CZ296123B6 - Biolabilní slouceniny, zpusob jejich výroby a lécivo obsahující tyto slouceniny - Google Patents
Biolabilní slouceniny, zpusob jejich výroby a lécivo obsahující tyto slouceniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296123B6 CZ296123B6 CZ0356298A CZ356298A CZ296123B6 CZ 296123 B6 CZ296123 B6 CZ 296123B6 CZ 0356298 A CZ0356298 A CZ 0356298A CZ 356298 A CZ356298 A CZ 356298A CZ 296123 B6 CZ296123 B6 CZ 296123B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- biolabile
- acid
- groups
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 115
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001918 phosphonic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002270 phosphoric acid ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 abstract description 24
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 abstract description 24
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 abstract description 17
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 abstract description 17
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 8
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 39
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- -1 dioxolanylmethyl Chemical group 0.000 description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 8
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 5
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- HWGJRVLNZUAMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[[hydroxy(3-phenylpropoxy)phosphoryl]methyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)CCOP(=O)(O)CC1(CCCC1)C(=O)O HWGJRVLNZUAMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- HZZGDPLAJHVHSP-GKHTVLBPSA-N big endothelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CN=CN1 HZZGDPLAJHVHSP-GKHTVLBPSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSZGBLVNQOUFFH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical compound C1CCC(=O)N(CC(=O)O)C2=CC=CC=C21 SSZGBLVNQOUFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDLFKHXFSWUHDD-UHFFFAOYSA-N bis(phenylmethoxy)phosphorylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(CO)OCC1=CC=CC=C1 WDLFKHXFSWUHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- NFORZJQPTUSMRL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl hydrogen phosphite Chemical compound CC(C)OP(O)OC(C)C NFORZJQPTUSMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000003948 formamides Chemical group 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical group CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UMIGLECPXXNRNL-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-3-methyl-1-phenylbutan-2-yl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)C(O)(P(O)(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UMIGLECPXXNRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC=C1N1CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNYCXNHVBLNYPR-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1(C(O)=O)CCCC1 MNYCXNHVBLNYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAHZAPDGAGPZEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]methyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)CC1(C(O)=O)CCCC1 BAHZAPDGAGPZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNARLNDWHDZEJX-UHFFFAOYSA-N 1-[[hydroxy-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)oxyphosphoryl]methyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)OP(=O)(O)CC1(CCCC1)C(=O)O PNARLNDWHDZEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVAPGMXIKJEQP-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(phenylmethoxy)phosphorylmethyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(OCC=1C=CC=CC=1)CC1(C(=O)O)CCCC1 QDVAPGMXIKJEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLNWEAJZFTPDK-UHFFFAOYSA-N 1-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)CC1(C(O)=O)CCCC1 UKLNWEAJZFTPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-O 1-phenylethylazanium Chemical class CC([NH3+])C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JBRHCMAUNJIELM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzazepin-1-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 JBRHCMAUNJIELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTCTZPXAQOMDEI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)C(N)CCC2=CC=CC=C21 JTCTZPXAQOMDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKTCXMREPBLYLK-AWEZNQCLSA-N 2-[(3s)-2-oxo-3-[[1-(phosphonomethyl)cyclopentanecarbonyl]amino]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(=O)C1(CP(O)(O)=O)CCCC1 AKTCXMREPBLYLK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BNJYTSVKVRTUBW-SFHVURJKSA-N 2-[(3s)-3-[[1-(diethoxyphosphorylmethyl)cyclopentanecarbonyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)C(=O)C1(CP(=O)(OCC)OCC)CCCC1 BNJYTSVKVRTUBW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QDWLBCPOTMKDHK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethanamine Chemical compound NCCC1=CN=CC=C1C(F)(F)F QDWLBCPOTMKDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FENYQMKIERUSQT-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropyl dihydrogen phosphite Chemical compound OP(O)OCCCC1=CC=CC=C1 FENYQMKIERUSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQKEOFAEKYSCF-FQEVSTJZSA-N C(C)(C)(C)OC(CN1C([C@H](CCC2=C1C=CC=C2)N(C(=O)C2(CCCC2)CC)CP(=O)(O)O)=O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CN1C([C@H](CCC2=C1C=CC=C2)N(C(=O)C2(CCCC2)CC)CP(=O)(O)O)=O)=O WFQKEOFAEKYSCF-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- WNBCDQBRJGXQJK-VWLOTQADSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(CN1C([C@H](CCC2=C1C=CC=C2)NC(=O)C2(CCCC2)CP(=O)(OCC)OCC)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(CN1C([C@H](CCC2=C1C=CC=C2)NC(=O)C2(CCCC2)CP(=O)(OCC)OCC)=O)=O WNBCDQBRJGXQJK-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- JHPHQGCLESTHGE-UHFFFAOYSA-N CC(C)P(O)(O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C)P(O)(O)OCC1=CC=CC=C1 JHPHQGCLESTHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CPXSOTLOFYFULY-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)S(=O)(=O)OCP(=O)(O)OCCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OCP(=O)(O)OCCCC1=CC=CC=C1 CPXSOTLOFYFULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- AVNVGAFWTWXPGS-INIZCTEOSA-N [1-[[(3s)-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]carbamoyl]cyclopentyl]methylphosphonic acid Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)OCC)C(=O)C1(CP(O)(O)=O)CCCC1 AVNVGAFWTWXPGS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- AUDJIJGQJHBXOG-KRWDZBQOSA-N [1-[[(3s)-1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]carbamoyl]cyclopentyl]methylphosphonic acid Chemical group N([C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C1(CP(O)(O)=O)CCCC1 AUDJIJGQJHBXOG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FKQMGPVQOJILNL-NRFANRHFSA-N [1-[[(3s)-2-oxo-1-(2-oxo-2-phenylmethoxyethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]carbamoyl]cyclopentyl]methylphosphonic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N(CC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2CC1)=O)C(=O)C1(CP(O)(=O)O)CCCC1 FKQMGPVQOJILNL-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- FPWJLQXCGHQXLL-UHFFFAOYSA-N [P].OP(O)(O)=O Chemical group [P].OP(O)(O)=O FPWJLQXCGHQXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEJBWDNOGNGCY-MHZLTWQESA-N [cyclopentanecarbonyl-[(3S)-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-oxo-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]amino]methyl-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)oxyphosphinic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)OP(=O)(O)CN([C@@H]1C(N(C2=C(CC1)C=CC=C2)CC(=O)OCC)=O)C(=O)C1CCCC1 CQEJBWDNOGNGCY-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- KBVXCDKKAIRGTN-ZUILJJEPSA-N [cyclopentanecarbonyl-[(3s)-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]methyl-(1-phenylpropan-2-yloxy)phosphinic acid Chemical compound C1CCCC1C(=O)N([C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)OCC)CP(O)(=O)OC(C)CC1=CC=CC=C1 KBVXCDKKAIRGTN-ZUILJJEPSA-N 0.000 description 1
- MMFOGEZJNUIXST-AKWYTYQQSA-N [cyclopentanecarbonyl-[(3s)-2-oxo-1-(2-oxo-2-phenylmethoxyethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]methyl-(1-phenylpropan-2-yloxy)phosphinic acid Chemical compound C1CCCC1C(=O)N([C@@H]1C(N(CC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CP(O)(=O)OC(C)CC1=CC=CC=C1 MMFOGEZJNUIXST-AKWYTYQQSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- FHLXQVPQDGFLEV-DHUJRADRSA-N benzyl 2-[(3s)-3-[[1-[bis(phenylmethoxy)phosphorylmethyl]cyclopentanecarbonyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetate Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)C1(CP(=O)(OCC=2C=CC=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 FHLXQVPQDGFLEV-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- DLYDXCYTSDYGTJ-INIZCTEOSA-N benzyl 2-[(3s)-3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetate Chemical compound C([C@@H](C1=O)N)CC2=CC=CC=C2N1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DLYDXCYTSDYGTJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- JLPMRGCTPXBZFN-UHFFFAOYSA-N bis(phenylmethoxy)phosphorylmethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(COS(=O)(=O)C(F)(F)F)OCC1=CC=CC=C1 JLPMRGCTPXBZFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxamide Chemical group NC(=O)C1CCCC1 XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- RWIGWWBLTJLKMK-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanol Chemical compound CCOP(=O)(CO)OCC RWIGWWBLTJLKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- YRRQMQNUDWTPQN-FQEVSTJZSA-N ethyl 2-[(3s)-3-[[1-(diethoxyphosphorylmethyl)cyclopentanecarbonyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetate Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)OCC)C(=O)C1(CP(=O)(OCC)OCC)CCCC1 YRRQMQNUDWTPQN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CRPCSEZDTZRRFH-NSHDSACASA-N ethyl 2-[(3s)-3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetate Chemical compound C1C[C@H](N)C(=O)N(CC(=O)OCC)C2=CC=CC=C21 CRPCSEZDTZRRFH-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- FSPSKIRWCDDKQK-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl(3-phenylpropoxy)phosphinic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CCCOP(=O)(CO)O FSPSKIRWCDDKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZIEPYABJIVRDIB-UHFFFAOYSA-M sodium;methyl hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].COP(O)([O-])=O ZIEPYABJIVRDIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYMZWGVJCJYPPZ-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-yl hydrogen phosphite Chemical compound [Na+].CC(C)OP(O)[O-] VYMZWGVJCJYPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Biolabilní slouceniny obecného vzorce I, kde znamenají R.sup.1.n. vodík nebo skupinu, tvorící biolabilní ester kyseliny fosfonové, R.sup.2.n. vodík nebo skupinu, tvorící biolabilní ester kyseliny fosfonové, R.sup.3.n. vodík nebo skupinu, tvorící biolabilní ester kyseliny karboxylové, a fyziologickyprijatelné soli kyselin obecného vzorce I, jakoz i zpusob jejich výroby a lécivo je obsahující. Slouceniny inhibují zejména enzym konvertující endotelin (ECE) a neutrální endopeptidázu (NEP) a jsou tak vhodné pro lécení selhání srdce.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových derivátů benzazepinon-TV-octové kyseliny, které jsou substituovány v poloze 3 cyklopentylkarbonylaminovým zbytkem, nesoucím v poloze 1 zbytek methylfosfonové kyseliny a jejich solí a biolabilních esterů, jakož i farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují a způsobů výroby těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Z evropské patentové přihlášky, zveřejněné pod číslem EP 733 642 jsou známy deriváty benzazepin-, benzoxazepin a benzodiazepin-M-octové kyseliny, které mají inhibující účinek na neutrální endopeptidázu (= NEP).
Úlohou vynálezu je vyvinout nové působící inhibitoricky farmaceutické účinné látky na NEP s účinným profilem, příznivým pro léčení selhání srdeční činnosti a vysokého krevního tlaku.
Bylo nyní nalezeno, že nové deriváty benzazepinon-N-octové kyseliny podle vynálezu, které jsou substituovány v poloze 3 benzazepinového skeletu cyklopentylkarbonylaminovým zbytkem, nesoucím v poloze 1 zbytek methylfosfonové kyseliny, mají cenné účinné farmakologické vlastnosti účinné na srdce a vyznačují se účinným profilem k léčení kardiovaskulárních onemocnění, zejména selhání srdeční činnosti, který se vyznačuje kombinací význačného inhibičního účinku na neutrální endopeptidázu s inhibíčním účinkem na konvertující enzym endotelin (= ECE) a dobrou únosností.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové biolabilní sloučeniny obecného vzorce I
kde znamenají
R1 vodík nebo skupinu, tvořící biolabilní ester kyseliny fosforové, R2 vodík nebo skupinu, tvořící biolabilní ester kyseliny fosforové, R3 vodík nebo skupinu, tvořící biolabilní ester kyseliny karboxylové a fyziologicky přijatelné soli kyselin obecného vzorce I, jakož i způsob výroby těchto sloučenin a léčiva, která tyto sloučeniny obsahují.
Sloučeniny obecného vzorce I představují deriváty kyselin, obsahující skupiny kyseliny karboxylové nebo fosfonové, které jsou popřípadě esterifikovanými skupinami, tvořícími biolabilní estery. Biolabilní estery obecného vzorce í představují proléčiva volných kyselin. Vždy podle formy aplikace jsou upřednostňovány biolabilní estery nebo kyseliny, přičemž posledně jmenované jsou obzvláště vhodné k nitrožilní aplikaci.
Jako skupiny R1 a R2, které tvoří biolabilní estery kyseliny fosfonové jsou vhodné skupiny, které se mohou odštěpit za fyziologických podmínek v živém těle za uvolnění funkce této fosfonové kyseliny. Za tímto účelem jsou vhodné nižší alkylové skupiny, C2-C6 alkanoyloxymethylskupiny popřípadě substituované na oxymethylové skupině nižším alkylem nebo fenylové nebo fenyl5 (nižší alkyl)ové skupiny, jejichž fenylový kruh je popřípadě substituován jednou nebo vícekrát nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo nižším alkylenovým řetězcem, vázaným na dva sousední uhlíkové atomy. Pokud skupiny, které tvoří biolabilní estery, kde R1 a/nebo R2 znamenají nižší alkyl nebo tento obsahují, může být tento rozvětven či nerozvětven a obsahovat 1 až 4 uhlíkové atomy. Pokud Rl a/nebo R2 představují popřípadě substituovanou alkanoyloxymethylovou io skupinu, může tato obsahovat výhodně rozvětvenou alkanoyloxyskupinu se 2 až 6, výhodně 3 až uhlíkovými atomy a touto může být příkladně pivaloyloxymethylový zbytek (= terc.butylkarbonyloxymethylový zbytek). Pokud R1 a/nebo R2 představují popřípadě substituovanou fenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, může tato obsahovat alkylenový řetězec s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 uhlíkovým atomem. Pokud je fenylový kruh substituován nižším alkylenovým 15 řetězcem, může tento obsahovat 3 až 4, především 3 uhlíkové atomy a substituovaný fenylový kruh představuje zejména indanyl.
Jako skupiny R3, které tvoří biolabilní estery jsou vhodné skupiny, které se mohou v živém těle za fyziologických podmínek odštěpit za uvolnění karboxylové kyseliny. Kupříkladu se k tom 20 u hodí například nižší alkylové skupiny, na fenylovém kruhu popřípadě substituované fenylové nebo fenyl(nižší alkyl)ové skupiny jednou nebo vícekrát nižším alkylem nebo nižší alkoxyskupinou nebo nižším alkylenovým řetězcem vázaným na dva sousední uhlíkové atomy, dioxolanylmethylskupiny popřípadě substituované na dioxolanovém kruhu nižším alkylem či C2-C6-alkanoyloxymethylové skupiny, popřípadě substituované na oxymethylskupině nižším 25 alkylem. Pokud skupiny R3, které tvoří biolabilní ester, znamenají nebo obsahují nižší alkyl, může být tento rozvětven či nerozvětven a obsahovat 1 až 4 uhlíkové atomy. Pokud skupina, tvořící biolabilní ester představuje popřípadě substituovanou fenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, může tato obsahovat alkylenový řetězec s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně s jedním uhlíkovým atomem, a je jím výhodně benzyl. Pokud je fenylový kruh substituován nižším alkylenovým 30 řetězcem, může tento obsahovat 3 až 4, výhodně 3 uhlíkové atomy. Pokud R3 představuje popřípadě substituovanou alkanoyloxymethylskupinu, může tato obsahovat výhodně rozvětvenou alkanoyloxyskupinu se 2 až 6, výhodně 3 až 5 uhlíkovými atomy a může představovat příkladně pivaloyloxymethylový zbytek.
Podle vynálezu se získají nové sloučeniny vzorce I a jejich soli tím, že známým způsobem
a) reagují sloučeniny obecného vzorce II
OH kde R101 a R201 znamenají nezávisle na sobě vodík nebo chránící skupinu fosfonové kyseliny, se 40 sloučeninami obecného vzorce III
-2CZ 296123 B6 kde R302 znamená chránící skupinu karboxylové kyseliny, za vzniku sloučenin obecného vzorce IV
kde R101, R201 a R302 mají shora uvedený význam a jestliže R101 a/nebo R201 znamenají vodík, převede(ou) se popřípadě volná(é) funkční skupina(y) kyseliny fosfonové esterifikací se sloučeninou obecného vzorce Va a/nebo Vb,
Rll0-Y(Va) R2I0-Y(Vb) kde R110 a R210 znamenají vždy skupinu tvořící biolabilní ester kyseliny fosfonové a Y znamená hydroxyskupinu či odštěpitelnou skupinu, na biolabilní esterovou skupinu kyseliny fosfonové a
b) pokud ve sloučeninách obecného vzorce IV nepředstavují chránící skupiny R101, R201 a/nebo R302 žádné požadované skupiny, které tvoří biolabilní ester, odštěpí se tyto skupiny současně nebo jednotlivě v libovolném pořadí za sebou, a popřípadě se převedou právě uvolněné funkční skupiny kyselin na biolabilní esterové funkční skupiny tím, že se volné funkční skupiny kyseliny fosfonové esterifikují sloučeninou vzorce Va nebo Vb a/nebo se volné funkční skupiny karboxylové kyseliny esterifikují sloučeninou obecného vzorce Vc
R310- Y (Vc) kde R310 znamená skupinu, tvořící biolabilní ester karboxylové kyseliny a Y má shora uvedený význam, a popřípadě se převedou kyseliny obecného vzorce I na své fyziologicky přijatelné soli nebo se převedou soli kyselin obecného vzorce I na volné sloučeniny.
Jako fyziologicky přijatelné soli kyselin vzorce I přicházejí v úvahu jejich soli alkalického kovu, ušlechtilého alkalického kovu nebo amonné soli, například jejich sodné, draselné nebo vápenaté soli nebo soli s fyziologicky přijatelnými, farmakologicky neutrálními organickými aminy, jako například diethylaminem, terc-butylaminem nebo fenylaminem s nižším alkylem jako a-methylbenzylaminem.
Jako chránící skupiny R101 a R210 pro fosfonovou kyselinu mohou být voleny k ochraně funkcí fosfonové kyseliny obvyklé chránící skupiny, které se mohou následně známými metodami opět odštěpit. Jako chránící skupiny R302 pro karboxylovou kyselinu mohou být voleny k ochraně funkcí kyseliny karboxylové obvyklé chránící skupiny, které se mohou následně známými metodami opět odštěpit. Vhodné chránící skupiny pro karboxylové kyseliny jsou známy například z publikací McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press und Green, Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley Interscience Publication. Vhodné chránící skupiny pro kyselinu fosfonovou jsou známy například z publikace Houben, Weyl „Methoden der
Organischen Chemie“ G. Thieme Verlag Stuttgart, New York 1982, strany 313-341 jakož i z publikace M. Kluba, A. Zwierak „Synthesis“ 1978, strany 134-137 a z publikace McOmie „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press. Jako chránící skupiny kyselin mohou být také použity skupiny, které tvoří biolabilní ester. Sloučeniny vzorce IV, získané reakcí sloučenin vzorce II se sloučeninami vzorce III, představují podle vynálezu v těchto případech již estery vzorce I.
Podle vynálezu se hodí jako chránící skupiny pro kyselinu fosfonovou R101 a R201 takové skupiny, které se známými metodami nezávisle na sobě a nezávisle na jiné chránící skupině pro kyselinu karboxylovou R302, ještě patrně přítomné v molekule, selektivně odštěpí nebo lze tyto selektivně zavést. Zpravidla mohou být chránící skupiny pro kyselinu fosfonovou snadno selektivně odštěpeny pomocí trimethylsilylbromidu v přítomnosti chránících skupin pro kyselinu karboxylovou. Jako příklady chránících skupin pro kyselinu fosfonovou, které mohou představovat také skupiny, tvořící biolabilní estery kyseliny fosfonové, odštěpitelných za rozdílných podmínek, lze následně jmenovat: nerozvětvené nižší alkylové skupiny jako ethyl, které mohou být snadno odštěpeny například kyselinami jako kyselinou trifluoroctovou, přičemž, pokud jsou obě funkce kyseliny fosfonové esterifikovány nižšími nerozvětvenými alkylovými skupinami, mohou být při zásaditých podmínkách odštěpeny pouze tyto alkylové skupiny. Rozvětvené nižší alkylové skupiny jako terc.butyl, mohou být snadno odštěpeny za kyselých podmínek, například působením kyseliny trifluoroctové. Fenylmethylové skupiny, jako benzyl, substituované popřípadě na fenylovém kruhu mohou být snadno odštěpeny hydrogenolýzou. Alkanoyloxymethylové skupiny jako pivaloyloxymethyl, mohou být snadno odštěpeny například kyselinami jako kyselinou trifluoroctovou. Fenylmethylové skupiny jako p-methoxybenzyl na fenylovém kruhu, substituované jednou nebo vícekrát nižší alkoxyskupinou, mohou být relativně snadno odštěpeny za oxidačních podmínek, například působením 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu (=DDQ) nebo ceramoniumnitritu (= CAN).
Jako chránící skupiny R302 pro kyselinu karboxylovou se hodí takové skupiny, které mohou být, nezávisle na chránících skupinách pro kyselinu fosfonovou, ještě přítomných v molekule, selektivně odštěpeny nebo se dají selektivně zavést. Jako příklady odštěpitelných chránících skupin pro kyselinu karboxylovou, které mohou představovat také skupiny, tvořící biolabilní estery kyseliny karboxylové, lze jmenovat: nerozvětvené nižší alkylskupiny jako ethyl, které mohou být za zásaditých podmínek poměrně snadno odštěpeny. Rozvětvené nižší alkylové skupiny jako terč, butyl, které mohou být snadno odštěpeny kyselinami jako kyselinou trifluoroctovou. Fenylmethylové skupiny jako benzyl, substituované popřípadě na fenylovém kruhu, které mohou být snadno odštěpeny hydrogenolyticky nebo také za zásaditých podmínek. Fenylmethylové skupiny jako p-methoxybenzyl, substituované ve fenylovém kruhu jednou nebo vícekrát nižší alkoxyskupinou, které mohou být relativně snadno odštěpeny za oxidačních podmínek, například působením DDQ nebo CAN.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden chirální uhlíkový atom, totiž uhlíkový atom, který nese v poloze 3 benzazepinového skeletu amidový postranní řetězec. Sloučeniny tak mohou existovat ve dvou opticky aktivních stereoizomemích formách nebo jako racemáty. Předložený vynález obsahuje jak racemické směsi, tak izomemě čisté sloučeniny vzorce I. Pokud ve sloučeninách vzorce I nejsou R1 a R2 vodík a mají nyní rozdílný význam, může být chirálním atomem také atom fosforu skupiny kyseliny fosfonové. Předmětem vynálezu jsou rovněž izomemí směsi sloučenin nebo izomemě čisté sloučeniny vzorce I, vzniklé chirálním atomem fosforu.
Reakce kyselin vzorce II s aminy vzorce III na amidy vzorce IV může být provedena metodami, obvyklými pro tvorbu amidových uskupení, aminoacylací. Jako acylační činidla mohou být použity kyseliny karboxylové vzorce II nebo jejich reaktivní deriváty. Jako reaktivní deriváty přicházejí v úvahu zejména směsné anhydridy kyselin nebo halogenidy kyselin. Mohou být tak použity například chloridy kyselin nebo bromidy kyselin vzorce II nebo směsné estery kyselin vzorce II s organickými sulfonovými kyselinami, například nižšími alkansulfonovými kyselinami jako methansulfonovou kyselinou nebo trifluormethansulfonovou kyselinou, které jsou popřípadě sub
-4CZ 296123 B6 stituovány halogenem, nebo s aromatickými sulfonovými kyselinami, jako například benzensulfonovými kyselinami nebo benzensulfonovými kyselinami, substituovanými nižším alkylem nebo halogenem, jako např. toluensulfonovými nebo brombenzensulfonovými kyselinami. Acylace může probíhat za reakčních podmínek v inertním organickém rozpouštědle při teplotách mezi -20 °C a teplotou místnosti. Jako rozpouštědla se hodí halogenované uhlovodíky jako dichlormethan nebo aromatické uhlovodíky jako benzen nebo toluen nebo cyklické étery jako tetrahydrofuran (= THF) nebo dioxan Či směsi těchto rozpouštědel.
Acylace může být účelně provedena zejména použije-li se jako acylačního činidla směsného anhydridu kyselin vzorce I se sulfonovou kyselinou, za přítomnosti kyselinotvomého činidla. Jako kyselinotvomá činidla jsou vhodné například organické báze, rozpustné v reakční směsi, jako terciární dusíkové báze, například triethylamin, tripropylamin, A-methylmorfolm, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, 4-diethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidin-pyridin. Organické báze, použité v přebytku, mohou sloužit zároveň jako rozpouštědla.
V případě, že se použijí jako acylační činidla kyseliny vzorce II samotné, může být reakce aminosloučenin vzorce ΙΠ s karboxylovými kyselinami vzorce II provedena účelně za přítomnosti kopulačního činidla, známého z peptidové chemie ke tvorbě amidů. Jako příklad kopulačních reagencií, které podporují tvorbu amidu s volnými kyselinami tím, že reagují s kyselinami na původním místě za tvorby reakčního derivátu kyseliny, lze uvést zejména:
alkylkarbodiimidy, např. cykloalkylkarbodiimidy jako dicyklohexankarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropylj-M-ethylkarbodiimid, karbonyldiimidazol a A-nižší alkyl-2-halogen pyridiniové soli, zejména halogenidy nebo toluensulfonáty. Reakce za přítomnosti kopulačního činidla může být provedena účelně při teplotách od -30 °C do +50 °C v rozpouštědlech jako halogenovaných uhlovodících a/nebo aromatických rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti shora popsaného kyselinotvomého aminu.
Ze sloučenin vzorce IV, získaných reakcí sloučenin vzorce II se sloučeninami vzorce III, mohou být chránící skupiny R101, R201 a R302, pokud tyto nepředstavují žádné požadované skupiny, tvořící biolabilní ester, známým způsobem odštěpeny.
Pokud mají být vyrobeny sloučeniny vzorce I, v nichž R1, R2 a R3 jsou identické skupiny, které tvoří biolabilní ester, jsou voleny identické chránící skupiny účelně již ve výchozích sloučeninách vzorců II a ve výchozích sloučeninách vzorců III. Účelně mohou být přitom voleny chránící skupiny, které představují skupiny, tvořící současně biolabilní ester. Pokud mají být vyrobeny volné kyseliny vzorce I, kde R1, R2 a R3 je nyní vodík, mohou být voleny jako chránící skupiny R101, R201 a R302 nyní odštěpitelné skupiny za stejných podmínek, výhodně hydrogenolytických podmínek, odštěpitelné skupiny. Jako R101, R201 a R302 mohou být nyní voleny například benzylové skupiny, které se za podmínek katalytické hydrogenace zároveň štěpí na volné skupiny kyselin. Jako katalyzátory pro katalytickou hydrogenaci mohou být použity například katalyzátory ušlechtilého kovu jako palladium na aktivním uhlí. Reakce může být provedena za reakčních podmínek v inertním rozpouštědle, příkladně nižším alkoholu jako ethanolu nebo nižším alkylesteru jako ethylesteru kyseliny octové či ve směsích těchto rozpouštědel. Účelně lze provést katalytickou hydrogenaci při tlaku vodíku 0,2 až 0,6 MPa a při teplotě místnosti.
Pokud mají být volné skupiny kyseliny fosfonové nebo volné skupiny kyseliny karboxylové esterifikovány sloučeninami vzorce I, mohou za tímto účelem reagovat volné skupiny kyseliny fosforové vzorce I známým způsobem se sloučeninami vzorce Va nebo Vb. Volné skupiny kyseliny karboxylové sloučenin vzorce I mohou reagovat známým způsobem se sloučeninami vzorce Vc. Jako nahraditelné skupiny Y ve sloučeninách vzorců Va, Vb a Vc se hodí například halogeny, zejména chlor nebo brom či zbytky nižších alkansulfonových kyselin, jako příkladně trifluormethansulfonyloxy skupina nebo aromatické sulfonové kyseliny jako benzensulfonové kyseliny nebo benzensulfonové kyseliny, substituované nižším alkylem nebo halogenem, jako toluensulfonové kyseliny.
-5CZ 296123 B6
Pokud mají být vyrobeny sloučeniny vzorce I, kde R1 a R2 jsou teď stejné, ale R3 má odlišný význam, vychází se účelně z výchozích sloučenin vzorce II, kde R101 a R201 mají identický význam a z výchozích sloučenin vzorce III, kde R302 má odlišný význam od R101 a R102. Například mohou být voleny za hydrogenolytických podmínek stabilní chránící skupiny pro kyselinu fosfonovou R101 a R201 jako nižší alkyl, výhodně ethyl. Zároveň může být použita jako chránící skupina pro kyselinu karboxylovou R302 odštěpitelná skupina za hydrogenolytických podmínek jako benzylová skupina. Za podmínek katalytické hydrogenace se pak v získaných sloučeninách vzorce IV štěpí pouze benzylová skupina R302 na volnou karboxylovou kyselinu, zatímco ethylové skupiny R101 a R20' zůstanou zachovány. V žádaném případě může být volná kyselina karboxylová následně esterifikována sloučeninou Vc. Právě tak mohou být odštěpeny za kyselých podmínek chránící skupiny R101 a R201 pro kyselinu fosfonovou, kde znamenají za hydrogenolytických podmínek stabilní skupiny jako nižší alkylové skupiny, výhodně ethyl a R302 je hydrogenolyticky odštěpitelná skupina jako benzylová skupina, se nejdříve za kyselých podmínek odštěpí ethylové skupiny R101 a R201 přičemž benzylová skupina R302 zůstane zachována. V žádaném případě pak mohou být volné skupiny kyseliny fosfonové esterifikovány sloučeninami vzorce Va nebo Vb, například pivaloyloxymethylchloridem. Následně může být benzylová skupina R302, odštěpitelná za hydrogenolytických podmínek, odštěpena katalytickou redukcí vodíkem, za známých podmínek, aby se získaly sloučeniny vzorce I, kde R3 znamená vodík.
Pokud jsou požadovány sloučeniny vzorce I, kde R1 a R2 mají rozdílný význam, může být účelně vycházeno z výchozích sloučenin vzorce II, kde R101 a R201 mají rozdílný význam. Příkladně mohou být voleny sloučeniny vzorce II jako výchozí sloučeniny, kde R101 znamená vodík a R201 je za hydrogenolytických podmínek stabilní chránící skupinou pro fosfonovou kyselinu. Například může být R201 nižší alkyl, výhodně ethyl. V žádaném případě mohou získané sloučeniny vzorce I, kde R101 je vodík, být následně zreagovány se sloučeninami Va, aby se získaly sloučeniny vzorce I, kde R’ a R2 znamenají skupiny, které tvoří rozdílné biolabilní estery. Výchozí sloučeniny vzorce II, kde R101 znamená vodík, mohou být získány za známých podmínek katalytickou hydrogenaci, například ze sloučenin vzorce II, kde R101 je za hydrogenolytických podmínek odštěpitelnou skupinou, jako benzyl.
U reakcí, které byly výše popsány se chirální uhlíkové atomy ve výchozích sloučeninách vzorce ΙΠ nemění, takže mohou být získány vždy podle druhu výchozích sloučenin izomemě čisté sloučeniny vzorce I nebo izomemí směsi. K výrobě stereochemicky jednotných sloučenin vzorce I zreagují účelně stereochemicky jednotné sloučeniny vzorce II se stereochemicky jednotnými sloučeninami vzorce II. Jestliže se sloučenina vzorce II, která neobsahuje žádný chirální atom fosforu, zreaguje s racemickou sloučeninou vzorce III, získá se směs ze dvou enantiomerů sloučeniny vzorce III, získá se směs ze dvou enantiomerů sloučeniny vzorce I. Enantiomemí směs může být v požadovaném případě známým způsobem rozdělena, například chromatografickým dělením na chirálních dělicích materiálech nebo reakcí volné karboxylové kyseliny vzorce I s vhodnými opticky aktivními bázemi, například (-)-a-methylbenzylaminem a následným dělením optických antipodů frakční krystalizaci získaných solí.
Výchozí sloučeniny vzorce II mohou být získány známými metodami.
Sloučeniny vzorce II mohou tak být získány příkladně tím, že sloučeniny obecnéhovzorce VI
O II
VI
-6CZ 296123 Β6 kde R102 a R202 jsou nyní chránící skupiny pro fosfonovou kyselinu a Y má shora uvedený význam, reagují s kyselinou cyklopentankarboxylovou vzorce VII
a v žádaném případě se chránící skupiny R102 a/nebo R202 známým způsobem opět odštěpí. Mohou být například použity sloučeniny vzorce VI, kde Y je zbytek nižší alkansulfonové kyseliny, výhodně trifluormethansulfonyloxyskupina.
Reakce může probíhat známým způsobem za podmínek nukleofilní substituce za reakčních podmínek v inertním organickém rozpouštědle reakcí cyklopentankarboxylové kyseliny se silnou bází, schopnou pro tvorbu dianionu cyklopentankarboxylové kyseliny a následnou reakcí s derivátem esteru kyseliny fosfonové vzorce VI. Jako rozpouštědla se hodí například dialkyléthery s otevřeným řetězcem jako diethyléther nebo cyklické éthery jako THF. Jako silné báze se hodí například nenukleofilní organické amidy alkalického kovu jako diizopropylamid lithný (=LDA). Účelně se zreaguje cyklopentankarboxylové kyselina v THF se dvěma ekvivalenty LDA a reakční směs se následně dále zreaguje se sloučeninou vzorce VI. Reakční teplota může být v rozmezí mezi -70 °C a 0 °C.
Sloučeniny vzorce VI mohou být získány známým způsobem, například tím, že reaguje diester kyseliny fosfonové obecného vzorce VID
O II rtoo-'|'-h VH1(
R*°2O kde R102 a R202 mají shora uvedený význam, se zdrojem formaldehydu, příkladně paraformaldehydem. Reakce může být účelně provedena bez přítomnosti rozpouštědla a za účasti bází, rozpustných v reakční směsi. Jako báze mohou být použity nenukleofilní báze, popsané shora pro reakci sloučenin vzorce II se sloučeninami vzorce III. Reakce může být provedena účelně při teplotách mezi 50 °C až 130 °C, výhodně mezi 80 °C až 120 °C. V žádaném případě mohou být získané sloučeniny vzorce VI, kde Y znamená hydroxyskupinu, následně převedeny známým způsobem na sloučeniny vzorce VI, kde Y je odštěpitelná nahraditelná skupina.
Sloučeniny vzorce VIII jsou známy a nebo mohou být známými způsoby vyrobeny. Tak mohou být vyrobeny například esterifikované deriváty kyseliny fosfonové vzorce Vlil se dvěma rozdílnými biolabilními skupinami tím, že z diesterů kyseliny fosfonové obecného vzorce VIII, kde R101 a R201 jsou stejné skupiny, například nižší alkyl, se působením báze jako hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, nejdříve odštěpí jedna z obou esterových skupin a získaný monoester nebo jeho sůl následně zreaguje s jednou příslušnou sloučeninou vzorce Va nebo Vb. K urychlení reakce mohou být přidány vhodné katalyzátory jako tetra amoniové soli s nižšími alkyly, například tetrabutylamoniumhydroxid. Účelně mohou být přidány k reakční směsi dodatečně jodidy alkalického kovu, například jodid sodný, aby se urychlil průběh reakce. Reakce může být provedena v dipolárním aprotickém rozpouštědle jako nižším alkylkyanidu, například acetonitrilu, nižším alifatickém étheru jako diethylétheru, THF nebo dioxanu, v dimethylformamidu (= DMF), v dimethylsulfoxidu (=DMSO) nebo ve směsích těchto roz pouštědel. Vhodné teploty se přitom pohybuji v rozmezí mezi 0 °C a 80 °C, výhodně mezi 5 °C a 40 °C.
Sloučeniny vzorce III jsou známy z evropské patentové přihlášky, zveřejněné pod číslem EP 0 733 642, a mohou být vyrobeny známými metodami, popsanými v této přihlášce.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné soli se vyznačují zajímavými farmakologickými vlastnostmi. Substance inhibují zejména enzym konvertující endotelin (ECE) a neutrální endopeptidázu (NEP) a mají tak obzvláště příznivý účinný profil pro léčení selhání srdce.
Při selhání srdeční činnosti dochází redukovaným emisním výkonem srdce, podmíněného nemocí, k reflektoricky zvýšenému odporu periferního svalstva. Tím se musí srdeční sval proti zvýšené zátěži napumpovat. To vede v začarovaném kruhu ke zvýšené námaze na srdce a dále ke zhoršení situace. Zvýšení periferního odporu se děje mimo jiné vasoaktivním peptidem endotelinem. Endotelin je dnes nejsilnější známou tělesnou substancí, zužující cévy a vzniká z předřazeného stupně bigendotelinu za spolupůsobení enzymu ECE.
Při obrazu nemoci selhání srdce dochází sníženým srdečním výkonem a zvýšením periferního odporu ke zpětným jevům zdvihnutí oběhu krve v plicích a srdci samotném. Tím dochází ke zvýšenému napětí stěn srdečního svalu v oblasti předsíní a komor. V takové situaci funguje srdce jako orgán s vnitřní sekrecí a dostává mimo jiné peptid ANP (Atriales Natriuretisches Peptid) do krevních cest. Jeho význačnou aktivitou, vedoucí k rozšíření cév a natriuretickou a diuretickou aktivitou působí jak redukci periferního odporu, tak snížení cirkulujícího objemu krve. Důsledkem je význačné předběžné a dodatečné snížení zátěže. Toto představuje pozitivní vnitřní mechanizmus pro ochranu srdce. Tento pozitivní vnitřní mechanizmus je limitován tím, že ANP má v plazmě pouze krátký poločas. Základem toho je, že se hormon působením NEP velmi rychle odbourává.
Sloučeniny podle vynálezu zabraňují inhibici aktivity ECE vzniku endotelinu a působí tak proti zvýšení periferního odporu, což v důsledku vede k odlehčení srdečního svalu. Sloučeniny podle vynálezu vedou dále zpomalením aktivity NEP ke zvýšeným hladinám ANP a k prodloužené době působení ANP. Toto vede k zesílení endogenního kardioprotektivního účinného mechanizmu, zprostředkovaného ANP. Substance vykazují zejména vysokou efektivitu, pokud jde o zesílení diuretických a/nebo natriuretických aktivit, indukovaných ANP.
NEP se zúčastní nejen na odbourání ANP, nýbrž také na odbourání endotelinu. Z toho vyplývá, že by čistá inhibice NEP mohla vést vedle žádoucího zvýšení hladiny NEP také k nepříznivému zvýšení hladiny ANP. Z tohoto důvodu je třeba spatřovat smíšený profil z inhibice ECE a NEP jako obzvláště příznivý, poněvadž zamezuje jak odbourání ANP, který působí natriureticky a/nebo diureticky, tak současně zpomaluje vznik endotelinu (inhibice ECE). Tím již nezpůsobuje negativní doprovodný efekt čistých inhibitorů NEP (zvýšení hladiny endotelinu).
1. Stanovení minimálních toxických dávek
Skupině 10 krys o tělesné hmotnosti 250 g (stáří 5 až 6 týdnů) byla nitrožilně podána maximální dávka 215 mg/kg zkušebních substancí (rozpuštěných v 0,1 N vodném roztoku hydroxidu sodného, pH = 7,1). Zvířata byla od okamžiku aplikace po dobu 5 hodin pečlivě pozorována na příznaky toxicity, které bylo třeba klinicky poznat. Kromě toho jsou tato pozorována 2x denně až k uplynutí jednoho týdně. Po uplynutí tohoto týdne se každé jednotlivé zvíře úplně rozpitvá a všechny orgány jsou makroskopicky zkoumány. Jestliže jsou pozorovány smrt nebo silné toxické příznaky, poskytují se dalším krysám zvýšeně menší dávky, až se již nevyskytnou žádné toxické příznaky. Nejnižší dávka, která vyvolá smrt nebo silné toxické příznaky, se stanoví jako minimální toxická dávka. Zkušební substance příkladu výroby 2 nevykázala v nitrožilní dávce 215 mg/kg žádné označené příznaky toxicity.
- 8 CZ 296123 B6
2. Zkoušení inhibičních účinků substancí na NEP mimo živé tělo
Pro důkaz inhibičních účinků substancí podle vynálezu na neutrální endopeptidázu (=NEP) byl zkoumán ve standardním testu mimo živé tělo inhibiční účinek substancí na hydrolytické odbouráni metioninu-enkepalinu (= Met-enkepalin). Přitom byla jako míra inhibiční účinnosti substancí stanovena jejich hodnota IC50. Hodnota IC50 jedné účinné zkušební substance, s inhibičními účinky na enzym je ta koncentrace zkušební substance, při níž se blokuje 50 % enzymatické aktivity NEP.
Provedení zkoušek
K provedení zkoušek se připraví 100 μΐ vzorků různých inkubačních roztoků, které obsahují 10 ng čištěné NEP (E.C.3.4.24.11) a rozdílná množství zkušebních substancí a 20 μΜ substrátu (Met-enkepalin) a 50 mM tispufru (= tris(hydroxymethyl)aminomethan/HCl, pH 7,4).
Na zkušební substanci se připraví 6 různých inkubačních roztoků se 3 různými koncentracemi zkušební substance jako dvojité stanovení. U každého testu se zpracovávají společně také dvojí kontrolní inkubační roztoky, pro jednu kontrolu enzymu, které neobsahují žádnou zkušební substanci a pro jinou kontrolu substrátu, které neobsahují ani enzym ani zkušební substanci.
Inkubační roztoky se inkubují po 30 minut při teplotě 37 °C ve třepané vodní lázni. Přitom se enzymatická reakce nastartuje po 15 minutách přídavkem substrátu (Met-enkepalin) a na konci inkubační doby se zastaví zahřátím na 5 minut při 95 °C. Následně se zastavený inkubační roztok po 3 minuty při 12 000 x g odstřeďuje a v přesahu se stanoví koncentrace nepřeměného substrátu a produktů hydrolýzy, vytvořených enzymatickou reakcí. K tomu se vzorky přesahů rozdělí vysokotlakou kapalinovou chromatografíí (=HPLC) na hydrofóbovaném silikagelu a produkty enzymatické reakce a nepřeměněného substrátu se stanoví fotometricky při vlnové délce 205 nm. Pro dělení vysokotlakou kapalinovou chromatografíí se použije dělicí sloupec (4,6 x 125 mm), který obsahuje jako obrácenou fázi dělicí materiál nukleosinR C 18, o velikosti částic 5 μ. Tok rozpouštědla činí 1,0 ml/min, kolona se zahřívá na teplotu 40 °C. Mobilní fáze A je 5 mM H3PO4, pH 2,5 a mobilní fáze B je acetonitril + 1% 5 mM H3PO4, pH 2,5.
Z koncentrací hydrolýzních produktů, měřených v různých vzorcích a nepřeměněného substrátu se známým způsobem vypočte pro zkušební substanci hodnota IC50. Zkušební substance, vyrobené v příkladu 2 ukázala v tomto testu hodnotu IC50 pro inhibici NEP 1,7 nM a tak se tato prokázala jako vysoce schopný inhibitor NEPu.
3. Stanovení vlivu substancí na diurézu a/nebo natriurézu na živém těle v objemově zatížených krysách.
Aktivita na živém těle byla zkoumána v objemově zatížené kryse. V tomto experimentu se způsobuje infuzí izotonického roztoku chloridu sodného vysoký srdeční plnicí tlak, v jehož důsledku dochází k uvolnění ANP a tím k vyloučení moči nebo sodíku.
Provedení testu
Pokusy se provádějí se samci Wistarových krys o tělesné hmotnosti 200 - 400 g. Při neuroleptické analgezii (fentanyl, hypnorm®, výrobce firma Janssen) se zabuduje hadička do pravé stehenní žíly pro infuzi pozadí a objemové zatížení izotonickým roztokem chloridu sodného. Po otevření břišní dutiny se zavede druhá hadička do měchýře a podváže se močová trubice, takže se umožní měření objemu moči, vylučování sodíku a draslíku.
Břišní dutina se opět uzavře a zvíře dostane trvalou infuzi roztoku chloridu sodného (0,5 ml/100 g tělesné hmotnosti) na celou dobu celkového trvání pokusu 2 hodin. Po celé rovnovážné období 30 minut se shromažďují v předběžné fázi před dávkou zkušební substance třikrát
-9CZ 296123 B6 v časovém rozmezí 10 minut vzorky moči. Tyto předběžné hodnoty (= „Predrug-hodnoty“) se určují, aby se ověřilo, že u testovaných zvířat dochází knepřetržitému toku moči.
Poté se roztoky, obsahující zkušební substance podávají nitrožilně (Bolus-injekce do stehenní 5 žíly) nebo orálně (pomocí jícnové sondy) skupině 10 krys. Pro obě aplikační formy obsahuje nyní kontrolní skupina pouze placebo roztoky, neobsahující účinnou látku. Po dobu 5 minut po nitrožilní aplikaci, případně 120 minutách po orální dávce substancí, budou krysy nitrožilně zatíženy zvýšeným objemem roztoku chloridu sodného (2ml/100g tělesné hmotnosti na 2 minuty) a shromažďována po dobu 60 minut moč. Stanoví se vyloučené množství moči v tomto období a 10 změří se v něm obsah vyloučených sodných a draselných iontů. Z vyloučeného množství moči se odečte zvýšení vyloučení, k němuž došlo během zatížení oproti předběžným hodnotám.
V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty zvýšení vylučování moči, k němuž došlo při objemové zátěži po přídavku zkušební substance v %, vztaženo na vylučování moči při objemovém 15 zatížení po dávce bez účinné látky. Dále jsou uvedena množství sodíku a draslíku v%, vyloučená při objemovém zatížení po dávce zkušební substance, a množství vyloučeného sodíku a draslíku v % při objemovém zatížení po dávce, neobsahující účinnou látku. Čísla příkladů v tabulkách 1 a 2 se vztahují k následujícím příkladům výroby.
Tabulka 1
| zkušební substance příklad č. | forma aplikace dávka v μΜοΙ/kg | zvýšení vylučování moči při objemovém zatížení po dávce zkušební substance v %, vztaženo na vyloučení moči při objemovém zatížení po dávce bez účinné látky | vyloučení Na a K při objemovém zatížení, vyloučené množství po dávce zkušební substance v % vyloučeného množství po dávce bez účinné látky | |
| Na | K. | |||
| 2 | 6,0 i.v. | 117 | 147 | 116 |
| 20,0 i.v. | 149 | 246 | 182 | |
| 13 | 30,0 p.o. | 168 | 128 | 87 |
| 22 | 30,0 p.o. | 127 | 161 | 106 |
4. Stanovení inhibičního účinku substancí na ECE na živém těle krys
Pro důkaz inhibičního účinku substancí podle vynálezu na enzym, konvertující endotelin (=ECE) byl zkoumán ve standardním testu na živém těle inhibiční účinek substancí na hydralytické odbourání big-endotelinu (BiG-ET) na endotelin, k němuž došlo enzymatickou aktivitou ECE. ET je tělu vlastní silná účinná substance, vedoucí k zúžení cév. Vzrůst hladiny ET vede ke zvýšení krevního tlaku.
Při infuzi BIG-ET probíhá zvýšení krevního tlaku v míře, jako vzniká tato katalytickým štěpením ECE. Jako míra inhibičního účinku pro ECE byl stanoven inhibiční účinek na vzrůst krevního tlaku, indukovaného infuzi BiG-ET.
Provedení testu
Pokusy se provádějí se samci krys CD® firmy Charles Riwer Wiga, o tělesné hmotnosti 220-280 g. Pod narkózou ketamin/xylazin se zvířatům zabuduje hadička pro aplikaci substance do levé krční žíly a druhá pro měření krevního tlaku do levé krkavice. Po 30 minutách klidu se 40 zvířatům podává zkušební substance jako roztok nitrožilně (= i.v.) nebo intraduodenálně (= i.d.).
Po aplikaci zkušební substance dostanou zvířata nitrožilně BiG-ET vždy v jedné dávce 0,5 nmol/kg. Období mezi aplikací zkušební substance a dávkou BiG-ET činí při aplikaci i.v.
- 10CZ 296123 B6 nyní 5 minut, při aplikaci i.d. zkušebních substancí příkladů 18 a 22 nyní 15 minut a při aplikaci i.d. zkušebních substancí příkladů 8 a 20 nyní 30 minut. Během následujících 30 minut se registruje systolický a diastolický krevní tlak po celých 5 minut. U neošetřených zvířat vede infuze 0,5 nmol/kg big-endotelinu reprodukovatelně k drastickému zvýšení krevního tlaku, které trvá cca 30 minut. Maximální zvýšení krevního tlaku je dosaženo cca po 5 minutách.
V následující tabulce 2 jsou uvedeny hodnoty maximálního zvýšení krevního tlaku po aplikaci big-endotelinu u zvířat, která byla ošetřena roztokem, neobsahujícím účinnou látku a u zvířat, která byla předem ošetřena roztoky zkušební substance v různých dávkách.
Tabulka 2
| zkušební substance příklad č. | forma aplikace | zvýšení krevního tlaku v mm Hg po dávce Big-ET | |
| systolický tlak | diastolický tlak | ||
| kontrola | i.v. | 65 | 32 |
| 2 | 1 mg/kg i.v. | 38 | 23 |
| 2 | 3 mg/kg i.v. | 27 | 14 |
| 2 | 10 mg/kg i.v. | -1 | 0,4 |
| kontrola | i.d. | 61 | 40 |
| 8 | 30 pmol/kg i.d. | 25 | 26 |
| 18 | 30 pmol/kg i.d. | 19 | 17 |
| 20 | 30 pmol/kg i.d. | 50 | 37 |
| 22 | 30 pmol/kg i.d. | 36 | 21 |
Shora uvedené výsledky ukazují, že sloučeniny vzorce I mají vysokou afinitu kECE a NEP a v závislosti na dávkování inhibicí aktivity ECE vzniku ET zabraňují indukovanému zvýšení periferního odporu a krevního tlaku. Výsledky testů rovněž ukazují, že substance přispívají mimo jiné inhibicí odbourávajícího se enzymu ANP (NEP) ke zvýšení hladiny v krvi a tím zvyšují diuretické a/nebo natriuretické účinky, vyvolané účinkem ANP, aniž by způsobily podstatnou ztrátu draslíku.
Na základě svého předešle popsaného účinku jsou sloučeniny vzorce I vhodné jako léčiva pro větší savce, zejména člověka, k léčení selhání srdeční činnosti a k podpoře diurézy/natriurézy, zejména u pacientů, trpících selháním srdeční činnosti. Při tomto se účelně používají sloučeniny vzorce I a jejich soli a biolabilní estery v orálně aplikovatelných formách. Dávky, které je zapotřebí použít, mohou být individuálně různé a mění se přirozeně vždy podle druhu stavu, který je třeba léčit, druhu použité substance a formy aplikace. Obecně se však hodí pro aplikaci na větších savcích, zejména u člověka, lékové formy s obsahem účinné látky od 1 - 200 mg na jednotlivou dávku.
Jako léčiva mohou být sloučeniny vzorce I obsaženy s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami v galenických přípravcích, jako tabletách, kapslích, čípcích nebo roztocích. Tyto galenické přípravky mohou být vyrobeny známými metodami při použití obvyklých pevných nebo kapalných nosných látek, jakými jsou například mléčný cukr, škrob nebo talek nebo kapalné parafíny, a/nebo s použitím běžných farmaceutických pomocných látek, jakými jsou například dezintegrační látky, prostředky podporující rozpouštění či konzervační prostředky.
Následné příklady mají vynález blíže objasnit, avšak jeho rozsah není žádným způsobem omezen.
Struktury nových sloučenin byly zjišťovány spektrometrickými zkouškami, zejména analýzou infračervených spekter a popřípadě stanovením optické otáčivosti.
- 11 CZ 296123 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Benzy lester (35)-3 -(1 -dibenzyl fos fonomethyl-cyklopentan-1 -karbony lamino)-2,3,4, 5-tetrahydro-2-oxo-l H-l -benzazepin-1 -octové kyseliny.
A) Za míchání bylo smíseno 100 ml dibenzylfosforitanu, 12,5 g paraformaldehydu a 6,2 ml triethylaminu. Při pomalém zahřívání na 55 °C probíhalo zvýšení teploty na 120 °C. Jasný roztok byl nyní ochlazen na teplotu 90 °C a míchán ještě 30 minut při této teplotě. Po ochlazení na teplotu místnosti byl chromatografován za zvýšeného tlaku na 1 kg silikagelu (eluent: n-hexan/ethylester kyseliny octové 1:4). Po zahuštění frakcí a 12 hodinách sušení zbytku ve vakuu při 60 °C bylo získáno 96,1 g čistého, olejovitého dibenzylhydroxymethylfosfonátu, který byl bez dalšího čištění zreagován.
B) 17,8 g dibenzylhydroxymethylfosfonátu bylo rozpuštěno ve 120 ml suchého dichlormethanu. Po ochlazení na -50 °C bylo postupně za sebou přikapáno při vyloučení vlhkosti 7,3 g
2.6- lutidinu, poté 10,6 ml anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny. Reakční směs byla nejdříve po dobu 1 hodiny míchána při -50 °C, potom pak ještě hodinu při 0 °C. K úpravě byla tato směs vlita do ledové vody a organická fáze byla promyta nejprve ledovou kyselinou solnou, poté ledovou vodou. Po vysušení organické fáze síranem sodným a filtraci byla tato zahuštěna ve vakuu. Získaný surový produkt byl chromatografován na 200 g silikagelu (eluent: n-hexan/ethylester kyseliny octové 3:2). Po zahuštění a sušení bylo získáno 17,0 g olejovitého dibenzylfosfonomethyltrifluormethylsulfonátu.
C) Pod dusíkovou atmosférou a při vyloučení vlhkosti bylo rozpuštěno 16,5 ml diizopropylaminu ve 100 ml suchého THF a ochlazeno na -70 °C. Ktéto směsi bylo přikapáno 65,5 ml
1.6- molámího roztoku butyllithia vn-hexanu. Poté byla směs míchána 30 minut při 0°C, následně ochlazena na -20 °C a byl k ní při této teplotě přikapán roztok 5,6 ml kyseliny cyklohexankarboxylové ve 20 ml THF. Tato reakční směs byla nejprve míchána 30 minut při -20 °C, poté pak ještě 2 hodiny při 0 °C a následně ochlazena -60 °C. K. této směsi byl pomalu přikapán roztok z 20 g produktu, získaného pod bodem B) ve 20 ml THF. Po ukončení přídavku bylo vše po dobu 1 hodiny mícháno při -30 °C a poté ještě hodinu při -20 °C. Pak byla reakční směs nalita do ledového vodného roztoku hydrogensíranu draselného a extrahována methyl-íercbutylétherem (=MTBE). Organická fáze byla oddělena, promyta nasyceným roztokem kuchyňské soli, sušena síranem sodným a po filtraci zahuštěna ve vakuu. Získaný surový produkt byl čištěn chromatograficky na 300 g silikagelu čistým MTBE, k němuž byl nepřetržitě přimícháván methanol, jehož podíl se zvyšoval z 5 % na 10 %. Takto získaný produkt byl za účelem čištění opět chromatografován na 200 g silikagelu, čímž bylo získáno 6,7 g čisté kyseliny 1-dibenzylfosfonomethyl-l-cyklopentankarboxylové, teplota tání 89 - 92 °C.
D) K roztoku 24,5 g racemického terc-butylesteru 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l//-lbenzazepin-1-octové kyseliny ve 14 ml ethanolu, zahřátému na 65 °C byl přidán roztok 12,65 g L-(+)- kyseliny vinné v 54 ml ethanolu, zahřátého na teplotu 65 °C. Reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté byl ktomu přikapán roztok 1,72 ml benzaldehydu v 1,3 ml ethanolu. Vzniklá suspenze byla pod refluxem vařena 14 hodin při 80 °C a poté ochlazena na teplotu místnosti. Vzniklá krystalická sraženina byla odsáta, vnesena do 80 ml ethanolu a opět vařena pod refluxem po dobu 8 hodin. Pak byla směs ochlazena na teplotu místnosti, krystaly odsáty a sušeny za sníženého tlaku při 50 °C. Bylo získáno 23,6 g vinně kyselé soli s teplotou tání od 195 do 196 °C; [a]20 D = -152,0° (c = 0,5 v methanolu).
E) K uvolnění báze bylo 23,6 g vinně kyselé soli ve směsi z 250 ml vody a 108 ml dichlormethanu za míchání ochlazeno na 0 °C a jeho pH bylo přídavkem vodného roztoku amoniaku nastaveno na hodnotu 9,6. Organická fáze byla oddělena, vodná fáze byla ještě jednou extraho
- 12 CZ 296123 B6 vána 30 ml dichlormethanu a organické fáze vyčištěny, sušeny síranem sodným a zahuštěny za sníženého tlaku. Zbylý zbytek byl krystalizován z MTBE a za sníženého tlaku sušen. Bylo získáno 12,2 g íerc-butylesteru(35)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-17/-l-benzazepin-loctové kyseliny, teplota tání 113 °C - 115 °C; [a]20 D = -276,2° (c = 0,5 v methanolu).
F) 3,6 g předešle získaného enantiomemě čistého íerc-butylesteru bylo smícháno s 2,8 g p-toluensulfonové kyseliny a 6,9 g benzylalkoholu v 60 ml toluenu. Následně byla tato směs vařena 3 hodiny na odlučovači vody, toluen byl odtažen a zbylý zbytek míchá s MTBE. Po oddekantování rozpouštědla byl zbytek vnesen do dichlormethanu a třepán s ledovým, zředěným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem a vyčištěné organické fáze byly promyty vodou. Následně byla organická fáze sušena síranem sodným a zahuštěna odpařením ve vakuu. Zbytek byl krystalizován z MTBE a sušen. Bylo získáno 3,2 g benzylesteru (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-Tbenzazepin-l-octové kyseliny, teplota tání 113 °C - 115 °C; [a]20 D = -236,8° (c = 0,5 v methanolu).
G) 5,8 g kyseliny, získané pod bodem C) bylo vneseno do 148 ml suchého dichlormethanu. K získanému roztoku bylo postupně za sebou přidáno při chlazení ledem 4,8 g předešle získaného produktu, 3,7 ml N-methyl-morfolinu, 1,84 g 1-hydroxybenzotriazolu a 5,8 g hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-A-ethylkarbodiirnidu. Následné byla reakční směs při vyloučení vlhkosti míchána při teplotě místnosti 1 hodinu. K úpravě byla reakční směs zředěna dichlormethanem a poté vodou, vodným roztokem hydrogensíranu draselného, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Sušení organické fáze ve vakuu poskytlo 10,5 g surového produktu, který byl chromatograficky čištěn na 200 g surového produktu, který byl chromatograficky čištěn na 200 g silikagelu (eluent: n-hexan/ethylester kyseliny octové 3:7). Po odpaření frakcí produktu a sušení ve vakuu bylo izolováno 6,5 g čisté titulní sloučeniny ve formě pevné pěny, IR: 3400, 3310, 2940, 1740, 1650 cm“1 (film);
[a]20 D = -104,6° (c = 0,754 v methanolu).
Příklad 2 (3S)-3-(l-fosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l//-lbenzazepin-1-octové kyseliny.
A) 1,9 g benzylesteru (35)-3-(l-dibenzylfosfonomethyl-l-cyklopentan-l-karbonylamino)-
2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-17/-l-benzazepin-l-octové kyseliny (výroba viz příklad 1G) bylo rozpuštěno ve 100 ml ethanolu. Ktomu bylo přidáno 1,2 g 5% palladiového katalyzátoru na aktivním uhlí a hydrogenováno po dobu 3 hodin při tlaku 0,55 MPa. Pro další úpravu byl katalyzátor odfiltrován, produkt zahuštěn a sušen ve vakuu. Bylo získáno 0,9 g titulní sloučeniny jako pěnový produkt, IR: 3400, 1720, 1630 cm“1 (KBr); [a]20 D = -140,8° (c - 0,5 v methanolu).
B) 701 mg předešle získané volné kyseliny a 238 mg uhličitanu sodného bylo rozpuštěno v 60 ml vody a roztok byl zahuštěn ve vakuu. Získaný zbytek byl vnesen do malého množství MTBE a znovu zahuštěn ve vakuu. Nyní získaná pevná pěna byla krystalizována z izopropylanolu, krystaly byly z roztoku odfiltrovány a sušeny 2 dny ve vysokém vakuu při 60 °C. Bylo získáno 700 mg sodné soli titulní sloučeniny, teplota tání vyšší než 270 °C; [a]20 D = -159,7° (c = 0,149 v methanolu).
Příklad 3
Benzylester (3S)-3-(l-benzylethylfosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octové kyseliny.
- 13CZ 296123 B6
A) Za chlazení ledem byl přikapán roztok 8,0 g NaOH ve 30 ml vody a 30 ml ethanolu k 27,6 g diethylfosforitanu a míchán po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Následně byla směs zahuštěna ve vakuu a vodný zbytek byl 4x extrahován pomocí MTBE. Zahuštění vodné fáze ve vakuu poskytlo 25,0 g methylhydrogenfosforitanu sodného ve formě bílého prášku, který byl bez dalšího čištění zreagován.
Β) K roztoku 33,9 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu ve 20 ml vody byl za chlazení ledem přikapán roztok 4,0 g NaOH ve 22 ml vody, přičemž teplota byla udržována pod 25 °C. Následně bylo přikapáno při teplotě místnosti 12,5 g shora získaného produktu, rozpuštěného v 15 ml vody. Po 15 minutách míchání byl odsát vypadlý síran sodný a filtrát extrahován 4x vždy 50 ml dichlormethanu. Vyčištěné organické fáze byly sušeny síranem sodným a zahuštěny ve vakuu. Zbytek byl sušen po dobu 1 hodiny při 40 °C ve vakuu, rozpuštěn ve 120 ml bezvodého acetonitrilu a založen 7,07 ml benzylbromidu a 0,4 g jodidu sodného. Směs se míchala po dobu 12 hodin při 50 °C, poté bylo rozpouštědlo ve vakuu odtaženo a zbytek vnesen do n-hexanu.
Ten byl odsát od pevného zbytku, který byl dodatečně promyt směsí z n-hexanu a MTBE a sušen. Získaný roztok byl zahuštěn ve vakuu a zbytek chromatografován na 200 g silikagelu (eluent: n-hexan/ethylester kyseliny octové 2:3). Bylo získáno 6,7 g benzylethylfosforitanu jako olej, IR: 2420,1255,970 cm’1 (film).
C) 18,0 g shora získaného produktu bylo zreagováno s 2,5 g paraformaldehydu a 1,2 ml triethylaminu způsobem, uvedeným v příkladu 1 A). Chromatografie na 200 g silikagelu (eluent: ethylester kyseliny octové) poskytla 16,5 g benzylethylhydroxymethylfosfonátu jako olej, IR: 3300, 1230, 1030 cm’1 (film).
D) 12,0 g dříve získaného produktu bylo zreagováno se 6,2 g 2,6-lutidinu a 9,0 ml anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové způsobem popsaným v příkladu IB). Chromatografie na 200 g silikagelu (eluent: n-hexan/ethylester kyseliny octové 2:3) poskytla 16,3 g olejovitého benzylethylfosfonomethyltrifluormethylsulfonátu, IR: 1410,1245, 1210, 1010 cm1 (film).
E) Z 16,08 ml diizopropylaminu, 63,8 ml 1,6-molámího roztoku n-butyllithia v n-hexanu a 5,3 ml cyklopentankarboxylové kyseliny byl vyroben metodou, popsanou v případě 1C) dianinon cyklopentankarboxylové kyseliny a zreagován zde popsaným způsobem se 16,0 g produktu, získaného pod bodem D). Chromatografie surového produktu na 300 g silikagelu (eluent: nejprve n-hexan/ethylester kyseliny octové 1:1, který byl postupně nahrazen čistým ethylesterem kyseliny octové) poskytla 7,1 g čisté, olejovité l-(benzylethylfosfonomethyl)-l-cyklopentankarboxylové kyseliny, IR: 2950, 1720, 1210, 1175, 1010 cm“1 (film).
F) 3,1 g předešle získané kyseliny bylo zreagováno způsobem, uvedeným v příkladu 1G) se
3,2 g benzylesteru (35)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-177-l-benzazepin-l-octové kyseliny (výroba viz příklad 1F), 3,3 ml AZ-methylmorfolinu, 1,35 g hydroxybenzotriazolu a 3,8 g N-(3-dimethylaminopropyl)-7V’-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Chromatografie na 200 g silikagelu (eluent: ethylester kyseliny octové) poskytla 2,3 g titulní sloučeniny jako tuhý olej, IR: 3410, 2940, 1735, 1660, 1230, 1020 cm“1 (KBr); [a]20 D - -121,6° (c = 0,495 v methanolu).
Příklad 4
Ethylester (3S)-3-benzylethylfosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octové kysel iny
A) 5,0 g terc-bu tyl esteru (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-177-l-benzazepin-l-octové kyseliny (výroba viz příklad 1E) a 3,75 g kyseliny p-toluensulfonové v 80 ml toluenu bylo po dobu 2,5 hodin vařeno na odlučovači vody. Poté bylo po částech k tomu přidáno celkem 200 ml ethanolu a vzniklá směs byla vařena po dobu 3,5 hodin pod refluxem. Následně byla směs ve
- 14CZ 296123 B6 vakuu zahuštěna a zbytek vnesen do dichlormethanu. Poté byla směs třepána s ledovým roztokem uhličitanu sodného a organická fáze byla sušena síranem sodným, zahuštěna ve vakuu a zbylý zbytek sušen. Bylo získáno 3,6 g ethylesteru (35)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-lbenzazepin-1-octové kyseliny, teplota tání 106,5 °C - 108 °C; IR: 3350, 3300, 2930, 1735, 1660 cm“1 (film); [a]20 D = -288,4° (c = 0,5 v methanolu).
B) 3,1 g l-(benzylethylfosfonomethyl)-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (výroba viz příklad 3E) bylo zreagováno s 2,6 g předešle získaného produktu, 3,3 mlN-methylmorfolinu, 1,35 g hydroxybenzotriazolu a 3,8 g N-O-dimethylaminopropylj-V-ethylkarbodůmid-hydrochlondu způsobem, popsaným v příkladu 1G). Chromatografie na 200 g silikagelu (eluent; nejdříve nhexan/ethylester kyseliny octové v poměru 1:1, který byl nepřetržitě měněn až na poměr 3:7) poskytla 3,7 g titulní sloučeniny jako olej, IR: 3410, 2950, 1735, 1660 cm“1 (film); [a]20 D -113,6° (c = 0,639 v methanolu).
Příklad 5
Ethylester (35)-3-( l-ethylfosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octové kyseliny.
3,2 g ethylesteru (35)-3-(l-benzylethylfosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-octové kyseliny (výroba viz příklad 4) bylo založeno l,0g 5% palladiového katalyzátoru na aktivním uhlí a hydrogenováno při tlaku vodíku 0,22 MPa metodou, popsanou v příkladu 2). Úprava poskytla 2,4 g titulní sloučeniny jako pěnové pryskyřice IR: 3400, 2950, 1740, 1650 cm'1 (KBr); [a]20 D = -162,0° (c = 0,324 v methanolu).
Příklad 6
Ethylester (35)-3-[ 1 -(pivaloyloxymethyl-ethylfosfonomethyl)cyklopentan-l-karbonylamino)-
2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octové kyseliny
0,6 g ethylesteru (35)-3-(l-ethylfosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lΗ-1 -benzazepin-1 -octové kyseliny (výroba viz příklad 5) bylo při vyloučení vlhkosti rozpuštěno ve 20 ml DMF a následně založeno 1,86 ml triethylaminu, 0,88 ml pivaloyloxymethylchloridu a 0,1 g dimethylaminopyridinu. Reakční směs byla dále ponechána přes noc míchat, za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek vnesen do dichlormethanu. Organická fáze byla promyta vodou a následně sušena síranem sodným. Zahuštění ve vakuu poskytlo surový produkt, který byl čištěn na 50 g silikagelu (eluent: zpočátku n-hexan/ethylester kyseliny octové ve složení 3:7, přičemž byl podíl esteru byl postupně zvyšován až na 100 %). Bylo získáno 188 mg titulní sloučeniny ve formě oleje IR: 1740, 1650 cm'1 (CH2C12); [a]20D = -124,1° (c = 0,228 v methanolu).
Příklad 7
Ethylester (35)-3-[l-(indanylethylfosfonomethyl)-cyklopentan-l-karbonylamino]-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octové kysel iny.
480 mg ethylesteru (35)-3-(l-ethylfosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-U7-l-benzazepin-l-octové kyseliny (výroba viz příklad 5) bylo rozpuštěno v 10 ml suchého dichlormethanu a zalito 0,28 ml triethylaminu. Tento roztok byl ochlazen na -50 °C, poté bylo přidáno 0,09 ml oxalylchloridu. Následně bylo přidáno k reakční směsi při -50 °C 200 mg 5-indanolu, směs byla zahřáta na 0 °C a ponechána míchat při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Organická fáze byla promyta vodou, oddělena, sušena síranem sodným a za
- 15CZ 296123 B6 sníženého tlaku zahuštěna. Chromatografií na 80 g silikagelu (eluent: n-hexan/ethylester kyseliny octové 1:1, přičemž poměr rozpouštědel byl nepřetržitě měněn až na hodnotu 1:4) a sušením ve vysokém vakuu bylo získáno 220 mg titulní sloučeniny jako tuhé pryskyřice, IR: 1740, 1655 cm1 (CH2C12); [a]20D = -135,1° (c = 0,205 v methanolu).
Příklad 8 ferc-butylester (3S)-3-(l-benzylethylfosfonomethyl)-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octové kyseliny.
5,0 g l-(benzylethylfosfonomethyl)-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (výroba viz příklad 3E) bylo zreagováno s 5,15 g terc-butylesteru (3S)-3-ammo-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lř/-lbenzazepin-1-octové kyseliny (výroby viz příklad 1E), 4,1 ml A-methylmorfolmu, 2,0 g hydroxybenzotriazolu a 6,3 g A-(3-dimethylaminopropyl)-A'-ethyl-karbodiimid-hydrochloridu, metodou popsanou v příkladu 1G). Získaný produkt byl chromatografován na 200 g silikagelu (eluent: nejprve n-hexan/ethylester kyseliny octové 1:1, poté čistý ester), IR: 3410, 3350, 1735, 1655 cm-1; [a]20 D = -118,1° (c = 0,609 v methanolu).
Příklad 9
Benzylester (35)-3-(1-ethyl fosfonomethyl)-cyklopentan-l-karbon ylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octové kyseliny.
A) 2,5 g l-(benzylethylfosfbnomethyl)-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (výroba viz příklad 3E) bylo rozpuštěno ve 150 ml ethanolu a založeno 1,0 g 5% palladiového katalyzátoru na aktivním uhlí. Poté byla směs po dobu 4 hodin hydrogenována při tlaku vodíku 0,21 MPa po dobu 4 hodin. Poté byl odfiltrován katalyzátor, filtrát zahuštěn ve vakuu a sušen ve vysokém vakuu. Bylo získáno 2,60 g olejovité 1-ethylfosfonomethyl-l-cyklopentankarboxylové kyseliny, která byla bez dalšího čištění podrobena další reakci.
B) 2,6 g předešle získaného produktu bylo při vyloučení vlhkosti rozpuštěno ve 100 ml suchého dichlormethanu a založeno 3,5 g karbonyldiimidazolu a 3,56 g benzylesteru (35)-3-amino-
2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ll/’-l-benzazepin-l-octové kyseliny (výroba viz příklad 1F) a mícháno přes noc. Následně byla směs vlita do nasyceného vodného roztoku hydrogensíranu draselného, organická fáze byla neutrálně promyta vodou a sušena síranem sodným. Získaný surový produkt byl chromatografován na 150 g silikagelu (eluent: nejdříve ethylester kyseliny octové, který byl postupně míšen s dichlormethanem až na poměr rozpouštědel 1:1). Po usušení frakcí produktu bylo získáno 1,4 g titulní sloučeniny ve formě tuhé pěny, IR: 3410, 1645 cm’1 (KBr); [a]20 D = -130,7° (c = 0,339 v methanolu).
Příklad 10
Benzylester (35)-3-( 1 -diethylfosfonomethyl-1 -cyklopentan-1 -karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 H-\-benzazepin-1 -octové kyseliny.
A) 69,05 g diethylfosforitanu bylo zreagováno se 14,5 g paraformaldehydu a 6,96 ml triethylaminu analogicky způsobem, popsaným v příkladu 1A). Bylo získáno 66,02 g diethylhydroxymethylfosfonátu, který po sušení ve vysokém vakuu byl bez dodatečného čištění dále zreagován.
B) 21,02 g shora získaného fosfonátu, bylo zreagováno metodou, popsanou v příkladu B) s 15,0 g 2,6-lutidinu a 21,8 ml anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Bylo získáno 32,5g olej ovitého diethyl fosfonomethyltrifluormethyl sul fonátu.
- 16CZ 296123 B6
C) 30,0 g předešle získaného trifluormethylsulfonátu bylo zreagováno způsobem, popsaným v příkladu 1C) se 133 ml 1,6-molámího roztoku n-butyllithia v n-hexanu a 10,8 ml cyklopentankarboxylové kyseliny. Bylo získáno 11,1· g diethylfosfonomethyl-l-cyklopentankarboxylové kyseliny, IR: 2970, 1730, 1240, 1030 cm’1 (film).
D) 5,74 g shora získaného derivátu kyseliny karboxylové bylo zreagováno metodou, popsanou v příkladu 1G) se 7,05 g benzylesteru (35)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-17/-l-benzazepin-1-octové kyseliny (výroba viz příklad 1F). Získaný surový produkt byl čištěn chromatograficky na silikagelu (eluent: ethylester kyseliny octové). Bylo získáno 7,95 g titulní sloučeniny, IR: 3400, 1745, 1650 cm'1 (film); [cc]20 D = -130,3° (c = 0,538 v methanolu).
Příklad 11 (35)-3-(l-diethylfosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxol//-l-benzazepin-l-octová kyselina.
5.3 g benzylesteru (3S)-3-(l-diethylfosfbnomethyl-l-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-l/f-l-benzazepin-l-octové kyseliny (výroba viz příklad 10) bylo rozpuštěno ve 250 ml ethanolu, založeno 1,5 g 5% palladiového katalyzátoru na aktivním uhlí a podle způsobu, uvedeného v příkladu 2 hydrogenováno. Bylo získáno 4,3 g titulní sloučeniny, IR: 3390, 1730, 1650 cm’1 (KBr); [α]2°ο = -156,6° (c = 0,514 v methanolu).
Příklad 12
Ethylester (35)-3-( l-diethylfosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro2-oxo-l //-1-benzazepin-l-octové kyseliny.
2,34 g (3S)-3-(l-diethylfosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-lZ/-l-benzazepin-l-octové kyseliny (výroba viz příklad 11) bylo s vyloučením vlhkosti rozpuštěno v dichlormethanu, založeno 1,6 ml N-methylmorfolinu, 0,63 g 1-hydroxybenzotriazolu, 2,0 g N-(3-dimethylaminopropyl)-M-ethylkarbodiimid-hydrochlondu a 0,6 ml ethanolu a po dobu 4 hodin mícháno při teplotě místnosti. Následně byla reakční směs promyta v uvedeném pořadí vodou, roztokem hydrogensíranu draselného, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou. Poté byla organická fáze oddělena a zahuštěna ve vakuu. Vzniklý produkt byl chromatografován na 200 g silikagelu (eluent: zpočátku ethylester kyseliny octové, později doplněný přísadou 5% methanolu). Frakce produktu byly koncentrovány a sušeny ve vakuu. Bylo získáno 1,6 g titulní sloučeniny, IR: 3410, 1740, 1650, 1030 cm-1 (film); [a]20 D = -126,1° (c = 0,584 v methanolu).
Příklad 13
Ethylester (35)-3-(l-fosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octové kyseliny.
1.3 gethylesteru (35)-3-(l-diethylfosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l//-1-benzazepin-l-octové kyseliny (výroba viz příklad 12) bylo rozpuštěno pod dusíkovou atmosférou ve 13 ml suchého dichlormethanu. Za chlazení ledem bylo přidáno 0,5 ml bromtrimethylsilanu a 0,4 ml triethylaminu a ponecháno míchat přes noc. Přebytečné rozpouštědlo bylo odtaženo ve vakuu a zbytek míchán po dobu 15 minut ve vodném acetonu. Po odpaření rozpouštědla byl zbylý zbytek daný do MTBE, přidán k malému množství dichlormethanu a založen 0,53 g (5)-(-)-a-methylbenzylaminu. Vypadlá tuhá látka byla jednou překrystalizována
- 17CZ 296123 B6 z ethanolu, přičemž byla získána titulní sloučenina ve formě oc-methylbenzylamoniové soli s teplotou tání 210 - 213 °C. IR: 2940, 1750, 1650, 1200, 1045 cm1 (KBr); [a]20 D =-141,0° (c = 0,2 v methanolu).
Příklad 14
Benzylester (35)-3-( 1 -fosfonomethyl-cyklopentan-1 -karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octové kyseliny.
3,8 g benzylesteru (35)-3-(l-diethylfosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-1/7-1-benzazepin-1-octové kyseliny (výroba viz příklad 10) bylo rozpuštěno v 10 ml dichlormethanu, za chlazení ledem zalito 10,3 ml trifluoroctové kyseliny a následně mícháno při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odtaženo ve vakuu a zbývající zbytek několikrát vnesen do toluenu a znovu odpařován. Získaný surový produkt byl rozpuštěn v dichlormethanu a 3krát promyt vodou, poté byla organická fáze oddělena, sušena síranem sodným a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Sušením ve vysokém vakuu bylo získáno 3,0 g titulní sloučeniny jako olej, IR: 3400, 2950, 1745, 1640 cm'1 (KBr); [a]20 D= -146,5° (c = 0,2 v methanolu).
Příklad 15
Benzylester (35)-3-(l-diizopropylfosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l//-1 -benzazepin-1 -octové kyseliny.
A) 50,0 g diizopropylfosforitanu, 8,5 g paraformaldehydu a 4,0 ml triethylaminu bylo zreagováno způsobem, uvedeným v příkladu IA). Chromatografie surového produktu na silikagelu (eluent: n-hexan/ethylester kyseliny octové 1:4) poskytla 37,5 g diizopropylmethylfosfonátu jako olej, který byl bez čištění dále zreagován.
B) 19,6 g předešle získané sloučeniny bylo zreagováno způsobem, popsaným v příkladu IB) se 17,4 ml anhydridu triíluormethan-sulfonové kyseliny. Chromatografie surového produktu na silikagelu (eluent: n-hexan/ethylester kyseliny octové 3:7) poskytla 27,4 g diizopropylfosfonomethylmethyltrifluormethylsulfonátu jako olej, IR: 2980, 1410,1205,1000 cm-1 (film).
C) 27,4 g předešle získané sloučeniny bylo zreagováno způsobem, popsaným v příkladu 1C) s 10,05 ml cyklopentankarboxylové kyseliny a 120 ml l,6molámího roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Chromatografíí surového produktu na silikagelu (eluent: nejdříve n-hexan/ethylester kyseliny octové 3:7, k němuž byl přimícháván po stoupajícím množství ester až na 100 %) bylo získáno 10,6 g diizopropylfosfonomethyl-l-cyklopentankarboxylové kyseliny o teplotě tání 53 -57 °C.
D) 2,05 g předešle získané sloučeniny bylo zreagováno metodou, popsanou v příkladu 1G) s 2,24 g benzylesteru (35)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-17/-l-benzazepin-l-octové kyseliny (výroba viz příklad 1F). Bylo získáno 3,5 g titulní sloučeniny jako olej, IR: 3410, 1735, 1650, 1240, 1180 cm4 (film); [a]20 D = -127,5° (c = 0,287 v methanolu).
Příklad 16
Ethylester (35)-3-( l-benzylizopropylfosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octové kyseliny.
- 18 CZ 296123 B6
A) 92,0 ml diizopropylfosforitanu a 22,2 g NaOH bylo zreagováno způsobem, uvedeným v příkladu 3 A). Bylo získáno 88,0 g izopropylhydrogenfosforitanu sodného, který byl bez dalšího čištění podroben další reakci.
B) 88,0 g předešle získané sloučeniny a 34 ml benzylbromidu bylo zreagováno analogicky metodou, popsanou v příkladu 3B). Bylo získáno 46,3 g benzylizopropylfosforitanu jako olej, který byl bez dalšího čištění zreagován.
C) 46,3 g předešle získané sloučeniny bylo zreagováno metodou, popsanou v příkladu 1A) se
6.1 g paraformaldehydu a 2,87 ml triethylaminu. Bylo získáno 24,0 g benzylizopropylhydroxymethylfosfonátu jako olej, IR: 3300, 1230, 995 cm“1 (film).
D) 24,0 g předešle získané sloučeniny bylo zreagováno metodou, popsanou v příkladu 1B) s 18,01 ml anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny a 13,57 ml 2,6-lutidinu. Bylo získáno 32,5 g benzylizopropyl-fosfonomethyltrifluormethylsulfonátu jako olej, IR: 2980, 1410, 1245, 1000 cm“1 (film).
E) 32,5 g předešle získané sloučeniny bylo zreagováno metodou, popsanou v příkladu 1C) s 9,65 ml cyklopentankarboxylové kyseliny a 13,4 ml 1,6-molámího roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Chromatografie surového produktu na silikagelu (eluent: nejprve n-hexan/ethylester kyseliny octové 1:1, poté čistý ester a pak ethylester kyseliny octové s 5 % obj. izopropanolu) poskytla 7,0 g 1-benzylizopropylfosfonomethyl-l-cyklopentankarboxylové kyseliny, která byla bez dalšího čištění zreagována.
F) 1,25 g předešle získané sloučeniny bylo zreagováno metodou, popsanou v příkladu 1G) s 1,06 g ethylesteru (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l/7-l-benzazepin-l-octové kyseliny (výroba viz příklad 4A). Bylo získáno 0,68 g titulní sloučeniny, IR: 2400, 1735, 1655, 1200, 985 cm“1 (film); [a]20 D = -123,0° (c = 0,1 v izopropanolu).
Příklad 17
Terc.butylester (3S)-3-(l-ethylfosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octové kyseliny.
2.2 g Zerc-butylesteru (35)-3-( 1-benzylethylfosfonomethyl)cyklopentan-l-karbonylamino)-
2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l//-l-benzazepin-l-octové kyseliny (výroba viz příklad 8) bylo hydrogenováno metodou, uvedenou v příkladu 2) s 1,0 g 5% palladiového katalyzátoru na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,25 MPa. Bylo získáno 1,7 g titulní sloučeniny, IR: 3400, 1735, 1650 cm”1 (film); [a]20 D = -158,2° (c = 0,515 v methanolu).
Příklad 18
Ferc-butylester (3S)-3-[l-(pivaloyloxymethyl-ethylfosfonomethyl)cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l/Z-l-benzazepin-l-octové kyseliny.
0,6 g Zerc-butylesteru (35)-3-(l-ethylfosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-1/7-1-benzazepin-1-octové kyseliny (výroba viz příklad 17) bylo zreagováno metodou, uvedenou v příkladu 6, s 1,73 ml triethylaminu, 0,86 ml pivaloyloxymethylchloridu a 0,1 g dimethylaminopyridinu. Chromatografií na silikagelu (eluent: ethylester kyseliny octové) bylo získáno 392 mg titulní sloučeniny jako tuhé pryskyřice, IR: 1740, 1650 cm“1 (film); [a]20 D = -122,9° (c = 0,257 v methanolu).
- 19CZ 296123 B6
Příklad 20
7erc-butylester (35)-3-( l-fosfonomethyl-cyklopentan-l-karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro2-oxo-1H- 1-benzazepin-l-octové kyseliny: formy solí.
A) 961 mg shora označené volné kyseliny fosfonové bylo smícháno s 212 mg uhličitanu sodného a 20 ml vody. Vzniklá směs byla zfiltrována a získaný filtrát odpařen ve vakuu. Získaný zbytek byl krystalizován z ethanolu a krystaly byly sušeny po dobu 1 dne ve vakuu při 60 °C. Bylo získáno 750 mg sodné soli titulní sloučeniny s teplotou tání vyšší než 270 °C, [oc]20 d = -141,5° (c = 0,25 v methanolu).
B) 961 mg shora označené volné kyseliny fosfonové bylo rozpuštěno ve 20 ml MTBE a zalito 0,42 ml terč, butylaminu. Vzniklý roztok byl odpařen ve vakuu a vzniklý zbytek byl vnesen do směsi z TBE/n-hexanu. Krystaly vzniklé v tomto roztoku byly odděleny a sušeny při teplotě 60 °C ve vakuu. Bylo získáno 950 mg amonné soli titulní sloučeniny, teplota tání 215-220 °C, [a]20 D = -149,8° (c = 0,26 v methanolu).
Podle způsobů, popsaných v předešlých příkladech mohou být rovněž vyrobeny sloučeniny vzorce I, uvedené v následující tabulce 3.
Tabulka 3
| Př. č. | R1 | R2 | R3 | IR [cm’1] | [a]o2° |
| 19 | Bn | Bn | 'Bu | 3420, 2954, 1742, 1668, 991 (KBr) | -121,3° |
| 20 | H | H | 'Bu | 3400, 2970, 1740, 1660, 990 (CH2C12) | -166,5° |
| 21 | POM | POM | 'Bu | 3360, 2970,1750,1660,1155, 1095 (Film) | |
| 22 | Et | H | H | 3380, 1730, 1640, 1040, 980 (KBr) | -156,6° |
| 23 | Ind | Et | Bn | 3400, 1740, 1660 (Film) | -117,5° |
| 24 | Ind | Et | H | 3400, 1735, 1650 (KBr) | -139,4° |
| 25 | POM | POM | Bn | 3400, 1745, 1655 (CH2C12) | -92,2° |
| 26 | POM | POM | H | 3400, 1745, 1650 (KBr) | -122,6° |
| 27 | Ind | Ind | Bn | -92,8° | |
| 28 | Ind | Ind | H | 3400, 1735, 1650 (KBr) | -104,2° |
| 29 | 'Pr | 'Pr | H | 3400, 1730, 1650,1180 (KBr) | -150,6° |
| 30 | 'Pr | H | Et | 3380, 1740, 1650, 1200, 995 (KBr) | -147,0° |
| 31 | 'Pr | H | H | 3400, 2955, 1740, 1650 (Film) | -152,8° |
| 32 | 'Pr | Ind | Bn | 3410, 2945, 1745, 1655 (CH2C12) | -122,0° |
| 33 | 'Pr | Bn | Bn | 3410, 2950, 1740, 1655 (Film) | -119,3° |
| 34 | Et | Et | 'Bu | 3322, 2974, 1715, 1661, 1159 (Film) | -135° |
Et = ethyl; 'Bu = Zerc-butyl; POM = pivaloyloxymethyl
Ind = 5-indanyl; Bn = benzyl; ‘Pr = izopropyl
Příklad I
Kapsle obsahující íerc-butylester (35)-3-( l-(pivaloyloxymethylethylfosfonomethyl)-cyklopentan-1 -karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 Η-1 -benzazepin-1 -octové kyseliny
-20CZ 296123 B6
Byly vyrobeny kapsle o následujícím složení:
Terc-butylester (3S)-3-[l-(pivaloyloxymethylethylfosfonomethyl)-cyklopentan-1 -karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 H~\-benzazepin-1 octové kyseliny20 mg kukuřičný škrob60 mg mléčný cukr 301mg ethylester kyseliny octovéq.s.
Účinná látka, kukuřičný škrob a mléčný cukr byly zpracovány za pomoci ethylesteru kyseliny octové na homogenní pastovitou směs.
Pasta byla rozmělněna a vzniklý granulát byl umístěn na vhodný plech a pro odstranění rozpouštědla sušen při teplotě 45 °C. Úsušený granulát byl umístěn do drtičce a v homogenizátoru smíchán s následujícími pomocnými látkami:
talek 5mg stearan hořečnatý 5mg kukuřičný škrob 9mg a poté plněn do kapslí v množství 400 mg (velikost kapsle 0)
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Biolabilní sloučeniny obecného vzorce I kde znamenajíR1 vodík nebo skupinu, tvořící biolabilní ester kyseliny fosforové, R2 vodík nebo skupinu, tvořící biolabilní ester kyseliny fosforové,R3 vodík nebo skupinu, tvořící biolabilní ester kyseliny karboxylové, a fyziologicky přijatelné soli kyselin obecného vzorce I.
- 2. Biolabilní sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 znamená vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 3. Léčivo, vyznačující se t í m , že obsahuje farmakologicky účinné množství biolabilní sloučeniny obecného vzorce 1 a fyziologicky přijatelné soli kyselin obecného vzorce I podle nároku 1 a obvyklé farmaceutické pomocné a/nebo nosné látky.
- 4. Způsob výroby biolabilních sloučenin obecného vzorce I a fyziologicky přijatelných solí kyselin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, žea) reagují sloučeniny obecného vzorce II-21 CZ 296123 B6OH kde R,0‘ a R201 znamenají nezávisle na sobě vodík nebo chránící skupinu fosfonové kyseliny, se sloučeninami obecného vzorce III ffl »kde R302 znamená chránící skupinu karboxylové kyseliny, za vzniku sloučenin obecného vzorce IV kde R101, R201 a R302 mají shora uvedený význam a jestliže R101 a/nebo R201 znamenají vodík, převede(ou) se popřípadě volná(é) funkční skupina(y) kyseliny fosfonové esterifikací se sloučeninou obecného vzorce Va a/nebo Vb,R110-Y(Va) R2l0-Y(Vb), kde R110 a R210 znamenají vždy skupinu tvořící biolabilní ester kyseliny fosfonové a Y znamená hydroxyskupinu či odštěpitelnou skupinu, na biolabilní esterovou skupinu kyseliny fosfonové ab) pokud ve sloučeninách obecného vzorce IV nepředstavují chránící skupiny R101, R201 a/nebo R302 žádné požadované skupiny, které tvoří biolabilní ester, odštěpí se tyto skupiny současně nebo jednotlivě v libovolném pořadí za sebou, a popřípadě se převedou právě uvolněné funkční skupiny kyselin na biolabilní esterové funkční skupiny tím, že se volné funkční skupiny kyseliny fosfonové esterifikují sloučeninou vzorce Va nebo Vb a/nebo se volné funkční skupiny karboxylové kyseliny esterifikují sloučeninou obecného vzorce VcR310- Y (Vc), kde R310 znamená skupinu, tvořící biolabilní ester karboxylové kyseliny a Y má shora uvedený význam, a popřípadě se převedou kyseliny obecného vzorce I na své fyziologicky přijatelné soli nebo se převedou soli kyselin obecného vzorce I na volné sloučeniny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19750002A DE19750002A1 (de) | 1997-11-12 | 1997-11-12 | Phosphonsäure-substituierte Benzazepinon-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ356298A3 CZ356298A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ296123B6 true CZ296123B6 (cs) | 2006-01-11 |
Family
ID=7848410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0356298A CZ296123B6 (cs) | 1997-11-12 | 1998-11-04 | Biolabilní slouceniny, zpusob jejich výroby a lécivo obsahující tyto slouceniny |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952327A (cs) |
| EP (1) | EP0916679B1 (cs) |
| JP (1) | JP4162780B2 (cs) |
| KR (1) | KR19990045100A (cs) |
| CN (1) | CN1187361C (cs) |
| AR (1) | AR009911A1 (cs) |
| AT (1) | ATE228144T1 (cs) |
| AU (1) | AU746907B2 (cs) |
| BR (1) | BR9804582A (cs) |
| CA (1) | CA2253997C (cs) |
| CZ (1) | CZ296123B6 (cs) |
| DE (2) | DE19750002A1 (cs) |
| DK (1) | DK0916679T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2652A1 (cs) |
| ES (1) | ES2186961T3 (cs) |
| HK (1) | HK1019338A1 (cs) |
| HU (1) | HU221177B1 (cs) |
| ID (1) | ID21393A (cs) |
| IL (1) | IL126984A (cs) |
| NO (1) | NO317640B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332744A (cs) |
| PL (1) | PL191436B1 (cs) |
| PT (1) | PT916679E (cs) |
| RU (1) | RU2211219C2 (cs) |
| SK (1) | SK283233B6 (cs) |
| TR (1) | TR199802289A3 (cs) |
| UA (1) | UA60304C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9810316B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2447598A1 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Use of compounds with combined nep/mp-inhibitory activity in the preparation of medicaments |
| KR100979077B1 (ko) * | 2002-01-16 | 2010-08-31 | 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 | 벤즈아제핀 화합물의 고체 염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| CL2004000544A1 (es) * | 2003-03-18 | 2005-01-28 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati |
| US7427611B2 (en) * | 2003-09-26 | 2008-09-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7262184B2 (en) | 2003-09-26 | 2007-08-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SA04250283B1 (ar) * | 2003-09-26 | 2008-05-26 | سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش | مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid |
| US7452875B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-11-18 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU2005205067B2 (en) * | 2004-01-12 | 2009-10-22 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Neutral endopeptidase (NEP) and human soluble endopeptidase (hSEP) inhibitors for prophylaxis and treatment of neurodegenerative disorders |
| US7232813B2 (en) * | 2004-01-12 | 2007-06-19 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Neutral endopeptidase (NEP) and human soluble endopeptidase (hSEP) inhibitors for prophylaxis and treatment of neuro-degenerative disorders |
| US20050267124A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors |
| US20050267072A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction |
| US20050288272A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists |
| CA2590278A1 (en) | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors |
| US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
| WO2007102171A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Panacea Biotec Ltd | Novel salts of 1h-1-benzazepine-1-acetic acid, their preparation and pharmaceutical composition |
| US8198341B2 (en) | 2008-12-18 | 2012-06-12 | Icl-Ip America Inc. | Method of making hydroxymethylphosphonate, polyurethane foam-forming compositions, polyurethane foam and articles made therefrom |
| CA2887169C (en) | 2012-10-17 | 2022-01-04 | Icl-Ip America Inc. | Method of making hydroxymethylphosphonate, polyurethane foam-forming compositions, polyurethane foam and articles made therefrom |
| US9815256B2 (en) | 2014-06-09 | 2017-11-14 | Johns Manville | Foam boards including non-halogenated fire retardants |
| US9523195B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-20 | Johns Manville | Wall insulation boards with non-halogenated fire retardant and insulated wall systems |
| US9528269B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-27 | Johns Manville | Roofing systems and roofing boards with non-halogenated fire retardant |
| US9815966B2 (en) | 2014-07-18 | 2017-11-14 | Johns Manville | Spray foams containing non-halogenated fire retardants |
| CN107383084A (zh) * | 2017-06-14 | 2017-11-24 | 浙江嘉华化工有限公司 | 一种0‑乙基磷酸钠的制备方法 |
| PL424452A1 (pl) * | 2018-01-31 | 2019-08-12 | Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) do profilaktyki i leczenia chorób oczu |
| PL424453A1 (pl) * | 2018-01-31 | 2019-08-12 | Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Sposoby zmniejszania szkodliwego działania niedoboru perfuzji narządów miąższowych przez inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5877313A (en) * | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
-
1997
- 1997-11-12 DE DE19750002A patent/DE19750002A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-10-21 AR ARP980105254A patent/AR009911A1/es unknown
- 1998-11-02 HU HU9802517A patent/HU221177B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-11-04 ES ES98120898T patent/ES2186961T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 PT PT98120898T patent/PT916679E/pt unknown
- 1998-11-04 DK DK98120898T patent/DK0916679T3/da active
- 1998-11-04 EP EP98120898A patent/EP0916679B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 AT AT98120898T patent/ATE228144T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-04 DE DE59806345T patent/DE59806345D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 CZ CZ0356298A patent/CZ296123B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-05 SK SK1516-98A patent/SK283233B6/sk unknown
- 1998-11-07 KR KR1019980047652A patent/KR19990045100A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-10 CN CNB981241433A patent/CN1187361C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-10 JP JP31913198A patent/JP4162780B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-10 IL IL12698498A patent/IL126984A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 PL PL329635A patent/PL191436B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 NZ NZ332744A patent/NZ332744A/en unknown
- 1998-11-11 RU RU98120256/04A patent/RU2211219C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 DZ DZ980262A patent/DZ2652A1/xx active
- 1998-11-11 BR BR9804582-2A patent/BR9804582A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 TR TR1998/02289A patent/TR199802289A3/tr unknown
- 1998-11-11 AU AU92344/98A patent/AU746907B2/en not_active Ceased
- 1998-11-11 NO NO19985262A patent/NO317640B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-11 ZA ZA9810316A patent/ZA9810316B/xx unknown
- 1998-11-12 ID IDP981485A patent/ID21393A/id unknown
- 1998-11-12 UA UA98116012A patent/UA60304C2/uk unknown
- 1998-11-12 US US09/189,796 patent/US5952327A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 CA CA002253997A patent/CA2253997C/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-10-08 HK HK99104433A patent/HK1019338A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296123B6 (cs) | Biolabilní slouceniny, zpusob jejich výroby a lécivo obsahující tyto slouceniny | |
| HU223752B1 (hu) | A gasztrointesztinális keringést elősegítő gyógyászati készítmény | |
| CZ289245B6 (cs) | Deriváty benzazepin-, benzoxazepin- a benzothiazepin-N-octové kyseliny, způsob jejich výroby a léčivo, obsahující tyto sloučeniny | |
| KR101327635B1 (ko) | 포스폰산화 리파마이신, 및 그의 뼈 및 관절 감염의 저지및 치료 용도 | |
| US5061806A (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| EA018098B1 (ru) | Фосфинатные соединения (варианты) | |
| EP1355887B1 (fr) | Derives d'acyclonucleosides pyrimidiniques, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| PT747392E (pt) | Inibidores de accao dupla que contem 1,2-diazepina | |
| FR2781483A1 (fr) | Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CN106535892B (zh) | 含有乙内酰脲衍生物的药物组合物 | |
| IE893332L (en) | Prodrugs of antiinflammatory¹3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
| CA3003741A1 (en) | Bortezomib conjugates and methods using same | |
| EP0527761A1 (en) | Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity | |
| CA2601025C (fr) | Nouveaux derives d'aminoacides phosphiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| DK156054B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-acylthio-2-methylpropanoyl)-prolinforbindelser eller salte heraf | |
| MXPA98009376A (en) | Derivatives benzazepinone-n-acetic, replaced phosphonic connects, asicomo procedures for preparation and medicines containing these compounds | |
| IL113246A (en) | Bisphosphonates and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU5089693A (en) | Phosphono substituted tetrazole derivatives | |
| JPH08225586A (ja) | 新規リン酸誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2001192364A (ja) | 高水溶性メタロプロテイナーゼ阻害剤の製造中間体 | |
| FR2796381A1 (fr) | Derives bicycliques de thioazepine ou de caprolactame, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19981104 |