 2: 3-1-/2'(зтоксикарбонил-4"-фенил-бутил/цикло-пентан-1-карбониламино)-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазе пин-1-уксусная кислота 5г трет.-бутилового зфира 3-11-/2'-(зтоксикарбонил)-4-фенилбутил/циклопентан-1-карбониламино)-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазеп ин-1-уксусной кислоть! (получение см. в примере 1) растворяют в 1бмл трифтороуксусной кислотьі. Раствор перемешивают З часа при комнатной температуре. Для обработки, трифторуксусную кислоту вьіпаривают при пониженном давлениий. Остающийся остаток растворяют в дихлорметане и раствор промьівают водой до нейтральной реакции. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и вьіпаривают при пониженном давлении. Остающийся остаток многократно перемешивают с н-гексаном и, смотря по обстоятельствам, снова 7/0 Вьіпаривают досуха. Получают З,4г целевого соединения в виде твердой пень с областью плавления 81 - 10426.

Пример З: Трет.-бутиловьй СлЛОЖНЬЙй зфир (35, 2"К)-3-11-/2'-(зтоксикарбонил)-4"-фенил-бутил/циклопентан-1-карбониламино)-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бен зазепин-1-уксусной кислоть.

А). 30,5г 1-/2'і(зтоксикарбонил)-4-фенил-бутил/циклопентан-1-карбоновой кислоть! «"(получение см. пример 1

Г) и 11,6г І-(-)-5-метилбензиламина при нагреваний растворяют в зтаноле.Реакционную смесь в течение 12 часов охлаждают в холодильнике, затем образовавшуюся кашицу кристаллов отсасьвают, вьісушивают и многократно (вплоть до постоянства величиньі! вращения) перекристаллизуют из зтанола и затем вниісушивают при пониженном давленийи. Получают 17,7г у-метилбензиламмониевой соли вьішеуказанной кислоть с т.пл. 118 -1217С, величина оптического вращения шо - о 5,67(с - 0,5, в метаноле). їі в

Для вьісвобождения кислоть! зту соль обрабатьвают смесью водьі с дихлорметаном и смесь подкисляют водньмм раствором гидросульфата калия. Органическую фазу отделяют, а водную фазу еще триждь зкстрагируют дихлорметаном. Обьединеннье органические зкстрактьі промьівают водой, сушат над сульфатом.й «М натрия и вьіпаривают при пониженном давлении. Остающийся остаток внісушивают. Получают 11,2г чистой (2'К) (5) -1-/2'-(зтоксикарбонил)-4"-фенил-бутил/циклопентан-1-карбоновой кислотьі; величина оптического вращения шо - 7,4" (с - 0,651 в метаноле). їі з

Б) К о нагретому до 65"С ораствору 24,5г рацемического трет.-бутилового зфира З-амино-2, 3, СМ 4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусной кислотьі (получение см. пример 1 И) добавляют раствор «- 12,65г І -(-)-винной кислоть! в 54мл нагретого до 657 С зтанола. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем прикальвают раствор 1,72мл бензальдегида в 1,3мл зтанола. ї-

Полученную суспензию кипятят с обратньм холодильником в течение 14 часов при 807С и после зтого «т охлаждают до комнатной температурь!.

Образовавшийся кристаллический осадок отсасьввают, обрабатьвают с помощью 8Омл зтанола и снова в « течение 8 часов кипятят с обратньім холодильником. Затем охлаждают до комнатной температурь и кристалль! отсасьіявают и вьісушивают при 507С и при пониженном давлении. Получают 23,6бг виннокислой соли с т.пл. 195 - 196272 и величиной оптического вращения ід тш - 1527 (с - 0,5 в метаноле). « с

Для вьісвобождения основания, 23,бг виннокислой соли в смеси из 250мл водьі и 108мл дихлорметана при в) с перемешиваниий охлаждают до 0"С и путем добавки водного раствора аммиака устанавливают рН - 9,6. "» Органическую фазу отделяют, водную фазу еще раз зкстрагируют с помощью ЗОмл дихлорметана и " органические фазьї обьединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.

Остающийся остаток кристаллизуют из метил-трет.-бутилового зфира и вьісушивают при пониженном давлении.

Получают 12,2г трет.-бутилового зфира (35)-3-амино-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусной те кислоть с т.пл. 113 - 11572 и величиной оптического вращения шо - - 276,27 (с - 0,5 в метаноле). щ їі з

В). 54г полученньій вьше в п. А), кислотьї растворяют в бОмл безводного дихлорметана. Раствор і смешивают с 2,3З3мл тризтиламина и охлаждают до - 20"С. Затем медленно прикальшают раствор 1,31мл - 70 хлорангидрида метансульфокислотьі в 5мл безводного дихлорметана. После перемешивания в течение 15 минут прикальшают раствор из 4,8г полученного вьше в п.Б) амина и 2,3З3мл тризтиламина в бОмл їз дихлорметана. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Для обработки, реакционную смесь добавляют в воду, органическую фазу отделяют и промьівают с помощью водного раствора гидросульфата калия и после зтого водой, сушат над сульфатом натрия, отфильтровьівают и 99 концентрируют при пониженном давлении. Остающийся сьірой продукт очищают путем флзш-хроматографии на

ГФ) 500г силикагеля при применений смеси н-гексана с зтилацетатом (7 : 3). После вниісушивания при пониженном давлений получают 9,5г чистого целевого соединения в виде масла; величина оптического вращения ш - з їі в 115,27 (с - 0,463 в метаноле). бо Пример 4: (35, 2'К)-3-11-/2'і(Зтоксикарбонил)-4"-фенил-бутил/-циклопентан-1-карбониламино)-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бе нзазепин-1-уксусная кислота 9 Аг трет.-бутилового зфира (35, 2'К)-3-11-/2'-(зтоксикарбонил)-4-фенил-бутил/-циклопентан-1-карбониламино)-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бе 65 нзазепин-1-уксусной кислотьі (получение см. пример 3) при охлаждениий льдом растворяют в 15мл дихлорметана. Раствор смешивают с Зімл трифторуксусной кислотьії и реакционную смесь вьідерживают в течение примерно 12 часов при 4"С в холодильнике. Для обработки дихлорметан и трифторуксусную кислоту вьшпаривают при пониженном давлений. Полученньій сьірой продукт обрабатьувают зтилацетатом, полученньй раствор промьівают водой, разбавленньмм водньм раствором бикарбоната натрия и снова водой. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и вьіпаривают при пониженном давлениий. Остающийся остаток очищают путем флзш-хроматографии на силикагеле, причем в качестве злюирующего средства применяют сначала дихлорметан и затем смесь дихлорметана с метанолом (95 : 5). Полученньій продукт вьісушивают в течение 2-х дней при 80"С и при пониженном давлении. Получают 7,3г чистого целевого соединения в виде 70 твердой пень с т.пл. 71 - 747С; величина оптического вращения ід шоб - 131,07 (с-0,5; в метаноле). с

Пример 5: трет.-Бутиловьй СлЛОЖНЬЙй зфир 3-11-/2'-(трет.-бутоксикарбонил)-4--фенил-бутил/циклопентан-1-карбониламино)-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1І1Н-1-6 ензазепин-1-уксусной кислоть.

А). 118г трет--Бутилового зфира диметилфосфоноуксусной кислоть! в атмосфере азота растворяют в 875мМл безводного диметилформамида. К раствору при охлаждениий льдом добавляют 58,9г трет.-бутилата калия.

Затем реакционную смесь кратковременно нагревают при 60"С и затем оставляют охлаждаться до комнатной температурні. К реакционной смеси прикальівают раствор 104,9г фенетилбромида в 110мл диметилформамида.

После зтого реакционную смесь нагревают в течение 2-х часов при 60"С. Для обработки, диметилформамид далее вьіпаривают при пониженном давлениий и остающийся остаток растворяют в метил-трет.-бутиловом зфире. Раствор подкисляют с помощью водного раствора гидросульфата калия. Затем органическую фазу отделяют, промьвают водой, сушат над сульфатом натрия и вьпаривают при пониженном давлении.

Полученньій сьірой продукт очищают путем флзш-хроматографии на Зкг силикагеля при применений смеси дихлорметана с метил-трет.-бутиловьім зфиром (4 : 1) в качестве злюирующего средства. Получают 105,1г..ЙЦ су

Чистого трет.-бутилового зфира 2-(диметилфосфоно)-4-фенил-н-масляной кислотьі в виде маслянистого продукта. і)

Б). 105,1г вьішеполученного продукта в атмосфере азота орастворяют в 7О0бмл безводного тетрагидрофурана. К раствору добавляют 28,4г параформальдегида. Затем медленно прикальвают раствор 32,5г трет.--бутилата калия в 100мл тетрагидрофурана. После зтого реакционную смесь перемешивают в Ге течение 1 часа. Для обработки, реакционную смесь подкисляют с помощью холодного водного раствора гидросульфата калия и разбавляют метил-трет.--бутиловьм зфиром. Затем органическую фазу отделяют, - промьшвают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученньй - сьірой продукт очищают путем флзш-хроматографии на 700г силикагеля при применении смеси н-гексана с зтилацетатом (9 : 1). Получают 47,0г трет.-бутилового зфира о-(фенетил)акриловой кислоть! в виде бесцветного М масла. чІ

В) . К охлажденному до - 50"С раствору из 50,2мл диизопропиламина в 45Омл абсолютного тетрагидрофурана прикальшвшают 20Омл 1,6М раствора бутиллития в н-гексане и реакционную смесь вьідерживают следующие 30 минут при 0"С. Затем при зтой температуре прикальвшают раствор 16,2мл « циклопентанкарбоновой кислотьії в 40мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают следующие 2 часа при 0"С. После зтого к смеси медленно добавляют раствор 38 г полученного вьіше в п. Б). щей с продукта в 5О0мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают следующие 2 часа при 07С ц и затем еще в течение нескольких часов оставляют стоять при - 1573. Для обработки реакционную смесь при "» охлаждениий льдом подкисляют с помощью насьіщенного водного раствора гидросульфата калия и триждь зкстрагируют н-гексаном. Обьединеннье органические фазьі промьшвают 7 раз полунасьщенньм водньм раствором бикарбоната натрия и затем водой, после зтого сушат над сульфатом натрия и вьіпаривают при щ» пониженном давлениийи. Полученньй маслянистьй сьрой продукт кристаллизуют из охлажденного льдом н-гексана. Получают 41,9г чистой кристаллической те 1-/2'-(трет.-бутоксикарбонил)-4"-фенил-бутил/циклопентан-1-карбоновой кислоть! с т.пл. 75 - 7776. - І Г). 3,3 г вьшеполученного продукта, 2,їг трет.-бутилового зфира шу 20 З-амино-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусной кислотьі (получение см. пример 1 И).), 1,53мл

М-метилморфолина и 1,18г гидроксибензотриазола в атмосфере азота растворяют в О9Змл абсолютного

Що) дихлорметана. К зтому раствору при охлаждений льдом добавляют 3,52г

М-зтил-М'-(З-диметиламинопропил)карбодиимид-гидрохлорида. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2-х часов при охлаждениий льдом. Для обработки, реакционную смесь промьівают последовательно

ВОоДдОой, ВоДдНнЬІмМ раствором гидросульфата калия, водой, водньім раствором бикарбоната натрия и снова водой.

Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остающийся о сьірой продукт очищают путем флзш-хроматографии на 200г силикагеля при применении смеси н-гексана с іме) зтилацетатом (7 : 3) в качестве злюирующего средства и кристаллизуют из метил-трет.-бутилового зфира.

Получают 4,2г чистого целевого соединения с т.пл. 110 - 11476. 60 Пример 6: 3-/1-(2'-Карбокси-4"-фенил-бутил)циклопентан-1-карбониламино!/-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-ук сусная кислота 41г трет.-Бутилового зфира 3-1-/2'-(трет.-бутокси-карбонил)-4"-фенил-бутил/циклопентан-1-карбониламино)-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1|Н-1- 65 бензазепин-1-уксусной кислотьі (получением см. пример 5), при температуре 4"С и при исключенийи влаги, растворяют в 1Змл трифторуксусной кислотьі. Полученньій раствор перемешивают следующие З часа при зтой температуре. Для обработки реакционную смесь концентрируют при пониженном давлениий. Для полного удаления трифтороуксусной кислоть! остаток многократно смешивают с дихлорметаном и снова вьіпаривают.

Полученньій остаток затем растворяют в дихлорметане, раствор промьівают водой, сушат над сульфатом

Ннатрия и концентрируют при пониженном давленийи. Остающийся в виде остатка сьірой продукт кристаллизуют из дихлорметана. Получают 2,7г чистого целевого соединения с т.пл. 178 - 18376.

Пример 7; трет.-Бутиловьй СлЛОЖНЬЙй зфир (35, 2'К)-3-11-/2'-(трет.-бутоксикарбонил)-4"- фенил-бутил/циклопентан-1-карбониламино). -2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусной кислоть.

А). б8г 1-/2. -(трет.-Бутоксикарбонил)-4-фенил-бутил/циклопентан-1-карбоновой кислотьі (получение см. 7/0 пример 5 В. )) и 23,5мМл 1--)-2-метилбензиламина при нагревании растворяют в 200мл зтанола. Реакционную смесь обрабатьшают как описано в примере 3 А). Получают 32,2г о-метилбензиламмониевой соли вьішеуказанной кислоть с т.пл. 118 - 1197С; величина оптического вращения составляет: шої ж 9,27 (с - 0,5, в метаноле). Для вьісвобождения кислоть! зту соль обрабатьшают далее согласно їі з 75 описанному в примере З А), способу. Получают 23г (2'Ю-1-/2'(«трет.-бутоксикарбонил)-4"-фенил-бутил/циклопентан-1-карбоновой кислоть! осо отпл. 68 - 70"; величина оптического вращения шо - - 15,47 (с - 0,5 в метаноле). їі в

Б). 60,1г вьішеполученной кислотьі вводят во взаймодействие с 50,3г трет.-бутилового зфира 20 (35)-3-амино-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусной кислотьі (получение см. пример З Б), согласно описанному в примере З В), способу, и полученную реакционную смесь обрабатьвают как описано в примере З В). Получают 94,3г целевого соединения в виде пеньі; величина оптического вращения шо ж - їі в 110,27 (с - 0,5 в метаноле). с 25 Пример В: (35, 2'К)-3-/11-(2і-Карбокси-4"-фенил-бутил)циклопентан-1-карбониламино!/-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин -1-уксусная кислота. 9Зг трет.-Бутилового зфира (35, 2'К)-3-71-/2'-(трет.-бутоксикарбонил)-4'-фенил-бутил/циклопентан-1-карбониламино)-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1 с 30 Н-1-бензазепин-1-уксусной кислотьі (получение см. пример 7) согласно описанному в примере 6 способу - гидролизуют с помощью трифторуксусной кислоть! и реакционную смесь обрабатьвают как описано в примере 6. Получают 63,5г целевого соединения в виде твердой пеньі с областью плавления 97 - 1227С; величина ї- оптического вращения ід тш - - 136,27 (с - 0,5 в метаноле). « с 35 Пример 9: Бензиловьй СлЛОЖНЬЙй зфир (35, З 2"5)-3-11-/2'-(трет-бутоксикарбонил)-3-(2-метоксизтокси)пропил/циклопентан-1-карбониламино)-3,4-дигидро-4-ок со-1,5-бензоксазепин-5(2Н)-уксусной кислоть.

А). К раствору из 100г З-бромпропионовой кислотьі в 200мл дизтилового зфира добавляют 7мл серной « кислотьі и реакционную смесь охлаждают до - 20"С. Затем добавляют 12З3мл сжиженного изобутена. З

Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре в сосуде вьісокого с давления. Затем реакционную смесь, с целью обработки, вносят в разбавленньїйй, охлажденньйй льдом, водньй з» раствор гидроксида натрия. Зфирную фазу отделяют и водную фазу еще раз зкстрагируют зфиром.

Обьединеннье органические фазьі промьівают водньім раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и вьіпаривают при пониженном давлениий. Полученньій сьірой продукт перегоняют при пониженном давлений. Получают 100г трет.-бутилового зфира 3З-бром-пропионовой кислоть!. Т.кип. 75 - 777С (20мм рт.ст.). е Б). 50,4мл диизопропиламина в атмосфере азота растворяют в ЗОО0мл абсолютного тетрагидрофурана и ьч раствор охлаждают до - 707С. К раствору при зтой температуре медленно прикальшвают 200мл 1,6М раствора бутиллития в н-гексане. Реакционную смесь оставляют нагреваться до 0"С, перемешивают 30 минут при зтой і температуре и основа охлаждают до -20"С. При зтой температуре прикапьшвают раствор 16,2мл - 70 циклопентанкарбоновой кислоть! в ЗОмл абсолютного тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь в течение 2-х часов перемешивают при комнатной температуре. После зтого смесь охлаждают до - 10"С и медленно ї» прикальшают к охлажденному до - 107"С раствору З5г трет.-бутилового зфира 3З-бром-пропионовой кислоть! в 100мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре. С целью обработки, смесь подкисляют с помощью разбавленного водного раствора соляной 29 кислоть и разбавляют с помощью 375мл дизтилового зфира. Органическую фазу отделяют и водную фазу

ГФ) зкстрагируют еще три раза по 100мл дизтиловьім зфиром. Обьединеннье органические зкстракть! промьівают кю водньім раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и вьшпаривают при пониженном давлении.

Остающийся остаток растворяют в ЗООмл дизтилового зфира. Раствор встряхивают 6 раз с водньім раствором бикарбоната натрия и затем 4 раза с 1095-ньім водньім раствором карбоната натрия. Обьединеннье растворь 60 карбоната натрия подкисляют при охлаждений льдом и зкстрагируют триждь! по 150мл зфиром. Зти зфирнье зкстрактьї обьеединяют с зфирньім раствором и полученньій раствор промьшвают водньім раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлений. Полученньїй сьірой продукт кристаллизуют из охлажденного льдомМ н-гексана. Получают 7г чистой 1-42 -Ітрет.-бутоксикарбонил)зтил/-1-циклопентанкарбоновой кислоть с т.пл. 78 - 8176. бо В). ЗОмл диизопропиламина в атмосфере азота растворяют в 100мл абсолютного тетрагидрофурана и раствор охлаждают до - 70"С. К раствору прикальшвшают 132мл 1,6М раствора бутил-лития в н-гексане и реакционную смесь перемешивают следующие 30 минут при 07"С и затем снова охлаждают до - 70"С. После зтого к реакционной смеси последовательно прикальввают раствор 24,2г полученного вьіше в п. Б), продукта в 100мл абсолютного тетрагидрофурана и после зтого раствор 14,2мл метокси-зтоксиметилхлорида в 20мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 16 часов при комнатной температуре. Для обработки, реакционную смесь вносят в смесь льда с водой, подкисляют водньім раствором гидросульфата калия и зкстрагируют триждь по З0Омл зтилацетатом. Органические фазь! обьединяют, промьівают водньім раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном /о давлении. Остающийся сьрой продукт очищают путем флзш-хроматографии на 500г силикагеля при применениийи смеси дихлор-метана с зфиром (8 : 2) в качестве злюирующего средства. Получают 26,5г чистой 1-/2'-(«трет.-бутоксикарбонил)-3'-(2-метоксизтокси)-пропил/-циклопентан-1-карбоновой кислоть! в виде масла.

Г). 36,7г внішеполученной рацемической кислоть! растворяют в 184мл н-гексана и раствор смешивают с 18,4г (у)-псевдозфедрина. Вьіпавший осадок путем кратковременного кипячения с обратньмм холодильником снова /5 растворяют. Затем раствор охлаждают и оставляют стоять в течение нескольких часов в холодильнике.

Образовавшийся кристаллический осадок отсасьвают, промьівают охлажденньм льдом н-гексаном и еще 4 раза перекристаллизуют из н-гексана. Получают 16,2г соли псевдозфедрина вьішеуказанной кислоть! с т.пл. 89 - 9170. Величина оптического вращения шо 7 36,5 (с - 1 в метаноле). їі в

Для вьісвобождения кислоть!, 1бг зтой соли суспендируют в н-гексане, и реакционную смесь подкисляют с помощью охлажденного льдом водного раствора гидросульфата калия. Органическую фазу отделяют, а водную фазу еще 2 раза зкстрагируют н-гексаном. Обьединеннье органические фазьї промьивают с помощью водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и вьпаривают при пониженном давлении. Остаток внісушивают при пониженном давлений при 5076. Получают 9 с (25)-1-42-(трет.-бутоксикарбонил)-3'-(2-метоксизтокси)-пропил/циклопентан-1-карбоновой о кислоть! в ' виде масла; величина оптического вращения шо 2,97 (с - 1 в метаноле). і) їі в

Д). 17,2г гидрида натрия (80956-ного), в атмосфере азота и при исключении влаги, растворяют в 400мл безводного диметилформамида. К зтому раствору при 0"С медленно прикальтвают раствор из бОг/-БОК-серина СМ (- М-(трет,- бутоксикарбонил)-серий) в 5Омл безводного диметилформамида. Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до 15"7С, затем прикальввают раствор 37,4г о--итрофенола в Хомл диметилформамида, и -- реакционную смесь перемешивают еще несколько часов при комнатной температуре. С ж целью обработки, їх» реакционную смесь вьіливают в охлажденньйй льдом водньїй раствор гидросульфата калия. Затем многократно зкстрагируют зтилацетатом и обьединеннье органические фазьї смешивают с водньім раствором бикарбоната ч натрия. Водную фазу отделяют, промьивают зфиром и затем подкисляют с помощью раствора гидросульфата «І калия и зкстрагируют зтилацетатом. Зтилацетатньїй зкстракт промьівают водой, сушат над сульфатом натрия и вьіпаривают при пониженном давлении. Получают 54,2г сьірой (25)-3-(2-нитрофенокси)-2-(трет.-бу-токсикарбониламино)-пропионовой кислотьі, которую без дальнейшей « очистки вводят во взаймодействие далее.

Е). 54,2г виішеполученной кислоть! растворяют в боОмл метанола. Раствор смешивают с 1,8г палладиевого - с катализатора (595 палладия-на-угле). Затем в течение 1 часа гидрируют при давлении водорода 5бар. После в зтого катализатор отфильтровьівают и отфильтрованньій раствор концентрируют при пониженном давлении. я Полученньій сьрой продукт кристаллизуют из смеси метил-трет-бутилового зфира с о н-гексаном при охлаждении льдом. Получают З30,1г (25)-3--2-аминофенокси)-2- (трет.-бутоксикарбониламино)-пропионовой кислоть с т.пл. 87 - 917С, величина оптического вращения ш - 55,97 (с - 1 в метаноле). 2» іа їх Ж). 13,3г вьішеполученной кислотьї, при исключении влаги, растворяют в 7і1мл безводного диметилформамида. К раствору, при охлаждениий льдом, добавляют 7,амл дизтилфосфоноцианида в бмл - диметилформамида. Спустя 10 минут прикальівают 5,7мл тризтиламина и реакционную смесь перемешивают в -ко3 20 течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь, с целью обработки, вьіиливают в воду со льдом и многократно зкстрагируют метил-трет.-бутиловьім зфиром. Обьединеннье органические фазь! сушат и г» вьшпаривают при пониженном давленийи. Остающийся в виде остатка сьірой продукт кристаллизуют из зтанола.

Получают 1,9г (35)-3-(трет.-бутоксикарбониламино)-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4(5Н)-она; величина оптического вращения ід шо - - 1947 (с - 1 в метаноле). ср (ФІ 3). 16г вьішеполученного продукта, при исключении влаги, растворяют в ЗіЗмл тетрагидрофурана. К раствору последовательно прикальвают раствор 7,1г трет.-бутилата калия в ЗОмл тетрагидрофурана и раствор о 10,9мл бензилового зфира бромуксусной кислотьі в 1Омл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем, для обработки, разбавляют 60 метил-трет.-бутиловьім зфиром, промьвают водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлений. Полученньїй сьірой продукт очищают путем флзш-хроматографии на 500 силика-геля при применениий смеси н-гексана с зтилацетатом (З : 2) в качестве злюирующего средства.

Получают 20,5Г чистого бензилового зфира (35)-3-(трет.-бутоксикарбониламино)-4-оксо-3,4-дигидро-1,5-бензоксазипен-5(2Н)-уксусной окислоть! в виде б5 масла; величина оптического вращения шо 7 - 1522 (с «0,68 в метаноле). їі в

И). 20г вьішеполученного продукта растворяют в 137мл дихлорметана. Раствор смешивают с 77/мл трифторуксусной кислотьі и перемешивают в течение 1 часа. Затем концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в дихлорметане и смешивают с водньм раствором бикарбоната натрия вплоть до щелочной реакции. Органическую фазу отделяют, промьшвают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Получают 15,77 чистого бензилового зфира (35)-3-амино-4-оксо-3,4-дигидро-1,5-бензоксазепин-5(2Н)-уксусной кислотьі; величина оптического вращения 70 ід щш - - 187,57 (с - 0,536 в метаноле). с

К). 15,7г внішеполученного продукта растворяют в 48мл безводного дихлорметана и раствор при комнатной температуре последовательно смешивают с 1,6бг полученной вьіше в п. Г). кислотьі, 0,79Умл М-метилморфолина и 1,683г М-зтил-М'З-диметиламинопропил)-карбодиимид-гидрохлорида. Реакционную смесь перемешивают еще 75 1 час при комнатной температуре. Затем, с целью обработки, последовательно промьувают водой, водньм раствором гидросульфата калия, водой , водньім раствором бикарбоната натрия и снова водой, сушат над сульфатом натрия и вьіпаривают при пониженном давлении. Полученньій в качестве остатка сьірой продукт очищают путем флзш-хроматографии на силикагеле при применениий смеси н-гексана с зтилацетатом (7 : 3) в качестве злюирующего средства. Получают 1,89г целевого соединения в виде масла; величина оптического вращения т - -96,37 Ус - 0,326 в метаноле). їі в

Пример 10: Бензиловьй СлЛОЖНЬЙй зфир (35 2" 5)-3-11-/2'-карбокси-3'-(2-метоксизтокси)пропил/циклопентан-1-карбониламино)-4-оксо-3, 4-дигидро-1,5-бензоксазепин-5 (2Н) -уксусной кислоть. с 1,6г бензилового зфира (35, 28) -3-1-/2- о (трет.-бутоксикарбонил)-3'-(2-метоксизтокси)пропил/циклопентан-1-карбониламино)-4-оксо-3,4-дигидро-1, 5-бензоксазепин-5(2Н)-уксусной кислоть! (получение см. пример 9) при охлаждении льдом растворяют в бмл трифтор-уксусной кислотьі. Раствор оставляют стоять в течение нескольких часов при температуре 4"С. Затем, для обработки, вьіпаривают при пониженном давлениийи и остающийся в качестве остатка сьірой продукт с оочищают путем флзш-хроматографии на силикагеле при применении смеси о дихлорметана с «- метил-трет.-бутиловьім зфиром и метанолом (85: 15: 5). После вьісушивания получают 1,0г целевого соединения в виде масла; величина оптического вращения шо - 117,27 (с - 0,42 в метаноле). - їі з й

Пример 11: (35, 2'8)-3-(1-/2'-Карбокси-3/-(2-метокси-зтокси)-пропил/циклопентан-1-карбониламино)-4-оксо-3,

Зо 4-дигидро-1,5-бензоксазепин-5(2Н)-уксусная кислота. М

О,95г бензилового зфира (35, 2"5)-3-(1-/2'-карбокси-3'-(2-метоксизтокси)пропил/циклопентан-1-карбониламино)-4-оксо-3,4-дигидро-1,5-бензокс азепин-5(2Н)-уксусной кислоть! (получение см. пример 10) растворяют в 50мл зтанола. К раствору добавляют « 0,2г палладиевого катализатора (5 906 палладия-на-угле). После зтого гидрируют в течение 2-х часов при З 70 давлений водорода Ббар. Для обработки, отфильтровьивают от катализатора, отфильтрованньій раствор с вьшпаривают при пониженном давлений и остающийся остаток виісушивают. Получают 0,7г целевого соединения з» в виде пенообразного продукта: величина оптического вращения ід шо - - 142,67 (с - 0,5 в метаноле). с

Пример 12: трет-Бутиловьій сложньй зфир /(3К)-3-(1-/2'-(«трет.-бутоксикарбонил)-4-(4-фторфенокси) 1» 15 -бутил/циклопентан-1-карбониламино)- 4- оксо-3,4-дигидро-1,5-бензотиазепин-5(2Н)-уксусной кислоть.

А). 20,5г трет-Бутилового зфира диметилфосфоноуксусной кислотьі вводят во взаймодействие с 25г т» 4-фторфеноксизтилбромида согласно описанному в примере 5 А) способу. Реакционную смесь обрабатьвают - как в примере 5 А). Получают 20,4г трет.-бутилового сложного зфира 4-(4-фторфенокси)-2--диметилфосфоно)-н-масляной кислоти. - 70 Б). 20,4г вьішеполученного продукта вводят во взаймодействие с 4,8г параформальдегида согласно "з описанному в примере 5 Б) способу. Реакционную смесь обрабатьвают как описано в примере 5 Б). В качестве сьірого продукта получают 15,3г маслянистого трет.-бутилового зфира «о-/2-(4-фторфенокси) зтил/-акриловой кислотьі. Зтот зфир без дальнейшей хроматографической очистки используют в самой ближайшей стадии. 5 В). 15,2г вьішеполученного продукта вводят во взаймодействие с 5,1мл циклопентанкарбоновой кислоть! согласно описанному в примере 5 В) способу. Реакционную смесь обрабатьввают как описано в примере 5 В). (Ф) Получают 6б,0г 1-/2'««трет.-бутоксикарбонил)-4-(4-фторфенокси)-бутил/циклопентан-1-карбо-новой кКислоть! с

Ге т.пл. 58-63" С и дальнейшие 7,6бг маслянистого, еще слегка загрязненного продукта.

Г). Ко ораствору 1О00мл 1-фтор-2-нитро-бензола в 1800мл зтанола добавляют раствор 122,4г во М-ацетил-і -цистеина и 181,9г гидрокарбоната натрия в 55Омл водьі. Реакционную смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 3-х часов, затем охлаждают до комнатной температурьї и отфильтровьшвают от осадка. Фильтрат концентрируют примерно до обьема 700мл и остающийся остаток обрабатьивают с помощью 1,8л водьі. Водную фазу зкстрагируют дизтиловьім зфиром и затем устанавливают рН - 1 путем добавки концентрированного водного раствора соляной кислотьі. Вьіпадает желтого цвета твердое вещество, которое отсаськвают. Получают 253,6бг сьірого К-(2-нитрофенил)-М-ацетил-! -цистеина, которьій без дальнейшей очистки б5 вводят во взаймодействие далее.

Д). 253,6г вьішеполученного продукта смешивают с 825мл 18М серной кислоть! и З3,Зл водьі. Реакционную смесь в течение 40 минут кипятят с обратньмм холодильником и затем охлаждают до 0"С. Добавляют 1925мМл водного концентрированного раствора аммиака. Вьіпадающее в осадок при зтом твердое вещество отсасьівают

М перекристаллизуют из водь. Получают 143г К-(2-нитрофенил) -І -цистеина.

Е). 100г вьішеполученного продукта и 62,2г карбоната калия растворяют в 7л водьі. Затем в течение 3-х часов порциями добавляют 120г карбзтоксифталимида и реакционную смесь перемешивают следующие 5 часов и еще в течение нескольких часов оставляют стоять. Затем вьшпавшее в осадок твердое вещество отсасьвают и фильтрат доводят до рН-значения - 2-3 с помощью концентрированного водного раствора 7/0 Соляной кислоть. Вьпадающий при зтом осадок отсасьшвают, промьшвают многократно водой и затем взмучивают примерно їл зтанола при легком нагреваний (примерно 40"С). После охлаждения твердое вещество отсасьвают и вьсушивают на воздухе. Получают 100г (2кК)-3-(2-нитрофенилтио)-2-фталимидо-пропионовой кислотьі, которую без дальнейшей очистки вводят во взаиймодействие далее.

Ж). 100г внішеполученного продукта суспендируют в 1,5л метанола. К полученной суспензии добавляют 0,8г 5ус-ного палладия-на-угле и реакционную смесь гидрируют в течение 5 часов. После зтого катализатор отделяют и растворитель вьшаривают при пониженном давлении. Получают 71,6бг сьрой (2к)-3--2-аминофенилтио)-2-фталимидопропионовой кислотьі в виде желто-коричневого масла, которую без дальнейшей очистки вводят во взаймодействие далее. 3). 71,6г вьішеполученного продукта растворяют в диметил-формамиде. К раствору добавляют 38,0г 1--3--диметиламино)пропил/-3-зтил-карбодиимид-гидрохлорида и реакционную смесь перемешивают в течение 3-х часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью 1,5л зтилацетата и зкстрагируют многократно по 1,5л їн водньім раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу затем промьвают дваждь по 200мл водой, сушат над сульфатом магния и вьшпаривают досуха при пониженном с ов давлений. Остаток очищают путем флзш-хроматографии на колонке при применениий смеси зтилацетата с циклогексаном (1 : 1) в качестве злюирующего средства. Получают 46,3г і) (3К)-2,3-дигидро-3-фталимидо-1,5-бензотиазепин-4 (5Н)-она.

И). К раствору из 46,3г вьшеполученного продукта в ЗООмл тетрагидрофурана добавляют 10,6бг порошкообразного гидроксида калия и 4,8г тетрабутиламмонийбромида. Реакционную смесь охлаждаютдо 0'С.оСсСсс зо М затем медленно прикальшвают 23,2мл трет.-бутилового зфира бромуксусной кислотьі. Реакционную смесь перемешивают еще следующие З часа при комнатной температуре. Затем отфильтровьшвают и фильтрат (87 вьіпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатьвают дизтиловьім зфиром и зфирную фазу Кк. промьівают водой и 1М раствором гидросульфата калия, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остающийся маслянистьй продукт смешивают с зтилацетатом и дизтиловьм - зфиром. Вьіделившийся осадок отсасьівают. Получают Заг «Е (3К)-5-(трет.-бутоксикарбонилметил)-2,3-дигидро-3-фталимидо-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде твердого вещества. После концентрирования маточного раствора при пониженном давлений получают еще 25г слегка загрязненного маслянистого продукта. Величина оптического вращения тш - - 1467 (с - 0,8 в дихлорметане).

Іа 5 «

К). 2г вьішеполученного продукта смешивают с 7,5мл зтаноламина и смесь перемешивают в течение 10 (ЩО с минут при 80"С. Затем источник нагрева удаляют и перемешивают еще следующие ЗО минут. После зтого ц реакционную смесь, с целью обработки, смешивают с 7Омл 5956-ного водного раствора хлорида натрия и "» полученную смесь зкстрагируют толуолом. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и вьшаривают досуха при пониженном давлении. Получают 1,4бг сього, еще содержащего толуол трет-бутилового зфира (З3К)-3-амино-4-оксо-3,4-дигидро-1,5-бензотиазепин-5 (2Н)-уксусной кислотьі в виде «» содержащего толуол твердого вещества.

Л). К 100мл сухого дихлорметана добавляют 1,45г вьішеполученного продукта, 1,75г полученного в п. В), е производного циклопентанкарбоновой кислотьі, 0,70г гидроксибензотриазола и 1,50мл М-метилморфолина. -| После зтого реакционную смесь охлаждают до ос и добавляют 1,76г шу 20 1-зтил-3--З3-диметиламино-пропил)-карбодиимид-гидрохлорида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение следующих 5 часов. Для обработки, реакционную смесь смешивают с 1М що) раствором гидросульфата калия, органическую фазу отделяют и промьшвают 1М раствором гидрокарбоната калия и насьщенньм раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и вьшпаривают досуха при пониженном давлении. Полученньй сьрой продукт очищают путем колоночной флзш-хроматографии при применений смеси н-гексана с зтилацетатом (4 : 1) в качестве злюирующего средства. Получают 1,9г целевого о соединения в виде масла.

ИК-спектр (в виде пленки): 336бсм', 3059см', 2969см", 2874см", 1727см', 1657 см", 1505см7. де Пример 13: (3К)-3-(1-/2'-Карбокси-4- (4-фторфенокси) бутил/циклопентан-1-карбониламино)-4-оксо-3,4-дигидро-1, 5-бензо-тиазепин-5 (2Н) - уксусная кислота. 60 1,9г трет.-Бутилового зфира (3К)-3-11-/2'-(трет.-бутоксикарбонил)-4-(4-фторфенокси)бутил/циклопентан-1-карбониламино)-4-оксо-3,4-дигидр о-1,5-бензотиазепин-5 (2Н)-уксусной кислотьі (получение см. пример 12) описанньм в примере 6 способом гидролизуют с помощью трифторуксусной кислотьі. Реакционную смесь обрабатьівают как описано в примере 6.

Получают 0,56г целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Т.пл. 90 - 9476. 65 Пример 14: Трет.-Бутиловьй СлЛОЖНЬІй зфир (3К)-3-(1-/2'-(трет.-бутоксикарбонил)-5'-(3,4-диметоксифенил)пентил/цикло-пентан-1-карбониламино)-4-оксо-3,4-

дигидро-1,5 -бензотиазепин-5(2Н)-уксусной кислоти.

А). 6б,/г трифенилфосфина растворяют в 200мл ацетонитрила. После охлаждения раствора до 0 прикальшают 1,я)мл брома. Затем охлаждающую баню удаляют и прикальвшают раствор 5г 3-(3,4-диметоксифенил)-1-пропанола в 8Омл ацетонитрила. Реакционную смесь затем кипятят с обратньм холодильником, причем с помощью водоотделителя многократно в течение б часов, смотря по обстоятельствам, отбирают по 1О0мл дистиллята и отобранное количество заменяют свежим ацетонитрилом.

Для обработки, растворитель вьиіпаривают при пониженном давлений и остающийся остаток обрабатьвают дизтиловьім зфиром и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлениий и остаток очищают /о0 путем колоночной флзш-хроматографии при применений смеси циклогексана с метил-трет.-бутиловьім зфиром (7 : 2). Получают 5,5г 3-(3,4-диметоксифенил)-1-бром-пропана в виде бесцветного масла.

Б). 5,5г внішеполученного продукта описанньїм в примере 5 А), способом вводят во взаймодействие с З, мл трет.-бутилового зфира диметилфосфоноуксусной кислотьі. Реакционную смесь обрабатьмвают как описано в примере 5 А). Получают б1г трет.-бутилового зфира 4-(3,4-диметоксифенил)-2-(диметил-фосфоно)-валериановой кислоть! в виде бесцветного масла.

В). бг вьішеполученного продукта описанньм в примере 5 Б). способом вводят во взаймодействие с параформальдегидом. Реакционную смесь обрабатьшают описанньм в примере 5 Б) образом. Полученньй сьірой продукт очищают путем колоночной флзш-хроматографии при применений смеси метил-трет.-бутилового зфира с циклогексаном (1 : 3) в качестве злюирующего средства. Получают 3,4 маслянистого трет.-бутилового 2о Ззфира 1-/3-(3,4-диметоксифенил)пропил/акриловой кислоть.

Г). З4г вьішеполученного продукта вводят во взаймодействие с 1,3мл циклопентанкарбоновой кислоть согласно описанному в примере 5 В). способу. Реакционную смесь обрабатьвают как описано в примере 5 В).

Сьрой продукт очищают путем колоночной флзш-хроматографии при применении смеси зтилацетата с циклогексаном (1 0: 03) в качестве злюирующего средства. Получают 2,5г маслянистой сч 1-/2-(трет.-бутоксикарбонил)-5-(3,4-диметоксифенил)пентил/циклопентанкарбоновой кислоть.

Д). 2,5г внішеполученного продукта растворяют в 5О0мл ацетонитрила. При температуре 0"С, при исключений і) влаги, К раствору добавляют последовательно 4,2мл диизопропилзтиламина, 1,7г 2-хлор-1-метиллиридинийиодида и 2,5Г трет.-бутилового сложного зфира (3К)-3-амино-4-оксо-3,4-дигидро-1,5-бензодиазепин-5(2Н)-уксусной кислотьі (получение см. пример 12 ЮК), с зо Реакционную смесь перемешивают еще 30 минут при 0"С и 2 часа при комнатной температуре. Для обработки, реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлениий и остающийся остаток растворяют в - дихлорметане. Раствор встряхивают сначала с разбавленньм водньм раствором соляной кислоть! и затем с ї- водой. Органическую фазу отделяют, а водную фазу зкстрагируют еще 2 раза дихлорметаном. Затем обьединеннье органические фазь! сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. В - з5 виде остатка получают Зг целевого соединения в виде масла. Тонкослойная хроматография на сили-кагеле: К ; «г - значение - 0,4 (злюирующее средство циклогек-сан/зтилацетат - 1: 1).

Пример 15; (3К)-3-1 -І2'-Карбокси-5-(3,4-диметоксифенил)-пентил/-циклопентан-1-карбониламино)-4-оксо-3,4-дигидро-1,5-бензотиазе пин-5(2Н)-уксусная кислота. «

Зг трет.-бутилового сложноОго зфира ІЗ с (3К)-3-(1-/2-(трет.--бутоксикарбонил)-5-(3,4-диметоксифенил)пентил/циклопентан-1-карбониламино)-4-оксо-3,4-д . игидро-1,5-бензотиазепин-5 (2Н)-уксусной кислоть (получение см. пример 14) растворяют в 20мл дихлорметана. а К раствору добавляют Змл трифторуксусной кислоть! и реакционную смесь перемешивают в течение 2-х дней при комнатной температуре. Для обработки, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Для полного удаления трифторуксусной кислоть! остаток многократно смешивают, смотря по обстоятельствам, с ї5» толуолом в количестве по 2мл и снова вьіпаривают. Таким образом полученньій сьірой продукт очищают путем флзш-хроматографии на силикагеле, причем в качестве злюирующего средства применяют сначала смесь о дихлорметана с зтилацетатом в соотношениий 1 : 1 и затем чистьій зтилацетат. После концентрирования злюата -І при пониженном давлениий получают 1,2бг целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. МИК-спектр (в виде таблетки с КВ 1): 3365, 2942, 1726, 1652 см". - Пример 16: Бензиловьй СлЛОЖНЬЙй зфир

Кз 3-(1-/2'-)утрет.-бутоксикарбонил)-4'-фенил-бутил/циклопентан-1-карбониламино)-2,3,4,

Б-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусной кислоть.

А). 10,5г трет.-бутилового сложного зфира З3-амино-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусной

КИсЛлОотТьЬІ (получение см. пример 1 М)у, 8,25г гидрата п-толуолсульфокислотьі и 20,1мл бензилового спирта вносят в 174мл толуола. Реакционную смесь кипятят в течение 4-х часов с водоотделителем, причем о первоначально вьіпавший осадок медленно растворяется. Затем толуол удаляют при пониженном давлений и ко остающийся остаток перемешивают с метил-трет.--бутиловьім зфиром и затем отфильтровьвают. Таким образом полученньій твердьій остаток растворяют в дихлорметане и раствор подщелачивают путем добавки бо водного раствора карбоната натрия при охлаждении льдом. После зтого отделяют дихлорметановую фазу, промьмшвают водой, сушат над сульфатом натрия и вьшаривают. Полученньй сььрой продукт для очистки перекристаллизуют из метил-трет.-бутилового зфира. Получают 8,2г бензилового зфира

З-амино-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусной кислоть! с т.пл. 105 - 10776.

Б). 12,8г вьшеполученного продукта вводят во взаймодействие с 13,7г 65 1-І2'««трет.-бутоксикарбонил)-4-фенил-бутил/-циклопентан-1-карбоновой кислоть! (получениє см. пример 5 В)). согласно описанному в примере З В). способу. Реакционную смесь обрабатьвают как описано в примере З В).

Получают 19,3г целевого соединения с т.пл. 118 - 12376.

Пример 17: Бензиловьй СлЛОЖНЬЙй зфир 3-/1-(2'-карбокси-4"-фенил-бутил)циклопентан-1-карбониламино!/-1,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-ук бусной кислоти. 15г бензилового сложного зфира 3-(1-/2'-(трет-бутокси-карбонил)-4"-фенилбутил/циклопентан-1-карбониламино)-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-6 ензазепин-1-уксусной кислоть! (получение см. пример 16) вводят во взаимодействие с 5бмл трифтор-уксусной кислоть! согласно описанному в примере 6 способу. Реакционную смесь обрабатьвают как описано в примере 6, 7/0 М полученньй сьрой продукт кристаллизуют из метил-трет.бутилового зфира. Получают 13,1г целевого соединения с т.пл. 86 - 9070.

Пример 18: Бензиловьй СлЛОЖНЬЙй зфир 3-(1-/2'-(трет.-бутил-карбонилоксиметоксикарбонил)-4"-фенилбутил/циклопентан-1-карлбониламино)-2, 3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин--1-уксусной кислоть. 2г бензилового сложного зфира 3-/1-(2'і-карбокси-4"-фенил-бутил)циклопентан-1-карбониламино!/-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-ук сусной кислоть! (получение см. пример 17) при исключениий влаги растворяют в 20мл безводного дихлорметана.

К раствору добавляют 0О,4бмл тризтиламина и 0,1г диметиламинопиридина. Затем, при охлаждений льдом, прикальшают раствор 0,5г хлорметилового зфира пивалиновой кислотьі в Змл безводного дихлорметана. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 2-х дней при комнатной температуре. Для обработки, реакционную смесь вносят в воду, органическую фазу отделяют, промьївают водньім раствором бикарбоната натрия и затем водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлений. Остающийся в качестве остатка сьірой продукт очищают путем флзш-хроматографии на 150г силикагеля, причем в качестве злюирующего средства используют смесь н-гексана с зтилацетатом состава: сначала 7 : З и затем 1 : 1. с ов Получают 11г чистого бензилового зфира 3-(1-/2' -(пивалоилоксиметоксикарбонил)-4-фенил-бутил/циклопентан-1-карбониламино)-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1!Н-1 і) -бензазепин-1-уксусной кислоть! в виде твердой пеньї с областью плавления 71 - 7870.

Пример 19: 3-(1-/2'і(пивалоийлоксиметоксикарбонил)-4-фенил-бутил/циклопентан-1-карбониламино)-2,3,4,5-тетрагидро-2-окс с зо о-1Н-1-бензазепин-1-уксусная кислота. 1,0 г бензилового сложного зфира -7- 3-(1-/2'і(пивалоийлоксиметоксикарбонил)-4-фенил-бутил/циклопентан-1-карбониламино)-2,3,4,5-тетрагидро-2-окс М о-1Н-1-бензазепин-1-уксусной кислотьі (получение см. пример 18) растворяют в 1О00мл зтанола. Раствор смешивают с 0,5г катализатора 595-ного палладия-на-угле. -

Затем гирдируют в течение 3-х часов при давлении водорода 5бар. Для обработки, отфильтровьвают от «г катализатора, и отфильтрованньй раствор вьшпаривают. Полученньй остаток вьсушивают при 80"С и пониженном давлениий. Получают 0,7г целевого соединения в виде стеклообразного продукта.

ИК-спектр (в виде таблетки с КВ): 3410, 1750, 1660см7. «

Согласно описанньм в вьшеприведенньх примерам способам также можно получать указаннье в 70 последующей таблице 1 соединения формульї (1): - с ;» щ» щ» -І - 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

Таблица І1

Пример ві вові в? А Пространст- Примечания 2 в. венное рас- гВ-область плавления положение в в ос; позиции Іч1в-иИкК-спектр в КЕ) ; сС-хе; с-м полосьр в см71 4 -е і | 2 |за | ||» | в | з| ю 20 ріе-сно-сна нн н н | сн» вас | гас | би, сі, Ер: 79-55 зби, 1 21 сн3з-0-(сСНно)2-0- |Н нн н н | сно сас касі Зои, сно-

ІВ: 3400,2950, 1730,1660 22 снз-о-(снг)»2-0о- |н нн Ін | сн». | 5-6 8-6 | 5би, сь, Ер: 606 сно- 23 рае-Ссна-СНо- но но |н о )но|сно | ває 5-6 | би, Зси Еріх 443 24 пар-СН3-СН2- нн н но | сно "ас тає | Зак, 01 с

ІВ: 2949,1726, 1632,1195 Ге) 25 рае-0- (сно) 3- нон н н І сно вас гас | 844,01

ІВ: 2951, 1726, 1634, 1241 - й с 26 4-Е -рре-0-СНаз- н Нн н н сно грає нас ІФай , Ер: 136-138 сн2- -- у

Продолжение таблиць 1 « і 2 з 45 в |7 8 9 10 З

І ШИ Щ Й ШИ ШИ

- с рапє-фенил; пар «-о(-нафтил; іпеі -5-инданил; а: ох-(2.2-диметил-1, 3-диоксолан-4-ил) метил: :з» с-г «центр хиральности в боковой цепи; С- й. -центр хиральности в циклическом скелете; ?ас - рацемический; В - ІЯ - В - конфигурация; 5 -к т 5 - конфигурациня; Хей ж- пенообраз- .е - ї» 75 ная смола; ОЇ « масляньй; бач о-кислота; На - динатриевая соль; аб -начиная с ; г» Пример 1: Таблетки, содержащие (35, -І 2'К)-3-(1-/2'-(зтоксикарбонил)-4-фенил-бутил/циклопентан-1-карбониламино)-2,3, 4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусную кислоту. -к 70 Готовят таблетки следующего состава, в расчете на одну таблетку: їз (38, 20мг 2'К)-3-(1-2-(зтоксикарбонил)-4-фенил-бутил/циклопентан-1-карбониламино)-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1 Н-1-бензазепин-1-уксусная кислота кукурузньій крахмал бомг молочньй сахар 13Б5мг

Ф, желатині(в виде 1095-ного раствора) /бмг ко

Биологически активное вещество, кукурузньій крахмал и молочньій сахар концентрируют вместе с 1095-ньІмМ бо раствором желатиньі. Пасту размельчают и образовавшийся гранулят наносят на пригодньій металлический лист и вьісушивают при 45"С. Вьісушенньій гранулят пропускают через машину для размельчения и в миксере смешивают со следующими другими вспомогательньми веществами: тальк Бмг стеарат магния Бмг б5 кукурузньій крахмал Умг затем прессуют в таблетки весом 240мг

Пример 2: Раствор для иньекции, содержащий (35, 2'К)-3-/1-(2'і-карбокси-4"-фенил-бутил)циклопентан-1-карбониламино!/-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин- 9 1-уксусную кислоту.

Готовят раствор для иньекции следующего состава, в расчете на 5мл: (35, 2'К)-3-/1-(2і-карбокси-4-фенил-бутил)-циклопентан-1-карбониламино!/-2,3,4,5-тетра-гидро-2-оксо-1 Н-1-бензазепин-1-уксусная 1омг кислота

Ма»нНРОХ 07 НО 43,24Мг

МагнРОД012 НОЮ 7,72Мг масі з0,Омг очищенная вода 4948,Омг

Твердье вещества растворяют в воде, раствор стерилизуют и порциями, смотря по обстоятельствам, по 5мл разливают в ампуль!.

Приложение (формульі)

Claims (5)

Формула винаходу

1. Производньсе бензазепин-, бензоксазепин- и бензотиазепин-М-уксусной кислоть! общей формуль! (1): в" см в! А в о ДИ кОоос-сн А-сСН со-МН сч М-снІ-сооВ" й ї- о «

! . (І) « где В! - обозначаєт (низший)алкокси(низшую)алкильную группу, низший алкоксильньй остаток которой замещен « низшей алкоксильной группой, фенил(інизшую)алкильную группу или фенилокси(низшую)алкильную группу, которая, в случае необходимости, в фенильном кольце может бьіть замещена низшим алкилом, низшим в) с алкоксилом или галогеном, или нафтил(низшую)алкильную группу, "» А - обозначает СН», О или 5, " В2 - обозначает водород или галоген, ВЗ - обозначает водород или галоген, їх що В" - обозначает водород или образующую биолабильньй сложньй зфир группу, й В - обозначает водород или образующую биолабильньй сложньй зфир группу, пи и физиологически переносимьсе соли кислот формульі (1). -І 2. Производнье формуль! (І) по п. 1, где 27 й/или ВЕ? обозначают образующую биолабильньй сложньй зфир шу 20 группу. Й Й

3. Производнье формульї (І) по любому из пп. 1 или 2, где образующая биолабильньй сложньій зфир группа ГЯ6) представляет собой низшую алкильную группу, в случае необходимости, замещенную в фенильном кольце низшим алкилом или связанной с 2 соседними атомами углерода низшей алкиленовой цепью фенильную или фенил(низшую)алкильную группу, в частности фенил, бензил или инданил; в случаеє необходимости, Замещенную в диоксалоновом кольце низшим алкилом диоксоланилметильную группу, в частности (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)уметил; или в случаеє необходимости, замещенную в оксиметильной группе іФ) низшим алкилом (С2-Св)-алканоилоксиметильную группу. ко

4. Производнье формуль! (І) по любому из пп. 1 - 3, отличающиеся тем, что Б? обозначаєт образующую биолабильньй сложньй зфир группу и 2? представляет собой водород. бо 5. Производнье формульі (І) по любому из пп. 1-4, отличающиеся тем, что А обозначаєт СН».

б. Производнью формуль (І) по любому из пп. 1 - 5, где Б! обозначаєт фенетильную группу или нафтилотильную группу и КЕ? обозначает водород.

7. Лекарственное средство для лечения сердечной недостаточности и стимуляции диуреза/натриуреза, содержащее активное вещество и обьічнье добавки, отличающееся тем, что в качестве активного вещества бо оно содержит фармакологически зффективноє количество производного формуль ! и обьічнье фармацевтические вспомогательнье вещества и/или носители.

8. Способ получения производньїх бензазепин-, бензоксазепин-, и бензотиазепин-М-уксусной кислоть! общей формуль (1): 2 К І 3 В А Кк 70 4 кКОоос-сн А СН СсОо--МН -- - 3

5 М-сСНнАСООК й Ф » где: В! - обозначаєт (низший)алкокси(низшую)алкильную группу, низший алкоксильньй остаток которой замещен низшей алкоксильной группой, фенил(інизшую)алкильную группу или фенилокси(низшую)алкильную группу, которая, в случае необходимости, в фенильном кольце может бьть замещена низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном, или нафтил(низшую)алкильную группу, А - обозначает СН», О или 5, с В2 - обозначает водород или галоген, Ге) ВЗ - обозначает водород или галоген, В - обозначает водород или образующую биолабильньй сложньй зфир группу, й В - обозначает водород или образующую биолабильньй сложньй зфир группу, с и физиологически переносимьїх солей кислот формульі (І), отличающийся тем, что кислотьї общей формульї (3: - где в! имеєт че « в! « фоос- сон сооН « , (П) т с вьішеуказанное значение, а Ба ообозначаеєт защитную для окислотной функции группу, или их з» реакционноспособнье производнье вводят во взаймодействие с аминами общей формульі (ІІІ): 2 где В2, ВЗ и А имеют К е 3 в А В -І - НМ Ко) М-сну-соов" Ф) то 0; ; (ПІ) 60 вьішеуказанное значение, а ВЗ обозначаєт защитную для кислотной функции группу, с получением амидов общей формульї (ІМ): б5

Кк В А Кк 42 воОо0оС- сн СН СсОо-МН за М-СснюА тСсСООК (6; ї5 ; ХУ) где В", В2, 23, вла роза й А имеют вьішеуказанное значение, и в соединениях формуль! (ІМ), одновременно или в любой последовательности друг за другом, отщепляют защитнье для кислотной функции группь ЕВ 72 и вза, если они не представляют собой желательную, образующую сложньй биолабильньй зфир группу, и в ор Жепательном случає, смотря по обстоятельствам, вбісвобождающуюся кислотную группу зтерифицируют с помощью спирта общей формульй (М) или соответствующего реакционноспособного производного общей формуль! (Ма): Вон (М), 89-Х (ма), где 29 представляєт собой образующую биолабильньй сложньй зфир группу и Х обозначаєт отщепляеємую с реакционноспособную группу, и в желательном случає, полученнье кислоть! формуль! (І) переводят в их физиологически переносимьсе соли или соли кислот формульї (І) переводят в свободнье кислоть. і9) с

«- ї- « « ші с ;»

щ» щ» -І - 50 Ко)

Ф) іме) 60 б5