JPH04338331A

JPH04338331A - γ−ラクトン免疫抑制剤

Info

Publication number: JPH04338331A
Application number: JP11190891A
Authority: JP
Inventors: Michio Ishibashi; 道男石橋; Taketoshi Saijo; 西条　武俊; Takao Sonoda; 園田　孝夫
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-05-16
Filing date: 1991-05-16
Publication date: 1992-11-25
Anticipated expiration: 2016-01-09
Also published as: JP3122161B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】【産業上の利用分野】本発明はγ−ラクトン誘導体を含
有する免疫抑制剤に関する。特に本発明は、免疫抑制作
用、血管新生抑制作用を有し、臓器移植時の拒絶反応、
各種炎症性疾患（リウマチ、乾癬など）および癌などの
治療および予防に用いることのできるγ−ラクトン誘導
体を含有する医薬に関する。【０００２】【従来の技術】一般式（Ｉ）で表わされるγ−ラクトン
カルボン酸誘導体が抗菌剤またはその合成中間体として
有用であることは開示されている（特開平１−３４９７
６）。しかしながら上記特許文献には一般式（Ｉ）で表
わされる化合物が免疫抑制剤として有用であることは示
されていない。【０００３】免疫抑制剤は、腎臓、心臓、肝臓などの臓
器移植における拒絶反応の抑制、骨髄移植における移植
片対宿主反応を抑制するうえで不可欠な薬剤である。ま
た、自己免疫疾患における治療薬としても用いられる。免疫抑制剤は、治療上から、導入および維持薬剤と、急
性拒絶反応時の薬剤に分けられる。【０００４】移植免疫反応は、Ｔ細胞を中心にした一次
免疫応答と液性抗体をともなう二次免疫反応からなると
されている。事実、Ｔ細胞依存性免疫応答を強く抑制す
るサイクロスポリンの出現は、従来のアザチオプリンと
プレドニゾロンによる治療成績に比較し一次移植例の生
着率のめざましい成績の向上をもたらした。すでに７−
８年にわたる長期の観察の結果から、サイクロスポリン
の有効性と限界も明らかになってきている。サイクロス
ポリンをふくめ、あらゆる免疫抑制剤の使用によっても
、慢性拒絶反応のため移植後３年目には生着率約６５％
までに低下し、長期にわたる安定した生着が充分にえら
れているとはいえない。この理由として、１）患者自身
の薬剤（サイクロスポリン）感受性の差、２）副作用に
よる薬剤投与量の減量、３）従来の免疫抑制剤では充分
に抑制しえない移植免疫反応系、たとえば、活性化単球
・マクロファージの存在、があげられる。活性化単球・
マクロファージ系エフェクターの産生抑制にステロイド
剤は有効であるが、副作用のため長期の大量投与は不可
能であり、サイクロスポリンも活性化単球・マクロファ
ージ系エフェクターを産生抑制するが、当薬剤のもつ感
受性の差のため一定した薬効が期待しえない。そのため
、拒絶反応の抑制が不十分となり、慢性拒絶反応により
移植臓器不全となる。また、薬剤による副作用は、ステ
ロイド剤に顕著にみられるように長期服用による副作用
のため重篤な合併症をひきおこし、長期の生存率、生着
率に重大な影響を及ぼす。【０００５】すなわち、現在の臓器移植における免疫抑
制剤の新たな問題点は、サイクロスポリンのもつ薬剤感
受性と薬効上の限界と、ステロイド剤の長期服用による
副作用のため、長期にわたり安定した良好な成績がえら
れていないことである。とくに、拒絶反応に関わってい
るとおもわれる活性化単球・マクロファージ系エフェク
ターの産生抑制に優れた効果を示すステロイド剤に代わ
る、副作用の少ない免疫抑制剤は、まだ、発見されてい
ない。【０００６】【発明が解決しようとする課題】本発明は、ステロイド
剤の有する活性化単球・マクロファージ系エフェクター
への免疫抑制効果を代替し、副作用の少ない、導入およ
び維持薬剤としての免疫抑制剤を提供するものである。【０００７】【問題点を解決するための手段】本発明者らは上記問題
点を解決するため、新規免疫抑制剤の探索研究を行った
結果、意外にも一般式（Ｉ）で表わされる化合物が免疫
抑制作用を有し、臓器移植時の拒絶反応を予防するため
の医薬として用いることができることを見出した。しか
も一般式（Ｉ）で表わされる化合物はきわめて低毒性で
あることを見出し、本発明を完成した。【０００８】【化２】【０００９】本発明が提供する免疫抑制剤が含有する前
記一般式（Ｉ）で表わされる化合物においてＲ１　で表
わされる置換されていてもよいフェニル基としては、例
えばハロゲン（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ
１−３　アルコキシから選ばれた基を１〜３個有してい
るフェニル基があげられ、とりわけハロゲンで置換され
ていてもよいフェニル基が好ましく、特に４−クロロフ
ェニル、４−フルオロフェニルおよび２，４−ジフルオ
ロフェニルが好ましい。【００１０】前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物にお
いてＲ２　で表わされるエステル化されていてもよいカ
ルボキシ基としては、例えば、カルボキシ、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボ
ニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど炭素数２〜５のアル
コキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニルなどの炭素
数８〜１３のアラルキルオキシカルボニルなどがあげら
れる。【００１１】前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物にお
いてＸで表わされる酸化されていてもよい硫黄原子とし
ては酸化段階によってスルホキシド（−ＳＯ−）または
スルホン（−ＳＯ２　−）であってもよい。前記一般式
（Ｉ）で表わされる化合物を例示すると例えば表１に示
す化合物があげられる。【００１２】【表１】【表２】Ｐｈ：フェニル基ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基【００１３】表１中の化合物（１〜１９）は特開平−１
−３４９７６において抗菌剤またはその合成中間体とし
て開示されている。【００１４】本発明が提供する免疫抑制剤が含有する前
記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は塩を形成していて
もよく、薬理学的に許容される塩、例えばアルカリ金属
（例、ナトリウム、カリウム）やアルカリ土類金属（例
、マグネシウム、カルシウム）との塩などがあげられる
。【００１５】前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は不
斉炭素を有しているので、少くとも２個以上の立体異性
体が存在し得る。従って本発明の免疫抑制剤はその単一
の異性体、またはそれらの混合物のいずれも含有するこ
とができる。【００１６】本発明が提供する免疫抑制剤が含有する前
記一般式（Ｉ）の化合物は〔Ｒ１　が１〜２個のハロゲ
ンで置換されたフェニルであり、そしてＲ２　がエトキ
シカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｘが酸素または酸化されていてもよい硫黄である〕こと
が好ましく、なかでも特に好ましい化合物は、（１）２
−（４−クロロフェニル）チオ−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフランカルボン酸ベンジルエステル（化合物１
３）（２）２−（４−フルオロフェニル）オキシ−５−オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸エチルエステル
（化合物３９）（３）２−（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル
−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸ベン
ジルエステル（化合物３２）である。【００１７】式（Ｉ）の化合物は、例えば次の反応式で
示される方法により製造することができる。本反応式中
で化合物（Ｉ）は一般式（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ）お
よび（ＶＩＩ）　で表わされている。【００１８】【化３】〔式中、Ｒ１　およびＲ２　は前記と同意義であり、Ｒ
２　′はエステル化されたカルボキシ基を、Ｘ′は酸素
原子もしくは硫黄原子を、ｎは１〜２の整数を示す。〕
【００１９】（有用性）化合物の免疫抑制作用の評価は、次の実験によって行わ
れた。１．試験管内におけるヒト活性化単球・マクロファージ
の産生に対する免疫抑制効果：ヒト活性化単球を試験管
内において誘導産生する方法は、本共同発明者の石橋の
確立した方法（文献１，２）により行った。Ｓｐｏｎｔ
ａｎｅｏｕｓ　ｐｌａｑｕｅ−ｆｏｒｍｉｎｇｃｅｌｌ
（ＳＰＦＣ）は、新しい活性化単球で外から補体を加え
ずに同種赤血球を溶血する。このＳＰＦＣは、試験管内
において二つのモデル条件においてそれぞれ産生誘導す
ることができる。単球を含むヒト末梢血単核球を、１）
抗原刺激することなくヒトＡＢ型血清添加ＲＰＭＩ１６
４０において６−７日間培養（条件■：自然免疫モデル
）、２）未処理ヒト末梢血単核球を、マイトマイシンＣ
処理刺激細胞と同数加え、６−７日間同種混合培養（条
件■：後天免疫モデル）、の二つの実験系にて培養する
ことにより、単層化したヒト赤血球にたいして溶血斑を
形成するＳＰＦＣが誘導される。【００２０】化合物を、条件■：自然免疫モデルと条件
■：後天免疫モデルにおいてそれぞれ培養開始と同時に
添加し、対照とした溶媒時の活性化単球の産生数と比較
し、試験管内における免疫抑制効果を検討した。【００２１】化合物（Ｉ）は、本試験法において免疫抑
制活性を示した。表２に、化合物（１８），（１３），
（３９），（３６），（１６），（３２）および対照と
してのサイクロスポリン、アザチオプリン、プレドニゾ
ロン、ミゾリビンのＩＣ５０を示す。これら化合物は、
抑制の作用様式から二つに分類された。すなわち、自然
、および、後天免疫モデルのいずれも抑制を示すものと
、後天免疫モデルだけを抑制するものがあった。【００２２】条件■と条件■を同時に抑制するもの：化
合物（１８），（１３），（３９），（３２）．条件■
のみを抑制するもの：化合物（３６），（１６）．【００２３】【表３】【００２４】文献１．Ｍ．Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ，　Ｙ．Ｋｏｋａｄｏ，　
Ｓ．Ｔａｋａｈａｒａ，　Ｙ．Ｉｃｈｉｋａｗａ，　ａ
ｎｄ　Ｔ．Ｓｏｎｏｄａ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｉｍｍｕ
ｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ａｇａｉｎｓｔ　ｈｕｍａｎ
　ｒｅｄ　ｂｌｏｏｄ　ｃｅｌｌ　ａｎｔｉｇｅｎｓ　
ａｎｄｒｅｎａｌ　ａｌｌｏｇｒａｆｔ　ｒｅｊｅｃｔ
ｉｏｎ，　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ　Ｐｒｏｃ，　１９：
４５１１−４５１５，１９８７．２．Ｍ．Ｉｓｈｉｂａ
ｓｈｉ，　Ｓ．Ｊｉａｎｇ，　Ｙ．Ｋｏｋａｄｏ，　Ｓ
．Ｔａｋａｈａｒａ，　ａｎｄ　Ｔ．Ｓｏｎｏｄａ，Ｉ
ｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ
ｓ　ｏｆ　ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ａｇ
ｅｎｔｓ　ｅｘｐｌｏｒｅｄｂｙ　ａ　ｎｅｗ　ｅｆｆ
ｅｃｔｏｒ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ａｓｓａｙ．　Ｔ
ｒａｎｓｐｌａｎｔ　Ｐｒｏｃ，　２１：１８５４−１
８５８，１９８９．【００２５】２．ラット同種皮膚移
植における生着延長効果同種赤血球に対して溶血斑を形成する活性化単球・マク
ロファージは、ヒトだけでなくラットにおいても急性拒
絶反応時の同種移植皮膚片浸潤細胞中に同様に見いださ
れる。また、ラットの同種皮膚移植モデルを用いた免疫
抑制剤の検討は、ヒトでの拒絶反応抑制効果を知るうえ
で有効である。【００２６】近交系ラット同種間でもっとも強い組織不
適合の組合せを用いて、化合物の免疫抑制効果を検討し
た。ドナーをＡＣＩ，レシピエントをＬｅｗｉｓとし、
それぞれ雄、９週にて、同種皮膚移植をおこなった。皮
膚移植片は、レシピエントの前胸部にドナーの皮膚片３
×３ｃｍ大を移植し、術後５日目から連日観察し、皮膚
片が５０％以上の壊死となった日を拒絶日とした。化合
物は、５％アラビアゴム溶液に懸濁し、移植当日から１
４日間連続経口投与した。結果：表３に示すように、化
合物（１３）と化合物（３９）に同種皮膚移植の生着延
長効果が認められた。【００２７】【表４】【表５】【００２８】３．急性毒性化合物（１３）の急性毒性をＪｃｌ：ＩＣＲマウスおよ
びＪｃｌ：Ｗｉｓｔ−ａｒラットを用いて検討した。化
合物（１３）１５００ｍｇ／ｋｇおよび３０００ｍｇ／
ｋｇを前述のマウスおよびラットに経口投与した場合、
いずれも死亡例はなかったことから、化合物（１３）は
低毒性であり、安全に投与できることが明らかである。【００２９】【発明の効果】本発明にかかわる化合物は、活性化単球
・マクロファージによる拒絶反応を強力に抑制すること
から、急性拒絶反応だけでなく慢性拒絶反応の抑制効果
が期待され、ステロイド剤の代替として、より副作用の
少ない医薬品として有用である。【００３０】一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはそ
の塩を含有する免疫抑制剤の１日投与量は化合物（Ｉ）
として約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは
約０．２〜４０ｍｇ／ｋｇとなる量である。【００３１】化合物（Ｉ）を投与するには、化合物（Ｉ
）またはその薬理学的に許容され得る塩を常套手段によ
って、適宜の薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤
と混合し、たとえば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、ドロッ
プ剤などの剤型にして経口的に投与することができ、ま
たは常套手段によってたとえば注射剤に成型し、常套手
段によって製造された滅菌性担体中に配合し非経口的に
投与することができる。【００３２】上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際に
は、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース，ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース，マクロゴールなど）
、崩壊剤（例、デンプン，カルボキシメチルセルロース
カルシウムなど）、賦形剤（例、乳糖，デンプンなど）
、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム，タルクなど
）などを適宜配合することができる。【００３３】また非経口製剤、たとえば注射剤を製造す
る際には、等張化剤（例、ブドウ糖，Ｄ−ソルビトル，
Ｄ−マンニトール，塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例
、ベンジルアルコール，クロロブタノール，パラオキシ
安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸プロピルなど）、
緩衝剤（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液な
ど）などを適宜配合することができる。【００３４】次に参考例および実施例をもってさらに詳
細に本発明の内容を説明するが、これによって本発明が
限定されるものではない。【００３５】参考例１２−フェノキシ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラン
カルボン酸　　ベンズヒドリルエステル〔化合物（２０
）〕の製造：フェノール（２．１ｇ），２−オキソグル
タル酸　　１−ベンズヒドリルエステル（６．２ｇ）と
ＤＣＣ（４．６ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に
加え、得られた混液を室温で１２時間かき混ぜた。析出
した結晶を濾去した。濾液を減圧濃縮後残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン
：ヘキサン（３：２）で溶出した。目的画分を減圧濃縮
し、得られた油状物をイソプロピルエーテルから結晶化
させると題記化合物（２０）が無色プリズム晶として得
られた。収量　　２．０ｇ（２６％）融点　　１１５−１１７℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：２．４３−２．８
７（４Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９４−７
．３７（１５Ｈ，ｍ）元素分析値：Ｃ２４Ｈ２０Ｏ５　として計算値：Ｃ，７
４．２１；Ｈ，５．１９実測値：Ｃ，７４．０４；Ｈ，
５．１８【００３６】参考例２−８参考例１と同様にして表４に示した化合物を、表に示し
た条件下で反応させると、化合物２１−２７が得られた
。【００３７】【表６】【表７】【表８】【表９】【表１０】【表１１】【００３８】参考例９化合物２１（４．２ｇ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）
に溶解し、氷冷下でアニソール（４ｍｌ）とトリフルオ
ロ酢酸（４．５ｍｌ）を加えた。反応液を氷冷下で２時
間かき混ぜた後減圧留去し、残留物に５％重ソウ水（１
００ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて水層を分
取した。水層を２Ｎ−塩酸でｐＨ３．０に調整後、酢酸
エチル（６０ｍｌ）で２回抽出し、酢酸エチル層を合わ
せて水洗（４０ｍｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４　）後、減
圧留去すると２−（４−フルオロフェニル）チオ−５−
オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸（化合物２
８）が無色油状物として得られた。収量　　２．３ｇ（８６％）　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：２．４１−２．９
０（４Ｈ，ｍ），７．０２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７
．５４−７．６１（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｂｓ
）ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋　【００３
９】参考例１０化合物２２（１．９ｇ）を参考例９と同様にしてトリフ
ルオロ酢酸で処理すると、２−（４−メトキシフェニル
）チオ−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン
酸（化合物２９）が無色油状物として得られた。収量１
．１ｇ（９５％）　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：２．４１−２．９
０（４Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８６−６
．９０（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ）
，８．４７（１Ｈ，ｂｓ）ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ＋Ｈ）＋　【００４０
】参考例１１化合物２３（７．９ｇ）を参考例９と同様にしてトリフ
ルオロ酢酸で処理すると、２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）チオ−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカ
ルボン酸（化合物３０）が得られた。イソプロピルエー
テルから結晶化すると無色プリズム晶となった。収量　　４．２３ｇ（８６％）融点　　８８−８９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：２．４０−３．００（４Ｈ
，ｍ），６．７９−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．５０−
７．７０（１Ｈ，ｍ）．元素分析値：Ｃ１１Ｈ８　Ｆ２　Ｏ４　Ｓとして計算値
：Ｃ，４８．１８；Ｈ，２．９４実測値：Ｃ，４８．４
６；Ｈ，３．２２【００４１】参考例１２化合物２６（２．４ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）
に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（４．４ｇ）を加えて
室温で３時間かき混ぜた。反応液を濾過して不溶物を除
き、濾液に５％重ソウ水（１００ｍｌ）とジクロロメタ
ン（６０ｍｌ）を加えた。ジクロロメタン層を分離し、
水洗（３０ｍｌ）乾燥（ＭｇＳＯ４　）後、減圧留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２
．９×５０ｃｍ、溶出液、ジクロロメタン）で精製した
。目的分画を濃縮し、残留物にイソプロピルエーテルを
加えると、２−（４−フルオロフェニル）スルホニル−
５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　　ベ
ンジルエステル（化合物３１）が無色針状晶として得ら
れた。収量　　０．８２ｇ（３２％）融点　　１２９−１３１℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：２．６１−３．３
８（４Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
，５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．９９−７
．０７（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．４２（５Ｈ，ｍ）
，７．６６−７．７２（２Ｈ，ｍ）元素分析値：Ｃ１８Ｈ１５ＦＯ６　Ｓ・１／４Ｈ２　Ｏ
として計算値：Ｃ，５６．４６；Ｈ，４．０４実測値：
Ｃ，５６．４５；Ｈ，３．９４【００４２】参考例１３
−１６参考例１２と同様にして、表５に示す化合物をｍ−クロ
ロ過安息香酸で酸化すると、対応するスルホン体（化合
物３２，３３，４２，４５）が得られた。【００４３】【表１２】【表１３】【表１４】【００４４】参考例１７化合物２４（１．２ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶
解し、５％パラジウム−炭素（０．８ｇ）を加えた。室
温常圧下で４５分間接触還元した。触媒をセライトで濾
去し、触媒を少量のメタノールで洗浄した。メタノール
部分を合わせて減圧留去し、残留物にジクロロメタン（
２０ｍｌ）を加えて乾燥（ＭｇＳＯ４　）した。減圧留
去後、残留物にヘキサンを加えると２−（４−フルオロ
フェノキシ）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカ
ルボン酸（化合物３４）が無色針状晶として得られた。収量　　０．６４ｇ（７４％）融点　　１２２−１２４℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：２．５４−２．８
３（４Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｂｓ），６．９３−
７．１２（４Ｈ，ｍ）元素分析値：Ｃ１１Ｈ９　ＦＯ５　・１／４Ｈ２Ｏとし
て計算値：Ｃ，５４．００；Ｈ，３．８８実測値：Ｃ，
５４．２２；Ｈ，３．８８【００４５】参考例１８−２
０参考例１７と同様にして、表６に示した化合物を接触還
元して脱保護反応を行うとカルボン酸体（化合物３５−
３７）が得られた。【００４６】【表１５】【表１６】【００４７】参考例２１化合物３（０．５５ｇ）をジメチルホルムアミド（１５
ｍｌ）に溶解し、ヨウ化エチル（０．６ｍｌ）と炭酸カ
リウム（３．４２ｇ）を加えて、室温で３時間かき混ぜ
た。反応液を水（１００ｍｌ）に加えて、酢酸エチル（
１００ｍｌ）で２回抽出した。酢酸エチル層を合わせて
水洗（１００ｍｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４　）後、減圧
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（２．９×３０ｃｍ，溶出液、酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１）で精製した。目的分画を濃縮し、残留物にヘ
キサンを加えると２−フェノキシ−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸エチルエステル（化合物３
８）が無色針状結晶として得られた。収量　　０．４８ｇ（７９％）融点　　８２−８３℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．１２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４９−２．９１（４Ｈ，ｍ），
４．０９−４．３１（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１２
（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３２（２Ｈ，ｍ）元素分
析値：Ｃ１３Ｈ１４Ｏ５　として計算値：Ｃ，６２．３
９；Ｈ，５．６４実測値：Ｃ，６２．３７；Ｈ，５．６
１【００４８】参考例２２−２６参考例２１と同様にして表７に示した化合物をヨウ化エ
チルと反応させると、対応するエチルエステル体（化合
物３９−４１，４３−４４）が得られた。【００４９】【表１７】【表１８】【表１９】【表２０】【００５０】実施例１　　成分（１），（２）および１７ｇの成分（３）を混
和し、７ｇの成分（３）から作ったペーストとともに顆
粒化し、この顆粒に５ｇの成分（３）と成分（４）を加
えて混和し、混合物を圧縮錠剤機で圧縮し、錠剤１錠当
り成分（１）を１０ｍｇ含有する直径７ｍｍの錠剤１０
００個を製造する。【００５１】実施例２　　上記の成分（１），（２），（３），（４）を混和
した後、常法に従って顆粒化する。これに成分（５）を
加え、常法に従ってゼラチンカプセルに封入し、カプセ
ル剤とする。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ１　は置換されていてもよいフェニル基を、
Ｒ２　はエステル化されていてもよいカルボキシ基を、
Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を示
す）で表わされる化合物を含有してなる免疫抑制剤。