NO317640B1 - Nye fosfonsyresubstituerte benzazepinon-N-edikksyrederivater, fremgangsmate for deres fremstilling, og legemidler inneholdende slike - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye benzazepinon-N-eddiksyrederivater som i 3-stilling er substituert med en syklopentylkarbonylaminorest inneholdende en metylfosfonsyrerest i 1-stilling, og deres salter og biolabile estere, så vel som legemidler inneholdende disse forbindelser, og fremgangsmåte for deres fremstilling.

Fra europeisk patentsøknad nr. 0 733 642 er det kjent benzazepin-, benzoksazepin- og benzodiazepin-N-eddik-syrederivater som utøver en hemmende virkning på den nøytrale endopeptidase (= NEP).

Målet for foreliggende oppfinnelse er å utvikle nye NEP-inhibitorisk aktive, farmasøytisk aktive forbindelser med en gunstig virkningsprofil for behandling av hjerteinsuffisiens og høyt blodtrykk.

Det er nå funnet at de nye benzazepinon-N-eddiksyre-derivater ifølge foreliggende oppfinnelse, som i 3-stilling på benzazepinonskjelettet er substituert med en syklopentylkarbonylaminorest som inneholder en metylfosfonsyrerest i 1-stilling, har verdifulle farmakologiske egenskaper for hjerteaktiviteten og utmerker seg med en gunstig aktivitetsprofil for behandling av kardiovaskulære sykdommer, spesielt hjerteinsuffisiens, som er kjennetegnet ved en kombinasjon av en utpreget hemmende virkning på den nøytrale endopeptidase og en hemmende virkning på det endotelin-konverterende enzym (= ECE) og en god forenlighet.

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser med generell formel I

hvori

R<1> betegner hydrogen eller en biolabil, fosfonsyre esterdannende gruppe,

R<2> betegner hydrogen eller en biolabil, fosfonsyre

esterdannende gruppe, og

R<3> betegner hydrogen eller en biolabil, karboksylsyre

esterdannende gruppe,

og fysiologisk forenlige salter av syrer med formel I, så vel som fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser, og legemidler inneholdende disse.

Forbindelsene med formel I representerer eventuelt karboksylsyre- og fosfonsyregruppeinneholdende syrederivater forestret med biolabile, esterdannende grupper. De biolabile estere med formel I representerer forløperlegemidler av de frie syrer. Alt etter administreringsform foretrekkes enten de biolabile estere eller syrene, idet de sistnevnte er spesielt egnet for intravenøs administrering.

Som biolabile, fosfonsyreesterdannende grupper R<1> og R2 er slike grupper egnet som kan avspaltes under fysiologiske betingelser in vivo under frigivelse av fosfonsyrefunksjonen. Egnede grupper er her for eksempel lavere alkylgrupper, C2-C6-alkanoyloksymetylgrupper som eventuelt er substituert på oksymetylgruppen med lavere alkyl, eller fenyl- eller fenyl-lavere alkylgrupper, der fenylringen eventuelt er substituert én eller flere ganger med lavere alkyl, lavere alkoksy eller en lavere alkylenkjede bundet til to nabokarbonatomer. Når den biolabile, esterdannende gruppe R<1> og/eller R2 betegner eller inneholder lavere alkyl, kan denne være forgrenet eller uforgrenet og inneholde 1-4 karbonatorner. Når R<1> og/eller R<2 >betegner en eventuelt substituert alkanoyloksymetylgruppe, så kan denne inneholde en fortrinnsvis forgrenet alkanoyloksygruppe med 2-6, fortrinnsvis 3-5, karbonatomer, og kan for eksempel betegne en pivaloyloksymetylrest (= tert.-butyl-karbonyloksymetylrest). Når R<1> og/eller R2 betegner en eventuelt substituert fenyl-lavere alkylgruppe, så kan denne inneholde en alkylenkjede med 1-3, fortrinnsvis 1, karbonatomer. Når fenylringen er substituert med en lavere alkylenkjede, så kan denne inneholde 3-4, spesielt 3, karbonatomer, og den substituerte fenylring representerer spesielt indanyl.

Som biolabile karboksylsyreesterdannende grupper R3 er slike grupper egnet som under fysiologiske betingelser kan spaltes in vivo under frigivelse av karboksylsyren. Egnede grupper er her for eksempel lavere alkylgrupper, fenyl- eller fenyl-lavere alkylgrupper som eventuelt er substituert i fenylringen én eller flere ganger med lavere alkyl eller lavere alkoksy, eller med en lavere alkylenkjede bundet til to nabokarbonatomer, dioksolanylmetylgrupper som i dioksolanringen eventuelt er substituert med lavere alkyl, eller C2-C6~alkanoyloksymetylgrupper som eventuelt er substituert på oksymetylgruppen med lavere alkyl. Når den biolabile, esterdannende gruppe R<3> betegner eller inneholder lavere alkyl, sa kan denne være forgrenet eller uforgrenet og inneholde 1-4 karbonatomer. Når den biolabile, esterdannende gruppe betegner en eventuelt substituert fenyl-lavere alkylgruppe, så kan denne inneholde en alkylenkjede med 1-3, fortrinnsvis 1, karbonatomer, og betegner fortrinnsvis benzyl. Når fenylringen er substituert med en lavere alkylenkjede, kan denne inneholde 3-4, fortrinnsvis 3, karbonatomer. Når R<3> betegner en eventuelt substituert alkanoyloksymetylgruppe, så kan denne inneholde en fortrinnsvis forgrenet alkanoyloksygruppe med 2-6, fortrinnsvis 3-5, karbonatomer, og kan for eksempel betegne en pivaloyloksymetylrest.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles de nye forbindelser med formel I og deres salter på kjent måte ved at

a) for fremstilling av forbindelser med generell formel IV

hvori R101 og R<201> uavhengig av hverandre betegner hydrogen

eller en fosfonsyrebeskyttelsesgruppe, og R<302> betegner en karboksylsyrebeskyttelsesgruppe,

forbindelser med generell formel II

hvori R10<1> og R<201> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser med generell formel III hvori R3<02> har den ovenfor angitte betydning, og når R101 og/eller R<201> betegner hydrogen, at den (de) frie fosfon-syrefunksjon(er) om ønskelig overføres i en biolabil fosfon-syreestergruppe ved forestring med en forbindelse med generell formel Va og/eller Vb hvori R11<0> og R<210> betegner en biolabil, fosfonsyreesterdannende gruppe, og Y betegner hydroksy eller en avspaltbar, forlatende gruppe, og b) dersom, i forbindelsene med formel IV, beskyttelsesgruppene R101, R<201> og/eller R<302> ikke betegner noen ønskede biolabile, esterdannende grupper, så avspaltes disse samtidig eller hver for seg i en passende rekkefølge, etterfulgt av at de fortsatt frie syrefunksjoner om ønskelig overføres til biolabile estergrupper ved at frie fosfonsyrefunksjoner forestres med en forbindelse med formel Va eller Vb, og/eller den frie karboksylsyrefunksjon forestres med en forbindelse med generell formel Vc

hvori R<310> betegner en biolabil, karboksylsyreesterdannende gruppe, og Y har den ovenfor angitte betydning,

om ønskelig etterfulgt av at syrene med formel I overføres til deres fysiologisk forenlige salter, eller at salter av syrene med formel I overføres til de frie forbindelser.

Aktuelle som fysiologisk forenlige salter av syrer med formel I er deres alkalimetall-, jordalkalimetall- eller ammoniumsalter, for eksempel deres natrium-, kalium- eller kalsiumsalter eller salter med fysiologisk forenlige, farmakologisk nøytrale organiske aminer, slik som for eksempel dietylamin, tert.-butylamin eller fenyl-lavere alkylaminer, slik som a-metylbenzylamin.

Som fosfonsyrebeskyttelsesgrupper R<101> og R2 0 1 kan det velges vanlige beskyttelsesgrupper for beskyttelse av fosfonsyrefunksjoner, hvilke deretter avspaltes etter kjente metoder. Som karboksylsyrebeskyttelsesgrupper R<302> kan det velges vanlige beskyttelsesgrupper for beskyttelse av karboksylsyrefunksjoner, hvilke deretter kan avspaltes etter kjente metoder. Egnede beskyttelsesgrupper for karboksylsyrer er for eksempel kjent fra McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, og Greene, Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience Publi-cation. Egnede beskyttelsesgrupper for fosfonsyrer er for eksempel kjent fra Houben Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", G. Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1982, s. 313-341, samt fra M. Kluba, A. Zwierak, "Synthesis", 1978,

s. 134-137, og fra McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press. Som syrebeskyttelsesgrupper kan det også anvendes en biolabil, esterdannende gruppe. Forbindelser med formel IV oppnådd ved omsetning av forbindelser med formel II med forbindelser med formel III, representerer i disse tilfeller allerede estere med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse.

Fosfonsyrebeskyttelsesgrupper R101 og R201 er ifølge foreliggende oppfinnelse slike grupper som etter egnede metoder selektivt kan avspaltes eller selektivt kan innføres uavhengig av hverandre, og uavhengig av en fremdeles foreliggende karboksylsyrebeskyttelsesgruppe R<302> i molekylet. Som regel kan fosfonsyrebeskyttelsesgrupper lett avspaltes selektivt ved hjelp av trimetylsilylbromid i nærvær av karboksylsyrebeskyttelsesgrupper. Som eksempler på fosfonsyrebeskyttelsesgrupper som kan avspaltes under forskjellige betingelser, som også kan representere biolabile, fosfonsyreesterdannende grupper, skal de følgende nevnes: uforgrenede, lavere alkylgrupper som etyl, som for eksempel lett kan avspaltes ved hjelp av syrer som trifluoreddiksyre, idet, når begge fosfonsyrefunksjonene er forestret med lavere, uforgrenede alkylgrupper, kun én av disse alkylgrupper kan avspaltes under basiske betingelser; forgrenede, lavere alkylgrupper som tert.-butyl, hvilke under sure betingelser, for eksempel under innvirkning av trifluoreddiksyre, lett kan avspaltes; fenylmetylgrupper, eventuelt substituert i fenylringen, slik som benzyl, som lett kan avspaltes ved hydro-genolyse; alkanoyloksymetylgrupper som pivaloyloksymetyl, som lett kan avspaltes med for eksempel syrer som trifluoreddiksyre; fenylmetylgrupper, som i fenylringen er substituert én eller flere ganger med lavere alkoksy, slik som p-metoksy-benzyl, hvilke under oksidative betingelser, for eksempel under innvirkning av 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzokinon (= DDQ) eller cerammoniumnitritt (= CAN) forholdsvis lett kan avspaltes.

Som karboksylsyrebeskyttelsesgrupper R<302> er slike grupper egnet som selektivt kan avspaltes eller selektivt kan innføres uavhengig av fremdeles foreliggende fosfonsyrebeskyttelsesgrupper i molekylet. Som eksempler på karboksylsyrebeskyttelsesgrupper som kan avspaltes under forskjellige betingelser, hvilke også kan representere biolabile, karboksylsyreesterdannende grupper, skal nevnes: uforgrenede, lavere alkylgrupper som etyl, hvilke forholdsvis lett kan avspaltes under basiske betingelser; forgrenede, lavere alkylgrupper som tert.-butyl, som lett kan avspaltes ved hjelp av syrer som trifluoreddiksyre; fenylmetylgrupper som eventuelt er substituert i fenylringen, slik som benzyl, som lett kan avspaltes hydrogenolytisk eller også under basiske betingelser; fenylmetylgrupper som er substituert én eller flere ganger i fenylringen med lavere alkoksy, slik som p-metoksybenzyl, hvilke under oksidative betingelser, spesielt under innvirkning av DDQ eller CAN, forholdsvis lett kan avspaltes.

Forbindelsene med formel I inneholder et kiralt karbonatom, nemlig karbonatomet i amidsidekjeden i 3-stilling på benzazepinskjelettet. Forbindelsene kan således foreligge i to optisk aktive, stereoisomere former, eller som racemat. Foreliggende oppfinnelse omfatter både de racemiske blandinger og også de rene isomere forbindelser med formel I. Når R<1> og R<2> ikke betegner hydrogen i forbindelser med formel I og har forskjellige betydninger, kan også fosforatomet i fosfonsyregruppen være kiralt. Også isomerblandinger og rene isomere forbindelser med formel I, dannet gjennom kirale fosforatomer, er omfattet av foreliggende oppfinnelse.

Omsetningen av syrene med formel II og aminene med formel III til amidene med formel IV kan utføres på kjent måte for dannelse av amidgrupper ved aminoacylering. Som acyleringsmiddel kan det anvendes karboksylsyrene med formel II eller deres reaktive derivater. Reaktive derivater er spesielt blandede syreanhydrider og syrehalogenider. Det kan således for eksempel anvendes syreklorider eller syrebromider av syrene med formel II, eller blandede estere av syrene med formel II med organiske sulfonsyrer, for eksempel med lavere alkansulfonsyrer som eventuelt er substituert med halogen, slik som metansulfonsyre eller trifluormetansulfonsyre, eller med aromatiske sulfonsyrer som for eksempel benzensulfonsyrer, eller med benzensulfonsyrer som er substituert med lavere alkyl eller halogen, for eksempel toluensulfonsyrer eller brombenzensulfonsyrer. Acyleringen kan utføres i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene ved temperaturer mellom -20 °C og romtemperatur. Egnede løsningsmidler er halogenerte hydrokarboner som diklormetan, eller aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen, eller sykliske etere som tetrahydrofuran (= THF) eller dioksan, eller blandinger av disse løsningsmidler.

Acyleringen kan fortrinnsvis, spesielt når det som acyleringsmiddel anvendes et blandet anhydrid av syrene med formel II med en sulfonsyre, utføres i nærvær av et syredannende reagens. Egnede syredannende midler er for eksempel organiske baser som er løselige i reaksjonsblandingen, slik som tertiære nitrogenbaser, spesielt tert.-lavere alkylaminer og pyridiner, slik som for eksempel trietylamin, tripropyl-amin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, 4-di-etylaminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin. Organiske baser tilsatt i overskudd kan likeledes også anvendes som løsnings-midler.

Når selve syrene med formel II anvendes som acyleringsmiddel, kan omsetningen av aminoforbindelsene med formel III med karboksylsyrene med formel II også fortrinnsvis ut-føres i nærvær av et koplingsreagens som er kjent fra peptid-kjemien som egnet til amiddannelse. Som eksempler på koplingsreagenser, som for amiddannelse med de frie syrer fordrer at de reagerer med syren in situ under dannelse av et reaktivt syrederivat, skal spesielt nevnes: alkylkarbo-diimider, for eksempel sykloalkylkarbodiimider som disyklo-heksylkarbodiimid eller N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid, karbonyldiimidazol og N-lavere alkyl-2-halogen-pyridinsalter, spesielt halogenider eller toluensulfonater. Omsetningen i nærvær av et koplingsreagens kan fortrinnsvis utføres ved temperaturer fra -30 til +50 °C i løsningsmidler som halogenerte hydrokarboner og/eller aromatiske løsnings-midler, og eventuelt i nærvær av et ovenfor beskrevet syre-bindende amin.

Fra forbindelsene med formel IV, fremstilt ved omsetning av forbindelser med formel II med forbindelser med formel III, kan beskyttelsesgruppene R<101>, R201 og R<302>, såfremt de ikke representerer grupper som danner en biolabil ester, avspaltes på kjent måte.

Når det skal fremstilles forbindelser med formel I hvori R<1>, R<2> og R<3> betegner identiske biolabile, esterdannende grupper, velges fortrinnsvis identiske beskyttelsesgrupper som allerede foreligger i utgangsforbindelsene med formel II og i utgangsforbindelsene med formel in. Fortrinnsvis kan det her velges beskyttelsesgrupper som samtidig representerer biolabile, esterdannende grupper. Når det skal fremstilles frie syrer med formel I hvori R<1>, R<2> og R<3> betegner hydrogen, kan det som beskyttelsesgrupper R101, R2 01 og R<302> velges grupper som kan avspaltes under de samme betingelser, fortrinnsvis under hydrogenolytiske betingelser. Som R<101>, R<201> og R<302> kan det for eksempel velges benzyl-grupper som samtidig spaltes til de frie syregrupper under betingelsene for en katalytisk hydrering. Som katalysatorer for den katalytiske hydrering kan det for eksempel anvendes edelmetallkatalysatorer som palladium på aktivt karbon. Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, for eksempel en lavere alkohol som etanol, eller en lavere alkylester som eddiksyreetylester, eller i blandinger av disse løsningsmidler. Den katalytiske hydrering utføres fortrinnsvis ved et hydrogentrykk på 2-

6 bar og ved romtemperatur.

Når frie fosfonsyregrupper og/eller frie karboksylsyregrupper av forbindelser med formel I skal forestres, kan frie fosfonsyregrupper av forbindelser med formel I omsettes med forbindelser med formel Va eller Vb på kjent måte: Frie karboksylsyregrupper av forbindelser med formel I kan omsettes på kjent måte med forbindelser med formel Vc. Egnede forlatende grupper Y i forbindelser med formlene Va, Vb og Vc er for eksempel halogen, spesielt klor eller brom, eller rester av lavere alkansulfonsyrer som for eksempel trifluormetan-sulfonyloksy, eller av aromatiske sulfonsyrer som benzensulfonsyrer, eller av benzensulfonsyrer substituert med lavere alkyl eller halogen, slik som toluensulfonsyrer.

Når det skal fremstilles forbindelser med formel I hvori R<1> og R<2> har samme betydning, men forskjellig fra betydningen av R<3>, utgås det fortrinnsvis fra utgangsforbindelser med formel II hvori R101 og R<201> har identiske betydninger, og av utgangsforbindelser med formel III hvori R30<2> har en forskjellig betydning fra R101 og R201. Det kan for eksempel velges fosfonsyrebeskyttelsesgrupper R101 og R20<1> som er stabile under hydrogenolytiske betingelser, slik som lavere alkyl, fortrinnsvis etyl. Som karboksylsyrebeskyttelsesgruppe R<302> kan det samtidig anvendes en gruppe som kan avspaltes under hydrogenolytiske betingelser, slik som benzylgruppen. Under betingelsene for en katalytisk hydrering blir da kun benzylgruppen R<302> spaltet til en fri karboksylsyre i oppnådde forbindelser med formel IV, mens etylgruppene R101 og R<201> opprettholdes. Om ønskelig kan deretter den

frie karboksylsyre forestres med en forbindelse med formel

Vc. I forbindelser med formel I hvori fosfonsyrebeskyttelses-gruppene R10<1> og R<201> betegner grupper som er stabile under hydrogenolytiske betingelser, slik som lavere alkylgrupper, fortrinnsvis etyl, og R<302> bete<g>ner en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, slik som benzylgruppen, kan likeledes etylgruppene R<1>01 og R<201> først avspaltes under sure betingelser, hvorved benzylgruppen R<302> blir dannet. Om ønskelig kan deretter de frie fosfonsyregrupper forestres med forbindelser med formel Va eller Vb, for eksempel med pivaloyloksymetylklorid. Benzylgruppen R<302>, som kan avspaltes under hydrogenolytiske betingelser, kan deretter avspaltes ved katalytisk reduksjon med hydrogen under kjente betingelser, for å oppnå forbindelser med formel I der R betegner hydrogen.

Når det ønskes forbindelser med formel I hvori R<1 >og R<2> har forskjellige betydninger, kan det fortrinnsvis utgås fra utgangsforbindelser med formel II hvori R101 og R20<1> har forskjellige betydninger. Som utgangsforbindelser kan det for eksempel velges forbindelser med formel II hvori R10<1> betegner hydrogen og R<201> betegner en fosfonsyrebeskyttelsesgruppe som er stabil under hydrogenolytiske betingelser. R<201> kan for eksempel betegne lavere alkyl, fortrinnsvis etyl. Om ønskelig kan de oppnådde forbindelser med formel I hvori R10<1> betegner hydrogen, deretter videre omsettes med egnede forbindelser med formel Va for å oppnå forbindelser med formel I hvori R<1> og R<2> betegner forskjellige biolabile, esterdannende grupper. Utgangsforbindelsene med formel II hvori R<101> betegner hydrogen, kan for eksempel fremstilles fra forbindelser med formel II hvori R<101> betegner en gruppe som er avspaltbar under hydrogenolytiske betingelser, slik som benzyl, ved katalytisk hydrering under kjente betingelser.

Ved de ovenfor beskrevne omsetninger blir de kirale karbonatomer i utgangsforbindelsene med formel III ikke forandret, slik at det, alt etter typen av utgangsforbindelser, kan oppnås rene isomere forbindelser med formel I, eller isomerblandinger. For fremstilling av stereokjemisk enhetlige forbindelser med formel I blir fortrinnsvis stereokjemisk enhetlige forbindelser med formel II omsatt med stereokjemisk enhetlige forbindelser med formel III. Når en forbindelse med formel II, som ikke inneholder noe kiralt fosforatom, omsettes med en racemisk forbindelse med formel III, blir det oppnådd en blanding av to enantiomerer av forbindelsen med formel I. Enantiomerblandingen kan om ønskelig atskilles på kjent måte, for eksempel ved kromatografisk atskillelse på kirale separasjonsmaterialer, eller ved omsetning av en fri karboksylsyre med formel I med egnede optisk aktive baser, for eksempel (-)-a-metylbenzylamin, etterfulgt av separasjon av de optiske antipoder ved fraksjonert krystallisering av de dannede salter.

Utgangsforbindelsene med formel II kan fremstilles etter kjente metoder.

Det kan således for eksempel fremstilles forbindelser med formel II ved at forbindelser med generell formel

VI

hvori R10<2> og R<202> betegner fosfonsyrebeskyttelsesgrupper, og Y har den ovenfor angitte betydning, omsettes med syklopentankarboksylsyre med formel VII

om ønskelig etterfulgt av avspalting av beskyttelsesgruppene R10<2> og/eller R<202> på kjent måte. Det kan for eksempel anvendes forbindelser med formel VI hvori Y betegner resten av en lavere alkansulfonsyre, fortrinnsvis trifluormetan-sulfonyloksy.

Reaksjonen kan utføres på kjent måte under beting-elsené for en nukleofil substitusjon i et organisk løsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, ved reaksjon av syklopentankarboksylsyren med en sterk base for dannelse av syklopentankarboksylsyrens dianion, etterfulgt av omsetning med fosfonsyreesterderivatet med formel VI. Egnet som løsningsmiddel er for eksempel rettkjedede dialkyletere, slik som dietyleter, eller sykliske etere som THF. Egnet som sterke baser er for eksempel ikke-nukleofile, organiske alkalimetallamider som litiumdiisopropylamid (= LDA). Syklopentankarboksylsyren omsettes fortrinnsvis i THF med to ekvi-valente LDA, og reaksjonsblandingen omsettes deretter videre med en forbindelse med formel VI. Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom -70 og 0 °C.

Forbindelser med formel VI kan fremstilles på kjent måte, for eksempel ved at fosfonsyrediesteren med generell formel VIII

hvori R10<2> og R<202> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en kilde for formaldehyd, for eksempel paraformaldehyd. Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres uten løsnings-middel og sammen med baser løselige i reaksjonsblandingen. Som baser kan det anvendes de ovenfor angitte ikke-nukleofile baser for omsetning av forbindelser med formel II med forbindelser med formel III. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom 50 og 130 °C, fortrinnsvis mellom 80 og 120 °C. -De oppnådde forbindelser med formel VI hvori Y betegner hydroksy, kan deretter om ønskelig overføres på kjent måte i forbindelser med formel VI hvori Y betegner en avspaltbar, forlatende gruppe.

Forbindelser med formel VIII er kjent, eller de kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter. Det kan således for eksempel fremstilles fosfonsyrederivater med formel VIII forestret med to forskjellige biolabile grupper ved at en av de to estergrupper først avspaltes fra fosfonsyrediesterne med generell formel VIII hvori R10<1> og R<201> bete<g>ner den samme gruppe, for eksempel lavere alkyl, under innvirkning av en base, slik som et alkalimetallhydroksid, for eksempel natriumhydroksid, etterfulgt av at den dannede monoester eller dens salt omsettes med en forbindelse med formel Va eller Vb. For å akselerere reaksjonen kan det tilsettes egnede katalysatorer som tetra-lavere alkylammoniumsalter, for eksempel tetrabutylammoniumhydroksid. Reaksjonsblandingen kan fortrinnsvis dessuten tilsettes egnede alkalimetallhalo-genider, slik som alkalimetalljodider, for eksempel natriumjodid, for å akselerere reaksjonsforløpet. Reaksjonen kan utføres i et dipolart, aprotisk løsningsmiddel, slik som et lavere alkylcyanid, for eksempel acetonitril, en lavere alifatisk eter som dietyleter, THF eller dioksan, i dimetyl-formamid (= DMF), i dimetylsulfoksid (= DMSO) eller i blandinger av disse løsningsmidler. Egnede temperaturer ligger mellom 0 og 80 °C, fortrinnsvis mellom 5 og 40 °C.

Forbindelser med formel III er kjent fra den europeiske patentsøknad nr. 0 733 642, og kan fremstilles etter metodene beskrevet deri.

Forbindelsene med formel I og deres farmakologisk akseptable salter utmerker seg ved interessante farmakologiske egenskaper. Forbindelsene hemmer spesielt det endo-telinkonverterende enzym (ECE) og den nøytrale endopeptidase (NEP), og har derfor en spesielt gunstig virkningsprofil for behandling av hjerteinsuffisiens.

Ved hjerteinsuffisiens inntrer det gjennom en syk-domsbetinget redusert utpumpingseffekt fra hjertet en reflek-torisk forhøyet, perifer blodkarmotstand. Hjertemuskelen må ved dette pumpe mot en forhøyet etterbelastning. Dette fører i en ond sirkel til forhøyet anstrengelse for hjertet og for-verrer situasjonen ytterligere. Økningen av den perifere motstand formidles blant annet gjennom det vasoaktive peptid endotelin. Endotelin er det sterkeste kjente, kroppsegne, vasokonstriktoriske stoff i dag og dannes fra forløperstoffet Big-endotelin under medvirkning av enzymet ECE.

Ved sykdomsbildet for hjerteinsuffisiens inntrer det gjennom den reduserte kardiale utpumpingseffekt og økningen av den perifere motstand opphopningsfenomener av blodet i lungekretsløpet og i selve hjertet. Ved dette inntrer en forhøyet spenning i hjertemuskelveggen i forkamrene og hjertekamrene. I en slik situasjon virker hjertet som et endokrint organ og utskiller blant annet peptidet ANP (atrialt natriuretisk peptid) i blodbanen. Gjennom dets ut-pregede vasodilatoriske og natriuretiske/diuretiske aktivitet bevirker ANP både en reduksjon av den perifere motstand og en reduksjon av det sirkulerende blodvolum. Konsekvensen er en utpreget reduksjon av før- og etterbelastning. Dette representerer en endogen hjertebeskyttende mekanisme. Denne posi-tive endogene mekanisme er begrenset ved at ANP kun har en meget kort halveringstid i plasma. Grunnen til dette er at hormonet nedbrytes meget raskt av NEP.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forhindrer ved en inhibering av ECE-aktiviteten dannelsen av endotelin og motvirker således en økning av den perifere motstand, hvilket fører til en avlastning av hjertemuskelen. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fører dessuten til, gjennom en hemming av NEP-aktiviteten, høyere ANP-speil og en forlenget virkningsvarighet av ANP. Dette fører til en forsterkning av den ANP-formidlede endogene, hjertebeskyttende virkningsmekanisme. Forbindelsene oppviser spesielt en høy effektivitet med hensyn til en forsterkning av de diuret-iske/natriuretiske ANP-induserte aktiviteter.

NEP deltar ikke kun i nedbrytningen av ANP, men også i nedbrytningen av endotelin. Fra dette følger det at en ren NEP-inhibering, foruten den ønskede økning av ANP-speilet, også vil føre til en ugunstig forhøyelse av endotelinspeilet. Av disse grunner må en blandet profil av ECE-og NEP-inhibering anses som spesielt gunstig fordi den både forhindrer nedbrytningen av de natriuretisk/diuretisk virkende ANP (NEP-blokkering) og inhiberer også samtidig dannelsen av endotelin (ECE-hemming). Ved dette kommer den negative bivirkning av rene NEP-inhibitorer (forhøyelse av endotelinspeilet) ikke mer i betraktning.

1. Bestemmelse av den minimale toksiske dose

Grupper på 10 rotter med kroppsvekt 250 g (alder 5-6 uker) gis intravenøst maksimaldose på 215 mg/kg av testforbindelsene (oppløst i 0,1 N vandig NaOH-løsning, pH = 7,1). Fra tidspunktet for administrering observeres dyrene grundig i 5 timer for klinisk observerbare tegn på toksisi-tet. De observeres dessuten 2 dager inntil utløpet av 1 uke. Etter denne uken blir hvert enkelt dyr fullstendig dissekert, og alle organer undersøkes makroskopisk. Når rotter dør, eller det observeres sterke toksiske symptomer, gis de resterende rotter mer og mer reduserte doser inntil det ikke lenger opptrer noen toksiske symptomer. Den laveste dose som forårsaker død eller sterke toksiske symptomer, defineres som den minimale toksiske dose. Testforbindelsen ifølge frem-stil lingseksempel 2 viser ingen signifikante tegn på toksi-sitet i en dose på 215 mg/kg intravenøst.

2. Undersøkelse in vitro av forbindelsenes NEP-inhiberende virkning

For å påvise den inhiberende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på den nøytrale endopeptidase (= NEP) ble det i en standardtest in vitro undersøkt den inhibitoriske virkning av forbindelsene på den hydrolytiske nedbrytning av metionin-enkefalin (= Met-enkefalin) gjennom den enzymatiske aktivitet av NEP. Som mål for den inhibitoriske aktivitet av forbindelsene ble deres IC5 o-ver<*ier bestemt. IC50-verdien for en enzyminhiberende aktiv testforbindelse er den konsentrasjon av testforbindelsen som gir 50 % blokkering av den enzymatiske aktivitet av NEP. ;Testutførelse ;For utførelse av testen ble det preparert 100 ul prober av forskjellige inkubasjonsløsninger inneholdende 10 ng renset NEP (E.C. 3.4.24.11) og forskjellige mengder testforbindelse og 20 uM substrat (Met-enkefalin) og 50 mM Tris-buffer (= Tris(hydroksymetyl)aminometan/HCl, pH 7,4). ;For hver testforbindelse ble det preparert seks forskjellige inkubasjonsløsninger med tre forskjellige konsentrasjoner av testforbindelse, eventuelt som dobbelt-bestemmelser. ;Ved hver test ble det også inkludert to kontroll-inkubasjonsløsninger, for det første en enzymkontroll uten innhold av testforbindelse, og for det andre en substrat-kontroll uten innhold av verken enzym eller testforbindelse. ;Inkubasjonsløsningene inkuberes i 30 minutter ved 37 °C i et omrøringsvannbad. Enzymreaksjonen startes etter ;15 minutter ved tilsetning av substratet (Met-enkefalin), og stanses ved slutten av inkubasjonstiden ved oppvarming i 5 minutter ved 95 °C. Den stansede inkubasjonsløsning sentri-fugeres i 3 minutter ved 12 000 x g, og konsentrasjonen av ikke-omsatt substrat og av hydrolyseproduktene dannet ved den enzymatiske reaksjon bestemmes deretter i supernatanten. For dette separeres prober av supernatantene ved høytrykksvæske-kromatografi (= HPLC) på hydrofobisert kiselgel, og produk-tene fra den enzymatiske reaksjon og ikke-omsatt substrat bestemmes fotometrisk ved en bølgelengde på 205 nm. For HPLC-separasjonen anvendes en separasjonssøyle (4,6 x 125 mm) som inneholder "Nucleosin" C18, 5 \ i som reversfaseseparasjons-materiale. Løsningsmiddelgjennomstrømningen er 1,0 ml/minutt, søylen oppvarmes til 40 °C. Elueringsmiddel A er 5 itiM H3PO4, pH 2,5, og elueringsmiddel B er acetonitril + 1 % 5 mM H3PO4, pH 2,5. ;Fra de målte konsentrasjoner av hydrolyseprodukter og ikke-omsatt substrat i de forskjellige prober bestemmes IC5Q-verdiene for testforbindelsene på kjent måte. Testforbindelsen ifølge fremstillingseksempel 2 viste i denne test en IC5 Q-verdi for NEP-inhiber ing på 1,7 nM, og er således en høypotent NEP-inhibitor. ;3. In yivo- bestemmelse av innvirkningen av forbindelsene på diurese/ natriurese hos volumbelastede rotter ;Aktiviteten in vivo ble undersøkt i de volumbelastede rotter. I dette eksperiment blir det ved en infusjon av isotonisk natriumkloridløsning forårsaket et høyere kardialt oppfyllingstrykk som fører til en ANP-frigivelse og derved en diurese/natriurese. ;Testutførelse ;Forsøket utføres med Wistar-hannrotter med en kroppsvekt på 200-400 g. Under neuroleptanalgesi (fentanyl; "Hypnorm", produsent Fa. Janssen) innføres et kateter i den høyre femoralvene for bakgrunnsinfusjon og volumbelastning med isotonisk natriumkloridløsning. Etter åpning av bukhulen innsettes et annet kateter i urinblæren, og urinrøret under-bindes, slik at en måling av urinvolum, natriurese og kali-urese kan utføres. ;Bukhulen blir deretter lukket, og dyrene gis en kontinuerlig infusjon av natriumkloridløsning (0,5 ml/100 g kroppsvekt) i hele forsøkstidsrommet på 2 timer. Etter en ekvilibreringsperiode på 30 minutter oppsamles i en forløper-fase, før tilsetning av testforbindelse, tre urinprøver i løpet av et tidsrom på 10 minutter. Denne forhåndsverdi (= "predrug"-verdi) bestemmes for å kontrollere at det fore-går en kontinuerlig urinstrømning hos testdyrene. ;Løsningene inneholdende testforbindelsene admini-streres deretter intravenøst (bolusinjeksjon i femoralvenen) eller oralt (ved hjelp av en halssonde) til grupper på 10 rotter. Ved begge administreringsformer gis en kontroll-dyregruppe kun placeboløsninger uten innhold av aktive forbindelser. 5 minutter etter intravenøs administrering hen-holdsvis 120 minutter etter oral,tilførsel av forbindelsene belastes rottene intravenøst med et forhøyet volum natrium-kloridløsning (2 ml/100 g kroppsvekt i 2 minutter), og urinen oppsamles i et tidsrom på 60 minutter. Den akkumulerte urin-mengde i dette tidsrom bestemmes, og natrium- og kalium-innholdet i urinen måles. Fra de akkumulerte urinmengder avleses økningen av utskillelsen under volumbelastningen i forhold til forløperverdiene. ;I den etterfølgende tabell 1 angis de prosentvise økninger i urinutskillelse som opptrer under volumbelastningen etter tilsetning av testforbindelse i forhold til urinutskillelsen under volumbelastningen etter tilsetning av placebo. De utskilte mengder av natrium og kalium under volumbelastningen etter tilsetning av testforbindelse er også angitt i prosent av de utskilte natrium- og kaliummengder under volumbelastningen etter tilsetning av placebo. Eksempelnumrene i tabellene 1 og 2 refererer til de etter-følgende fremstillingseksempler. ;4. In yjyo- undersøkelse av den ECE- inhiberende virkning av forbindelsene i rotter ;For påvisning av den inhiberende virkning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på det endotelin-konverterende enzym (= ECE) ble den inhibitoriske virkning av forbindelsene på den hydrolytiske nedbrytning av Big-endotelin (Big-ET) til endotelin (= ET) som finner sted ved den enzymatiske aktivitet av ECE, undersøkt i en standardtest in vivo. ET er en kroppsegen, sterk, vasokonstriktorisk aktiv forbindelse. En forhøyelse av ET-speilet fører til en blod-trykksforhøyelse. Ved infusjon av Big-ET følger en blod-trykksforhøyelse i samme grad som dannelsen av ET ved ECE-katalysert spalting. Som mål for den ECE-inhibitoriske virkning av forbindelsene ble deres inhiberende virkning på blodtrykksforhøyelsen indusert ved infusjon av BIG-ET. ;Testutførelse ;Forsøkene utføres med "CD"-hannrotter fra firmaet Charles River Wiga, med en kroppsvekt på 220-280 g. Under ketamin-/xylazinnarkose innføres et kateter i dyrenes venstre halsvene for administrering av stoffer, og et andre kateter innføres i den venstre arteria carotis for måling av blodtrykket. Etter en hviletid på 30 minutter blir dyrene gitt testforbindelsen intravenøst (= i.v.) eller intraduodenalt (= i.d.) i form av en løsning. Etter administrering av testforbindelsen gis dyrene Big-ET intravenøst i en dosering på 0,5 nmol/kg. Tidsrommet mellom administrering av testforbindelsen og tilsetningen av Big-ET er ved i.v.-administrering 5 minutter, ved i.d.-administrering av testforbindelsene ifølge eksemplene nr. 18 og nr. 20: 15 minutter og ved i.d.-administrering av testforbindelsene ifølge eksemplene nr. 8 og nr. 20: 30 minutter. Under de neste 30 minutter registre-res det systoliske og diastoliske blodtrykk hvert 5. minutt. Hos ubehandlede dyr fører infusjon av 0,5 nmol/kg Big-endotelin reproduserbart til en drastisk blodtrykksforhøyelse som varer i ca. 30 minutter. Den maksimale blodtrykksforhøyelse oppnås etter ca. 5 minutter. ;I den etterfølgende tabell 2 angis den maksimale forhøyelse av blodtrykket etter Big-ET-administrering for kontrolldyr behandlet med placeboløsning og for dyr som ble forhåndsbehandlet med testforbindelsesløsninger i forskjellige doseringer. ;De ovenstående testresultater viser at forbindelsene med formel I har høye affiniteter overfor ECE og NEP, og motvirker doseavhengig gjennom inhibering av ECE-aktiviteten dannelse av ET og en derav indusert forhøyelse av motstand og blodtrykk i perifere blodkar. Testresultatene viser også at forbindelsene dessuten bidrar til en forhøyelse av ANP-speilet i blodet gjennom inhibering av det ANP-nedbrytende enzym (NEP), og derved forhøyer de diuretiske/natriuretiske effekter utløst gjennom ANP uten å forårsake noe vesentlig tap av kalium. ;På grunn av deres ovenfor beskrevne virkning er forbindelsene med formel I egnet som legemidler for større pattedyr, spesielt mennesker, til behandling av hjerte-insuf f isiens og for å fremme diurese/natriurese, spesielt hos pasienter som lider av hjerteinsuffisiens. Forbindelser med formel I og deres salter og biolabile estere anvendes her fortrinnsvis i oralt administrerbare legemidde1former. Dosene som skal anvendes, kan være individuelt forskjellige og variere alt etter type tilstand som skal behandles, den anvendte forbindelse og administrasjonsformen. For administrering til større pattedyr, spesielt mennesker, er imidler-tid legemiddelformer egnet som har et innhold av aktiv forbindelse på 1-200 mg pr. enkeltdose. ;Som legemidler kan forbindelsene med formel I, sammen med biologisk akseptable farmasøytiske hjelpestoffer, være inneholdt i galeniske preparater som for eksempel ;tabletter, kapsler, suppositorier eller løsninger. Disse galeniske preparater kan fremstilles etter kjente metoder under anvendelse av biologisk akseptable faste eller flytende bærerstoffer, slik som for eksempel melkesukker, stivelse eller talkum eller flytende parafiner, og/eller under anvendelse av biologisk akseptable farmasøytiske hjelpestoffer, for eksempel tablettdesintegrasjonsmidler, løsningsmidler eller konserveringsmidler. ;De etterfølgende eksempler tjener til nærmere belys-ning av oppfinnelsen. ;Strukturene til de nye forbindelsene ble kontrollert ved spektroskopiske undersøkelser, spesielt ved analyse av IR-spektra og eventuelt bestemmelse av de optiske rotasjons-verdier. ;Eksempel 1 ;( 3S)- 3-( 1- dibenzylfosfonometylsyklopentan- l- karbonylamino)-2, 3, 4, 5- tetrahydro- 2- okso- lH- l- benzazepin- l- eddiksyrebenzylester ;A) 100 ml dibenzylfosfitt, 12,5 g paraformaldehyd og 6,2 ml trietylamin ble blandet sammen under omrøring. Etter langsom oppvarming til 55 °C ble temperaturen økt til 120 °C. Den klare løsning ble avkjølt til 90 °C og omrørt i 30 minutter ved denne temperatur. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen kromatografert på 1 kg kiselgel ved forhøyet trykk (løpemiddel: n-heksan/eddiksyreetylester, 1:4). Etter inndamping av fraksjonene og tørking av bunnfallet i 12 timer i vakuum ved 60 °C ble det oppnådd 96,1 g rent, oljeaktig ;dibenzylhydroksymetylfosfonat, som ble omsatt uten ytterligere rensing. B) 17,8 g dibenzylhydroksymetylfosfonat ble oppløst i 120 ml tørt diklormetan. Etter avkjøling til -50 °C ble blandingen under fuktighetsutelukkelse deretter tildryppet 7,3 g 2,6-lutidin og deretter 10,6 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble først omrørt i 1 time ved -50 °C og deretter i ytterligere 1 time ved 0 °C. For opparbeidelse ble denne blanding helt over i iskaldt vann, og den organiske fase ble først vasket med fortynnet, iskald saltsyre og deretter med iskaldt vann. Etter tørking av den organiske fase over natriumsulfat og filtrering ble blandingen inndampet i vakuum. Det oppnådde råprodukt ble kromatografert på 200 g kiselgel (løpemiddel: n-heksan/eddiksyreetylester, 3:2). Etter inndamping og tørking av produktfraksjonene ble det oppnådd 17,0 g oljeaktig dibenzylfosfono-metyltrifluormetylsulfonat. C) Under nitrogenatmosfære og fuktighetsutelukkelse ble 16,5 ml diisopropylamin oppløst i 100 ml tørt THF og avkjølt til -70 °C. Til denne blanding ble det tildryppet 65,5 ml av en 1,6 molar løsning av n-butyllitium i n-heksan. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0 °C, avkjølt til -20 °C og ble ved denne temperatur tildryppet en løsning av 5,3 ml syklopentankarboksylsyre i 20 ml THF. Denne reaksjonsblanding ble først omrørt i 30 minutter ved -20 °C, deretter i 2 timer ved 0 °C og ble deretter avkjølt til -60 °C. Til denne blanding ble det langsomt tildryppet en løsning av 20,0 g av produktet oppnådd under B) ovenfor i 20 ml THF. Etter endt tilsetning ble blandingen omrørt i 1 time ved -30 °C og deretter i 1 time ved -20 °C. Reaks jonsblandingen ;ble deretter helt over i iskald, vandig kaliumhydrogensulfat-løsning og ekstrahert med metyl-tert.-butyleter {= MTBE). Den organiske fase ble atskilt, vasket med mettet koksaltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum etter ;filtrering. Det oppnådde råprodukt ble renset ved kromatografi på 300 g kiselgel med ren MTBE, som ble blandet med en kontinuerlig stigende metanolandel fra 5 til 10 %. Det så- ;ledes oppnådde produkt ble på nytt kromatografert på 200 g kiselgel for ytterligere rensing, hvorved det ble oppnådd 6,7 g ren 1-dibenzylfosfonometyl-l-syklopentankarboksylsyre, smp. = 89-92 °C. D) Til en løsning oppvarmet til 65 °C av 24,5 g racemisk 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre-tert.-butylester i 54 ml etanol ble det tilsatt en løsning av 12,65 g L-(+)-vinsyre i 54 ml etanol oppvarmet til 65 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble en løsning av 1,72 ml benzaldehyd i 1,3 ml etanol tildryppet. Den oppnådde suspensjon ble til-bakeløpskokt i 14 timer ved 80 °C og deretter avkjølt til romtemperatur. Det dannede krystallinske bunnfall ble avsugd, oppløst i 80 ml etanol og på nytt tilbakeløpskokt i 8 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, og krystallene ble avsugd og tørket under redusert trykk ved 50 °C. Det ble oppnådd 23,6 g vinsurt salt med et smeltepunkt på 195-196 °C; [ a]™ = -152,0° (c = 0,5 i metanol). E) For frigjøring av basen ble 23,6 g av det vinsure salt avkjølt til 0 °C i en blanding av 250 ml vann og 108 ml diklormetan, og ved tilsetning av vandig ammoniakkløsning ble pH innstilt til 9,6. Den organiske fase ble atskilt, den vandige fase ble på nytt ekstrahert med 30 ml diklormetan, og de organiske faser ble sammenslått, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra MTBE og tørket under redusert trykk. Det ble oppnådd 12,2 g (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre-tert.-butylester, smp. = 115 °C; [ a]™ = ;-276,2° (c = 0,5 i metanol). ;F) 3,6 g av den ovenfor oppnådde enantiomerrene tert.-butylester ble blandet med 2,8 g p-toluensulfonsyre og 6,9 ml benzylalkohol i 60 ml toluen. Denne blanding ble deretter tilbakeløpskokt i 3 timer, toluen ble fjernet i vakuum, og resten ble omrørt med MTBE. Etter avdekantering av løsnings-midlet ble resten oppløst i diklormetan og omrørt med iskald, fortynnet, vandig natriumkarbonatløsning. Den vandige fase ;ble ekstrahert med diklormetan, og de forente organiske faser ble vasket med vann. Den organiske fase ble deretter tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Bunnfallet ble krystallisert fra MTBE og tørket. Det ble oppnådd 3,2 g (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyrebenzylester, smp. = 113-115 °C; = -236,8° (c = 0,5 i metanol). G) 5,8 g av den oppnådde syre under C) ovenfor ble oppløst i 148 ml tørt diklormetan. Løsningen ble under is-avkjøling tilsatt i rekkefølge 4,8 g av det ovenfor oppnådde produkt, 3,7 ml N-metylmorfolin, 1,84 g 1-hydroksybenzotriazol og 5,8 g N-{3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 1 time ved romtemperatur under fuktighetsutelukkelse. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan og deretter i rekkefølge vasket med vann, vandig kaliumhydrogen-sulfatløsning, vann, vandig natriumbikarbonatløsning og på nytt med vann. Tørking av den organiske fase over natriumsulfat og inndamping i vakuum ga 10,5 g råprodukt, som ble renset kromatografisk på 200 g kiselgel (løpemiddel: n-heksan/eddiksyreetylester, 3:7). Etter inndamping av produktfraksjonene og tørking i vakuum ble det isolert 6,5 g av den rene tittelforbindelse som et fast skum, IR: 3400, 3310, 2940, 1740, 1650 cm<-1> (film); [ d\ 2° = -104,6° (c = 0,754 i metanol). Eksempel 2 ( 3S)- 3-( 1- fosfonometylsyklopentan- l- karbonvlamino)- 2, 3. 4, 5-tetrahvdro- 2- okso- lH- l- benzazepin- l- eddiksyre A) 1,9 g (3S)-3-(1-dibenzylfosfonometylsyklopentan-l-karbonylamino)- 2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyrebenzylester (fremstilling, se eksempel 1G)) ble opp-løst i 100 ml etanol. 1,2 g av en 5 % palladiumkatalysator på aktivt karbon ble deretter tilsatt, og blandingen ble hydrert i 3 timer ved et hydrogentrykk på 5,5 bar. For opparbeidelse ble katalysatoren avfiltrert, løsningen ble inndampet i vakuum og tørket. Det ble oppnådd 0,9 g av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt, IR: 3400, 1720, 1630 cm<-1> (KBr); [ a\ a <=><->140,8° (c = 0,5 i metanol). B) 701 mg av den ovenfor oppnådde frie syre og 238 mg natriumkarbonat ble oppløst i 60 ml vann, og løsningen ble inndampet i vakuum. Det oppnådde bunnfall ble oppløst i et lite volum MTBE og på nytt inndampet i vakuum. Det oppnådde faste skum ble krystallisert fra isopropanol, krystallene ble atskilt fra løsningsmidlet og tørket i 2 dager i høyvakuum ved 60 °C. Det ble oppnådd 700 mg av natriumsaltet av tittelforbindelsen, smp. > 270 °C; [ a]™ = -159,7° (c = 0,149 i metanol). ;Eksempel 3 ;( 3S)- 3-( 1- benzyletylfosfonometylsvklopentan- l- karbonylamino)-2. 3, 4, 5- tetrahvdro- 2- okso- lH- l- benzazepin- l- eddiksvrebenzvl-ester ;A) Under isavkjøling ble en løsning av 8,0 g NaOH i ;30 ml vann og 30 ml etanol tildryppet til 27,6 g dietylfosfitt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter inndampet i vakuum, og den vandige rest ble ekstrahert fire ganger med MTBE. Inndamping av den vandige fase i vakuum ga 25,0 g natriumetylhydrogen-fosfitt som et hvitt pulver, som ble omsatt uten ytterligere rensing. ;B) Til en løsning av 33,9 g tetrabutylammoniumhydro-gensulfat i 20 ml vann ble det under isavkjøling tildryppet en løsning av 4,0 g NaOH i 22 ml vann, hvorved temperaturen ble holdt under 25 °C. Deretter ble 12,5 g av det ovenfor oppnådde produkt, oppløst i 15 ml vann, tildryppet ved romtemperatur. Etter 15 minutters omrøring ble det utfelte ;natriumsulfat avsugd, og filtratet ble ekstrahert fire ganger med 50 ml diklormetan. De forente organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Resten ble tørket i vakuum ved 40 °C i 1 time, oppløst i 120 ml vannfritt acetonitril og tilsatt 7,07 ml benzylbromid og 0,4 g natriumjodid. Blandingen ble omrørt i 12 timer ved 50 °C, løsningsmidlet ;ble avsugd i vakuum, og bunnfallet ble oppløst i n-heksan. Fast bunnfall ble avsugd, vasket med en blanding av n-heksan og MTBE og tørket. Den oppnådde løsning ble inndampet i vakuum, og bunnfallet ble kromatografert på 200 g kiselgel (løpemiddel: n-heksan/eddiksyreetylester, 2:3). Det ble oppnådd 6,7 g benzyletylfosfitt som en olje, IR: 2420, 1255, ;970 cm<-1> (film). ;C) 18,0 g av det ovenfor oppnådde produkt ble omsatt med 2,5 g paraformaldehyd og 1,2 ml trietylamin etter metoden beskrevet i eksempel IA). Kromatografi på 200 g kiselgel (løpemiddel: eddiksyreetylester) ga 16,5 g benzyletyl-hydroksymetylfosfonat som en olje, IR: 3300, 1230, 1030 cm<-1 >(film). D) 12,0 g av det ovenfor oppnådde produkt ble omsatt med 6,2 g 2,6-lutidin og 9,0 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid etter metoden beskrevet i eksempel IB). Kromatografi på 200 g kiselgel (løpemiddel: n-heksan/eddiksyreetylester, 2:3) ga 16,3 g oljeaktig benzyletylfosfonometyltrifluormetylsulfo-nat, IR: 1410, 1245, 1210, 1010 cm<-1> (film). E) Fra 16,08 ml diisopropylamin, 63,8 ml 1,6 molar n-butyllitiumløsning i n-heksan og 5,3 ml syklopentankarboksylsyre ble dianionet av syklopentankarboksylsyren fremstilt etter metoden beskrevet i eksempel 1C) og omsatt på den deri beskrevne måte med 16,0 g av produktet oppnådd ovenfor under D). Kromatografi av råproduktet på 300 g kiselgel (løpe-middel: først n-heksan/eddiksyreetylester, 1:1, som gradvis ble erstattet med ren eddiksyreetylester) ga 7,1 g ren, oljeaktig 1-(benzyletylfosfonometyl)-1-syklopentankarboksylsyre, IR: 2950, 1720, 1210, 1175, 1010 cm<-1> (film). F) 3,1 g av den ovenfor oppnådde syre ble omsatt med 3.2 g (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-1-eddiksyrebenzylester (fremstilling, se eksempel 1F))(;3.3 ml N-metylmorfolin, 1,25 g hydroksybenzotriazol og 3,8 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydroklorid, etter metoden beskrevet i eksempel 1G). Kromatografi på 200 g ;kiselgel (løpemiddel: eddiksyreetylester) ga 2,3 g av tittelforbindelsen som en seig olje, IR: 3410, 2949, 1735, 1660, 1230, 1020 cm"<1> (KBr); [ a]™ 121,6° (c = 0,495 i metanol). ;Eksempel 4 ;( 3 S)- 3-( 1- benzyletylfosfonometvlsvklopentan- l- karbonylamino)-2, 3, 4, 5- tetrahydro- 2- okso- lH- l- benzazepin- l- eddiksyreetylester A) 5,0 g (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-benzazepin-l-eddiksyre-tert.-butylester (fremstilling, se eksempel 1E)) og 3,75 g p-toluensulfonsyre ble kokt i 80 ml toluen i 2,5 timer på en vannseparator. Blandingen ble deretter porsjonsvis tilsatt til sammen 200 ml etanol, og den dannede reaksjonsblanding ble tilbakeløpskokt i 3,5 timer. Blandingen ble deretter inndampet i vakuum, og bunnfallet ble oppløst i diklormetan. Blandingen ble deretter ristet med iskald natriumkarbonatløsning, og den organiske fase ble vasket med vann til nøytral pH. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, inndampet i vakuum, og bunnfallet ble tørket. Det ble oppnådd 3,6 g (3S)-3-amino)-2,3,4,5-tetra-hydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyreetylester, smp. = 106,5-108 °C; IR: 3350, 3300, 2930, 1735, 1660 cm<-1> (film); [ a]™ = -288,4° (c = 0,5 i metanol). B) 3,1 g l-(benzyletylfosfonometyl)-1-syklopentankarboksylsyre (fremstilling, se eksempel 3E)) ble omsatt med 2,6 g av det ovenfor oppnådde produkt, 3,3 ml N-metylmorfolin, 1,35 g hydroksybenzotriazol og 3,8 g N-(3-dimetylamino-propyl ) -N ' -etylkarbodiimidhydroklorid, etter metoden beskrevet i eksempel 1G). Kromatografi på 200 g kiselgel (løpe-middel: første n-heksan/eddiksyreetylester, 1:1, som kontinuerlig ble endret til sammensetningen 3:7) ga 3,7 g av tittelforbindelsen som en olje, IR: 3410, 2950, 1735, ;1660 cm"<1> (film); [a]% = -113,6° (c = 0,639 i metanol). ;Eksempel 5 ;( 3S)- 3-( 1- etvlfosfonometvlsyklopentan- l- karbonvlamino)-2 . 3 , 4 , 5- tetrahydro- 2- okso- lH- l- benzazepin- l- eddiksvreetyl-ester ;3,2 g (3S)-3-(1-benzyletylfosfonometylsyklopentan-l-karbonylamino )-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyreetylester (fremstilling, se eksempel 4) ble tilsatt 1,0 g 5 % palladiumkatalysator på aktivt karbon og hydrert ved et hydrogentrykk på 2,2 bar etter metoden beskrevet i eksempel 2. Opparbeidelsen ga 2,4 g av tittelforbindelsen som et skumresin, IR: 3400, 2950, 1740, 1650 cm<-1> (KBr); [ a]™ = ;-162,0° (c = 0,324 i metanol). ;Eksempel 6 ;1 3S)- 3- r 1- 1 pivaloyloksymetyletylfosfonometvl) svklopentan- 1-karbonylaminol- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- 2- okso- lH- benzazepin- l-eddiksvreetvlester ;0,6 g (3S)-3-(1-etylfosfonometylsyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyreetylester (fremstilling, se eksempel 5) ble oppløst i 20 ml DMF under fuktighetsutelukkelse og deretter tilsatt 1,86 ml trietylamin, 0,88 ml pivaloyloksymetylklorid og 0,1 g dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og bunnfallet ble oppløst i diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann og deretter tørket over natriumsulfat. Inndamping i vakuum ga et råprodukt som ble renset ved kromato-graf ering på 50 g kiselgel (løpemiddel: først n-heksan/eddiksyreetylester, 3:7, hvoretter esterandelen gradvis ble økt til 100 %). Det ble oppnådd 188 mg av tittelforbindelsen som en olje, IR: 1740, 1650 cm<-1> (CH2C12) ; [ a]™ = -124,1° (c = 0,228 i metanol). ;Eksempel 7 ;( 3 S)- 3- f 1-( 5- indanvletvlfosfonometyl) syklopentan- l- karbony1-amino1- 2. 3. 4, 5- tetrahydro- 2- okso- lH- benzazepin- l- eddiksyreetylester ;480 mg (3S)-3-(1-etylfosfonometylsyklopentan-1-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l- ;eddiksyreetylester (fremstilling, se eksempel 5) ble oppløst i 10 ml tørt diklormetan og tilsatt 0,28 ml trietylamin. Denne løsning ble avkjølt til -50 °C og ble deretter tilsatt 0,09 ml oksalylklorid. Reaksjonsblandingen ble deretter ved -50 °C tilsatt 200 mg 5-indanol, blandingen ble oppvarmet til 0 °C og omrørt i ytterligere 5 timer ved romtemperatur. Den organiske fase ble vasket med vann, atskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Kromato-graf ering på 80 g kiselgel (løpemiddel: n-heksan/eddiksyreetylester, 1:1, hvorved løsningsmiddeltorholdet kontinuerlig ble forandret til 1:4) og tørking i høyvakuum ga 220 mg av tittelforbindelsen som et seigt resin, IR: 1740, 1655 cm<-1 >(CH2C12); [<z]d = -135,1° (c = 0,205 i metanol). Eksempel 8 ( 3S)- 3-( 1- benzyletylfosfonometvlsyklopentan- l- karbonylamino)-2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 2- okso- lH- l- benzazepin- l- eddiksyre- tert.-butylester 5,0 g 1-(benzyletylfosfonometyl)-1-syklopentankarboksylsyre (fremstilling, se eksempel 3E)) ble omsatt med 5,15 g (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre-tert.-butylester (fremstilling, se eksempel 1E)), 4,1 ml N-metylmorfolin, 2,0 g hydroksybenzotriazol og 6,3 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydroklorid etter metoden beskrevet i eksempel 1G). Det oppnådde råprodukt ble kromatografert på 200 g kiselgel (løpemiddel: først n-heksan/eddiksyreetylester, 1:1, deretter ren ester). Det ble oppnådd 2,6 g av tittelforbindelsen som et skumresin, IR: 3410, 3350, 1735, 1655 cm<-1>; [ a]™ = -118,1° (c = 0,609 i metanol). Eksempel 9 ( 3S)- 3-( 1- etylfosfonometylsyklopentan- l- karbonvlamino)-2, 3, 4, 5- tetrahydro- 2- okso- lH- benzazepin- l- eddiksvrebenzyl-ester A) 3,5 g l-(benzyletylfosfonometyl)-l-syklopentankarboksylsyre (fremstilling, se eksempel 3E)) ble oppløst i 150 ml etanol og tilsatt 1,0 g 5 % Pd-katalysator på aktivt karbon. Blandingen ble deretter hydrert i 4 timer ved et hydrogentrykk på 2,1 bar. Blandingen ble filtrert to ganger for å fjerne katalysatoren, inndampet i vakuum og tørket i høyvakuum. Det ble oppnådd 2,60 g oljeaktig 1-etylfosfono-metyl -1-syklopentankarboksy1syre, som ble omsatt uten ytterligere rensing. B) 2,6 g av det ovenfor oppnådde produkt ble oppløst i 100 ml tørt diklormetan under fuktighetsutelukkelse og tilsatt 3,5 g karbonyldiimidazol og 3,56 g (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyrebenzylester (fremstilling, se eksempel 1F)) og omrørt over natten. ;Blandingen ble deretter helt over i en mettet, vandig kalium-hydrogensulfatløsning, den organiske fase ble vasket med vann til nøytral pH og tørket over natriumsulfat. Det oppnådde råprodukt ble kromatografert på 150 g kiselgel (løpemiddel: først eddiksyreetylester, som gradvis ble blandet med diklormetan til et løsningsmiddelforhold på 1:1). Etter tørking av produktfraksjonene i vakuum ble det oppnådd 1,4 g av tittelforbindelsen som et fast skum, IR: 3410, 1740, 1645 cm"<1 >(KBr); = -130,7° (c = 0,339 i metanol). Eksempel 10 f 3S)- 3-( 1- djetylfosfonometyl- l- syklopentan- l- karbonylamino)-2, 3, 4, 5- tetrahydro- 2- okso- lH- benzazepin- l- eddiksvrebenzvl-ester A) 69,05 g dietylfosfitt ble omsatt med 14,5 g paraformaldehyd og 6,96 ml trietylamin analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel IA). Det ble oppnådd 66,02 g dietyl-hydroksymetylfosfonat, som etter tørking i høyvakuum ble omsatt videre uten ytterligere rensing. B) 21,02 g av det ovenfor fremstilte fosfonat, 15,0 g 2,6-lutidin og 21,8 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid ble omsatt på samme måte som beskrevet i eksempel IB). Det ble oppnådd 32,5 g oljeaktig dietylfosfonometyltrifluormetyl-sulfonat. C) 30,0 g av det ovenfor fremstilte trifluormetyl-sulfonat ble omsatt med 133 ml av en 1,6 molar løsning av n-butyllitium i n-heksan og 10,8 ml syklopentankarboksylsyre, på samme måte som beskrevet i eksempel 1C). Det ble oppnådd 11,1 g dietylfosfonometyl-l-syklopentankarboksylsyre, IR: 2970, 1730, 1240, 1030 cm"<1> (film). D) 5,74 g av det ovenfor fremstilte karboksylsyrederi-vat ble omsatt med 7,05 g (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyrebenzylester (fremstilling, se eksempel 1F)) etter metoden beskrevet i eksempel 1G). Det oppnådde råprodukt ble renset ved kromatografi på kiselgel (løpemiddel: eddiksyreetylester). Det ble oppnådd 7,95 g av tittelforbindelsen, IR: 3400, 1745, 1650 cm<-1> (film); [a]" = ;-130,3° (c = 0,538 i metanol). ;Eksempel 11 ;13S )-3- f 1- dietylfosfonometylsyklopentan- l- karbonylamino)-2, 3. 4, 5- tetrahydro- 2- okso- lH- l- benzazepin- l- eddiksvre ;5,3 g (3S)-3-(l-dietylfosfonometyl-l-syklopentan-1-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-benzazepin-l-eddiksyrebenzylester (fremstilling, se eksempel 10) ble opp-løst i 250 ml etanol, tilsatt 1,5 g 5 % Pd-katalysator på aktivt karbon og hydrert etter metoden beskrevet i eksempel 2. Det ble oppnådd 4,3 g av tittelforbindelsen, IR: 3390, 1730, 1650 cm<-1> (KBr); [afå = -156,6° (c = 0,514 i metanol). ;Eksempel 12 ;f 3S)- 3-( 1- dietvlfosfonometvlsyklopentan- l- karbonylamino)-2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 2- okso- lH- l- benzazepin- l-eddiksvreetvlester ;3,34 g (3S)-3-l-dietylfosfonometylsyklopentan-1-karbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-benzazepin-l-eddiksyre (fremstilling, se eksempel 11) ble oppløst i diklormetan under fuktighetsutelukkelse, tilsatt 1,6 ml N-metylmorfolin, 0,63 g 1-hydroksybenzotriazol, 2,0 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydroklorid og 0,6 ml etanol, og omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter suksessivt vasket med vann, kalium- ;hydrogensulfatløsning, vann, natriumhydrogenkarbonatløsning og vann. Den organiske fase ble deretter atskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det dannede produkt ble kromatografert på 200 g kiselgel (løpemiddel: først eddiksyreetylester, senere supplert ved tilsetning av 5 % metanol), produktfraksjonene ble konsentrert og tørket i vakuum. Det ble oppnådd 1,6 g av tittelforbindelsen, IR: 3410, 1740, 1650, 1200, 1030 cm"<1> (film); [«]<2>D° = -126,1° (c = 0,584 i metanol). ;Eksempel 13 ;f 3S)- 3-( 1- fosfonometylsyklopentan- l- karbonvlamino ^- 2, 3, 4, 5-tetrahydro- 2- okso- lH- l- benzazepin- l- eddiksvreetvlester ;1,3 g (3S)-3-(l-dietylfosfonometylsyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyreetylester (fremstilling, se eksempel 12) ble oppløst i 13 ml tørt diklormetan under en nitrogenatmosfære. 0,5 ml bromtrimetylsilan og 0,4 ml trietylamin ble tilsatt under isavkjøling, og blandingen ble omrørt over natten. Overskudd av løsningsmiddel ble fjernet i vakuum, og bunnfallet ble omrørt i 15 minutter i vandig aceton. Resten etter avdamping av løsningsmidlet ble oppløst i MTBE, som var tilsatt en liten mengde diklormetan, og tilsatt 0,53 g (S)-(-)-a-metylbenzylamin. Det utfelte faste stoff ble omkrystallisert én gang fra etanol, og tittelforbindelsen ble oppnådd som a-metylbenzylammoniumsalt med smp. 210-213 °C. IR: 2940, 1750, 1650, 1200, 1045 cm"<1> (KBr); [ a]™ = -141,0° (c = 0,2 i metano1). ;Eksempel 14 ;( 3S)- 3-( 1- fosfonometylsyklopentan- l- karbonylamino)- 2, 3. 4, 5-tetrahvdro- 2- okso- lH- l- benzazepin- l- eddiksyrebenzvlester ;3,8 g (3S)-3-(1-dietylfosfonomety1-1-syklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-benzazepin-l-eddiksyreetylester (fremstilling, se eksempel 10) ble oppløst i 10 ml diklormetan, tilsatt 10,3 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling og deretter omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og det resterende bunnfall ble ekstrahert flere ganger med toluen, og blandingen ;ble inndampet på nytt. Det oppnådde råprodukt ble oppløst i diklormetan, vasket tre ganger med vann, og den organiske fase ble atskilt, tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble avdampet i vakuum. Tørking i høyvakuum ga 3,0 g av tittelforbindelsen som en olje, IR: 3400, 2950, 1745, ;1640 cm<-1> (KBr); [a]™ = -146,5° (c = 0,2 i metanol). ;Eksempel 15 ;f 3S)- 3-( 1- diisopropylfosfonometvlsvklopentan- l- karbonyl-amino)- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 2- okso- lH- l- benzazepin- l- eddiksyrebenzylester A) 50,0 g diisopropylfosfitt, 8,5 g paraformaldehyd og 4,0 ml trietylamin ble omsatt etter metoden beskrevet i eksempel IA). Kromatografi av råproduktet på kiselgel (løpe-middel: n-heksan/eddiksyreetylester, 1:4) ga 37,5 g diiso-propylmetylfosfonat som en olje, som ble omsatt videre uten rensing. B) 19,6 g av den ovenfor oppnådde forbindelse ble omsatt med 17,4 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid og 11,96 g 2,6-lutidin på samme måte som beskrevet i eksempel IB). Kromatografi av råproduktet på kiselgel (løpemiddel: n-heksan/eddiksyreetylester, 3:7) ga 27,4 g diisopropylfosfono-metyltrifluormetylsulfonat som en olje, IR: 2980, 1410, 1205, 1000 cm<-1> (film). ;C) 27,4 g av den ovenfor oppnådde forbindelse, ;10,05 ml syklopentankarboksylsyre og 120 ml av en 1,6 molar løsning av n-butyllitium i n-heksan ble omsatt på samme måte som beskrevet i eksempel 1C). Kromatografi av råproduktet på kiselgel (løpemiddel: først n-heksan/eddiksyreetylester, 3:7, som deretter ble blandet med økende andeler ester inntil 100 %) ga 10,6 g diisopropylfosfonometyl-l-syklopentankarboksylsyre med smp. 53-57 °C. ;D) 2,05 g av den ovenfor fremstilte forbindelse ble omsatt med 2,24 g (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-1-benzazepin-l-eddiksyrebenzylester (fremstilling, se ;eksempel 1F)) etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1G). Det ble oppnådd 3,5 g av tittelforbindelsen som en olje, IR: 3410, 1735, 1650, 1240, 1180 cm"<1> (film); [a]<*>° = -127,5° (c = 0,287 i metanol). Eksempel 16 ( 3S )- 3- 11- benzylisopropylfosfonometyIsvklopentan- 1- karbonyl-amino)- 2, 3, 4. 5- tetrahydro- 2- okso- lH- l- benzazepin- l- eddiksyreetylester A) 92,0 ml diisopropylfosfitt og 22,2 g NaOH ble omsatt på samme måte som beskrevet i eksempel 3A). Det ble oppnådd 88,0 g natriumisopropylhydrogenfosfitt, som ble omsatt uten videre rensing.

B) 88,0 g av den ovenfor fremstilte forbindelse og

34 ml benzylbromid ble omsatt på analog måte som beskrevet i eksempel 3B). Det ble oppnådd 46,3 g benzylisopropylfosfitt som en olje, som ble omsatt uten videre rensing. C) 46,3 g av den ovenfor fremstilte forbindelse ble omsatt med 6,1 g paraformaldehyd og 2,87 ml trietylamin etter metoden beskrevet i eksempel IA). Det ble oppnådd 24,9 g benzylisopropylhydroksymetylfosfonat som en olje, IR: 3300, 1230, 995 cm<-1> (film). D) 24,0 g av den ovenfor fremstilte forbindelse ble omsatt med 18,01 trifluormetansulfonsyreanhydrid og 13,57 ml 2,6-lutidin etter metoden beskrevet i eksempel IB). Det ble oppnådd 32,5 g benzylisopropylfosfonometyltrifluormetylsulfo-nat som en olje, IR: 2980, 1410, 1245, 1000 cm<-1> (film).

E) 32,5 g av den ovenfor fremstilte forbindelse,

9,65 ml syklopentankarboksylsyre og 13,4 ml av en 1,6 molar løsning av n-butyllitium i n-heksan ble omsatt etter metoden beskrevet i eksempel 1C). Kromatografi av råproduktet på kiselgel (løpemiddel: først n-heksan/eddiksyreetylester, 1:1, deretter ren ester og deretter eddiksyreetylester med 5 vol%

isopropanol) ga 7,0 g l-(benzylisopropylfosfonometyl)-l-syklopentankarboksylsyre, som ble omsatt uten videre rensing. F) 1,25 g av den ovenfor fremstilte forbindelse og 1,06 g (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyreetylester (fremstilling, se eksempel 4A)) ble omsatt etter metoden beskrevet i eksempel 1G). Det ble oppnådd 0,68 g av tittelforbindelsen, IR: 2400, 1735, 1655, 1200, 985 cm<-1> (film); [or]p = -123,0° (c = 0,1 i isopropanol ).

Eksempel 17

( 3S)- 3-( 1- etylfosfonometvlsyklopentan- l- karbonvlamino)-2. 3, 4, 5- tetrahvdro- 2- okso- lH- l- benzazepin- l- eddiksyre- tert.-but<y>lester

2,2 g (3S)-3-(1-benzyletylfosfonometylsyklopentan-1-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre-tert.-butylester (fremstilling, se eksempel 8) ble hydrert med 1,0 g av en 5 t 5 % Pd-katalysator etter metoden angitt i eksempel 2, ved et hydrogentrykk på 2,5 bar. Det ble oppnådd 1,7 g av tittelforbindelsen, IR: 3400, 1735,

1650 cm<-1> (film); [ a]™ = -158,2° (c = 0,515 i metanol).

Eksempel 18

( 3 S)- 3- r 1- i pivaloyloksymetyletvlfosfonometyl) svklopentan- 1-karbonylaminol- 2, 3. 4, 5- tetrahvdro- 2- okso- lH- benzazepin- l-eddiksyre- tert.- butylester

0,6 g (3S)-3-(1-etylfosfonometylsyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre-tert.-butylester (fremstilling, se eksempel 18) ble omsatt med 1,73 ml trietylamin, 0,86 ml pivaloyloksymetylklorid og 0,1 g dimetylaminopyridin etter metoden beskrevet i eksempel 6. Etter kromatografi på kiselgel (løpemiddel: eddiksyreetylester) ble det oppnådd 392 mg av tittelforbindelsen som et seigt resin, IR: 1740, 1650 cm<-1> (CH2CI2);

[ å\ o = -122,9° (c = 0,257 i metanol).

Til eksempel 20

f 3S)- 3- r1- fosfonometvlsyklopentan- l- karbonvlamino1- 2. 3, 4, 5-tetrahydro- 2- okso- lH- benzazepin- l- eddiksvre- tert.- butylester: saltformer A) 961 mg av den ovenfor angitte frie fosfonsyre ble dannet med 212 mg natriumkarbonat og 20 ml vann. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Bunnfallet ble krystallisert fra etanol, og krystallene ble tørket i én dag ved 60 °C i vakuum. Det ble oppnådd 7 50 mg natriumsalt av tittelforbindelsen, smp. > 270 °C; [ a]™ <=> -141,5° (c = 0,25 i metanol). B) 961 mg av den ovenfor angitte frie fosfonsyre ble oppløst i 20 ml MTBE og tilsatt 0,42 ml tert.-butylamin. Løsningen ble inndampet i vakuum, og bunnfallet ble oppløst i en blanding av MTBE og n-heksan. De dannede krystaller i denne løsningsmiddelblanding ble atskilt og tørket ved 60 °C i vakuum. Det ble oppnådd 950 mg ammoniumsalt av tittelforbindelsen, smp. = 215-220 °C; [a]^ = -149,8° (c = 0,26 i metanol).

Ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i de fore-gående eksempler, kan det også fremstilles forbindelser med formel I angitt i den etterfølgende tabell 3.

Eksempel I ( 3S)- 3- f1- fpivalovloksymetyletylfosfonometyl) svklopentan- 1-karbonylamino1- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 2- okso- lH- benzazepin- l-eddiksyre- tert.- butylester: kapsler inneholdende: Det ble fremstilt kapsler med den følgende sammen-setning pr. kapsel:

Den aktive forbindelse, maisstivelsen og melke-sukkeret ble ved hjelp av eddiksyreetylester bearbeidet til en homogen pastablanding. Pastaen ble pulverisert, og det dannede granulat ble anbrakt på en egnet plate og tørket ved 45 °C for å fjerne løsningsmidlet. Det tørkede granulat ble ledet gjennom en pulveriseringsmaskin og blandet med de følgende hjelpestoffer i en mikser:

og deretter fylt på kapsler med kapasitet 400 mg (= kapsel-størrelse 0).

Claims (4)

1. Forbinde1s er, karakterisert ved at de har den generelle formel I hvori R<1> betegner hydrogen eller en biolabil, fosfonsyre esterdannende gruppe, R<2> betegner hydrogen eller en biolabil, fosfonsyre esterdannende gruppe, og R<3> betegner hydrogen eller en biolabil, karboksylsyre esterdannende gruppe, og fysiologisk forenlige salter-av syrer med formel I.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> betegner hydrogen eller Ci.4-alkyl.

3. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en farmakologisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, og biologisk akseptable farmasøytiske hjelpe- og/eller bærestoffer.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel I hvori R<1> betegner hydrogen eller en biolabil, fosfonsyre esterdannende gruppe, R<2> betegner hydrogen eller en biolabil, fosfonsyre esterdannende gruppe, og R<3> betegner hydrogen eller en biolabil, karboksylsyre esterdannende gruppe, og fysiologisk forenlige salter av syrer med formel I, karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser med generell formel IV hvori R101 og R<201> uavhengig av hverandre betegner hydrogen eller en fosfonsyrebeskytteIsesgruppe, og R<302> betegner en karboksylsyreneskyttelsesgruppe, forbindelser med generell formel II hvori R<101> og R<201> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser med generell formel III hvori R<302> har den ovenfor angitte betydning, og når R101 og/eller R betegner hydrogen, at den (de) frie fosfon-syrefunksjon(er) ora ønskelig omdannes til biolabile fosfon-syreestergrupper ved forestring med en forbindelse med generell formel Va og/eller Vb hvori R<1>10 og R<210> betegner en biolabil, fosfonsyreesterdannende gruppe, og Y betegner hydroksy eller en avspaltbar, forlatende gruppe, og b) når beskyttelsesgruppene R101, R2<01>og/eller R302 i forbindelsene med formel IV ikke betegner noen ønskede biolabile, esterdannende grupper, at disse samtidig eller hver for seg avspaltes i en passende rekkefølge, og at om ønskelig de fremdeles frie syrefunksjoner omdannes til biolabile estergrupper ved at frie fosfonsyrefunksjoner -forestres med en forbindelse med formel Va eller Vb, og/eller at den frie karboksylsyrefunksjon forestres med en forbindelse med generell formel Vc hvori R<310> betegner en biolabil, karboksylsyreesterdannende gruppe, og Y har den ovenfor angitte betydning, og om ønskelig at syrene med formel I omdannes til deres fysiologisk forenlige salter, eller at saltene av syrene med formel I omdannes til de frie forbindelser.