JPH06234735A - 免疫抑制剤としてのスルホンアミドアミノメチレン誘導体 - Google Patents
免疫抑制剤としてのスルホンアミドアミノメチレン誘導体Info
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- JPH06234735A JPH06234735A JP6035377A JP3537794A JPH06234735A JP H06234735 A JPH06234735 A JP H06234735A JP 6035377 A JP6035377 A JP 6035377A JP 3537794 A JP3537794 A JP 3537794A JP H06234735 A JPH06234735 A JP H06234735A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ヒトＴ−リンパ球の増殖を抑制する化合物を
開示する。 【構成】 これらの活性化合物は本質的に少なくとも下
記の構造： 【化１】
開示する。 【構成】 これらの活性化合物は本質的に少なくとも下
記の構造： 【化１】
Description
【０００１】
【発明の分野】本発明は、炎症性細胞増殖の仲介を通し
たヒトにおける炎症過程を制御する方法および化合物に
関する。より詳細には、本発明は、ある種の新規化合物
を用いてＴリンパ球を抑制する方法である。
たヒトにおける炎症過程を制御する方法および化合物に
関する。より詳細には、本発明は、ある種の新規化合物
を用いてＴリンパ球を抑制する方法である。
【０００２】
【背景】インターロイキン−２（ＩＬ−２）の如きサイ
トカイン類の産生を遅らせる化合物は知られている。例
えば、Sandoz Ltd.、Basel、 Switzerlandに譲渡された
米国特許第4,764,503号には、シクロスポリンＡ（Cyclo
sporin A）（以後「ＣｓＡ」と呼ぶ）と一般的に呼ばれ
ている化合物が記述されており、そしてFujisawaPharma
ceuticals、 Osaka、 Japanに譲渡された米国特許第4,89
4,366号には、「ＦＫ５０６」として表示される化合物
が記述されている。ＣｓＡおよびＦＫ５０６の両方共、
ＩＬ−２産生を阻害しそしてペプチジルプロリルイソメ
ラーゼ（Peptidyl Prolyl Isomerase）（ＰＰＩアー
ゼ）活性を示す細胞レセプタ蛋白質（Johansson他、 199
0、 Transplantation 50:10017）に結合するものとして
特許請求されている。
トカイン類の産生を遅らせる化合物は知られている。例
えば、Sandoz Ltd.、Basel、 Switzerlandに譲渡された
米国特許第4,764,503号には、シクロスポリンＡ（Cyclo
sporin A）（以後「ＣｓＡ」と呼ぶ）と一般的に呼ばれ
ている化合物が記述されており、そしてFujisawaPharma
ceuticals、 Osaka、 Japanに譲渡された米国特許第4,89
4,366号には、「ＦＫ５０６」として表示される化合物
が記述されている。ＣｓＡおよびＦＫ５０６の両方共、
ＩＬ−２産生を阻害しそしてペプチジルプロリルイソメ
ラーゼ（Peptidyl Prolyl Isomerase）（ＰＰＩアー
ゼ）活性を示す細胞レセプタ蛋白質（Johansson他、 199
0、 Transplantation 50:10017）に結合するものとして
特許請求されている。
【０００３】上記化合物がＰＰＩアーゼ型蛋白質に特異
的に結合することによってこの蛋白質のイソメラーゼ活
性の阻害がもたらされ、これが今度は、Ｔ細胞の増殖阻
害をもたらすことが、本分野の技術者によって初めて仮
定された。従って、これらのＰＰＩアーゼ型蛋白質は
「イムノフィリン（immunophilins）」と呼ばれ、そし
てＣｓＡおよびＦＫ５０６に結合する細胞レセプタ蛋白
質はそれぞれ「シクロフィリン（cyclophilin）」およ
び「ＦＫ５０６結合蛋白質」と呼ばれた。ＦＫ５０６結
合蛋白質はまた単に「ＦＫＢＰ」と呼ばれている（Hard
ing他、 1989、 Nature 341:758）。
的に結合することによってこの蛋白質のイソメラーゼ活
性の阻害がもたらされ、これが今度は、Ｔ細胞の増殖阻
害をもたらすことが、本分野の技術者によって初めて仮
定された。従って、これらのＰＰＩアーゼ型蛋白質は
「イムノフィリン（immunophilins）」と呼ばれ、そし
てＣｓＡおよびＦＫ５０６に結合する細胞レセプタ蛋白
質はそれぞれ「シクロフィリン（cyclophilin）」およ
び「ＦＫ５０６結合蛋白質」と呼ばれた。ＦＫ５０６結
合蛋白質はまた単に「ＦＫＢＰ」と呼ばれている（Hard
ing他、 1989、 Nature 341:758）。
【０００４】免疫抑制剤が示す活性にとって、ＰＰＩア
ーゼ活性を本質的におよび自然に阻害するのでは不充分
であることが最近の出版物の中に報告されている。しか
しながら、この文献の中には、ＰＰＩアーゼ型酵素に対
する阻害結合が恐らくは究極的にＴ細胞抑制に貢献して
いるであろうことの支持が与えられている（Sigal他、19
91、 J. Exp. Med. 173:619）。
ーゼ活性を本質的におよび自然に阻害するのでは不充分
であることが最近の出版物の中に報告されている。しか
しながら、この文献の中には、ＰＰＩアーゼ型酵素に対
する阻害結合が恐らくは究極的にＴ細胞抑制に貢献して
いるであろうことの支持が与えられている（Sigal他、19
91、 J. Exp. Med. 173:619）。
【０００５】本開示は、Ｔ細胞の増殖を抑制すると共に
ＦＫＢＰ型ＰＰＩアーゼのイソメラーゼ活性を阻害す
る、新規な種類の合成化合物を提供するものである。
ＦＫＢＰ型ＰＰＩアーゼのイソメラーゼ活性を阻害す
る、新規な種類の合成化合物を提供するものである。
【０００６】環状ウンデカペプチドであるＣｓＡは、器
官移植手術の補助剤として用いることに関するＦＤＡの
許可を得ている。しかしながら、ＣｓＡは公知の毒性を
有していることからその投与には注意が必要である。現
在、ＣｓＡは、治療しないことの危険が治療合併症の危
険に勝る状態で処方されている。
官移植手術の補助剤として用いることに関するＦＤＡの
許可を得ている。しかしながら、ＣｓＡは公知の毒性を
有していることからその投与には注意が必要である。現
在、ＣｓＡは、治療しないことの危険が治療合併症の危
険に勝る状態で処方されている。
【０００７】その結果として、自己免疫障害の慢性的維
持の如き生命を脅かさない適用にまでＣｓＡの使用を広
げようとする試みは、よく知られているその薬剤が示す
副作用によって制限されている。ＣｓＡを用いると種々
の障害がもたらされ、これらには、腎毒素、例えば糸球
濾過障害および不可逆的な間隙性線維症など（Kopp他、
1991、 J. Am. Soc. Nephrol. 1:162）；神経学的欠損、
例えば不随意振せんまたは非特異的脳アンギナ、例えば
非局所的頭痛など（De Groen他、 1987、 N. Engl. J. Me
d. 317:861）；並びにそれらから生じる合併症を伴う血
管高血圧（Kahan他、 1989、 N. Engl. J. Med. 321:172
5）などが含まれる。
持の如き生命を脅かさない適用にまでＣｓＡの使用を広
げようとする試みは、よく知られているその薬剤が示す
副作用によって制限されている。ＣｓＡを用いると種々
の障害がもたらされ、これらには、腎毒素、例えば糸球
濾過障害および不可逆的な間隙性線維症など（Kopp他、
1991、 J. Am. Soc. Nephrol. 1:162）；神経学的欠損、
例えば不随意振せんまたは非特異的脳アンギナ、例えば
非局所的頭痛など（De Groen他、 1987、 N. Engl. J. Me
d. 317:861）；並びにそれらから生じる合併症を伴う血
管高血圧（Kahan他、 1989、 N. Engl. J. Med. 321:172
5）などが含まれる。
【０００８】ＣｓＡ投与の副作用の原因を調査する最近
の努力は、ＣｓＡが分解して毒性を示す代謝産物を生じ
ることの役割に集中している（Bowers他、 1990、 Clin.
Chem. 36: 1875; Burke他、 1990、 Transplantation 50:
901）。普及している考えは、ＣｓＡの毒性は上記代謝
産物によるものであり、ＣｓＡがＰＰＩアーゼに結合す
る性質、即ちシクロフィリンによるものでないという考
えである（Akagi他、 1991、 J. Int. Med. Res. 19:1; R
yffel他、 1988、 Transplantation 46: 905）。従って、
構造的にはＣｓＡに類似していないがＰＰＩアーゼと結
合する阻害剤化合物は、治療用途にとってより好適であ
る可能性がある。このような毒性を示さない免疫抑制剤
は、特に自己免疫疾患の治療で必要とされている如き慢
性投与に関する技術分野にとって有益である。
の努力は、ＣｓＡが分解して毒性を示す代謝産物を生じ
ることの役割に集中している（Bowers他、 1990、 Clin.
Chem. 36: 1875; Burke他、 1990、 Transplantation 50:
901）。普及している考えは、ＣｓＡの毒性は上記代謝
産物によるものであり、ＣｓＡがＰＰＩアーゼに結合す
る性質、即ちシクロフィリンによるものでないという考
えである（Akagi他、 1991、 J. Int. Med. Res. 19:1; R
yffel他、 1988、 Transplantation 46: 905）。従って、
構造的にはＣｓＡに類似していないがＰＰＩアーゼと結
合する阻害剤化合物は、治療用途にとってより好適であ
る可能性がある。このような毒性を示さない免疫抑制剤
は、特に自己免疫疾患の治療で必要とされている如き慢
性投与に関する技術分野にとって有益である。
【０００９】化合物ＦＫ５０６はＣｓＡとは構造的に異
なっておりそして同じ種類の毒性代謝産物を産生しな
い。ＦＫ５０６は、ＣｓＡに応答しない移植患者のいず
れかに有効性を示すことが示された（Tucci他、 1989、
J. Immunol. 143:718）。
なっておりそして同じ種類の毒性代謝産物を産生しな
い。ＦＫ５０６は、ＣｓＡに応答しない移植患者のいず
れかに有効性を示すことが示された（Tucci他、 1989、
J. Immunol. 143:718）。
【００１０】しかしながら、イヌおよびヒヒにおける治
療食餌法で観察されたひどい脈管炎が原因で、ヒトにお
けるＦＫ５０６の試験は遅れていた（Collier他、 1988、
Transplant Proc. 20:226）。更に、ＦＫ５０６投与に
関する他の臨床副作用および合併症も報告されている
（Frayha他、 1991、 Lancet 337:296; Kitahara他、 199
1、 Lancet 337:1234）。ＦＫ５０６［器官移植後］患者
における「全体の、臨床拒絶の絶対的比率は、現在の標
準的治療を用いた時よりも若干低いのみである」ことも
また報告されている（Holechek、 1991、 Anna. J. 18:19
9）。
療食餌法で観察されたひどい脈管炎が原因で、ヒトにお
けるＦＫ５０６の試験は遅れていた（Collier他、 1988、
Transplant Proc. 20:226）。更に、ＦＫ５０６投与に
関する他の臨床副作用および合併症も報告されている
（Frayha他、 1991、 Lancet 337:296; Kitahara他、 199
1、 Lancet 337:1234）。ＦＫ５０６［器官移植後］患者
における「全体の、臨床拒絶の絶対的比率は、現在の標
準的治療を用いた時よりも若干低いのみである」ことも
また報告されている（Holechek、 1991、 Anna. J. 18:19
9）。
【００１１】このＦＫ５０６の副作用を軽減する試みの
中で、その基本構造に対する若干の修飾が数多く報告さ
れている。例えば、Merck & Co.に譲渡された米国特許
第5,057,608号およびFISONS PLC Inc.に譲渡されたWIPO
公開番号WO89/05304の両方に、このＦＫ５０６化合物の
化学的変形体が開示されている。
中で、その基本構造に対する若干の修飾が数多く報告さ
れている。例えば、Merck & Co.に譲渡された米国特許
第5,057,608号およびFISONS PLC Inc.に譲渡されたWIPO
公開番号WO89/05304の両方に、このＦＫ５０６化合物の
化学的変形体が開示されている。
【００１２】今日まで、ＦＫ５０６の代謝に関して公開
された研究はわずかであり、その代謝産物が示す毒性に
関する情報もほとんど報告されていない（Johansson他、
1990、 Transplantation 50:1001；Christians他、 199
1、 Clinical Biochemistry 24:271; Lhoest他、 1991、 P
harmaceutica Acta Helveticae 66:302）。このＦＫ５
０６の類似物および誘導体が示す代謝パターンはその親
化合物に類似している可能性があることから、これらの
誘導体もまたＦＫ５０６が示す副作用の多くを共有して
いる可能性がある。
された研究はわずかであり、その代謝産物が示す毒性に
関する情報もほとんど報告されていない（Johansson他、
1990、 Transplantation 50:1001；Christians他、 199
1、 Clinical Biochemistry 24:271; Lhoest他、 1991、 P
harmaceutica Acta Helveticae 66:302）。このＦＫ５
０６の類似物および誘導体が示す代謝パターンはその親
化合物に類似している可能性があることから、これらの
誘導体もまたＦＫ５０６が示す副作用の多くを共有して
いる可能性がある。
【００１３】ＣｓＡに当てはまる如く、ＦＫ５０６が示
す毒性は、その構造が基礎になっており、それがイムノ
フィリンＦＫＢＰと結合する活性によるものでないと予
測される。ＣｓＡおよびＦＫ５０６の如き化合物が示す
毒性は、免疫抑制活性に関与していないところの、これ
らの構造の中に見いだされる種々の化学基、例えば毒性
を示すＣｓＡバイオプロセシング代謝産物を生じさせる
基によるものであると更に予測される。従って、ＣｓＡ
にもＦＫ５０６にも類似しておらずそして免疫抑制活性
およびＰＰＩアーゼ結合活性の両方を示す比較的簡単な
分子には、ＣｓＡおよびＦＫ５０６に関連した副作用が
ない可能性がある。
す毒性は、その構造が基礎になっており、それがイムノ
フィリンＦＫＢＰと結合する活性によるものでないと予
測される。ＣｓＡおよびＦＫ５０６の如き化合物が示す
毒性は、免疫抑制活性に関与していないところの、これ
らの構造の中に見いだされる種々の化学基、例えば毒性
を示すＣｓＡバイオプロセシング代謝産物を生じさせる
基によるものであると更に予測される。従って、ＣｓＡ
にもＦＫ５０６にも類似しておらずそして免疫抑制活性
およびＰＰＩアーゼ結合活性の両方を示す比較的簡単な
分子には、ＣｓＡおよびＦＫ５０６に関連した副作用が
ない可能性がある。
【００１４】本発明は、新規な種類の合成阻害剤化合物
を提供するものである。この新規な種類には、ヒトＦＫ
ＢＰ型ＰＰＩアーゼに結合しヒト末梢Ｔリンパ球阻害活
性を示す合成アミノメチレン誘導体が含まれる。
を提供するものである。この新規な種類には、ヒトＦＫ
ＢＰ型ＰＰＩアーゼに結合しヒト末梢Ｔリンパ球阻害活
性を示す合成アミノメチレン誘導体が含まれる。
【００１５】アミノ−メチレン誘導体は公知である。例
えば、特許請求されているアミノメチレンＨＩＶ阻害剤
がいくつか公開されており、これらには、Smithkline B
eckman Corp.に譲渡されたWIPOのWO90/00399、Washingt
on Universityに譲渡されたＥＰＯのヨーロッパ特許出
願公開第0387231号、およびMolecular Therapeutics,In
c.からの譲渡によりMiles Inc.に譲渡されたＥＰＯのヨ
ーロッパ特許出願公開第0361341号が含まれる。同様
に、酵素であるレニンのアミノメチレン阻害剤も公開さ
れており、これにはCIBA Geigy AGに譲渡されたＥＰＯ
のヨーロッパ特許出願公開第0374097号が含まれる。神
経学的機能障害のための治療薬であると請求されている
アミノメチレン化合物もまた、例えばMerck Inc.に譲渡
されたＥＰＯのヨーロッパ特許出願公開第374,756号に
公開されている。
えば、特許請求されているアミノメチレンＨＩＶ阻害剤
がいくつか公開されており、これらには、Smithkline B
eckman Corp.に譲渡されたWIPOのWO90/00399、Washingt
on Universityに譲渡されたＥＰＯのヨーロッパ特許出
願公開第0387231号、およびMolecular Therapeutics,In
c.からの譲渡によりMiles Inc.に譲渡されたＥＰＯのヨ
ーロッパ特許出願公開第0361341号が含まれる。同様
に、酵素であるレニンのアミノメチレン阻害剤も公開さ
れており、これにはCIBA Geigy AGに譲渡されたＥＰＯ
のヨーロッパ特許出願公開第0374097号が含まれる。神
経学的機能障害のための治療薬であると請求されている
アミノメチレン化合物もまた、例えばMerck Inc.に譲渡
されたＥＰＯのヨーロッパ特許出願公開第374,756号に
公開されている。
【００１６】ここで用いる言葉「アミノメチレン−プロ
リルスペーサー」は、中心にあるアミド結合のカルボニ
ルがメチレン基の如きアルキルフラグメントで置換され
ているペプチドフラグメントを表している。
リルスペーサー」は、中心にあるアミド結合のカルボニ
ルがメチレン基の如きアルキルフラグメントで置換され
ているペプチドフラグメントを表している。
【００１７】
【化４】
【００１８】従って、本発明の１つの目的は、病理学的
および異常なヒト末梢Ｔリンパ球増殖を抑制する上記ア
ミノメチレン誘導体が含まれている化合物および組成物
を提供することにある。
および異常なヒト末梢Ｔリンパ球増殖を抑制する上記ア
ミノメチレン誘導体が含まれている化合物および組成物
を提供することにある。
【００１９】本発明の１つの目的はまた、病理学免疫応
答、例えば器官移植拒絶における過剰免疫応答、自己破
壊的自己免疫病、並びに感染病状態などにおける免疫細
胞の過剰産生および過剰増殖などを抑制する目的で設計
された治療学的組成物に適切な新規な種類の化合物を提
供することにある。
答、例えば器官移植拒絶における過剰免疫応答、自己破
壊的自己免疫病、並びに感染病状態などにおける免疫細
胞の過剰産生および過剰増殖などを抑制する目的で設計
された治療学的組成物に適切な新規な種類の化合物を提
供することにある。
【００２０】より特定的な目的には、移植された器官ま
たは組織、例えば腎臓、心臓、肺、肝臓、骨髄、皮膚移
植片、および角膜置換の拒絶を治療および予防する化合
物、組成物および方法のための方策が含まれる。
たは組織、例えば腎臓、心臓、肺、肝臓、骨髄、皮膚移
植片、および角膜置換の拒絶を治療および予防する化合
物、組成物および方法のための方策が含まれる。
【００２１】自己免疫性、変性、炎症性、増殖性および
過剰増殖性を示す病気、例えばリウマチ様関節炎、変形
性関節炎、他の変性関節病、感染病に関連している如き
関節炎症、例えば化膿性関節炎、並びに二次的関節炎、
例えば痛風、ヘモクロマトーシス、リウマチ熱、シェー
グレン症候群、および結核に関連した関節炎などの治療
で用いるための化合物、組成物および方法の提供がさら
なる目的である。
過剰増殖性を示す病気、例えばリウマチ様関節炎、変形
性関節炎、他の変性関節病、感染病に関連している如き
関節炎症、例えば化膿性関節炎、並びに二次的関節炎、
例えば痛風、ヘモクロマトーシス、リウマチ熱、シェー
グレン症候群、および結核に関連した関節炎などの治療
で用いるための化合物、組成物および方法の提供がさら
なる目的である。
【００２２】別の目的は、エリテマトーデス、全身性エ
リテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋
無力症、１型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、
並びに免疫学的に仲介された病気の皮膚発現、例えば乾
癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂
漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮
水疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好
酸球増加症および円形脱毛症などの治療で用いられる化
合物、組成物および方法を提供することである。
リテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋
無力症、１型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、
並びに免疫学的に仲介された病気の皮膚発現、例えば乾
癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂
漏性皮膚炎、偏平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮
水疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好
酸球増加症および円形脱毛症などの治療で用いられる化
合物、組成物および方法を提供することである。
【００２３】また別の目的は、異常Ｔ細胞増殖、例えば
リンパ球白血病；ホジキン病、特に異常Ｔ細胞サブポピ
ュレーション（subpopulations）を伴う亜種など；非ホ
ジキン病リンパ腫、例えば菌状息肉腫、コンビュレーテ
ッド（convulated）リンパ球性リンパ腫、および免疫芽
球性リンパ腫；並びに慢性リンパ節炎などの治療で用い
られる化合物、組成物および方法を提供することであ
る。
リンパ球白血病；ホジキン病、特に異常Ｔ細胞サブポピ
ュレーション（subpopulations）を伴う亜種など；非ホ
ジキン病リンパ腫、例えば菌状息肉腫、コンビュレーテ
ッド（convulated）リンパ球性リンパ腫、および免疫芽
球性リンパ腫；並びに慢性リンパ節炎などの治療で用い
られる化合物、組成物および方法を提供することであ
る。
【００２４】上に挙げたリストは非制限的であり、そし
て本分野の技術者は、本発明の化合物、組成物および方
法を他の指示に容易に適合させることが可能であり、上
記適合は、以下に記述する本発明の精神および範囲内で
ある。
て本分野の技術者は、本発明の化合物、組成物および方
法を他の指示に容易に適合させることが可能であり、上
記適合は、以下に記述する本発明の精神および範囲内で
ある。
【００２５】
【発明の要約】この特許請求する発明は、下記の構造：
【００２６】
【化５】
【００２７】［ここで、Ｒ0は、直鎖もしくは分枝アル
キル（Ｃ１−Ｃ１０）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ１
０）、ビシクロアルキル（Ｃ５−Ｃ１２）、トリシクロ
アルキル（Ｃ７−Ｃ１４）またはテトラシクロアルキル
（Ｃ９−Ｃ１６）であり、ここで、これらのアルキル誘
導体は、ケトンを生じるような様式で二重結合している
酸素原子で置換されていてもよく、これらのアルキル誘
導体はまた、直鎖もしくは分枝アルコキシ（Ｃ１−Ｃ
３）、シアノ、カルボアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６の直鎖も
しくは分枝アルコキシを有する）またはアルキルスルホ
ニル（Ｃ１−Ｃ５）で置換されていてもよいか或はフル
オロで３回以下置換されていてもよく、Ｒ0はまた、キ
ノリル、スチリルまたはアリールであってもよく、ここ
で、この出願全体に渡って、アリールは、フェニル、ナ
フチルなどの如きフェニル誘導体および関連した芳香族
炭素誘導体を表しており、これらのアリール誘導体は直
鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ６）で３回以下置換
されていてもよく、Ｒ0はまた、ヘテロアリール（２個
以下の窒素を有する６員）または５員環の複素環、例え
ばフラン、チオフェン、１，３−チアゾールなどであっ
てもよく、ここで、これらの複素環類は、アセチルアミ
ノで置換されているか、或は窒素または酸素または両方
を含んでいる５員環の複素環で置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素またはメチルであり、Ｒ2およびＲ3は、下
記の如く定義される：即ちＲ2およびＲ3の一方が水素で
ありそして他方が、シクロアルキル（Ｃ６）、ヒドロキ
シ、直鎖もしくは分枝アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、ベン
ジルオキシまたはアリールで置換されていてもよい直鎖
もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ここで、
このアリールはヒドロキシまたはメトキシで置換されて
いてもよく、ｎは１、２または３の整数であり、Ｘ
1は、酸素またはＮＲ4であるが、ここで、Ｒ4は水素ま
たはメチルであり、Ｊは、二価フラグメント
キル（Ｃ１−Ｃ１０）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ１
０）、ビシクロアルキル（Ｃ５−Ｃ１２）、トリシクロ
アルキル（Ｃ７−Ｃ１４）またはテトラシクロアルキル
（Ｃ９−Ｃ１６）であり、ここで、これらのアルキル誘
導体は、ケトンを生じるような様式で二重結合している
酸素原子で置換されていてもよく、これらのアルキル誘
導体はまた、直鎖もしくは分枝アルコキシ（Ｃ１−Ｃ
３）、シアノ、カルボアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６の直鎖も
しくは分枝アルコキシを有する）またはアルキルスルホ
ニル（Ｃ１−Ｃ５）で置換されていてもよいか或はフル
オロで３回以下置換されていてもよく、Ｒ0はまた、キ
ノリル、スチリルまたはアリールであってもよく、ここ
で、この出願全体に渡って、アリールは、フェニル、ナ
フチルなどの如きフェニル誘導体および関連した芳香族
炭素誘導体を表しており、これらのアリール誘導体は直
鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ６）で３回以下置換
されていてもよく、Ｒ0はまた、ヘテロアリール（２個
以下の窒素を有する６員）または５員環の複素環、例え
ばフラン、チオフェン、１，３−チアゾールなどであっ
てもよく、ここで、これらの複素環類は、アセチルアミ
ノで置換されているか、或は窒素または酸素または両方
を含んでいる５員環の複素環で置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素またはメチルであり、Ｒ2およびＲ3は、下
記の如く定義される：即ちＲ2およびＲ3の一方が水素で
ありそして他方が、シクロアルキル（Ｃ６）、ヒドロキ
シ、直鎖もしくは分枝アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、ベン
ジルオキシまたはアリールで置換されていてもよい直鎖
もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ここで、
このアリールはヒドロキシまたはメトキシで置換されて
いてもよく、ｎは１、２または３の整数であり、Ｘ
1は、酸素またはＮＲ4であるが、ここで、Ｒ4は水素ま
たはメチルであり、Ｊは、二価フラグメント
【００２８】
【化６】
【００２９】（ここで、Ｒ5は、水素または直鎖もしく
は分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ８）であり、ここで、これら
のアルキル誘導体は、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝ア
ルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ベンジルオキシ、シクロアル
キル（Ｃ６）またはフェニルで置換されていてもよい）
であり、Ｋは、フラグメント
は分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ８）であり、ここで、これら
のアルキル誘導体は、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝ア
ルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ベンジルオキシ、シクロアル
キル（Ｃ６）またはフェニルで置換されていてもよい）
であり、Ｋは、フラグメント
【００３０】
【化７】
【００３１】（ここで、Ｒ6は、水素またはメチルであ
り、ここでそれぞれ、このカルボニル基は「Ｊ」に付い
ておりそしてＮＲ6は「Ｌ」に連結していると理解さ
れ、ｐは、１、２、３または４の整数である）の１つで
あり、Ｌは、水素またはアリールであるか、或はアリー
ルで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル
（Ｃ１−Ｃ８）であり、ここで、このアリール基は、ア
ルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）、ヒドロキシまたはアミノで置
換されていてもよく、これらのアミノアリール誘導体
は、直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ６）またはア
セチルまたは両方で置換されていてもよい］の少なくと
も１つで本質的に記述される活性化合物に関する。
り、ここでそれぞれ、このカルボニル基は「Ｊ」に付い
ておりそしてＮＲ6は「Ｌ」に連結していると理解さ
れ、ｐは、１、２、３または４の整数である）の１つで
あり、Ｌは、水素またはアリールであるか、或はアリー
ルで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル
（Ｃ１−Ｃ８）であり、ここで、このアリール基は、ア
ルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）、ヒドロキシまたはアミノで置
換されていてもよく、これらのアミノアリール誘導体
は、直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ６）またはア
セチルまたは両方で置換されていてもよい］の少なくと
も１つで本質的に記述される活性化合物に関する。
【００３２】上述した化合物の薬学的に許容される塩類
もまた本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容され
る塩類は、鉱酸、カルボン酸または硫酸類、好適には塩
酸、臭化水素酸、硫酸、メタン硫酸、エタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸な
どから誘導され得る。最も好適なものは塩酸塩である。
もまた本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容され
る塩類は、鉱酸、カルボン酸または硫酸類、好適には塩
酸、臭化水素酸、硫酸、メタン硫酸、エタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸な
どから誘導され得る。最も好適なものは塩酸塩である。
【００３３】本化合物がカルボン酸であるか或は酸性官
能基を含んでいる場合、本発明には金属塩類およびアン
モニウム塩類が含まれる。好適なものはナトリウム、カ
リウムまたはアンモニウム塩である。本発明の化合物
は、像および鏡像様として挙動する（エナンチオマー
類）か或は挙動しない（ジアステレオマー類）かのどち
らかの立体異性体形態として存在している。エナンチオ
マー類、ラセミ形態、並びにジアステレオマー混合物が
本発明の範囲内に含まれる。エナンチオマー類と同様に
ジアステレオマー類も、本分野の技術者に知られている
方法で分離され得る（E.L. Eliel著「炭素化合物の立体
化学」（Stereochemistry of Carbon Counpounds）、 Mc
Graw Hill、 1962参照）。
能基を含んでいる場合、本発明には金属塩類およびアン
モニウム塩類が含まれる。好適なものはナトリウム、カ
リウムまたはアンモニウム塩である。本発明の化合物
は、像および鏡像様として挙動する（エナンチオマー
類）か或は挙動しない（ジアステレオマー類）かのどち
らかの立体異性体形態として存在している。エナンチオ
マー類、ラセミ形態、並びにジアステレオマー混合物が
本発明の範囲内に含まれる。エナンチオマー類と同様に
ジアステレオマー類も、本分野の技術者に知られている
方法で分離され得る（E.L. Eliel著「炭素化合物の立体
化学」（Stereochemistry of Carbon Counpounds）、 Mc
Graw Hill、 1962参照）。
【００３４】この特許請求する発明はまた、下記の構
造：
造：
【００３５】
【化８】
【００３６】［ここで、Ｒ0は、直鎖もしくは分枝アル
キル（Ｃ１−Ｃ８）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ８）、
ビシクロアルキル（Ｃ５−Ｃ１０）、トリシクロアルキ
ル（Ｃ７−Ｃ１２）またはテトラシクロアルキル（Ｃ９
−Ｃ１４）であり、ここで、これらのアルキル誘導体
は、ケトンを生じるような様式で二重結合している酸素
原子で置換されていてもよく、これらのアルキル誘導体
はまた、フルオロ、メトキシ、シアノ、カルボアルコキ
シ（Ｃ１−Ｃ４の直鎖もしくは分枝アルコキシを有す
る）またはアルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４）で置換さ
れていてもよく、Ｒ0はまた、８−キノリル、スチリル
またはアリールであるか、或は直鎖もしくは分枝アルキ
ル（Ｃ１−Ｃ６）で３回以下置換されていてもよいアリ
ールであってもよく、Ｒ0はまた、ヘテロアリール（２
個以下の窒素を有する６員）または５員環の複素環、例
えばフラン、チオフェン、１，３−チアゾールなどであ
ってもよく、ここで、これらの複素環類は、アセチルア
ミノで置換されているか、或は窒素または酸素または両
方を含んでいる５員環の複素環で置換されていてもよ
く、Ｒ1は、水素またはメチルであり、Ｒ2およびＲ
3は、下記の如く定義される：即ちＲ2およびＲ3の一方
が水素でありそして他方が、シクロアルキル（Ｃ６）ま
たはフェニルで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝
アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ｎは１、２または３の
整数であり、Ｘ1は、酸素またはＮＲ4であるが、ここ
で、Ｒ4は水素またはメチルであり、Ｊは、二価フラグ
メント
キル（Ｃ１−Ｃ８）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ８）、
ビシクロアルキル（Ｃ５−Ｃ１０）、トリシクロアルキ
ル（Ｃ７−Ｃ１２）またはテトラシクロアルキル（Ｃ９
−Ｃ１４）であり、ここで、これらのアルキル誘導体
は、ケトンを生じるような様式で二重結合している酸素
原子で置換されていてもよく、これらのアルキル誘導体
はまた、フルオロ、メトキシ、シアノ、カルボアルコキ
シ（Ｃ１−Ｃ４の直鎖もしくは分枝アルコキシを有す
る）またはアルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４）で置換さ
れていてもよく、Ｒ0はまた、８−キノリル、スチリル
またはアリールであるか、或は直鎖もしくは分枝アルキ
ル（Ｃ１−Ｃ６）で３回以下置換されていてもよいアリ
ールであってもよく、Ｒ0はまた、ヘテロアリール（２
個以下の窒素を有する６員）または５員環の複素環、例
えばフラン、チオフェン、１，３−チアゾールなどであ
ってもよく、ここで、これらの複素環類は、アセチルア
ミノで置換されているか、或は窒素または酸素または両
方を含んでいる５員環の複素環で置換されていてもよ
く、Ｒ1は、水素またはメチルであり、Ｒ2およびＲ
3は、下記の如く定義される：即ちＲ2およびＲ3の一方
が水素でありそして他方が、シクロアルキル（Ｃ６）ま
たはフェニルで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝
アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ｎは１、２または３の
整数であり、Ｘ1は、酸素またはＮＲ4であるが、ここ
で、Ｒ4は水素またはメチルであり、Ｊは、二価フラグ
メント
【００３７】
【化９】
【００３８】（ここで、Ｒ5は、水素または直鎖もしく
は分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ここで、これら
の誘導体は、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、
ベンジルオキシ、シクロアルキル（Ｃ６）またはフェニ
ルで置換されていてもよい）であり、Ｋは、フラグメン
ト
は分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ここで、これら
の誘導体は、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、
ベンジルオキシ、シクロアルキル（Ｃ６）またはフェニ
ルで置換されていてもよい）であり、Ｋは、フラグメン
ト
【００３９】
【化１０】
【００４０】（ここで、Ｒ6は、水素またはメチルであ
り、ここでそれぞれ、このカルボニル基は「Ｊ」に付い
ておりそしてＮＲ6は「Ｌ」に連結していると理解さ
れ、ｐは、２または３の整数である）の１つであり、Ｌ
は、水素またはアリールであるか、或はアリールで置換
されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ
６）であり、ここで、このアリール基は、アルコキシ
（Ｃ１−Ｃ５）、ヒドロキシまたはアミノで置換されて
いてもよく、これらのアミノアリール誘導体は、アルキ
ル（Ｃ１−Ｃ４）またはアセチルまたは両方で置換され
ていてもよい］の少なくとも１つを本質的に含む活性化
合物に関する。
り、ここでそれぞれ、このカルボニル基は「Ｊ」に付い
ておりそしてＮＲ6は「Ｌ」に連結していると理解さ
れ、ｐは、２または３の整数である）の１つであり、Ｌ
は、水素またはアリールであるか、或はアリールで置換
されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ
６）であり、ここで、このアリール基は、アルコキシ
（Ｃ１−Ｃ５）、ヒドロキシまたはアミノで置換されて
いてもよく、これらのアミノアリール誘導体は、アルキ
ル（Ｃ１−Ｃ４）またはアセチルまたは両方で置換され
ていてもよい］の少なくとも１つを本質的に含む活性化
合物に関する。
【００４１】上述した化合物の薬学的に許容される塩類
もまた本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容され
る塩類は、鉱酸、カルボン酸または硫酸類、好適には塩
酸、臭化水素酸、硫酸、メタン硫酸、エタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸な
どから誘導され得る。最も好適なものは塩酸塩である。
もまた本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容され
る塩類は、鉱酸、カルボン酸または硫酸類、好適には塩
酸、臭化水素酸、硫酸、メタン硫酸、エタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸な
どから誘導され得る。最も好適なものは塩酸塩である。
【００４２】本発明の化合物の好適な態様は更に、下記
の構造：
の構造：
【００４３】
【化１１】
【００４４】［ここで、Ｒ0は、直鎖もしくは分枝アル
キル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ここで、これらのアルキル
誘導体はメチルスルホニルで置換されていてもよく、Ｒ
0はまた、スチリルであるか、或はケトンを生じるよう
な様式で二重結合している酸素原子で置換されているＣ
１０のトリシクロアルキルであってもよく、Ｒ0はま
た、８−キノリルまたはアリールであるか、或は直鎖も
しくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ３）で３回以下置換され
ていてもよいアリールであってもよく、Ｒ0はまた、ヘ
テロアリール（１個の窒素を有する６員）または５員環
の複素環、例えばフラン、チオフェン、１，３−チアゾ
ールなどであってもよく、ここで、これらの複素環類
は、アセチルアミノまたはイソキサゾール−３−イルで
置換されていてもよく、Ｒ1は、水素であり、Ｒ2および
Ｒ3は、下記の如く定義される：即ちＲ2およびＲ3の一
方が水素でありそして他方が、シクロアルキル（Ｃ６）
で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ
１−Ｃ４）であり、ｎは１、２または３の整数であり、
Ｘ1は、酸素またはＮＲ4であるが、ここで、Ｒ4は水素
であり、Ｊは、二価フラグメント
キル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ここで、これらのアルキル
誘導体はメチルスルホニルで置換されていてもよく、Ｒ
0はまた、スチリルであるか、或はケトンを生じるよう
な様式で二重結合している酸素原子で置換されているＣ
１０のトリシクロアルキルであってもよく、Ｒ0はま
た、８−キノリルまたはアリールであるか、或は直鎖も
しくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ３）で３回以下置換され
ていてもよいアリールであってもよく、Ｒ0はまた、ヘ
テロアリール（１個の窒素を有する６員）または５員環
の複素環、例えばフラン、チオフェン、１，３−チアゾ
ールなどであってもよく、ここで、これらの複素環類
は、アセチルアミノまたはイソキサゾール−３−イルで
置換されていてもよく、Ｒ1は、水素であり、Ｒ2および
Ｒ3は、下記の如く定義される：即ちＲ2およびＲ3の一
方が水素でありそして他方が、シクロアルキル（Ｃ６）
で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ
１−Ｃ４）であり、ｎは１、２または３の整数であり、
Ｘ1は、酸素またはＮＲ4であるが、ここで、Ｒ4は水素
であり、Ｊは、二価フラグメント
【００４５】
【化１２】
【００４６】（ここで、Ｒ5は、水素または直鎖もしく
は分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ４）である）であり、Ｋは、
フラグメント
は分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ４）である）であり、Ｋは、
フラグメント
【００４７】
【化１３】
【００４８】（ここで、Ｒ6は、水素であり、ここでそ
れぞれ、このカルボニル基は「Ｊ」に付いておりそして
ＮＲ6は「Ｌ」に連結していると理解され、ｐは、２の
整数である）の１つであり、Ｌは、水素またはフェニル
であるか、或はアリールで置換されていてもよい直鎖も
しくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ３）である］で定義され
得る。
れぞれ、このカルボニル基は「Ｊ」に付いておりそして
ＮＲ6は「Ｌ」に連結していると理解され、ｐは、２の
整数である）の１つであり、Ｌは、水素またはフェニル
であるか、或はアリールで置換されていてもよい直鎖も
しくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ３）である］で定義され
得る。
【００４９】上述した化合物の薬学的に許容される塩類
も本発明の範囲内に含まれる。最も好適なものは塩酸塩
である。
も本発明の範囲内に含まれる。最も好適なものは塩酸塩
である。
【００５０】
【好適な合成方法】ジペプチド誘導体の合成
【００５１】
【化１４】
【００５２】Ｐｒｏｔ＝保護基 標準的カップリング剤、例えばＰＰＡ、ＤＣＣ、或はペ
プチドカップリングに関する標準的な本（例えば、Boda
nszky他「ペプチド合成の実施」（The Practice of Pep
tide Synthesis）Springer-Verlag、 21巻、 1984）の中
に記述されている他の薬剤を用いて、Ｎ−保護されてい
るアミノ酸誘導体にイミノ酸誘導体を脱水的に連成させ
得る。これらのアミノ酸の窒素を保護する目的で用いる
基は、カルボ第三ブトキシ、カルボベンジルオキシ、カ
ルボアリールオキシ、或は文献（T.W. Greene他「有機
合成における保護基」（Protective Groups in Organic
Synthesis）、第2版、 John Wiley & Sons、 1991）の中
に記述されている他の一時的保護基であってもよい。
プチドカップリングに関する標準的な本（例えば、Boda
nszky他「ペプチド合成の実施」（The Practice of Pep
tide Synthesis）Springer-Verlag、 21巻、 1984）の中
に記述されている他の薬剤を用いて、Ｎ−保護されてい
るアミノ酸誘導体にイミノ酸誘導体を脱水的に連成させ
得る。これらのアミノ酸の窒素を保護する目的で用いる
基は、カルボ第三ブトキシ、カルボベンジルオキシ、カ
ルボアリールオキシ、或は文献（T.W. Greene他「有機
合成における保護基」（Protective Groups in Organic
Synthesis）、第2版、 John Wiley & Sons、 1991）の中
に記述されている他の一時的保護基であってもよい。
【００５３】アミノメチレン類の合成
【００５４】
【化１５】
【００５５】Ｐｒｏｔ＝保護基 本化合物を製造するに便利なルートは、中心のペプチド
結合の還元を伴うものである（方程式２．０に示す如
き）。この種類の変換を行う標準的な方法は報告されて
いる（Cushman, M.他、 J. Org. Chem. 1991、 56、 4161-
7）。例えば、ボロハイドライド試薬、例えばテトラヒ
ドロフラン、エーテルまたはジメトキシエタンの如き極
性溶媒中のボランを用いて、中間にあるアミド結合を還
元することができる。
結合の還元を伴うものである（方程式２．０に示す如
き）。この種類の変換を行う標準的な方法は報告されて
いる（Cushman, M.他、 J. Org. Chem. 1991、 56、 4161-
7）。例えば、ボロハイドライド試薬、例えばテトラヒ
ドロフラン、エーテルまたはジメトキシエタンの如き極
性溶媒中のボランを用いて、中間にあるアミド結合を還
元することができる。
【００５６】別法として、これらの誘導体はまた、最初
にLawesson試薬の如き硫黄移動剤を用いてこのアミド結
合を変換することでチオアミド中間体を生じさせる操作
を経由して調製され得る（Synthesis 1979、 941）。こ
の操作または他の操作で得られるチオアミドを、ラネー
ニッケルの如き還元剤で処理して還元することにより、
相当するアミノメチレン誘導体を生じさせることができ
る。このチオアミド誘導体がフェニルメチルエステル誘
導体である場合、このチオアミドを還元することで直
接、遊離カルボン酸誘導体が含まれている相当する還元
された誘導体を生じさせることができる（方程式２．
１）。
にLawesson試薬の如き硫黄移動剤を用いてこのアミド結
合を変換することでチオアミド中間体を生じさせる操作
を経由して調製され得る（Synthesis 1979、 941）。こ
の操作または他の操作で得られるチオアミドを、ラネー
ニッケルの如き還元剤で処理して還元することにより、
相当するアミノメチレン誘導体を生じさせることができ
る。このチオアミド誘導体がフェニルメチルエステル誘
導体である場合、このチオアミドを還元することで直
接、遊離カルボン酸誘導体が含まれている相当する還元
された誘導体を生じさせることができる（方程式２．
１）。
【００５７】
【化１６】
【００５８】アミノメチレンカルボン酸の生成
【００５９】
【化１７】
【００６０】Ｐｒｏｔ＝保護基 方程式２．１に示す如き方法は、相当するチオアミドフ
ェニルメチルエステル類から直接カルボン酸誘導体を生
じさせることを可能にするものであるが、これらの中間
体はまた相当するエステルからも得られる（方程式
３）。エステル誘導体を加水分解させるか或は変換して
酸誘導体を生じさせる目的で用いられる条件は、文献
（T.W. Greene他「有機合成における保護基」（Protect
ive Groups inOrganic Synthesis）、第2版、 John Wile
y & Sons、 1991）の中に詳細に記述されている。
ェニルメチルエステル類から直接カルボン酸誘導体を生
じさせることを可能にするものであるが、これらの中間
体はまた相当するエステルからも得られる（方程式
３）。エステル誘導体を加水分解させるか或は変換して
酸誘導体を生じさせる目的で用いられる条件は、文献
（T.W. Greene他「有機合成における保護基」（Protect
ive Groups inOrganic Synthesis）、第2版、 John Wile
y & Sons、 1991）の中に詳細に記述されている。
【００６１】アミノメチレン類のＣ末端同族体化
【００６２】
【化１８】
【００６３】Ｐｒｏｔ＝保護基 方程式２．１、方程式３．０または他の方法から誘導さ
れるアミノメチレン−カルボン酸誘導体を種々のアルコ
ールまたはアミン誘導体に加水分解的に連成させること
で、相当するエステル（Ｘ＝Ｏ）またはアミド誘導体
（Ｘ＝ＮＲ）を生じさせ得る。この脱水カップリング
は、標準的カップリング剤、例えばＰＰＡ、ＤＣＣ、或
はペプチドカップリングに関する標準的な本（例えば、
Bodanszky他「ペプチド合成の実施」（The Practice of
Peptide Synthesis）Springer-Verlag、 21巻、 1984）
の中に記述されている他の試薬を用いて達成され得る。
れるアミノメチレン−カルボン酸誘導体を種々のアルコ
ールまたはアミン誘導体に加水分解的に連成させること
で、相当するエステル（Ｘ＝Ｏ）またはアミド誘導体
（Ｘ＝ＮＲ）を生じさせ得る。この脱水カップリング
は、標準的カップリング剤、例えばＰＰＡ、ＤＣＣ、或
はペプチドカップリングに関する標準的な本（例えば、
Bodanszky他「ペプチド合成の実施」（The Practice of
Peptide Synthesis）Springer-Verlag、 21巻、 1984）
の中に記述されている他の試薬を用いて達成され得る。
【００６４】アミノメチレンＮ末端の脱保護
【００６５】
【化１９】
【００６６】Ｐｒｏｔ＝保護基 アミン誘導体の脱保護は記述されている（T.W. Greene
他「有機合成における保護基」（Protective Groups in
Organic Synthesis）、第2版、 John Wiley &Sons、 199
1）。これらの方法は、保護されているアミン誘導体を
変換して遊離アミノ誘導体を生じさせるに有効である。
他「有機合成における保護基」（Protective Groups in
Organic Synthesis）、第2版、 John Wiley &Sons、 199
1）。これらの方法は、保護されているアミン誘導体を
変換して遊離アミノ誘導体を生じさせるに有効である。
【００６７】スルホンアミド類の生成
【００６８】
【化２０】
【００６９】方程式５．０に記述されている方法で調製
されるか或は他の給源から得られるアミン誘導体を、ジ
クロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホ
ルムの如きハロゲン化溶媒中のハロゲン化スルホニルで
処理することによって、相当するスルホンアミド類を生
じさせることができる。
されるか或は他の給源から得られるアミン誘導体を、ジ
クロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホ
ルムの如きハロゲン化溶媒中のハロゲン化スルホニルで
処理することによって、相当するスルホンアミド類を生
じさせることができる。
【００７０】別法として、方程式６．０に見いだされる
如きスルホンアミド誘導体はまた、Ｎ保護されているア
ジリジン誘導体をイミン誘導体で開環させることでも調
製され得る（方程式７．０に示す如く）。
如きスルホンアミド誘導体はまた、Ｎ保護されているア
ジリジン誘導体をイミン誘導体で開環させることでも調
製され得る（方程式７．０に示す如く）。
【００７１】
【化２１】
【００７２】この特許請求する化合物は、低いミクロモ
ル用量で、マイトジェン誘発ヒトＴ細胞増殖阻害に関す
るインビボアッセイおよびＮＦ−ＡＴ支配β−ガラクト
シダーゼ発現の両方で有効性を示すことが確認された。
更に、ラットのアジュバント関節炎モデル（以下に更に
詳細を記述する）で得られる結果は、この種類の化合物
は試験濃度（１０ｍｇ／ｋｇ／用量）で望ましい生物学
的特性（足膨潤の予防）を表すことを示している。
ル用量で、マイトジェン誘発ヒトＴ細胞増殖阻害に関す
るインビボアッセイおよびＮＦ−ＡＴ支配β−ガラクト
シダーゼ発現の両方で有効性を示すことが確認された。
更に、ラットのアジュバント関節炎モデル（以下に更に
詳細を記述する）で得られる結果は、この種類の化合物
は試験濃度（１０ｍｇ／ｋｇ／用量）で望ましい生物学
的特性（足膨潤の予防）を表すことを示している。
【００７３】本発明は、毒性を示さない不活性な薬学的
に適切な賦形剤に加えて本発明の化合物を含んでいる薬
学調剤を包含している。
に適切な賦形剤に加えて本発明の化合物を含んでいる薬
学調剤を包含している。
【００７４】本発明はまた、投薬単位における薬学調剤
も包含している。これは、個々の部分形態、例えば錠
剤、糖衣丸、カプセル、カプレット、ピル、座薬および
アンプルなどの形態で存在しており、これの活性化合物
含有量は個々の用量の一部または多部に相当しているこ
とを意味している。これらの投薬単位は、例えば１、
２、３または４つの個々の用量を含んでいるか、或は個
々の用量の１／２、１／３または１／４を含んでいても
よい。１つの個々の用量は、好適には、１回の投与で与
えられる量で活性化合物を含んでおり、この量は通常、
１日の用量の全体か、半分か、１／３か或は１／４に相
当している。
も包含している。これは、個々の部分形態、例えば錠
剤、糖衣丸、カプセル、カプレット、ピル、座薬および
アンプルなどの形態で存在しており、これの活性化合物
含有量は個々の用量の一部または多部に相当しているこ
とを意味している。これらの投薬単位は、例えば１、
２、３または４つの個々の用量を含んでいるか、或は個
々の用量の１／２、１／３または１／４を含んでいても
よい。１つの個々の用量は、好適には、１回の投与で与
えられる量で活性化合物を含んでおり、この量は通常、
１日の用量の全体か、半分か、１／３か或は１／４に相
当している。
【００７５】毒性を示さない不活性な薬学的に適切な賦
形剤は、固体状、半固体状または液状の希釈剤、充填剤
および全ての種類の調剤用助剤であると理解されるべき
である。
形剤は、固体状、半固体状または液状の希釈剤、充填剤
および全ての種類の調剤用助剤であると理解されるべき
である。
【００７６】挙げられ得る好適な薬学調剤は、錠剤、糖
衣丸、カプセル、カプレット、ピル、粒剤、座薬、液
剤、懸濁剤および乳剤、ペースト、軟膏、糊、クリー
ム、ローション、粉付け用粉剤およびスプレーなどであ
る。錠剤、糖衣丸、カプセル、カプレット、ピルおよび
粒剤は、通常の賦形剤、例えば（ａ）充填剤および増量
剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコー
ス、マンニトールおよびケイ酸など、（ｂ）結合剤、例
えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラ
チンおよびポリビニルピロリドンなど、（ｃ）湿潤薬、
例えばグリセロールなど、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天−
寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウムなど、
（ｅ）溶液凝固遅延剤、例えばパラフィンなど、並びに
（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物な
ど、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノ
ステアリン酸グリセロールなど、（ｈ）吸収剤、例えば
カオリンおよびベントナイトなど、そして（ｉ）潤滑
剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウムおよび固体状ポリエチレングリコール
など、或は直ぐ上の（ａ）から（ｉ）の下で挙げた物質
の混合物に加えて、本活性化合物を含んでいてもよい。
衣丸、カプセル、カプレット、ピル、粒剤、座薬、液
剤、懸濁剤および乳剤、ペースト、軟膏、糊、クリー
ム、ローション、粉付け用粉剤およびスプレーなどであ
る。錠剤、糖衣丸、カプセル、カプレット、ピルおよび
粒剤は、通常の賦形剤、例えば（ａ）充填剤および増量
剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコー
ス、マンニトールおよびケイ酸など、（ｂ）結合剤、例
えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラ
チンおよびポリビニルピロリドンなど、（ｃ）湿潤薬、
例えばグリセロールなど、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天−
寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウムなど、
（ｅ）溶液凝固遅延剤、例えばパラフィンなど、並びに
（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物な
ど、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノ
ステアリン酸グリセロールなど、（ｈ）吸収剤、例えば
カオリンおよびベントナイトなど、そして（ｉ）潤滑
剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウムおよび固体状ポリエチレングリコール
など、或は直ぐ上の（ａ）から（ｉ）の下で挙げた物質
の混合物に加えて、本活性化合物を含んでいてもよい。
【００７７】錠剤、糖衣丸、カプセル、カプレット、ピ
ルおよび粒剤には、任意に不透明化剤を含んでいてもよ
い通常のコーティング物および殻を与えてもよく、そし
てこれらはまた、任意に徐放様式で、胃腸管の特定部分
内でのみか或はその中で優先的に本活性化合物を放出す
る如き組成を有していてもよい。用いられ得る埋め込み
用組成物の例は、ポリマー状物質およびワックス類であ
る。
ルおよび粒剤には、任意に不透明化剤を含んでいてもよ
い通常のコーティング物および殻を与えてもよく、そし
てこれらはまた、任意に徐放様式で、胃腸管の特定部分
内でのみか或はその中で優先的に本活性化合物を放出す
る如き組成を有していてもよい。用いられ得る埋め込み
用組成物の例は、ポリマー状物質およびワックス類であ
る。
【００７８】本活性化合物はまた、適宜上記賦形剤の１
種以上と一緒にミクロカプセル封じされている形態で存
在していてもよい。座薬は、本活性化合物に加えて、通
常の水溶性もしくは水に不溶な賦形剤、例えばポリエチ
レングリコール、油脂、例えばカカオ脂および高級エス
テル類（例えばＣ１４−アルコールとＣ１６−脂肪酸）
またはこれらの物質の混合物を含んでいてもよい。
種以上と一緒にミクロカプセル封じされている形態で存
在していてもよい。座薬は、本活性化合物に加えて、通
常の水溶性もしくは水に不溶な賦形剤、例えばポリエチ
レングリコール、油脂、例えばカカオ脂および高級エス
テル類（例えばＣ１４−アルコールとＣ１６−脂肪酸）
またはこれらの物質の混合物を含んでいてもよい。
【００７９】軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、
本活性化合物に加えて、通常の賦形剤、例えば動物性お
よび植物性油脂、ワックス類、パラフィン類、トラガカ
ント澱粉、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール
類、シリコン類、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび
酸化亜鉛か、或はこれらの物質の混合物を含んでいても
よい。
本活性化合物に加えて、通常の賦形剤、例えば動物性お
よび植物性油脂、ワックス類、パラフィン類、トラガカ
ント澱粉、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール
類、シリコン類、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび
酸化亜鉛か、或はこれらの物質の混合物を含んでいても
よい。
【００８０】粉付け用粉剤およびスプレーは、本活性化
合物に加えて、通常の賦形剤、例えばラクトース、タル
ク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムお
よびポリアミド粉末か、或はこれらの物質の混合物を含
んでいてもよい。スプレーは追加的に通常の噴射基材、
例えばクロロフルオロ炭化水素などを含んでいてもよ
い。
合物に加えて、通常の賦形剤、例えばラクトース、タル
ク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムお
よびポリアミド粉末か、或はこれらの物質の混合物を含
んでいてもよい。スプレーは追加的に通常の噴射基材、
例えばクロロフルオロ炭化水素などを含んでいてもよ
い。
【００８１】液剤および乳剤は、本活性化合物に加え
て、通常の賦形剤、例えば溶媒、可溶化剤および乳剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコ
ール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，
３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、
特に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ芽油、オリー
ブ油、ひまし油およびごま油など、グリセロール、グリ
セロールホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪
酸エステルか、或はこれらの物質の混合物を含んでいて
もよい。
て、通常の賦形剤、例えば溶媒、可溶化剤および乳剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコ
ール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，
３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、
特に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ芽油、オリー
ブ油、ひまし油およびごま油など、グリセロール、グリ
セロールホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪
酸エステルか、或はこれらの物質の混合物を含んでいて
もよい。
【００８２】非経口投与のための液剤および乳剤は、血
液と等しい浸透圧を示す無菌形態であってもよい。懸濁
液は、本活性化合物に加えて、通常の賦形剤、例えば液
状希釈剤、例えば水、エチルアルコールまたはプロピレ
ングリコールなど、並びに懸濁剤、例えばエトキシル化
イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビ
トールおよびソルビタンエステル類など、ミクロ結晶性
セルロース、アルミニウムメチドロキサイド（methydro
xide）、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント
か、或はこれらの物質の混合物を含んでいてもよい。
液と等しい浸透圧を示す無菌形態であってもよい。懸濁
液は、本活性化合物に加えて、通常の賦形剤、例えば液
状希釈剤、例えば水、エチルアルコールまたはプロピレ
ングリコールなど、並びに懸濁剤、例えばエトキシル化
イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビ
トールおよびソルビタンエステル類など、ミクロ結晶性
セルロース、アルミニウムメチドロキサイド（methydro
xide）、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント
か、或はこれらの物質の混合物を含んでいてもよい。
【００８３】上述した薬学調剤はまた、本発明で特許請
求する化合物に加えて、他の薬学活性化合物を含んでい
てもよい。
求する化合物に加えて、他の薬学活性化合物を含んでい
てもよい。
【００８４】上述した薬学調剤は、例えば本活性化合物
または化合物類と賦形剤または賦形剤類とを混合する公
知方法による通常の様式で調製される。
または化合物類と賦形剤または賦形剤類とを混合する公
知方法による通常の様式で調製される。
【００８５】挙げた調剤は、経口、直腸経由、ブカリー
（bucally）、非経口（静脈内、筋肉内および皮下）、
槽内、膣内、腹こう内または局所（粉付け用粉剤、軟膏
または滴剤）でヒトおよび動物に用いられ、そして中空
空間または体の空洞内の感染の治療で用いられ得る。適
切な調剤は、注射液、経口治療用液剤および懸濁剤、ゲ
ル、注ぐ調剤、乳剤、軟膏または滴剤である。局所治療
では、眼科用および皮膚科用調剤、銀塩および他の塩
類、耳用滴剤、目用軟膏、粉剤または液剤が用いられ得
る。
（bucally）、非経口（静脈内、筋肉内および皮下）、
槽内、膣内、腹こう内または局所（粉付け用粉剤、軟膏
または滴剤）でヒトおよび動物に用いられ、そして中空
空間または体の空洞内の感染の治療で用いられ得る。適
切な調剤は、注射液、経口治療用液剤および懸濁剤、ゲ
ル、注ぐ調剤、乳剤、軟膏または滴剤である。局所治療
では、眼科用および皮膚科用調剤、銀塩および他の塩
類、耳用滴剤、目用軟膏、粉剤または液剤が用いられ得
る。
【００８６】更に、ヒトおよび動物に対してゲル、粉
剤、粉付け用粉剤、錠剤、徐放錠剤、プレミックス（pr
emixes）、濃縮物、粒剤、ペレット、カプセル、カプレ
ット、エーロゾル、スプレーおよび吸入剤を用いること
ができる。本発明に従う化合物は更に、他の担体材料、
例えばプラスチック（例えば局所治療用プラスチック
鎖）、コラーゲンまたは骨セメントの中に組み込まれ得
る。
剤、粉付け用粉剤、錠剤、徐放錠剤、プレミックス（pr
emixes）、濃縮物、粒剤、ペレット、カプセル、カプレ
ット、エーロゾル、スプレーおよび吸入剤を用いること
ができる。本発明に従う化合物は更に、他の担体材料、
例えばプラスチック（例えば局所治療用プラスチック
鎖）、コラーゲンまたは骨セメントの中に組み込まれ得
る。
【００８７】
【詳細な記述】以下は本発明の化合物を製造するに好適
な方法を記述するものである。
な方法を記述するものである。
【００８８】試薬および装置 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルエーテル
（Ｅｔ2Ｏ）およびアセトニトリルを、使用に先立って
水素化カルシウムから蒸留した。特に明記されていない
限り、以下の実施例で考察する全ての試薬は、U.S. ven
der Spectrum Chemicals Mfg. Corp.、 New Brunswick、
NJを通してAldrich Chemical Co、 Milwakee、 WIまたはJ
anssen Chimicaから商業的に入手可能であった。
（Ｅｔ2Ｏ）およびアセトニトリルを、使用に先立って
水素化カルシウムから蒸留した。特に明記されていない
限り、以下の実施例で考察する全ての試薬は、U.S. ven
der Spectrum Chemicals Mfg. Corp.、 New Brunswick、
NJを通してAldrich Chemical Co、 Milwakee、 WIまたはJ
anssen Chimicaから商業的に入手可能であった。
【００８９】全ての反応を、オーブン乾燥（１４０℃）
ガラス器具内で行い、これを使用に先立ってアルゴン下
で冷却した。２３０−４００メッシュのシリカゲル（３
５−７０ｕｍ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラ
フィーを用いるか或は２０ｕｍまたは１０ｕｍのシリカ
が充填されているカラムが備わっているShimadzu LC-8A
調製用液体クロマトグラフィーを用いた中／高圧液クロ
で、粗生成物の精製を行った。アルミニウム裏地が備わ
っているシリカゲルプレート上で薄層クロマトグラフィ
ー（ＴＬＣ）を実施し、ＵＶ光またはヨウ素蒸気チャン
バを用いて可視化を行った。
ガラス器具内で行い、これを使用に先立ってアルゴン下
で冷却した。２３０−４００メッシュのシリカゲル（３
５−７０ｕｍ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラ
フィーを用いるか或は２０ｕｍまたは１０ｕｍのシリカ
が充填されているカラムが備わっているShimadzu LC-8A
調製用液体クロマトグラフィーを用いた中／高圧液クロ
で、粗生成物の精製を行った。アルミニウム裏地が備わ
っているシリカゲルプレート上で薄層クロマトグラフィ
ー（ＴＬＣ）を実施し、ＵＶ光またはヨウ素蒸気チャン
バを用いて可視化を行った。
【００９０】ＧＮ−ＯＭＥＧＡ−３００スペクトロメー
ターを用い３００ＭＨｚでプロトン（1Ｈ）核磁気共鳴
（ＮＭＲ）スペクトルを得た。同じスペクトロメーター
を用い７５ＭＨｚで炭素（13Ｃ）ＮＭＲを得た。電子衝
撃イオン化（ＥＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、または高
速原子衝撃（ＦＡＢ）を用いたKratos-MS 80RFAスペク
トロメーターで、質量スペクトルデータを得た。液体セ
シウム二次イオン（ＬＳＩ）技術、即ち高速原子衝撃
（ＦＡＢ）の最近版を用いたKratos CONCEPT I-Hスペク
トロメーターで、質量スペクトル（ＭＳ）データを得
た。
ターを用い３００ＭＨｚでプロトン（1Ｈ）核磁気共鳴
（ＮＭＲ）スペクトルを得た。同じスペクトロメーター
を用い７５ＭＨｚで炭素（13Ｃ）ＮＭＲを得た。電子衝
撃イオン化（ＥＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、または高
速原子衝撃（ＦＡＢ）を用いたKratos-MS 80RFAスペク
トロメーターで、質量スペクトルデータを得た。液体セ
シウム二次イオン（ＬＳＩ）技術、即ち高速原子衝撃
（ＦＡＢ）の最近版を用いたKratos CONCEPT I-Hスペク
トロメーターで、質量スペクトル（ＭＳ）データを得
た。
【００９１】Thomas Hooverキャピラリー融点装置を用
い、開放末端キャピラリーの中で融点を測定し、補正を
行っていない。
い、開放末端キャピラリーの中で融点を測定し、補正を
行っていない。
【００９２】以下の実験セクションで用いる省略形は下
記の試薬を表している。ＤＣＣは１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルア
ミノピリジンであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であ
り、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水
化物である。
記の試薬を表している。ＤＣＣは１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルア
ミノピリジンであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であ
り、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水
化物である。
【００９３】１−［Ｘ］−Ｌ−イソロイシンとして記述
するアミノ酸誘導体は、α−アミノ基がフラグメントＸ
に付いているアミノ酸イソロイシンのＬ−異性体の誘導
体を表すことを意味している。同様な様式で、１−［１
−［Ｘ］−Ｌ−プロリン］−Ｌ−イソロイシンは、図式
的に
するアミノ酸誘導体は、α−アミノ基がフラグメントＸ
に付いているアミノ酸イソロイシンのＬ−異性体の誘導
体を表すことを意味している。同様な様式で、１−［１
−［Ｘ］−Ｌ−プロリン］−Ｌ−イソロイシンは、図式
的に
【００９４】
【化２２】
【００９５】として表され得るフラグメントを表すこと
を意味している。
を意味している。
【００９６】
【実施例】実施例１
【００９７】
【化２３】
【００９８】１−［２−（Ｓ）−メタンスルホニルアミ
ノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニ
ルブチルアミド ａ）１−チオ−１−［２−（Ｓ）−［［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルペン
チル］−Ｌ−プロリンのベンジルエステル 以前に記述された操作（Synthesis、 1979、 941）を用い
てこの化合物を４９％収率で調製した。この化合物の1
Ｈ ＮＭＲはその構造と一致していた。
ノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニ
ルブチルアミド ａ）１−チオ−１−［２−（Ｓ）−［［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルペン
チル］−Ｌ−プロリンのベンジルエステル 以前に記述された操作（Synthesis、 1979、 941）を用い
てこの化合物を４９％収率で調製した。この化合物の1
Ｈ ＮＭＲはその構造と一致していた。
【００９９】Ｒｆ＝０．６１（ジクロロメタン中２％の
メタノール）。
メタノール）。
【０１００】ｂ）１−［２−（Ｓ）−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルペ
ンチル］−Ｌ−プロリン 実施例１ａの表題化合物（８．１４ｇ）を無水エタノー
ル（３０ｍＬ）の中に溶解させた後、＃２ラネーニッケ
ル（無水エタノール中１：１ｖ／ｖのスラリーを６０ｍ
Ｌ）を用い２２℃で２時間処理した。この反応物をガラ
スフリットで濾過して、エタノール（７００ｍＬ）で洗
浄した。この濾液を減圧下で濃縮した後、シリカゲル使
用クロマトグラフィーにかけることにより、１．０５ｇ
（１８％）の表題化合物と、８３５ｍｇ（１１％）の１
−［２−（Ｓ）−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロ
リンのベンジルエステルが得られた。これらの化合物両
方の1Ｈ ＮＭＲはそれらの構造と一致していた。
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルペ
ンチル］−Ｌ−プロリン 実施例１ａの表題化合物（８．１４ｇ）を無水エタノー
ル（３０ｍＬ）の中に溶解させた後、＃２ラネーニッケ
ル（無水エタノール中１：１ｖ／ｖのスラリーを６０ｍ
Ｌ）を用い２２℃で２時間処理した。この反応物をガラ
スフリットで濾過して、エタノール（７００ｍＬ）で洗
浄した。この濾液を減圧下で濃縮した後、シリカゲル使
用クロマトグラフィーにかけることにより、１．０５ｇ
（１８％）の表題化合物と、８３５ｍｇ（１１％）の１
−［２−（Ｓ）−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロ
リンのベンジルエステルが得られた。これらの化合物両
方の1Ｈ ＮＭＲはそれらの構造と一致していた。
【０１０１】ｃ）１−［２−（Ｓ）−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルペ
ンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチルアミド 実施例１ｂの表題化合物（３９２ｍｇ）、１，３−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（３８６ｍｇ）、ジメチル
アミノピリジン（１５２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール一水化物（１９１ｍｇ）およびトリエチル
アミン（３５０ｕＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）の中に溶解させ
た後、４−フェニルブチルアミン（２９６ｕＬ）で処理
した。この反応物を２０℃で１２時間撹拌した後、減圧
下で濃縮した。この残渣をジクロロメタンに溶解させ、
そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶
液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、減圧下で濃縮
することにより、油状物が得られた。この油状物を酸性
シリカゲル使用クロマトグラフィーにかけることによ
り、表題の化合物が３５６ｍｇ（６４％）得られた。こ
の化合物の1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析値はこ
の構造と一致していた。
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルペ
ンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチルアミド 実施例１ｂの表題化合物（３９２ｍｇ）、１，３−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（３８６ｍｇ）、ジメチル
アミノピリジン（１５２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール一水化物（１９１ｍｇ）およびトリエチル
アミン（３５０ｕＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）の中に溶解させ
た後、４−フェニルブチルアミン（２９６ｕＬ）で処理
した。この反応物を２０℃で１２時間撹拌した後、減圧
下で濃縮した。この残渣をジクロロメタンに溶解させ、
そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶
液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、減圧下で濃縮
することにより、油状物が得られた。この油状物を酸性
シリカゲル使用クロマトグラフィーにかけることによ
り、表題の化合物が３５６ｍｇ（６４％）得られた。こ
の化合物の1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析値はこ
の構造と一致していた。
【０１０２】Ｒｆ＝０．２６（ヘキサン中５０％のＥｔ
ＯＡｃ）。
ＯＡｃ）。
【０１０３】ＬＳＩＭＳ＝４４６；（Ｃ26Ｈ43Ｎ3Ｏ3に
関して計算した質量＝４４５．６２）。
関して計算した質量＝４４５．６２）。
【０１０４】ｄ）１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−メチ
ルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチルアミ
ド 実施例１ｃの表題化合物（４５５ｍｇ）をジクロロメタ
ン（３ｍＬ）の中に溶解させた後、トリフルオロ酢酸
（３ｍＬ）で処理した。この反応物を２０℃で３時間撹
拌した後、減圧下で濃縮した。この残渣をジクロロメタ
ンに溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽
和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した
後、減圧下で濃縮することにより、この遊離アミンが３
３２ｍｇ（９４％）得られた。この化合物の1Ｈ ＮＭＲ
はこの構造と一致しており、そしてこのアミンを次の反
応で直接用いた。
ルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチルアミ
ド 実施例１ｃの表題化合物（４５５ｍｇ）をジクロロメタ
ン（３ｍＬ）の中に溶解させた後、トリフルオロ酢酸
（３ｍＬ）で処理した。この反応物を２０℃で３時間撹
拌した後、減圧下で濃縮した。この残渣をジクロロメタ
ンに溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽
和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した
後、減圧下で濃縮することにより、この遊離アミンが３
３２ｍｇ（９４％）得られた。この化合物の1Ｈ ＮＭＲ
はこの構造と一致しており、そしてこのアミンを次の反
応で直接用いた。
【０１０５】１ｅ）１−［２−（Ｓ）−メタンスルホニ
ルアミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド 丸底フラスコの中に、１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−
メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチル
アミド（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（２０ｕＬ）お
よび無水ジクロロメタン（１ｍＬ）を入れた。この溶液
を−７８℃に冷却した後、メタンスルホニルクロライド
（７ｕＬ）を加えた。この添加が終了した後、この溶液
を０℃にまで温め、続いて２２℃まで温めた。この反応
混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ＮａＣｌ水
溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、減圧下で蒸
発させ、そしてシリカ使用クロマトグラフィーにかける
ことにより、表題の化合物が１１ｍｇ（４５％）得られ
た。この化合物の1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析
値はこの構造と一致していた。
ルアミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド 丸底フラスコの中に、１−［２−（Ｓ）−アミノ−４−
メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチル
アミド（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（２０ｕＬ）お
よび無水ジクロロメタン（１ｍＬ）を入れた。この溶液
を−７８℃に冷却した後、メタンスルホニルクロライド
（７ｕＬ）を加えた。この添加が終了した後、この溶液
を０℃にまで温め、続いて２２℃まで温めた。この反応
混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ＮａＣｌ水
溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、減圧下で蒸
発させ、そしてシリカ使用クロマトグラフィーにかける
ことにより、表題の化合物が１１ｍｇ（４５％）得られ
た。この化合物の1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析
値はこの構造と一致していた。
【０１０６】Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ）。
【０１０７】ＬＳＩＭＳ＝４２４；（Ｃ22Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓ
に関して計算した質量＝４２３．６０）。
に関して計算した質量＝４２３．６０）。
【０１０８】実施例２
【０１０９】
【化２４】
【０１１０】１−［２−（Ｓ）−（トルエン−４−スル
ホニルアミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリン
の４−フェニルブチルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（２０ｍｇ）をｐ−トルエンスル
ホニルクロライド（１６ｍｇ）で処理することにより、
表題の化合物が１３ｍｇ（４４％）得られた。この化合
物の1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析値はこの構造
と一致していた。
ホニルアミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリン
の４−フェニルブチルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（２０ｍｇ）をｐ−トルエンスル
ホニルクロライド（１６ｍｇ）で処理することにより、
表題の化合物が１３ｍｇ（４４％）得られた。この化合
物の1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析値はこの構造
と一致していた。
【０１１１】Ｒｆ＝０．５４（ＥｔＯＡｃ）。
【０１１２】ＬＳＩＭＳ＝５００；（Ｃ28Ｈ41Ｎ3Ｏ3Ｓ
に関して計算した質量＝４９９．６９）。
に関して計算した質量＝４９９．６９）。
【０１１３】実施例３
【０１１４】
【化２５】
【０１１５】１−［２−（Ｓ）−（キノリン−８−スル
ホニルアミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリン
の４−フェニルブチルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（４０ｍｇ）を８−キノリンスル
ホニルクロライド（４０ｍｇ）で処理することにより、
表題の化合物が３３ｍｇ（５４％）得られた。この化合
物の1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析値はこの構造
と一致していた。
ホニルアミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリン
の４−フェニルブチルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（４０ｍｇ）を８−キノリンスル
ホニルクロライド（４０ｍｇ）で処理することにより、
表題の化合物が３３ｍｇ（５４％）得られた。この化合
物の1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析値はこの構造
と一致していた。
【０１１６】Ｒｆ＝０．４４（ＥｔＯＡｃ）。
【０１１７】ＬＳＩＭＳ＝５３７；（Ｃ30Ｈ40Ｎ4Ｏ3Ｓ
に関して計算した質量＝５３６．７１）。
に関して計算した質量＝５３６．７１）。
【０１１８】実施例４
【０１１９】
【化２６】
【０１２０】１−［２−（Ｓ）−（２−アセチルアミノ
−４−メチル−５−チアゾールスルホニルアミノ）−４
−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチ
ルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（１１６ｍｇ）を２−アセトアミ
ド−４−メチル−５−チアゾールスルホニルクロライド
（１１６ｍｇ）で処理することにより、表題の化合物が
６０ｍｇ（３５％）得られた。この化合物の1Ｈ ＮＭＲ
および質量スペクトル分析値はこの構造と一致してい
た。
−４−メチル−５−チアゾールスルホニルアミノ）−４
−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチ
ルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（１１６ｍｇ）を２−アセトアミ
ド−４−メチル−５−チアゾールスルホニルクロライド
（１１６ｍｇ）で処理することにより、表題の化合物が
６０ｍｇ（３５％）得られた。この化合物の1Ｈ ＮＭＲ
および質量スペクトル分析値はこの構造と一致してい
た。
【０１２１】Ｒｆ＝０．４９（ジクロロメタン中４．８
％のメタノール）。
％のメタノール）。
【０１２２】ＬＳＩＭＳ＝５６４；（Ｃ27Ｈ41Ｎ5Ｏ4Ｓ
2に関して計算した質量＝５６３．７６）。
2に関して計算した質量＝５６３．７６）。
【０１２３】実施例５
【０１２４】
【化２７】
【０１２５】１−［２−（Ｓ）−（チオフェン−２−ス
ルホニルアミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリ
ンの４−フェニルブチルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（１１５ｍｇ）を２−チオフェン
スルホニルクロライド（８０ｕＬ）で処理することによ
り、表題の化合物が１０７ｍｇ（７５％）得られた。こ
の化合物の1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析値はこ
の構造と一致していた。
ルホニルアミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリ
ンの４−フェニルブチルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（１１５ｍｇ）を２−チオフェン
スルホニルクロライド（８０ｕＬ）で処理することによ
り、表題の化合物が１０７ｍｇ（７５％）得られた。こ
の化合物の1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析値はこ
の構造と一致していた。
【０１２６】Ｒｆ＝０．４９（ジクロロメタン中４．８
％のメタノール）。
％のメタノール）。
【０１２７】ＬＳＩＭＳ＝４９２；（Ｃ25Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓ
2に関して計算した質量＝４９１．６９）。
2に関して計算した質量＝４９１．６９）。
【０１２８】実施例６
【０１２９】
【化２８】
【０１３０】１−［２−（Ｓ）−（２−フェニル−エテ
ンスルホニルアミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−プ
ロリンの４−フェニルブチルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（１２４ｍｇ）をトランス−ベー
タ−スチレンスルホニルクロライド（８２ｍｇ）で処理
することにより、表題の化合物が１１１ｍｇ（６７％）
得られた。この化合物の1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクト
ル分析値はこの構造と一致していた。
ンスルホニルアミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−プ
ロリンの４−フェニルブチルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（１２４ｍｇ）をトランス−ベー
タ−スチレンスルホニルクロライド（８２ｍｇ）で処理
することにより、表題の化合物が１１１ｍｇ（６７％）
得られた。この化合物の1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクト
ル分析値はこの構造と一致していた。
【０１３１】Ｒｆ＝０．５１（ＥｔＯＡｃ）。
【０１３２】ＬＳＩＭＳ＝５１２；（Ｃ29Ｈ41Ｎ3Ｏ3Ｓ
に関して計算した質量＝５１１．７０）。
に関して計算した質量＝５１１．７０）。
【０１３３】実施例７
【０１３４】
【化２９】
【０１３５】１−［２−（Ｓ）−（７，７−ジメチル−
２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−１−イル
メタンスルホニルアミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ
−プロリンの４−フェニルブチルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（１３２ｍｇ）を（−）−１０−
樟脳スルホニルクロライド（１０８ｍｇ）で処理するこ
とにより、表題の化合物が９９ｍｇ（５１％）得られ
た。この化合物の1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析
値はこの構造と一致していた。
２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−１−イル
メタンスルホニルアミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ
−プロリンの４−フェニルブチルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（１３２ｍｇ）を（−）−１０−
樟脳スルホニルクロライド（１０８ｍｇ）で処理するこ
とにより、表題の化合物が９９ｍｇ（５１％）得られ
た。この化合物の1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析
値はこの構造と一致していた。
【０１３６】Ｒｆ＝０．５６（ＥｔＯＡｃ）。
【０１３７】ＬＳＩＭＳ＝５６０；（Ｃ31Ｈ49Ｎ3Ｏ4Ｓ
に関して計算した質量＝５５９．７８）。
に関して計算した質量＝５５９．７８）。
【０１３８】実施例８
【０１３９】
【化３０】
【０１４０】１−［２−（Ｓ）−（５−［イソキサゾー
ル−３−イル］−チオフェン−２−スルホニルアミノ）
−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニル
ブチルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（１２３ｍｇ）を５−（イソキサ
ゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホニルクロラ
イド（MaybridgeChemical：１２５ｍｇ）で処理するこ
とにより、表題の化合物が２４ｍｇ（１３％）得られ
た。この化合物の1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析
値はこの構造と一致していた。
ル−３−イル］−チオフェン−２−スルホニルアミノ）
−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニル
ブチルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（１２３ｍｇ）を５−（イソキサ
ゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホニルクロラ
イド（MaybridgeChemical：１２５ｍｇ）で処理するこ
とにより、表題の化合物が２４ｍｇ（１３％）得られ
た。この化合物の1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析
値はこの構造と一致していた。
【０１４１】Ｒｆ＝０．２８（ジクロロメタン中３．２
％のメタノール）。
％のメタノール）。
【０１４２】ＬＳＩＭＳ＝５５９；（Ｃ28Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ
2に関して計算した質量＝５５８．７３）。
2に関して計算した質量＝５５８．７３）。
【０１４３】実施例９
【０１４４】
【化３１】
【０１４５】１−［２−（Ｓ）−（メチルスルホニルメ
タンスルホニルアミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−
プロリンの４−フェニルブチルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（１１４ｍｇ）をメチルスルホニ
ルメチルスルホニルクロライド（Maybridge Chemical：
１０３ｍｇ）で処理することにより、表題の化合物が３
８ｍｇ（２６％）得られた。この化合物の1Ｈ ＮＭＲお
よび質量スペクトル分析値はこの構造と一致していた。
タンスルホニルアミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−
プロリンの４−フェニルブチルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（１１４ｍｇ）をメチルスルホニ
ルメチルスルホニルクロライド（Maybridge Chemical：
１０３ｍｇ）で処理することにより、表題の化合物が３
８ｍｇ（２６％）得られた。この化合物の1Ｈ ＮＭＲお
よび質量スペクトル分析値はこの構造と一致していた。
【０１４６】Ｒｆ＝０．５６（ＥｔＯＡｃ）。
【０１４７】ＬＳＩＭＳ＝５０２；（Ｃ23Ｈ39Ｎ3Ｏ5Ｓ
2に関して計算した質量＝５０１．６８）。
2に関して計算した質量＝５０１．６８）。
【０１４８】実施例１０
【０１４９】
【化３２】
【０１５０】１−［２−（Ｓ）−（２’，４’，６’−
トリイソプロピルベンゼンスルホニルアミノ）−４−メ
チルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチルア
ミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（１３６ｍｇ）を２，４，６−ト
リイソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（１６３
ｍｇ）で処理することにより、表題の化合物が７５ｍｇ
（３４％）得られた。この化合物の1Ｈ ＮＭＲおよび質
量スペクトル分析値はこの構造と一致していた。
トリイソプロピルベンゼンスルホニルアミノ）−４−メ
チルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチルア
ミド 実施例１ｅに記述した操作を用いて、１−［２−（Ｓ）
−アミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド（１３６ｍｇ）を２，４，６−ト
リイソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（１６３
ｍｇ）で処理することにより、表題の化合物が７５ｍｇ
（３４％）得られた。この化合物の1Ｈ ＮＭＲおよび質
量スペクトル分析値はこの構造と一致していた。
【０１５１】Ｒｆ＝０．６５（ＥｔＯＡｃ）。
【０１５２】ＬＳＩＭＳ＝６３２；（Ｃ36Ｈ57Ｎ3Ｏ3Ｓ
に関して計算した質量＝６１１．９０）。
に関して計算した質量＝６１１．９０）。
【０１５３】実施例１１
【０１５４】
【化３３】
【０１５５】１−［１−［２−（Ｓ）−メタンスルホニ
ルアミノ）−３−（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｌ−ホモ
プロリル］−Ｌ−イソロイシンのベンジルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用い、−７８℃で、１−
［２−（Ｓ）−アミノ−３−（Ｓ）−メチルペンチル］
−Ｌ−ホモプロリンの４−フェニルブチルアミド（７２
２ｍｇ）をメタンスルホニルクロライド（１３０ｕＬ）
でアシル化することにより、表題の化合物が３４７ｍｇ
（４１％）得られた。この化合物の1Ｈ ＮＭＲおよび質
量スペクトル分析値はこの構造と一致していた。
ルアミノ）−３−（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｌ−ホモ
プロリル］−Ｌ−イソロイシンのベンジルアミド 実施例１ｅに記述した操作を用い、−７８℃で、１−
［２−（Ｓ）−アミノ−３−（Ｓ）−メチルペンチル］
−Ｌ−ホモプロリンの４−フェニルブチルアミド（７２
２ｍｇ）をメタンスルホニルクロライド（１３０ｕＬ）
でアシル化することにより、表題の化合物が３４７ｍｇ
（４１％）得られた。この化合物の1Ｈ ＮＭＲおよび質
量スペクトル分析値はこの構造と一致していた。
【０１５６】Ｒｆ＝０．５９（ＥｔＯＡｃ）。
【０１５７】ＬＳＩＭＳ＝５０９；（Ｃ26Ｈ44Ｎ4Ｏ4Ｓ
に関して計算した質量＝５０８．７０）。
に関して計算した質量＝５０８．７０）。
【０１５８】本化合物が示す免疫抑制特性を下記のアッ
セイで評価した。
セイで評価した。
【０１５９】１）ＰＰＩアーゼ活性の阻害 このアッセイは、原則として、Kofron他、 1991、 Bioche
mistry 30:6127に記述されている操作に従う。用いる主
要な３つの試薬は、ＰＰＩアーゼ、ＰＰＩアーゼ用基
質、および選択した本発明の阻害剤化合物である。この
アッセイの背後にある基本原理は、この基質のシス異性
体をトランス形態に変換することにあり、この変換をＰ
ＰＩアーゼに触媒させる。本質的に、これらの選択した
化合物に関するＰＰＩアーゼ活性阻害を測定する。Ｐ２
位置にプロリンを含んでいるペプチドのキモトリプシン
基質は、このトランス異性体構造の中にＰｈｅ−Ｐｒｏ
結合が存在している場合にのみキモトリプシンによる開
裂を受ける。キモトリプシンが過剰に存在していると、
これらのトランスペプチド異性体の全てが約５秒以内に
開裂して、シス形態のみが残る。
mistry 30:6127に記述されている操作に従う。用いる主
要な３つの試薬は、ＰＰＩアーゼ、ＰＰＩアーゼ用基
質、および選択した本発明の阻害剤化合物である。この
アッセイの背後にある基本原理は、この基質のシス異性
体をトランス形態に変換することにあり、この変換をＰ
ＰＩアーゼに触媒させる。本質的に、これらの選択した
化合物に関するＰＰＩアーゼ活性阻害を測定する。Ｐ２
位置にプロリンを含んでいるペプチドのキモトリプシン
基質は、このトランス異性体構造の中にＰｈｅ−Ｐｒｏ
結合が存在している場合にのみキモトリプシンによる開
裂を受ける。キモトリプシンが過剰に存在していると、
これらのトランスペプチド異性体の全てが約５秒以内に
開裂して、シス形態のみが残る。
【０１６０】このシスペプチドは低率であるが自然発生
的にトランス異性体に変化する。このシスからトランス
への変換は、イソメラーゼ類を触媒として用いると、こ
のような自然発生的変換よりもずっと速い速度で生じ
る。ＰＰＩアーゼ活性を示す蛋白質が上記イソメラーゼ
類の例である。異性化が生じた後、このペプチドはキモ
トリプシンによる開裂を受けてｐ−ニトロアニリンを放
出するが、これは３９０ｎｍで監視され得る。次に、EN
ZFITTERプログラム（Leatherbarrow、 BIOSOFT、 Cambrid
ge、 Unitd Kingdom）を利用した一次レートプラスオフ
セット方程式（first order rate plus offset equatio
n）を用いて、この放出速度を計算する。
的にトランス異性体に変化する。このシスからトランス
への変換は、イソメラーゼ類を触媒として用いると、こ
のような自然発生的変換よりもずっと速い速度で生じ
る。ＰＰＩアーゼ活性を示す蛋白質が上記イソメラーゼ
類の例である。異性化が生じた後、このペプチドはキモ
トリプシンによる開裂を受けてｐ−ニトロアニリンを放
出するが、これは３９０ｎｍで監視され得る。次に、EN
ZFITTERプログラム（Leatherbarrow、 BIOSOFT、 Cambrid
ge、 Unitd Kingdom）を利用した一次レートプラスオフ
セット方程式（first order rate plus offset equatio
n）を用いて、この放出速度を計算する。
【０１６１】実施例１２ ＰＰＩアーゼ阻害アッセイ プラスチック製キュベットの中に、９５０ｕＬの氷冷ア
ッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１
００ｍＭのＮａＣｌ）、１０ｕＬのＦＫＢＰ（１０ｍＭ
のトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、
１ｍＭのジチオトレイトール中２．５ｕＭ）、２５ｕＬ
のキモトリプシン（１ｍＭのＨＣｌの１ｍＬ当たり５０
ｍｇ）、および１０ｕＬの試験化合物（ジメチルスルホ
キサイド中種々の濃度）を入れる。５ｕＬの基質（トリ
フルオロエタノール中２３５ｍＭのＬｉＣｌの１ｍＬ当
たり５ｍｇのスクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐ
ｈｅ−パラ−ニトロアニリド）を添加することによって
この反応を開始させる。
ッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１
００ｍＭのＮａＣｌ）、１０ｕＬのＦＫＢＰ（１０ｍＭ
のトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、
１ｍＭのジチオトレイトール中２．５ｕＭ）、２５ｕＬ
のキモトリプシン（１ｍＭのＨＣｌの１ｍＬ当たり５０
ｍｇ）、および１０ｕＬの試験化合物（ジメチルスルホ
キサイド中種々の濃度）を入れる。５ｕＬの基質（トリ
フルオロエタノール中２３５ｍＭのＬｉＣｌの１ｍＬ当
たり５ｍｇのスクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐ
ｈｅ−パラ−ニトロアニリド）を添加することによって
この反応を開始させる。
【０１６２】Beckman DU70分光光度計を用いて、時間に
対する３９０ｎｍにおける吸収を９０秒間監視する。こ
の時間に対する吸収のデータファイルをＩＢＭ ＸＴコ
ンピューターに送り、市販ENZFITTERプログラムを用い
て速度定数を決定した。各組のデータに関して触媒なし
の変換率を測定することにより、阻害されていない酵素
の速度を決定する。これらのデータを阻害％として表
し、下記の如く計算する。
対する３９０ｎｍにおける吸収を９０秒間監視する。こ
の時間に対する吸収のデータファイルをＩＢＭ ＸＴコ
ンピューターに送り、市販ENZFITTERプログラムを用い
て速度定数を決定した。各組のデータに関して触媒なし
の変換率を測定することにより、阻害されていない酵素
の速度を決定する。これらのデータを阻害％として表
し、下記の如く計算する。
【０１６３】
【数１】
【０１６４】ここで、ｋobsは、選択した試験化合物が
存在している時の速度であり、ｋuncatは、酵素が存在
していない時の速度であり、そしてｋuninhは、酵素が
存在していて阻害剤が存在していない時の速度である。
阻害剤濃度に対する阻害パーセントとしてデータをプロ
ットする。酵素活性の５０％阻害（ＩＣ50）を生じさせ
るに必要な阻害剤濃度値を、非線形最小二乗回帰分析
（nonlinear least squaresregression analysis）で決
定した。
存在している時の速度であり、ｋuncatは、酵素が存在
していない時の速度であり、そしてｋuninhは、酵素が
存在していて阻害剤が存在していない時の速度である。
阻害剤濃度に対する阻害パーセントとしてデータをプロ
ットする。酵素活性の５０％阻害（ＩＣ50）を生じさせ
るに必要な阻害剤濃度値を、非線形最小二乗回帰分析
（nonlinear least squaresregression analysis）で決
定した。
【０１６５】
【表１】
【０１６６】結果：試験した化合物の結果を上の表１に
示す。前に述べたように、最初は、免疫抑制にとってＰ
ＰＩアーゼ活性阻害が必要であり充分であるか否かは明
らかでなかった。現在普及している考えは、このＰＰＩ
アーゼ酵素への結合は必要であるかもしれないが充分で
はないと言う考えである。従って、ＰＰＩアーゼ阻害に
関するデータは、与えれられた化合物が生産的にＦＫＢ
Ｐと相互作用し得るか否かを検出するアッセイと見なさ
れ得る。
示す。前に述べたように、最初は、免疫抑制にとってＰ
ＰＩアーゼ活性阻害が必要であり充分であるか否かは明
らかでなかった。現在普及している考えは、このＰＰＩ
アーゼ酵素への結合は必要であるかもしれないが充分で
はないと言う考えである。従って、ＰＰＩアーゼ阻害に
関するデータは、与えれられた化合物が生産的にＦＫＢ
Ｐと相互作用し得るか否かを検出するアッセイと見なさ
れ得る。
【０１６７】２）ヒトＴリンパ球の阻害 試験化合物が示す免疫抑制活性のプロファイルを得る目
的で、マイトジェン誘発Ｔ細胞増殖の阻害を用いること
ができる。以下に示すアッセイの記述において、マイト
ジェン誘発Ｔ細胞増殖を用いて、本発明の選択した化合
物が示す阻害効力を試験した。
的で、マイトジェン誘発Ｔ細胞増殖の阻害を用いること
ができる。以下に示すアッセイの記述において、マイト
ジェン誘発Ｔ細胞増殖を用いて、本発明の選択した化合
物が示す阻害効力を試験した。
【０１６８】Mishell他編集、1980「細胞免疫学で選択
された方法」（Selected Methods inCellular Immunolo
gy）、156-161頁、 W.H. Freeman & Co.、 San Fransisc
o、 CAの中でBradleyが記述したアッセイと同様なアッセ
イにおいて、Ｔ細胞レセプタを含む細胞表面分子と結合
するフィトヘムアグルチニン（ＰＨＡ）と一緒にインキ
ュベートすることによってＴ細胞を刺激した。この刺激
により増殖が生じ、これは、細胞ＤＮＡへの［3Ｈ］−
チミジン取り込みにより測定され得る。
された方法」（Selected Methods inCellular Immunolo
gy）、156-161頁、 W.H. Freeman & Co.、 San Fransisc
o、 CAの中でBradleyが記述したアッセイと同様なアッセ
イにおいて、Ｔ細胞レセプタを含む細胞表面分子と結合
するフィトヘムアグルチニン（ＰＨＡ）と一緒にインキ
ュベートすることによってＴ細胞を刺激した。この刺激
により増殖が生じ、これは、細胞ＤＮＡへの［3Ｈ］−
チミジン取り込みにより測定され得る。
【０１６９】これらの培養物に種々の濃度の化合物を添
加してＴ細胞増殖に対する効果を測定することにより、
本発明の化合物が示す免疫抑制特性を決定することがで
きる。
加してＴ細胞増殖に対する効果を測定することにより、
本発明の化合物が示す免疫抑制特性を決定することがで
きる。
【０１７０】実施例１３ ヒトＴ細胞増殖抑制アッセイ New York Blood Center、 New York、 NYから新鮮なロイ
コパックス（LeukoPaks）を入手した。赤血球および白
血球を含む細胞を、ハンクス液（ＨＢＳＳ）（GIBCO、 G
rand Island、 NY）で希釈した後、無菌の５０ｍＬ円錐
形遠心分離管の中に入っているLymphoprep（Nycomed Ph
arma AS、 Oslo、 Norway）の上に層状に置いた。４℃で
１５分間２００Ｘｇで遠心分離にかけた後、ハンクス液
／Nycomed界面でリンパ球を単離した。これらのリンパ
球を、２％のウシ血清アルブミン（ＦＢＳ）（Sigma Ch
emical Co.、 St. Louis、 MO）、１％のＨＥＰＥＳ緩衝
液（GIBCO）および１％のペニシリン−ストレプトマイ
シン溶液（GIBCO）が入っている最小必須培地（GIBCO）
で洗浄した。
コパックス（LeukoPaks）を入手した。赤血球および白
血球を含む細胞を、ハンクス液（ＨＢＳＳ）（GIBCO、 G
rand Island、 NY）で希釈した後、無菌の５０ｍＬ円錐
形遠心分離管の中に入っているLymphoprep（Nycomed Ph
arma AS、 Oslo、 Norway）の上に層状に置いた。４℃で
１５分間２００Ｘｇで遠心分離にかけた後、ハンクス液
／Nycomed界面でリンパ球を単離した。これらのリンパ
球を、２％のウシ血清アルブミン（ＦＢＳ）（Sigma Ch
emical Co.、 St. Louis、 MO）、１％のＨＥＰＥＳ緩衝
液（GIBCO）および１％のペニシリン−ストレプトマイ
シン溶液（GIBCO）が入っている最小必須培地（GIBCO）
で洗浄した。
【０１７１】本質的に、Morimoto他、 1983、 J. Immuno
l. 130:157が記述したヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）ロゼッ
ト形成を用いて、さらなるＴ細胞の精製を行った。これ
らの単離したリンパ球を、１ｍＬ当たり２Ｘ１０7個の
細胞になるように調整した後、この細胞懸濁液の一定分
量５ｍＬを、５ｍＬの５％ＳＲＢＣ（Cappel、 Organon
Technika Corp.、 West Chester、 PA）懸濁液と一緒に室
温で１０分間インキュベートした。３００ｒｐｍで１０
分間遠心分離にかけることにより、これらの細胞を穏や
かにペレット化した後、室温で１時間インキュベートす
ることにより、ロゼット形成を生じさせた。これらの細
胞を穏やかに再懸濁させ、Lymphoprepの上に層状に置い
た後、５００Ｘｇで３０分間遠心分離にかける。ロゼッ
ト形成したＴ細胞とＳＲＢＣが入っているペレットを、
氷冷却した緩衝塩化アンモニウム（GIBCO）で処理する
ことにより、これらの赤血球を溶解させた。Ｔ細胞をＨ
ＢＳＳで２回洗浄した。
l. 130:157が記述したヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）ロゼッ
ト形成を用いて、さらなるＴ細胞の精製を行った。これ
らの単離したリンパ球を、１ｍＬ当たり２Ｘ１０7個の
細胞になるように調整した後、この細胞懸濁液の一定分
量５ｍＬを、５ｍＬの５％ＳＲＢＣ（Cappel、 Organon
Technika Corp.、 West Chester、 PA）懸濁液と一緒に室
温で１０分間インキュベートした。３００ｒｐｍで１０
分間遠心分離にかけることにより、これらの細胞を穏や
かにペレット化した後、室温で１時間インキュベートす
ることにより、ロゼット形成を生じさせた。これらの細
胞を穏やかに再懸濁させ、Lymphoprepの上に層状に置い
た後、５００Ｘｇで３０分間遠心分離にかける。ロゼッ
ト形成したＴ細胞とＳＲＢＣが入っているペレットを、
氷冷却した緩衝塩化アンモニウム（GIBCO）で処理する
ことにより、これらの赤血球を溶解させた。Ｔ細胞をＨ
ＢＳＳで２回洗浄した。
【０１７２】精製したＴ細胞を、１０％のＦＢＳ（Sigm
a）、２ｍＭのＬ−グルタミン（GIBCO）、１％のペニシ
リン−ストレプトマイシン（GIBCO）および１５ｍＭの
ＨＥＰＥＳ（GIBCO）が入っているＲＰＭＩ−１６４０
（Whittaker Bioproducts、 Walkerville、 MD）で構成さ
れている完全培養培地１ｍＬ当たり２Ｘ１０6個の細胞
になるように再懸濁させた。９６個ウエルプレート（Be
cton Dickinson、 Lincoln Park、 NJ）の中で、Ｔ細胞懸
濁液の一定分量０．１ｍＬと、４０μｇ／ｍＬのＰＨＡ
−Ｍ（Sigma）０．０５ｍＬとを混合した。本発明の化
合物を１０ｍＭでジメチルスルホキサイドの中に溶解さ
せた後、完全培地内で種々に希釈したものを重複させて
ウエルの中に加えた（０．０５ｍＬ／ウエル）。これら
のプレートを、５％の二酸化炭素と９５％の空気が入っ
ている湿った３７℃の雰囲気内で７２時間インキュベー
トした。
a）、２ｍＭのＬ−グルタミン（GIBCO）、１％のペニシ
リン−ストレプトマイシン（GIBCO）および１５ｍＭの
ＨＥＰＥＳ（GIBCO）が入っているＲＰＭＩ−１６４０
（Whittaker Bioproducts、 Walkerville、 MD）で構成さ
れている完全培養培地１ｍＬ当たり２Ｘ１０6個の細胞
になるように再懸濁させた。９６個ウエルプレート（Be
cton Dickinson、 Lincoln Park、 NJ）の中で、Ｔ細胞懸
濁液の一定分量０．１ｍＬと、４０μｇ／ｍＬのＰＨＡ
−Ｍ（Sigma）０．０５ｍＬとを混合した。本発明の化
合物を１０ｍＭでジメチルスルホキサイドの中に溶解さ
せた後、完全培地内で種々に希釈したものを重複させて
ウエルの中に加えた（０．０５ｍＬ／ウエル）。これら
のプレートを、５％の二酸化炭素と９５％の空気が入っ
ている湿った３７℃の雰囲気内で７２時間インキュベー
トした。
【０１７３】［3Ｈ］−チミジン取り込みを測定するこ
とによって増殖を評価した。最後の６時間から成るイン
キュベートを行っている間に、１個のウエル当たり１μ
Ｃｉの［3Ｈ］−チミジン（New England Nuclear、 Bost
on、 MA）を用いてこれらの細胞のパルス標識を行った。
プレート収穫器を用いて、グラスファイバー紙の上にこ
れらの細胞を収穫した後、個々のウエルに相当する細胞
ＤＮＡの中に取り込まれた放射能を、標準的な液体シン
チレーション計数方法で測定した。重複ウエル毎に１分
当たりの平均数（ＣＰＭ）を計算し、そして化合物濃度
に対する平均ＣＰＭの線形回帰分析を用いて、Ｔ細胞の
［3Ｈ］−チミジン取り込みを５０％阻害する化合物濃
度（ＩＣ50）を決定した。
とによって増殖を評価した。最後の６時間から成るイン
キュベートを行っている間に、１個のウエル当たり１μ
Ｃｉの［3Ｈ］−チミジン（New England Nuclear、 Bost
on、 MA）を用いてこれらの細胞のパルス標識を行った。
プレート収穫器を用いて、グラスファイバー紙の上にこ
れらの細胞を収穫した後、個々のウエルに相当する細胞
ＤＮＡの中に取り込まれた放射能を、標準的な液体シン
チレーション計数方法で測定した。重複ウエル毎に１分
当たりの平均数（ＣＰＭ）を計算し、そして化合物濃度
に対する平均ＣＰＭの線形回帰分析を用いて、Ｔ細胞の
［3Ｈ］−チミジン取り込みを５０％阻害する化合物濃
度（ＩＣ50）を決定した。
【０１７４】表２に示すこのアッセイの結果は、本発明
の化合物が示す固有の免疫抑制活性を代表するものであ
る。従って、好適な化合物のいくつかは１０μＭ未満の
濃度で、Ｔ細胞増殖応答を５０％抑制する。
の化合物が示す固有の免疫抑制活性を代表するものであ
る。従って、好適な化合物のいくつかは１０μＭ未満の
濃度で、Ｔ細胞増殖応答を５０％抑制する。
【０１７５】
【表２】
【０１７６】３）ＮＦ−ＡＴアッセイ Ｔ細胞を刺激すると、「ＮＦ−ＡＴ」と表示されるもの
を含むいくつかの転写因子の発現がもたらされる。これ
らの因子は、免疫学的活性化に必要とされる遺伝子発現
の調節に関与している。これらの転写因子のいくつか
は、明らかに、幅広い種類の細胞型で機能を果してい
る。それとは対照的に、ＮＦ−ＡＴは、主にＴ細胞内で
見付け出され、この役割は、初期の遺伝子活性化に限定
されている。加うるに、ＮＦ−ＡＴ活性は、免疫抑制剤
であるCyclosporin AおよびＦＫ５０６によって阻害さ
れる（Schreiber and Crabtree、 1992、 Immunology Tod
ay 13:136）。
を含むいくつかの転写因子の発現がもたらされる。これ
らの因子は、免疫学的活性化に必要とされる遺伝子発現
の調節に関与している。これらの転写因子のいくつか
は、明らかに、幅広い種類の細胞型で機能を果してい
る。それとは対照的に、ＮＦ−ＡＴは、主にＴ細胞内で
見付け出され、この役割は、初期の遺伝子活性化に限定
されている。加うるに、ＮＦ−ＡＴ活性は、免疫抑制剤
であるCyclosporin AおよびＦＫ５０６によって阻害さ
れる（Schreiber and Crabtree、 1992、 Immunology Tod
ay 13:136）。
【０１７７】ＦＧＬ−５細胞を用いてＮＦ−ＡＴ活性の
阻害を測定する。ＦＧＬ−５は、β−ガラクトシダーゼ
をコード化するｌａｃＺ遺伝子の転写がＮＦ−ＡＴのＤ
ＮＡ結合部位の３つの縦列コピーに支配されている構造
物を含んでいる、クローン化された、安定に移入された
JurkatＴ細胞系である（Fiering他、 1990、 Genes & Dev
elopment 4:1823）。蛋白質であるキナーゼＣおよびカ
ルシウムイオノファを活性化して細胞内カルシウム濃度
を上昇させるホルボールエステル類でこれらの細胞が刺
激されると、転写的に活性化されたＮＦ−ＡＴが産生さ
れる。Ｔ細胞内では、これによって通常、ＩＬ−２、即
ちＴ細胞成長因子の発現がもたらされる。しかしなが
ら、ＦＧＬ−５細胞内では、ＮＦ−ＡＴが活性化される
ことによりβ−ガラクトシダーゼの産生がもたらされ、
これは、適当な基質を用いることで検出され得る。
阻害を測定する。ＦＧＬ−５は、β−ガラクトシダーゼ
をコード化するｌａｃＺ遺伝子の転写がＮＦ−ＡＴのＤ
ＮＡ結合部位の３つの縦列コピーに支配されている構造
物を含んでいる、クローン化された、安定に移入された
JurkatＴ細胞系である（Fiering他、 1990、 Genes & Dev
elopment 4:1823）。蛋白質であるキナーゼＣおよびカ
ルシウムイオノファを活性化して細胞内カルシウム濃度
を上昇させるホルボールエステル類でこれらの細胞が刺
激されると、転写的に活性化されたＮＦ−ＡＴが産生さ
れる。Ｔ細胞内では、これによって通常、ＩＬ−２、即
ちＴ細胞成長因子の発現がもたらされる。しかしなが
ら、ＦＧＬ−５細胞内では、ＮＦ−ＡＴが活性化される
ことによりβ−ガラクトシダーゼの産生がもたらされ、
これは、適当な基質を用いることで検出され得る。
【０１７８】ＦＧＬ−５細胞とホルボールエステル、カ
ルシウムイオノファおよび本発明の化合物とを一緒に培
養することにより、以下に示す如きβ−ガラクトシダー
ゼ活性阻害を測定した。
ルシウムイオノファおよび本発明の化合物とを一緒に培
養することにより、以下に示す如きβ−ガラクトシダー
ゼ活性阻害を測定した。
【０１７９】実施例１４ ＮＦ−ＡＴ阻害アッセイ支配β−ガラクトシダーゼ発現 本質的に記述されているのと同様にしてこのアッセイを
行った（Bierer他、 1990、 Proc. Natl. Acad. Sci. 87:
9231）。１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１
％のペニシリン−ストレプトマイシンおよび１５ｍＭの
ＨＥＰＥＳ緩衝液が入っているＲＰＭＩ−１６４０で構
成されている培地内にＦＧＬ−５細胞を維持した。細胞
密度が１ｍＬ当たり０．５百万個以下の細胞数である指
数増殖期細胞を用いて、これらのアッセイを行った。こ
れらの細胞を、培地１ｍＬ当たり３百万個の細胞になる
ように再懸濁した後、９６個ウエルプレートのウエルに
０．１ｍＬ加えた。
行った（Bierer他、 1990、 Proc. Natl. Acad. Sci. 87:
9231）。１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１
％のペニシリン−ストレプトマイシンおよび１５ｍＭの
ＨＥＰＥＳ緩衝液が入っているＲＰＭＩ−１６４０で構
成されている培地内にＦＧＬ−５細胞を維持した。細胞
密度が１ｍＬ当たり０．５百万個以下の細胞数である指
数増殖期細胞を用いて、これらのアッセイを行った。こ
れらの細胞を、培地１ｍＬ当たり３百万個の細胞になる
ように再懸濁した後、９６個ウエルプレートのウエルに
０．１ｍＬ加えた。
【０１８０】本発明の化合物を１０ｍＭになるようにエ
タノールまたはジメチルスルホキサイドの中に溶解させ
たあと培地内で種々に希釈したものを、重複させて、ウ
エル１個当たり０．０５ｍＬになるようにウエル内の細
胞に加えた。処理対照は、培地、エタノールまたはジメ
チルスルホキサイドを重複させてウエル１個当たり０．
０５ｍＬ加えたウエルから成っていた。このエタノール
およびジメチルスルホキサイドの濃度は該化合物で用い
たのと同じ濃度であった。細胞を化合物と一緒に室温で
１０−１５分間インキュベートした。二酪酸ホルボール
（Sigma）およびイオノマイシン（Ionomycin）（Calbio
chem）をそれぞれ５０μｇ／ｍＬおよび２ｍＭになるよ
うに溶解させて、−７０℃で貯蔵した。
タノールまたはジメチルスルホキサイドの中に溶解させ
たあと培地内で種々に希釈したものを、重複させて、ウ
エル１個当たり０．０５ｍＬになるようにウエル内の細
胞に加えた。処理対照は、培地、エタノールまたはジメ
チルスルホキサイドを重複させてウエル１個当たり０．
０５ｍＬ加えたウエルから成っていた。このエタノール
およびジメチルスルホキサイドの濃度は該化合物で用い
たのと同じ濃度であった。細胞を化合物と一緒に室温で
１０−１５分間インキュベートした。二酪酸ホルボール
（Sigma）およびイオノマイシン（Ionomycin）（Calbio
chem）をそれぞれ５０μｇ／ｍＬおよび２ｍＭになるよ
うに溶解させて、−７０℃で貯蔵した。
【０１８１】これらの試薬を培地で希釈してそれぞれ２
００ｎｇ／ｍＬおよび８μＭにしてウエル１個当たり
０．０５ｍＬ加えることにより、ＦＧＬ−５細胞を刺激
した。刺激していない細胞対照に関しては、ウエル１個
当たり０．０５ｍＬの培地を重複させてウエルに加え
た。これらのプレートを、、５％のＣＯ2と空気が入っ
ている湿った３７℃の雰囲気内で一晩（１６−１８時
間）インキュベートした。
００ｎｇ／ｍＬおよび８μＭにしてウエル１個当たり
０．０５ｍＬ加えることにより、ＦＧＬ−５細胞を刺激
した。刺激していない細胞対照に関しては、ウエル１個
当たり０．０５ｍＬの培地を重複させてウエルに加え
た。これらのプレートを、、５％のＣＯ2と空気が入っ
ている湿った３７℃の雰囲気内で一晩（１６−１８時
間）インキュベートした。
【０１８２】４ーメチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガ
ラクトシド（Sigma）がそのβ−ガラクトシド結合の所
で開裂することによって生じる蛍光として、β−ガラク
トシダーゼ活性を測定した。一晩インキュベートした
後、９６個ウエルプレート内の細胞を５００ｘｇで３分
間遠心分離した後、ＰＢＳで３回洗浄した。次に、これ
らの細胞を、１００ｍＭの燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ
７．０）、１０ｍＭの塩化カリウム、１ｍＭの硫酸マグ
ネシウム、０．１％のTriton X-100（Pierce、 rockfor
d、 IL）および０．５ｍＭの４ーメチルウンベリフェリ
ル−β−Ｄ−ガラクトシドが入っている反応培地の中
で、ウエル１個当たり０．１８ｍＬになるように再懸濁
した。
ラクトシド（Sigma）がそのβ−ガラクトシド結合の所
で開裂することによって生じる蛍光として、β−ガラク
トシダーゼ活性を測定した。一晩インキュベートした
後、９６個ウエルプレート内の細胞を５００ｘｇで３分
間遠心分離した後、ＰＢＳで３回洗浄した。次に、これ
らの細胞を、１００ｍＭの燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ
７．０）、１０ｍＭの塩化カリウム、１ｍＭの硫酸マグ
ネシウム、０．１％のTriton X-100（Pierce、 rockfor
d、 IL）および０．５ｍＭの４ーメチルウンベリフェリ
ル−β−Ｄ−ガラクトシドが入っている反応培地の中
で、ウエル１個当たり０．１８ｍＬになるように再懸濁
した。
【０１８３】ＬＳ５０発光分光計（Perkin Elmer）を用
い、１−２時間に渡り（この間、時間と共に直線的に蛍
光が増大した）間隔を置いて、３５５ｎｍの励起を用い
た時の４６０ｎｍにおける蛍光を測定した。
い、１−２時間に渡り（この間、時間と共に直線的に蛍
光が増大した）間隔を置いて、３５５ｎｍの励起を用い
た時の４６０ｎｍにおける蛍光を測定した。
【０１８４】各濃度の化合物による阻害パーセントを下
記の如く計算した。
記の如く計算した。
【０１８５】 種々の化合物濃度における阻害パーセントを線形回帰分
析することによって、５０％阻害に必要とされる化合物
濃度値（ＩＣ50）を決定した。
析することによって、５０％阻害に必要とされる化合物
濃度値（ＩＣ50）を決定した。
【０１８６】表３に示すこのアッセイの結果は、本発明
の化合物が示す固有の免疫抑制活性の代表的なものであ
る。刺激されたＦＧＬ−５細胞によるＮＦ−ＡＴ支配β
−ガラクトシダーゼ発現を１１μＭ以下のＩＣ50で阻害
する化合物、例えば実施例番号１および３の化合物はま
た、マイトジェン誘発Ｔ細胞増殖も阻害した。
の化合物が示す固有の免疫抑制活性の代表的なものであ
る。刺激されたＦＧＬ−５細胞によるＮＦ−ＡＴ支配β
−ガラクトシダーゼ発現を１１μＭ以下のＩＣ50で阻害
する化合物、例えば実施例番号１および３の化合物はま
た、マイトジェン誘発Ｔ細胞増殖も阻害した。
【０１８７】
【表３】
【０１８８】ここで、ＮＤは「検出されず」を意味して
いる。
いる。
【０１８９】４）アジュバント関節炎 フロインド完全アジュバンド内のミコバクテリア抗原に
感作したラットは、急速に悪化するアジュバント関節炎
を進行し得る。アジュバント関節炎は明らかに自己免疫
病である。従って、免疫化したドナー由来のＴリンパ球
は、この病気を、ナイーブな受容者に転移させ（Pearso
n and Wood、 1964、 J. Exp. Med. 120:547）、そしてこ
の敏感性は、少なくとも部分的にクラスＩＩのＭＨＣ遺
伝子で調節されている（Batisto他、 1982、 Arthritis R
heum. 25:1194）。このアジュバント関節炎の誘発は免
疫抑制剤、例えばCyclosporin A（Borel他、 1976、 Agen
tsand Action. 6:468）およびアザスピラン類（Badger
他、 1989、 Int. J. Immunopharmac. 11:839）によって
抑制され得る。
感作したラットは、急速に悪化するアジュバント関節炎
を進行し得る。アジュバント関節炎は明らかに自己免疫
病である。従って、免疫化したドナー由来のＴリンパ球
は、この病気を、ナイーブな受容者に転移させ（Pearso
n and Wood、 1964、 J. Exp. Med. 120:547）、そしてこ
の敏感性は、少なくとも部分的にクラスＩＩのＭＨＣ遺
伝子で調節されている（Batisto他、 1982、 Arthritis R
heum. 25:1194）。このアジュバント関節炎の誘発は免
疫抑制剤、例えばCyclosporin A（Borel他、 1976、 Agen
tsand Action. 6:468）およびアザスピラン類（Badger
他、 1989、 Int. J. Immunopharmac. 11:839）によって
抑制され得る。
【０１９０】実施例１５ ラットにおけるアジュバント関節炎モデル 加熱死滅させたミコバクテリウム・ブチリクム（Mycoba
cterium butyricum）（Difco Laboratories、 Detroit、
MI）１ｍＬ当たり１０ｍｇの量でエクストラヘビーミネ
ラルオイル（extra heavy mineral oil）を補うことに
よって、フロインド完全アジュバンドを作成する。Lewi
sラット（Charles Rivers、 Willmington、 MA）の右後ろ
足裏にこのアジュバントを０．１ｍＬ皮下注射する（１
ｍｇ／動物性ミコバクテリウム）。注射した足に急性の
炎症反応が生じ、これは、紅斑、水腫および主に好中球
の細胞浸潤によって特徴づけられる。これに続いて、１
０−１２日で、注射していない向かい合う横方向の足の
中に水腫が生じた。この二次的応答は主に単核細胞の浸
潤を伴い、このことは、細胞が仲介する免疫の存在を示
している。
cterium butyricum）（Difco Laboratories、 Detroit、
MI）１ｍＬ当たり１０ｍｇの量でエクストラヘビーミネ
ラルオイル（extra heavy mineral oil）を補うことに
よって、フロインド完全アジュバンドを作成する。Lewi
sラット（Charles Rivers、 Willmington、 MA）の右後ろ
足裏にこのアジュバントを０．１ｍＬ皮下注射する（１
ｍｇ／動物性ミコバクテリウム）。注射した足に急性の
炎症反応が生じ、これは、紅斑、水腫および主に好中球
の細胞浸潤によって特徴づけられる。これに続いて、１
０−１２日で、注射していない向かい合う横方向の足の
中に水腫が生じた。この二次的応答は主に単核細胞の浸
潤を伴い、このことは、細胞が仲介する免疫の存在を示
している。
【０１９１】感作させた後０から１６日における、注射
していない後ろ足くるぶしの直径変化を測定することに
よって、この免疫応答の定量化を行う。手で持つダイヤ
ルミクロメーターを用いてこれを行う。燐酸塩緩衝食塩
水（GIBCO、 Grand Island、 NY）の中に５％のポリエチ
レングリコールと０．５％のTween-80（Sigma Chemical
Co.、 St. Louis、 MO）が入っている賦形剤の中に懸濁
させた試験薬剤を、−１、０、２、５、７、９、１２お
よび１４日目に、動物に腹こう内投与する。いくつかの
化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ／用量で投与すると、フロイ
ンド完全アジュバンドで感作させたが賦形剤のみを腹こ
う内投与した対照群に比較して、注射していない足の膨
潤を抑制した（表４）。
していない後ろ足くるぶしの直径変化を測定することに
よって、この免疫応答の定量化を行う。手で持つダイヤ
ルミクロメーターを用いてこれを行う。燐酸塩緩衝食塩
水（GIBCO、 Grand Island、 NY）の中に５％のポリエチ
レングリコールと０．５％のTween-80（Sigma Chemical
Co.、 St. Louis、 MO）が入っている賦形剤の中に懸濁
させた試験薬剤を、−１、０、２、５、７、９、１２お
よび１４日目に、動物に腹こう内投与する。いくつかの
化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ／用量で投与すると、フロイ
ンド完全アジュバンドで感作させたが賦形剤のみを腹こ
う内投与した対照群に比較して、注射していない足の膨
潤を抑制した（表４）。
【０１９２】表４ 化合物 Δくるぶし直径 阻害％ なし ３．３±０．５ｍｍ ０ 実施例１ １．６±０．６ｍｍ ５１ 本発明の特徴および態様は以下のとうりである。
【０１９３】１． 下記の構造：
【０１９４】
【化３４】
【０１９５】［ここで、Ｒ0は、直鎖もしくは分枝アル
キル（Ｃ１−Ｃ１０）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ１
０）、ビシクロアルキル（Ｃ５−Ｃ１２）、トリシクロ
アルキル（Ｃ７−Ｃ１４）またはテトラシクロアルキル
（Ｃ９−Ｃ１６）であり、ここで、これらのアルキル誘
導体は、ケトンを生じるような様式で二重結合している
酸素原子で置換されていてもよく、これらのアルキル誘
導体はまた、直鎖もしくは分枝アルコキシ（Ｃ１−Ｃ
３）、シアノ、カルボアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６の直鎖も
しくは分枝アルコキシを有する）またはアルキルスルホ
ニル（Ｃ１−Ｃ５）で置換されていてもよいか或はフル
オロで３回以下置換されていてもよく、Ｒ0はまた、キ
ノリル、スチリルまたはアリールであってもよく、ここ
で、この出願全体に渡って、アリールは、フェニル、ナ
フチルなどの如きフェニル誘導体および関連した芳香族
炭素誘導体を表しており、これらのアリール誘導体は直
鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ６）で３回以下置換
されていてもよく、Ｒ0はまた、ヘテロアリール（２個
以下の窒素を有する６員）または５員環の複素環、例え
ばフラン、チオフェン、１，３−チアゾールなどであっ
てもよく、ここで、これらの複素環類は、アセチルアミ
ノで置換されているか、或は窒素または酸素または両方
を含んでいる５員環の複素環で置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素またはメチルであり、Ｒ2およびＲ3は、下
記の如く定義される：即ちＲ2およびＲ3の一方が水素で
ありそして他方が、シクロアルキル（Ｃ６）、ヒドロキ
シ、直鎖もしくは分枝アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、ベン
ジルオキシまたはアリールで置換されていてもよい直鎖
もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ここで、
このアリールはヒドロキシまたはメトキシで置換されて
いてもよく、ｎは１、２または３の整数であり、Ｘ
1は、酸素またはＮＲ4であるが、ここで、Ｒ4は水素ま
たはメチルであり、Ｊは、二価フラグメント
キル（Ｃ１−Ｃ１０）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ１
０）、ビシクロアルキル（Ｃ５−Ｃ１２）、トリシクロ
アルキル（Ｃ７−Ｃ１４）またはテトラシクロアルキル
（Ｃ９−Ｃ１６）であり、ここで、これらのアルキル誘
導体は、ケトンを生じるような様式で二重結合している
酸素原子で置換されていてもよく、これらのアルキル誘
導体はまた、直鎖もしくは分枝アルコキシ（Ｃ１−Ｃ
３）、シアノ、カルボアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６の直鎖も
しくは分枝アルコキシを有する）またはアルキルスルホ
ニル（Ｃ１−Ｃ５）で置換されていてもよいか或はフル
オロで３回以下置換されていてもよく、Ｒ0はまた、キ
ノリル、スチリルまたはアリールであってもよく、ここ
で、この出願全体に渡って、アリールは、フェニル、ナ
フチルなどの如きフェニル誘導体および関連した芳香族
炭素誘導体を表しており、これらのアリール誘導体は直
鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ６）で３回以下置換
されていてもよく、Ｒ0はまた、ヘテロアリール（２個
以下の窒素を有する６員）または５員環の複素環、例え
ばフラン、チオフェン、１，３−チアゾールなどであっ
てもよく、ここで、これらの複素環類は、アセチルアミ
ノで置換されているか、或は窒素または酸素または両方
を含んでいる５員環の複素環で置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素またはメチルであり、Ｒ2およびＲ3は、下
記の如く定義される：即ちＲ2およびＲ3の一方が水素で
ありそして他方が、シクロアルキル（Ｃ６）、ヒドロキ
シ、直鎖もしくは分枝アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、ベン
ジルオキシまたはアリールで置換されていてもよい直鎖
もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ここで、
このアリールはヒドロキシまたはメトキシで置換されて
いてもよく、ｎは１、２または３の整数であり、Ｘ
1は、酸素またはＮＲ4であるが、ここで、Ｒ4は水素ま
たはメチルであり、Ｊは、二価フラグメント
【０１９６】
【化３５】
【０１９７】（ここで、Ｒ5は、水素または直鎖もしく
は分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ８）であり、ここで、これら
のアルキル誘導体は、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝ア
ルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ベンジルオキシ、シクロアル
キル（Ｃ６）またはフェニルで置換されていてもよい）
であり、Ｋは、フラグメント
は分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ８）であり、ここで、これら
のアルキル誘導体は、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝ア
ルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ベンジルオキシ、シクロアル
キル（Ｃ６）またはフェニルで置換されていてもよい）
であり、Ｋは、フラグメント
【０１９８】
【化３６】
【０１９９】（ここで、Ｒ6は、水素またはメチルであ
り、ここでそれぞれ、このカルボニル基は「Ｊ」に付い
ておりそしてＮＲ6は「Ｌ」に連結していると理解さ
れ、ｐは、１、２、３または４の整数である）の１つで
あり、Ｌは、水素またはアリールであるか、或はアリー
ルで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル
（Ｃ１−Ｃ８）であり、ここで、このアリール基は、直
鎖もしくは分枝アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）、ヒドロキシ
またはアミノで置換されていてもよく、これらのアミノ
アリール誘導体は、直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−
Ｃ６）またはアセチルまたは両方で置換されていてもよ
い］で表される化合物。
り、ここでそれぞれ、このカルボニル基は「Ｊ」に付い
ておりそしてＮＲ6は「Ｌ」に連結していると理解さ
れ、ｐは、１、２、３または４の整数である）の１つで
あり、Ｌは、水素またはアリールであるか、或はアリー
ルで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル
（Ｃ１−Ｃ８）であり、ここで、このアリール基は、直
鎖もしくは分枝アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）、ヒドロキシ
またはアミノで置換されていてもよく、これらのアミノ
アリール誘導体は、直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−
Ｃ６）またはアセチルまたは両方で置換されていてもよ
い］で表される化合物。
【０２００】２． 下記の構造：
【０２０１】
【化３７】
【０２０２】［ここで、Ｒ0は、直鎖もしくは分枝アル
キル（Ｃ１−Ｃ８）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ８）、
ビシクロアルキル（Ｃ５−Ｃ１０）、トリシクロアルキ
ル（Ｃ７−Ｃ１２）またはテトラシクロアルキル（Ｃ９
−Ｃ１４）であり、ここで、これらのアルキル誘導体
は、ケトンを生じるような様式で二重結合している酸素
原子で置換されていてもよく、これらのアルキル誘導体
はまた、フルオロ、メトキシ、シアノ、カルボアルコキ
シ（Ｃ１−Ｃ４の直鎖もしくは分枝アルコキシを有す
る）またはアルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４）で置換さ
れていてもよく、Ｒ0はまた、８−キノリル、スチリル
またはアリールであるか、或は直鎖もしくは分枝アルキ
ル（Ｃ１−Ｃ６）で３回以下置換されていてもよいアリ
ールであってもよく、Ｒ0はまた、ヘテロアリール（２
個以下の窒素を有する６員）または５員環の複素環、例
えばフラン、チオフェン、１，３−チアゾールなどであ
ってもよく、ここで、これらの複素環類は、アセチルア
ミノで置換されているか、或は窒素または酸素または両
方を含んでいる５員環の複素環で置換されていてもよ
く、Ｒ1は、水素またはメチルであり、Ｒ2およびＲ
3は、下記の如く定義される：即ちＲ2およびＲ3の一方
が水素でありそして他方が、シクロアルキル（Ｃ６）ま
たはフェニルで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝
アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ｎは１、２または３の
整数であり、Ｘ1は、酸素またはＮＲ4であるが、ここ
で、Ｒ4は水素またはメチルであり、Ｊは、二価フラグ
メント
キル（Ｃ１−Ｃ８）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ８）、
ビシクロアルキル（Ｃ５−Ｃ１０）、トリシクロアルキ
ル（Ｃ７−Ｃ１２）またはテトラシクロアルキル（Ｃ９
−Ｃ１４）であり、ここで、これらのアルキル誘導体
は、ケトンを生じるような様式で二重結合している酸素
原子で置換されていてもよく、これらのアルキル誘導体
はまた、フルオロ、メトキシ、シアノ、カルボアルコキ
シ（Ｃ１−Ｃ４の直鎖もしくは分枝アルコキシを有す
る）またはアルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４）で置換さ
れていてもよく、Ｒ0はまた、８−キノリル、スチリル
またはアリールであるか、或は直鎖もしくは分枝アルキ
ル（Ｃ１−Ｃ６）で３回以下置換されていてもよいアリ
ールであってもよく、Ｒ0はまた、ヘテロアリール（２
個以下の窒素を有する６員）または５員環の複素環、例
えばフラン、チオフェン、１，３−チアゾールなどであ
ってもよく、ここで、これらの複素環類は、アセチルア
ミノで置換されているか、或は窒素または酸素または両
方を含んでいる５員環の複素環で置換されていてもよ
く、Ｒ1は、水素またはメチルであり、Ｒ2およびＲ
3は、下記の如く定義される：即ちＲ2およびＲ3の一方
が水素でありそして他方が、シクロアルキル（Ｃ６）ま
たはフェニルで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝
アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ｎは１、２または３の
整数であり、Ｘ1は、酸素またはＮＲ4であるが、ここ
で、Ｒ4は水素またはメチルであり、Ｊは、二価フラグ
メント
【０２０３】
【化３８】
【０２０４】（ここで、Ｒ5は、水素または直鎖もしく
は分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ここで、これら
の誘導体は、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝アルコキシ
（Ｃ１−Ｃ６）、ベンジルオキシ、シクロアルキル（Ｃ
６）またはフェニルで置換されていてもよい）であり、
Ｋは、フラグメント
は分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ここで、これら
の誘導体は、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝アルコキシ
（Ｃ１−Ｃ６）、ベンジルオキシ、シクロアルキル（Ｃ
６）またはフェニルで置換されていてもよい）であり、
Ｋは、フラグメント
【０２０５】
【化３９】
【０２０６】（ここで、Ｒ6は、水素またはメチルであ
り、ここでそれぞれ、このカルボニル基は「Ｊ」に付い
ておりそしてＮＲ6は「Ｌ」に連結していると理解さ
れ、ｐは、２または３の整数である）の１つであり、Ｌ
は、水素またはアリールであるか、或はアリールで置換
されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ
６）であり、ここで、このアリール基は、アルコキシ
（Ｃ１−Ｃ５）、ヒドロキシまたはアミノで置換されて
いてもよく、これらのアミノアリール誘導体は、アルキ
ル（Ｃ１−Ｃ４）またはアセチルまたは両方で置換され
ていてもよい］で表される化合物。
り、ここでそれぞれ、このカルボニル基は「Ｊ」に付い
ておりそしてＮＲ6は「Ｌ」に連結していると理解さ
れ、ｐは、２または３の整数である）の１つであり、Ｌ
は、水素またはアリールであるか、或はアリールで置換
されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ
６）であり、ここで、このアリール基は、アルコキシ
（Ｃ１−Ｃ５）、ヒドロキシまたはアミノで置換されて
いてもよく、これらのアミノアリール誘導体は、アルキ
ル（Ｃ１−Ｃ４）またはアセチルまたは両方で置換され
ていてもよい］で表される化合物。
【０２０７】３． 下記の構造：
【０２０８】
【化４０】
【０２０９】［ここで、Ｒ0は、直鎖もしくは分枝アル
キル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ここで、これらのアルキル
誘導体はメチルスルホニルで置換されていてもよく、Ｒ
0はまた、スチリルであるか、或はケトンを生じるよう
な様式で二重結合している酸素原子で置換されているＣ
１０のトリシクロアルキルであってもよく、Ｒ0はま
た、８−キノリルまたはアリールであるか、或は直鎖も
しくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ３）で３回以下置換され
ていてもよいアリールであってもよく、Ｒ0はまた、ヘ
テロアリール（１個の窒素を有する６員）または５員環
の複素環、例えばフラン、チオフェン、１，３−チアゾ
ールなどであってもよく、ここで、これらの複素環類
は、アセチルアミノまたはイソキサゾール−３−イルで
置換されていてもよく、Ｒ1は、水素であり、Ｒ2および
Ｒ3は、下記の如く定義される：即ちＲ2およびＲ3の一
方が水素でありそして他方が、シクロアルキル（Ｃ６）
で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ
１−Ｃ４）であり、ｎは１、２または３の整数であり、
Ｘ1は、酸素またはＮＲ4であるが、ここで、Ｒ4は水素
であり、Ｊは、二価フラグメント
キル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ここで、これらのアルキル
誘導体はメチルスルホニルで置換されていてもよく、Ｒ
0はまた、スチリルであるか、或はケトンを生じるよう
な様式で二重結合している酸素原子で置換されているＣ
１０のトリシクロアルキルであってもよく、Ｒ0はま
た、８−キノリルまたはアリールであるか、或は直鎖も
しくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ３）で３回以下置換され
ていてもよいアリールであってもよく、Ｒ0はまた、ヘ
テロアリール（１個の窒素を有する６員）または５員環
の複素環、例えばフラン、チオフェン、１，３−チアゾ
ールなどであってもよく、ここで、これらの複素環類
は、アセチルアミノまたはイソキサゾール−３−イルで
置換されていてもよく、Ｒ1は、水素であり、Ｒ2および
Ｒ3は、下記の如く定義される：即ちＲ2およびＲ3の一
方が水素でありそして他方が、シクロアルキル（Ｃ６）
で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ
１−Ｃ４）であり、ｎは１、２または３の整数であり、
Ｘ1は、酸素またはＮＲ4であるが、ここで、Ｒ4は水素
であり、Ｊは、二価フラグメント
【０２１０】
【化４１】
【０２１１】（ここで、Ｒ5は、水素または直鎖もしく
は分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ４）である）であり、Ｋは、
フラグメント
は分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ４）である）であり、Ｋは、
フラグメント
【０２１２】
【化４２】
【０２１３】（ここで、Ｒ6は、水素であり、ここでそ
れぞれ、このカルボニル基は「Ｊ」に付いておりそして
ＮＲ6は「Ｌ」に連結しているとそれぞれ理解され、ｐ
は、２の整数である）の１つであり、Ｌは、水素または
フェニルであるか、或はアリールで置換されていてもよ
い直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ３）である］で
表される化合物。
れぞれ、このカルボニル基は「Ｊ」に付いておりそして
ＮＲ6は「Ｌ」に連結しているとそれぞれ理解され、ｐ
は、２の整数である）の１つであり、Ｌは、水素または
フェニルであるか、或はアリールで置換されていてもよ
い直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ３）である］で
表される化合物。
【０２１４】４． 第１−３項記載の化合物の有効量を
含んでいる、ヒトＴリンパ球の増殖を抑制する治療組成
物。
含んでいる、ヒトＴリンパ球の増殖を抑制する治療組成
物。
【０２１５】５． １−［２−（Ｓ）−メタンスルホニ
ルアミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド、１−［２−（Ｓ）−（トルエン
−４−スルホニルアミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ
−プロリンの４−フェニルブチルアミド、１−［２−
（Ｓ）−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−４−メ
チルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチルア
ミド、１−［２−（Ｓ）−（２−アセチルアミノ−４−
メチル−５−チアゾールスルホニルアミノ）−４−メチ
ルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチルアミ
ド、１−［２−（Ｓ）−（チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド、１−［２−（Ｓ）−（２−フェ
ニルエテンスルホニルアミノ）−４−メチルペンチル］
−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチルアミド、１−［２
−（Ｓ）−（７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ
［２．２．１］ヘプチ−１−イルメタンスルホニルアミ
ノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェ
ニルブチルアミド、１−［２−（Ｓ）−（５−［イソキ
サゾール−３−イル］−チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フ
ェニルブチルアミド、１−［２−（Ｓ）−（メチルスル
ホニルメタンスルホニルアミノ）−４−メチルペンチ
ル］−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチルアミド、１−
［２−（Ｓ）−（２’，４’，６’−トリイソプロピル
ベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチルペンチル］−
Ｌ−プロリンの４−フェニルブチルアミド、および１−
［１−［２−（Ｓ）−（メタンスルホニルアミノ−４−
メチルペンチル］−−Ｌ−ホモプロリル］−Ｌ−イソロ
イシンのベンジルアミド、の群から選択される第３項の
化合物。
ルアミノ−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド、１−［２−（Ｓ）−（トルエン
−４−スルホニルアミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ
−プロリンの４−フェニルブチルアミド、１−［２−
（Ｓ）−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−４−メ
チルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチルア
ミド、１−［２−（Ｓ）−（２−アセチルアミノ−４−
メチル−５−チアゾールスルホニルアミノ）−４−メチ
ルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチルアミ
ド、１−［２−（Ｓ）−（チオフェン−２−スルホニル
アミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−
フェニルブチルアミド、１−［２−（Ｓ）−（２−フェ
ニルエテンスルホニルアミノ）−４−メチルペンチル］
−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチルアミド、１−［２
−（Ｓ）−（７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ
［２．２．１］ヘプチ−１−イルメタンスルホニルアミ
ノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フェ
ニルブチルアミド、１−［２−（Ｓ）−（５−［イソキ
サゾール−３−イル］−チオフェン−２−スルホニルア
ミノ）−４−メチルペンチル］−Ｌ−プロリンの４−フ
ェニルブチルアミド、１−［２−（Ｓ）−（メチルスル
ホニルメタンスルホニルアミノ）−４−メチルペンチ
ル］−Ｌ−プロリンの４−フェニルブチルアミド、１−
［２−（Ｓ）−（２’，４’，６’−トリイソプロピル
ベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチルペンチル］−
Ｌ−プロリンの４−フェニルブチルアミド、および１−
［１−［２−（Ｓ）−（メタンスルホニルアミノ−４−
メチルペンチル］−−Ｌ−ホモプロリル］−Ｌ−イソロ
イシンのベンジルアミド、の群から選択される第３項の
化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 ２０７ 9051−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/395 ＡＢＣ 7431−4Ｃ 31/40 ＡＢＡ 7431−4Ｃ 31/445 ＡＢＥ 7431−4Ｃ (72)発明者 マイケル・イー・カツツ アメリカ合衆国コネチカツト州06492ウオ ーリングフオード・ノツドブルツクロード ６ (72)発明者 ロバート・デイ・ダリー アメリカ合衆国コネチカツト州06405ブラ ンフオード・フローレンスアベニユー81
Claims (1)
- 【請求項１】 下記の構造： 【化１】 ［ここで、Ｒ0は、直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−
Ｃ１０）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ１０）、ビシクロ
アルキル（Ｃ５−Ｃ１２）、トリシクロアルキル（Ｃ７
−Ｃ１４）またはテトラシクロアルキル（Ｃ９−Ｃ１
６）であり、ここで、これらのアルキル誘導体は、ケト
ンを生じるような様式で二重結合している酸素原子で置
換されていてもよく、これらのアルキル誘導体はまた、
直鎖もしくは分枝アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）、シアノ、
カルボアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アル
コキシを有する）またはアルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ
５）で置換されていてもよいか或はフルオロで３回以下
置換されていてもよく、Ｒ0はまた、キノリル、スチリ
ルまたはアリールであってもよく、ここで、この出願全
体に渡って、アリールは、フェニル、ナフチルなどの如
きフェニル誘導体および関連した芳香族炭素誘導体を表
しており、これらのアリール誘導体は直鎖もしくは分枝
アルキル（Ｃ１−Ｃ６）で３回以下置換されていてもよ
く、Ｒ0はまた、ヘテロアリール（２個以下の窒素を有
する６員）または５員環の複素環、例えばフラン、チオ
フェン、１，３−チアゾールなどであってもよく、ここ
で、これらの複素環類は、アセチルアミノで置換されて
いるか、或は窒素または酸素または両方を含んでいる５
員環の複素環で置換されていてもよく、Ｒ1は、水素ま
たはメチルであり、Ｒ2およびＲ3は、下記の如く定義さ
れる：即ちＲ2およびＲ3の一方が水素でありそして他方
が、シクロアルキル（Ｃ６）、ヒドロキシ、直鎖もしく
は分枝アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、ベンジルオキシまた
はアリールで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝ア
ルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、ここで、このアリールは
ヒドロキシまたはメトキシで置換されていてもよく、ｎ
は１、２または３の整数であり、Ｘ1は、酸素またはＮ
Ｒ4であるが、ここで、Ｒ4は水素またはメチルであり、
Ｊは、二価フラグメント 【化２】 （ここで、Ｒ5は、水素または直鎖もしくは分枝アルキ
ル（Ｃ１−Ｃ８）であり、ここで、これらのアルキル誘
導体は、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝アルコキシ（Ｃ
１−Ｃ６）、ベンジルオキシ、シクロアルキル（Ｃ６）
またはフェニルで置換されていてもよい）であり、Ｋ
は、フラグメント 【化３】 （ここで、Ｒ6は、水素またはメチルであり、ここでそ
れぞれ、このカルボニル基は「Ｊ」に付いておりそして
ＮＲ6は「Ｌ」に連結していると理解され、ｐは、１、
２、３または４の整数である）の１つであり、Ｌは、水
素またはアリールであるか、或はアリールで置換されて
いてもよい直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ８）で
あり、ここで、このアリール基は、直鎖もしくは分枝ア
ルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）、ヒドロキシまたはアミノで置
換されていてもよく、これらのアミノアリール誘導体
は、直鎖もしくは分枝アルキル（Ｃ１−Ｃ６）またはア
セチルまたは両方で置換されていてもよい］で表される
化合物。
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