UA60304C2 - Похідні бензазепінон-n-оцтової кислоти, заміщені фосфоновою кислотою, спосіб їх одержання та лікарський засіб - Google Patents

Abstract

Похідні бензазепінон-N-оцтової кислоти, заміщені фосфоновою кислотою, що ефективно пригнічують нейтральну ендопептидазу загальної формули I: , I де: R1 означає водень або групу, що утворює біолабільний складний ефір фосфонової кислоти, R2 означає водень або групу, що утворює біолабільний складний ефір фосфонової кислоти, R3 означає водень або групу, що утворює біолабільний складний ефір карбонової кислоти і фізіологічно прийнятні солі кислот формули I, а також лікарські засоби, що містять зазначені сполуки.

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується нових похідних бензазепінон-М-оцтової кислоти, що заміщені у положенні-3 2 циколопентилкарбоніламінним залишком, який несе в лоложенні-їі залишок метилфосфонової кислоти, їхніх солей і біолабільних складних ефірів, а також фармацевтичних препаратів, що містять зазначені сполуки і способів одержання цих сполук.

З європейської патентної заявки, номер публікації 0 733 642, відомі похідні бензазепін-, бензоксазепін- і бензодіазепін-М-оцтової кислоти, що діють гальмувально на нейтральну ендопептидазу (-МЕР). 70 Задачею винаходу є створення нових фармацевтичних активних речовин МЕР-інгібуючої дії із сприятливим профілем дії для лікування серцевої недостатності високого кров'яного тиску.

Було встановлено, що нові похідні бензазепінон-ІМ-оцтової кислоти, заміщені в положенні-3 каркасу бензазепінону циклопентилкарбоніламінним залишком, що несе у положенні-ї залишок метилфосфонової кислоти, згідно з винаходом, мають цінні, ефективні для серця фармакологічні властивості і відрізняються 12 сприятливим профілем дії для лікування серцево-судинних захворювань, зокрема серцевої недостатності, яка відрізняється комбінацією ясно вираженої, гальмуючої дії на нейтральну ендопептидазу з гальмуючою дією на фермент перетворення ендотеліну (ЕСЕ) і гарною сумісністю.

Предметом винаходу є нові сполуки загальної формули І: її то й жо! о н сч » о і. о соов де: «І

В! означає водень або групу, що утворює біолабільний складний ефір фосфонової кислоти, о

В? означає водень або групу, що утворює біолабільний складний ефір фосфонової кислоти,

ВЗ означає водень або групу, що утворює біолабільний складний ефір карбонової кислоти, і а також фізіологічне прийнятні солі кислот формули І, способи одержання цих сполук і лікарські засоби, що о містять зазначені сполуки.

Зо Сполуки формули І являють собою, у разі потреби, кислотні похідні, що містять групи карбонової і со фосфонової кислот, етерифіковані утворюючими біолабільні складні ефіри групами. Біолабільні складні ефіри формули І є проліками з вільними кислотами. У залежності від форми застосування, кращими є біолабільні складні ефіри або кислоти, причому останні придатні, зокрема, для внутрішньовенного введення. «

У якості груп В! ї К2, що утворюють біолабільні складні ефіри фосфонової кислоти, придатні групи, здатні З відщеплюватись у фізіологічних умовах іп мімо із виділенням відповідних функцій фосфонової кислоти. Так, с наприклад, для цього придатні нижчі алкільні групи, у разі потреби, С 5-Со-алканоїлоксиметильні групи або

Із» фенільні або феніл-нижчий алкіл-групи, фенільне кільце яких, при необхідності, заміщене одно або багаторазово нижчим алкілом, нижчим алкоксильним радикалом або зв'язаним через два сусідніх атоми вуглецю нижчим алкіленовим ланцюжком. Якщо утворююча біолабільний складний ефір група ВК! і/або В? означає, або містить, б» 395 нижчий алкіл, то останній може бути розгалуженим або нерозгалуженим і містити від 1 до 4 атомів вуглецю. У тому випадку, коли В! і/або В? являє собою, у разі потреби, заміщену алканоїлоксиметилову групу, то остання («в») може містити в собі переважно розгалужену алканоїлоксигрупу з 2-6, переважно 3-5, атомами вуглецю і може оо означати, наприклад, півалоїлоксиметиловий залишок (трет, -бутилкарбонілоксиметиловий залишок). Якщо В! 50 імабо Б? являють собою, при необхідності, заміщену феніл-нижчий алкіл-групу, то ця група може містити о алкіленовий ланцюг із 1-3, переважно 1, атомами вуглецю. Якщо фенільне кільце заміщене ланцюгом нижчих ї» алкілів, то останній може містити 3-4, переважно 3, атоми вуглецю, заміщене фенільне кільце є, зокрема, інданілом.

У якості груп В З, що утворюють біолабільні складні ефіри карбонової кислоти, придатні групи, здатні

Відщеплюватись у фізіологічних умовах іп мімо із виділенням карбонової кислоти. Так, наприклад, для цього придатні нижчі алкільні групи, при необхідності, фенільні або феніл-нижчий алкіл-групи, у разі потреби, іФ) заміщені у фенільному кільці одно або багаторазово нижчим алкілом, або нижчим алкоксильним радикалом, або ко зв'язаним через два сусідні вуглецевих атоми ланцюгом нижчих алкіленів, заміщені феніл- або феніл-нижчий алкіл-групи, заміщені в діоксолановому кільці нижчим алкілом діоксоланілметилові групи, або, при бо необхідності, заміщені в оксиметиловій групі нижчим алкілом Со-Св-алканоїлоксиметилові групи. Якщо утворююча біолабільний складний ефір група КЗ означає або містить нижчий алкіл, то останній може бути розгалуженим або нерозгалуженим і містити від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо утворююча біолабільний складний ефір група являє собою, при необхідності, заміщену феніл-нижчий алкіл-групу, то ця група може містити алкіленовий ланцюг із 1-3, переважно 1, атомами вуглецю й означає переважно бензил. 6Е Якщо фенільне кільце заміщене ланцюгом нижчих алкіленів, то останній може містити 3-4, переважно 3, атоми вуглецю. Якщо ВЗ являє собою заміщену, при необхідності, алканоїлоксиметильну групу, то остання може містити переважно розгалужену алканоїлоксигрупу з 2-6, переважно 3-5, атомами вуглецю і може бути, наприклад, півалоїлоксиметиловим залишком.

Згідно з винаходом нові сполуки формули | і їхні солі одержують відомим способом, при якому: а) для одержання сполук загальної формули ІМ: о . 70 по (в)

М

Ге) . . соов . де:

ВО ї т201, незалежно друг від друга, означають водень або захисну групу фосфонової кислоти. В302 означає захисну групу карбонової кислоти, сполуки загальної формули ії. о -

Р он 9 до | п то о де: сч

В 8201 мають приведені вище значення, вводять у взаємодію зі сполуками загальної формули І: о нм

Оз» - о о соод'я о «в) вон (се)

КУ має зазначене вище значення, і у випадку, якщо В 9! і/або 2201 означають водень, переводять вільну функцію (вільні функції) фосфонової кислоти, при необхідності, шляхом етерифікації з сполукою загальної формули Ма і/або Мб,

В19-м (Ма), В219-У (МВ), « де: - с 219 Її 1219 позначають відповідно групу, що утворює біолабільний складний ефір фосфонової кислоти, У а означає гідроксильний радикал або віддеплюючу летючу групу, у біолабільні ефірні групи фосфонової кислоти, » б) якщо у сполуках формули ІМ захисні групи ВК 191, 2201 або 2302 не є бажаними групами, що утворюють біолабільний складний ефір, то їх віддеплюють одночасно або окремо друг за другом у будь-якій послідовності |, при бажанні, переводять відповідні кислотні функції, що визволилися, у біолабільні ефірні групи, (2) етерифікуючи при цьому вільні функції фосфонової кислоти сполукою формули Ма або УЬ і/або вільні функції о карбонової кислоти зі сполукою загальної формули Мс: во. у (Мо), о де: ав | 20 219 означає групу, що утворює біолабільний складний ефір карбонової кислоти, У має зазначене вище значення, і, при необхідності, кислоти формули | переводять у їхні фізіологічне прийнятні солі або солі

Т» кислот формули | - у вільні сполуки.

У якості фізіологічне прийнятних солей кислот формули | можуть застосовуватися відповідно їхні солі лужних металів, лужноземельних металів і амонію, наприклад, солі натрію, калію або кальцію або солі з фізіологічно сумісними фармакологічно нейтральними органічними амінами такими, як, наприклад, діетиламін,

ГФ) трет, -бутиламін або феніл-нижчий алкіламіни, такі, як а-метилбензиламін. юю У якості захисних груп В 791 ї 2201 фосфонової кислоти можна вибирати для захисту функцій фосфонової кислоти, звичайні захисні групи, що потім знову відщдщеплюються відомими способами. У якості захисних груп во карбонової кислоти 92 можуть вибиратися для захисту функцій карбонової кислоти звичайні захисні групи, що потім можуть віддеплюються відомими способами. Прийнятні захисні групи для карбонових кислот відомі, наприклад, із МсОтіе, "Ргоїесіме Стгоурз іп Огдапіс Спетівігу" (Захисні групи в органічній хімії), Ріепит

Ргезв па ОСгееп, МУців, "Ргоїесіме Огоцрз іп Огдапіс Зупіевів" (Захисні групи в органічному синтезі), УМІеу

ІпФіегзсіепсе Рибіїсайоп. Прийнятні захисні групи для фосфонових кислот відомі, наприклад, із Ноиреп, УУ/еуї 65 "Меїйодеп дег Огдапівснеп Спетіє" (Методи органічної хімії), вид-во 5. Тпіете Мепад, м. Штуттгарт, Нью-Йорк, 1982р., стор. 313-341, а також із М. Кіра, А. 2міегак "Зупіпевзів", 1978р., стор. 134-137 і з МсОтіев,

"Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс Спетівігу", Ріепит Ргевзв. У якості кислотних захисних груп можуть також застосовуватися групи, що утворюють біолабільний складний ефір. Сполуки формули ІМ, отримані в результаті взаємодії між сполуками формул ІІ і Ії, являють собою вже складні ефіри формули І згідно з винаходом.

Згідно з винаходом у якості захисних груп К 791 ї їЖ201 фосфонової кислоти придатними є такі групи, які відповідними методами, незалежно одна від одної і незалежно від імовірної присутності захисної групи дог карбонової кислоти в молекулі, можуть бути відщиплені або селективно введені. Захисні групи фосфонової кислоти можуть легко віддеплюватися за допомогою триметилсилілброміду селективно у присутності захисних груп карбонової кислоти. У якості прикладів захисних груп фосфонової кислоти, що відщеплюються у різних 70 умовах, які можуть виступати й у якості груп, що утворюють біолабільні складні ефіри фосфонової кислоти, варто назвати наступні: нерозгалужені нижчі алкілгрупи, такі, як етил, що можуть легко відщеплюватися, наприклад, кислотами, такими, як трифтороцтова кислота, причому у випадку, якщо обидві функції фосфонової кислоти етерифіковані групами нижчих нерозгалужених алкілів, то в умовах застосування основи може відщеплюватися тільки одна з цих алкільних груп; розгалужені нижчі алкіли, такі як трет, -бутил, що можуть 75 бути легко відщеплені в умовах застосування кислоти, наприклад, трифтороцтової кислоти; заміщені, при необхідності, у фенільному кільці фенілметильні групи, такі, як бензил, здатні легсо віддеплюватися при деструктивній гідрогенізації; алканоїлоксиметилові групи, такі, як півалоїлоксиметил, що легко можуть відщеплюватися, наприклад, кислотами, такими, як трифтороцтова кислота; фенілметилові групи, такі, як р-метоксибензил, що заміщені у фенільному кільці одно або багаторазово нижчим алкоксильним радикалом, і які в умовах окиснення, наприклад, під дією 2,3-дихлор-5,б-диціан-1,4-бензохінону (00) або нітриту амонію церію (САМ) можуть відщеплюватися відносно легко.

У якості захисних груп Б 302 карбонової кислоти придатними є такі групи, що, незалежно від імовірної присутності захисних груп фосфонової кислоти в молекулі, можуть бути відщеплені або селективно введені. У якості прикладів захисних груп карбонової кислоти, що віддеплюються у різних умовах, які можутьвиступатийу СІ якості груп, що утворюють біолабільні складні ефіри карбонової кислоти, варто назвати наступні: нерозгалужені о нижчі алкіли, такі, як етил, що можуть відносно легко віддщеплюватися в умовах застосування основи; розгалужені нижчі алкіли, такі, як трет. -бутил, що можуть бути легко відщеплені кислотами, такими, як трифтороцтова кислота; заміщені, при необхідності, у фенільному кільці фенілметильні групи, такі, як бензил, здатні легко відщеплюватися при деструктивній гідрогенізації або в умовах застосування основи; фенілметильні Й групи, такі, як р-метоксибензил, що заміщені у фенільному кільці одно або багаторазово нижчим алкоксильним радикалом і які в умовах окиснення, наприклад, під впливом ОБО або САМ можуть відщеплюватися відносно о легко. со

Сполуки формули | містять хіральний атом вуглецю, а саме, вуглецевий атом у положенні-3 структури о бензазепіну, що несе амідний бічний ланцюг. Отже, сполуки можуть бути присутніми у двох оптично активних стереоїзомерних формах або у виді рацемічної суміші. Цей винахід містить у собі як рацемічні суміші, так і (Се) чистоізомерні сполуки формули І. Якщо в сполуках формули І В і КЕ? не означають водень і відповідно мають різні значення, то й атом фосфору в групі фосфонової кислоти може бути хіральним. Утворені хіральними атомами фосфору ізомерні суміші і чистоїзомерні сполуки формули І також є предметом даного винаходу. «

Взаємодія кислот формули ІІ з амінами формули Ії з утворенням амідів формули ІМ може проводитися методами, звичайними при утворенні амідних угруповань шляхом аміноацилювання. У якості засобів т с ацилювання можуть застосовуватися карбонові кислоти формули І або їхні реакційноздатні похідні. ч» Реакційноздатними похідними можуть служити, зокрема, змішані ангідриди кислоти і галогеніди кислоти. Так, " наприклад, можуть застосовуватися хлорангідриди або бромангідриди кислот формули ІІ або змішані складні ефіри кислот формули І разом з органічними сульфокислотами, наприклад, низькоалкановими сульфокислотами, заміщеними, при необхідності, галогенами, такими, як метансульфокислота або (22) трифторметансульфокислота, або разом з ароматними сульфокислотами, як, наприклад, бензол о сульфокислотам и або разом заміщеними нижчим алкілом, або галогенами бензолсульфокислотами, наприклад, толуолсульфокислотами, або бромбензолсульфокислотами. Ацилювання може протікати в інертному в о реакційних умовах органічному розчиннику при температурі від -207"С до кімнатної. У якості розчинників о 50 придатні галогенізовані вуглеводні, такі як дихлорметан, або ароматні вуглеводні, такі, як бензол або толуол, або циклічні ефіри, такі, як тетрагідрофуран (ТНЕ) або діоксан, або суміші цих розчинників. їз» Доцільно проводити ацилювання, зокрема, якщо в якості засобу, що ацилює, застосовується змішаний ангідрид кислот формули ІІ разом з однією із сульфокислот, у присутності реактиву, здатного зв'язувати кислоту. У якості речовин, що зв'язують кислоту, придатні, наприклад, розчинні в реакційній суміші, органічні оо основи, такі, як третинні азотні основи, наприклад, трет.-низькоалкільні аміни і піридини, такі, як,

Ге! наприклад, триетиламін, трипропіламін, М-метилморфолін, піридин, 4-диметиламінопіридин, 4-діетил-амінопіридин або 4-піролідинопіридин. Застосовувані в надлишку органічні основи одночасно можуть ко служити і розчинниками .

У випадку, коли у якості засобу адилювання використовуються самі кислоти формули ІІ, взаємодію амінових 60 сполук формули ІІ із карбоновими кислотами формули ІІ доцільно проводити в присутності реагенту, що зв'язує, відомого з хімії пептидів у якості придатного для утворення амідів засобу. Як приклад сполучних реагентів, що сприяють утворенню амідів з вільними кислотами в результаті того, що вони реагують із кислотою в природних умовах з утворенням реакційноздатного похідного кислоти можна, зокрема, назвати: алкілкарбодиіміди, наприклад, циклоалкілкарбодиіміди, такі, як дициклогексилкарбодиіміди або 65 М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодиімід, карбонілдіїмідазол і солі М-низькоалкільного-2-галогенпіридинію, зокрема, галогеніди або толуолсульфонати. Взаємодію у присутності сполучного реагенту доцільно проводити при температурі від -30"С до ї50"С у розчинниках, таких, як галогеновані вуглеводні і/або ароматні розчинники і, при необхідності, у присутності описаного вище, який зв'язує кислоту аміну.

Із сполук формули ІМ, отриманих взаємодією між сполуками формули ІІ і сполуками формули ЇЇ, можна Відщепити відомим способом захисні групи КО, 201 | Щ302 за умови, що вони не є бажаними групами, які утворюють біолабільний складний ефір.

У тому випадку, коли потрібно одержати сполуки формули І, у яких В", В2 і ВЗ означають ідентичні групи, що утворюють біолабільний складний ефір, доцільно вибирати ідентичні захисні групи у вихідних сполуках формули

І ї у вихідних сполуках формули ІІ. При цьому, доцільно вибирати захисні групи, які одночасно є групами, що 70. утворюють біолабільний складний ефір. Якщо потрібно одержати вільні кислоти формули І, у яких В", 2 і ВЗ означають відповідно водень, то в якості захисних груп ВК 191, 201 ії к302 можуть вибиратися, за інших рівних умов, переважно в умовах деструктивної гідрогенізації, групи, що віддеплюють. Наприклад, для Б/9!, Б291 | Д302 можуть вибиратися бензилові групи, які в умовах каталітичної гідрогенізації можуть одночасно розщеплюватися з утворенням вільних кислотних груп. У якості каталізаторів при каталітичному гідруванні можуть використовуватися, наприклад, дорогоцінні метали, такі, як паладій на носії з активованого вугілля. Реакція може проводитися в середовищі інертного в умовах реакції розчинника, наприклад, нижчого спирту, такого, як етанол, або нижчого алкільного складного ефіру, такого, як складний етиловий ефір оцтової кислоти, або в сумішах цих розчинників. Доцільно проводити каталітичне гідрування при тиску водню від 2 до ббар і при кімнатній температурі.

У випадку, коли потрібна етерифікація вільних груп фосфонової кислоти і/або вільних груп карбонової кислоти у сполуках формули І, то для цього вільні групи фосфонової кислоти сполук формули | вводять у взаємодію зі сполуками формули Ма або ур відомим способом. Вільні групи карбонової кислоти у сполуках формули І! можуть відомим способом вводитися у взаємодію зі сполуками формули Ус. У якості летючих груп У у сполуках формул Ма, МЬ і Мс придатні, наприклад, галогени, зокрема хлор або бром, або залишки нижчих с 29 алканових сульфокислот, як, наприклад, трифторметансульфонілоксильний залишок, або ароматних Ге) сульфокислот, таких, як бензолсульфокислоти, або бензолсульфокислот, заміщених нижчим алкілом або галогеном, таких, як толуолсульфокислоти.

У тому випадку, коли потрібно одержати сполуки формули І, у яких В! і 22 мають однакове значення, але « зо Відрізняються від 23, доцільно використовувати вихідні сполуки формули ІІ, у яких Б! ії 8201 мають ідентичні значення, а також вихідні сполуки формули І, у яких В 202 має значення, яке відрізняється від К 0118201, Так, наприклад, при гідрогенолітичних умовах можуть вибиратися стійкі захисні групи Б 791 і т?О! офосфонсвої с кислоти, такі, як нижчий алкіл, переважно етил. Одночасно в якості захисної групи карбонової кислоти 92 може застосовуватися група, що відщеплюється при гідрогенолітичних умовах, така, як бензилова група. У цьому о випадку в умовах каталітичного гідрування буде відщеплюватися від отриманих сполук формули ІМ з (Се) одержанням вільної карбонової кислоти тільки бензилова група В 392, тоді, як етилові групи Б 191 і го! залишаться збереженими. При бажанні на закінчення можна етерифікувати вільну карбонову кислоту зі сполукою формули Ус. Точно також у сполуках формули І, де захисні групи ВК"! і тщ291 фосфонової кислоти при «4, гідрогенолітичних умовах означають стабільні групи, такі, як групи нижчих алкілів, переважно етил, і Б 302 означає групу, що відщеплюється гідрогенолітично, таку, як бензилова група, можуть відщеплюються в кислих З с умовах спочатку етилові групи Б/9! ї 201, при цьому зберігається бензилова група БК 392, При бажанні на з» закінчення можна етерифікувати вільні групи фосфонової кислоти сполуками формули Ма і МБ, наприклад, півалоїлоксиметилхлоридом. Після цього бензилову групу БВ 392, що відщеплюється при гідрогенолітичних умовах, можна відщепити каталітичним відновленням за допомогою водню у відомих умовах із метою одержання б 175 сполук формули І, у якій В? означає водень.

Якщо потрібно одержати сполуки формули І, де В! і БК? мають різні значення, доцільно використовувати о вихідні сполуки формули ІЇ, де ВО! ї 2201 мають різні значення. Наприклад, вихідними сполуками можуть бути (9) обрані сполуки формули ІІ, де Б'9! означає водень, КО! - стабільну захисну групу фосфонової кислоти у о 50 гідрогенолітичних умовах. Наприклад, 20! може означати нижчий алкіл, переважно етил. При бажанні отримані сполуки формули І, у якій КВ! означає водень, можуть бути потім введені у взаємодію з відповідними сполуками

Т» формули Ма з метою одержання сполук формули І, де В! і В? означають різні групи, що утворюють біолабільний складний ефір. Вихідні сполуки формули ІІ, у якій Б. 191 означає водень, можуть бути отримані, наприклад, із вв сполук формули П у якій дя означає групу, що відщеплюється у гідрогенолітичних умовах, таку, як бензил, шляхом каталітичного гідрування у відомих умовах. (Ф) При описаних вище реакціях взаємодії хіральні вуглецеві атоми не перетерплюють змін у вихідних сполуках

ГІ формули І, так що, в залежності від виду вихідних сполук, можливо одержувати чистоіїзомерні сполуки формули

Ї або ізомерні суміші. Для одержання стереохімічне єдиних сполук формули І доцільно вводити у взаємодію во стереохімічне єдині сполуки формули ІІ із стереохімічне єдиними сполуками формули І. У випадку, якщо сполуки формули ЇЇ, які не містять хірального атому фосфору, вступають у взаємодію з рацемічною сполукою формули І, одержують суміш, що складається з двох енантіомерів сполуки формули І. При бажанні суміш енатіомерів можна розділити відомим способом, наприклад, хроматографією на хіральних розділювальних матеріалах або взаємодією вільної карбонової кислоти формули І із відповідними оптично активними основами, 65 наприклад, | (д-а-метилбензиламіном і при наступному розділі оптичних антиподів, фракціонованою кристалізацією отриманих солей.

Вихідні сполуки формули І можна одержувати відомими способами. У такий спосіб можна одержувати, наприклад, сполуки формули ІЇ, для чого сполуки загальної формули МІ: її ! ї вхо М во де: то 292 і т292 означають відповідно захисні групи фосфонової кислоти, У має зазначене вище значення, вводять у взаємодію з циклопентанкарбоновою кислотою формули МІЇ:

Ш М УП і) після чого, при бажанні, знову відщеплюють захисні групи В 192 і/або 202, користуючись відомим способом.

Наприклад, можуть бути використані сполуки формули МІ, у якій У означає залишок нижчої алкансульфокислоти, переважно трифторметансульфонілоксильний залишок.

Реакція може проводитися відомим способом в умовах нуклеофільного заміщення у середовищі інертного в умовах реакції, органічного розчинника в результаті взаємодії циклопентанкарбонової кислоти із сильною основою, здатною утворити діаніон циклопентанкарбонової кислоти, із наступною взаємодією з похідним ефіру СМ фосфонової кислоти формули МІ. У якості розчинників придатні, наприклад, діалкілові ефіри з відкритим о ланцюгом, такі, як діетиловий ефір або циклічні ефіри, такі, як тетрагідрофуран (ТНЕ). У якості сильних основ придатні, наприклад, ненуклеофільні органічні аміди лужних металів, такі, як літій-дізопропіламід (ГОА).

Доцільно піддавати взаємодії циклопентанкарбонову кислоту в ТНЕ із двома еквівалентними кількостями ІА, потім реакційну суміш додатково вводити у взаємодію зі сполукою формули МІ. Температура реакції може чЕ становити від -70 до 07С.

Сполуки формули МІ можна одержувати відомим способом, наприклад, взаємодією діефірів фосфонової о кислоти загальної формули МІ: со о о

Ії вто тн УШ Ге) дого де: « й 02 | 8202 мають зазначені вище значення, із джерелом формальдегіду, -о наприклад, із параформальдегідом. Доцільно проводити реакцію без розчинника, але при участі розчинних у с реакційній суміші основ. У якості основ можуть застосовуватися ненуклеофільні основи, що були описані вище і :з» призначені для взаємодії сполук формули ІІ зі сполуками формули І. Доцільно, щоб реакція проводилася при температурі від 50 до 130"С, переважно від 80 до 1207". Одержані сполуки формули Мі, у якій М означає гідроксильний радикал, при бажанні можна перевести відомим способом у сполуки формули МІ, у якій М буде о означати летючу групу, що відщеплюється.

Сполуки формули МІ відомі або можуть бути отримані відомими способами. Так, наприклад, можна о одержати похідні фосфонової кислоти формули МІ, етерифіковані двома різними біолабільними групами, для сю чого від діефірів фосфонової кислоти загальної формули МІ, у якій В 191 ї 8201 означають однакову групу, 5о наприклад, нижчий алкіл, відщеплюють під дією основи, такої, як гідроокис лужного металу, наприклад, о гідроокис натрію, спочатку одну з двох груп складного ефіру, і отриманий складний моноефір, або його сіль, ї» вводять потім у взаємодію із відповідною сполукою формули Ма або УББ. Для прискорення ходу реакції можна вводити відповідні каталізатори, такі як солі тетранижчого алкілу амонію, наприклад, гідроокис тетрабутиламонію. Доцільно добавляти в реакційну суміш відповідні галогеніди лужних металів, такі, як йодиди дв лужних металів, наприклад, йодид натрію, для прискорення процесу реакції. Реакція може проводитися у диполярноапротичному розчиннику, такому, як нижчий алкільний ціанід, наприклад, ацетонітрил, у нижчому

Ф) аліфатичному ефірі, такому, як діетилеф/р, ТНЕ або діоксан, у диметилформаміді (ОМЕ), у диметилсульфоокису ка (ОМ50) або у сумішах цих розчинників. Необхідні для цього температури лежать у діапазоні від О до 802С, переважно від 5 до 40"7С. во Сполуки формули І відомі з європейської патентної заявки, номер публікації 0 733 642, і можуть бути отримані розкритими в ній методами.

Сполуки формули | і їх фармакологічно прийнятні солі характеризуються цікавими фармакологічними властивостями. Зокрема, речовини сповільнюють дію ферменту перетворення ендотеліну (ЕСЕ) і нейтральної ендопептидази (МЕР) і мають, отже, особо сприятливий профіль дії для лікування серцевої недостатності. 65 При серцевій недостатності викликане хворобою зниження виштовхувальної спроможності приводить до рефлекторного збільшення опору периферійних судин. У результаті міокарду доводиться переборювати додаткове підвищене навантаження. Це створює замкнуте коло, приводить до підвищеного навантаження на серце і додатково погіршує стан. Збільшення опору периферійних судин викликається, поряд з іншим, вазоактивним пептидом ендотеліном. Ендотелій є найсильнішою аутогенною відомою у даний час речовиною, що звужує судини і утворюється з передстадії біг-ендотеліну під дією ферменту перетворення ендотеліну (ЕСЕ).

При захворюваннях, зв'язаних із серцевою недостатністю, унаслідок зниженої виштовхувальної здатності серця і підвищення опору периферійних судин відбуваються явища ретроградного застою крові у малому колі кровообігу й у самому серці. У результаті відбувається збільшення напруги стінки міокарда в зоні передсердя і камер. При такій ситуації серце функціонує як ендокринний орган і виділяє, серед іншого, також пептид АМР 70 (атріальний пептид натрійурезу) у кровоносне русло. Завдяки його вираженій активності у відношенні розширення судин, натрійурезу і діурезу АМР викликає зменшення як опору периферійних судин, так і циркулюючого об'єму крові. У результаті відбувається яскраво виражене зниження початкового і додаткового навантажень. Це являє собою ендогенний механізм захисту серця. Такий позитивний ендогенний механізм обмежений тим, що АМР має лише дуже короткий період піврозпаду усередині плазми. Причиною цього є дуже 7/5 швидке розкладання гормону нейтральною ендопептилазою (МЕР).

Сполуки згідно з винаходом перешкоджають, завдяки уповільненню активності ЕСЕ, виникненню ендотеліну і протидіють, у такий спосіб, збільшенню опору периферійних судин, що має своїм наслідком розвантаження серцевого м'яза. Речовини згідно з винаходом викликають, крім того, у результаті уповільнення активності МЕР підвищення рівня АМР і збільшують тривалість його дії. Це приводить до посилення дії ендогенного Ккардіозахисного механізму, що забезпечує АМР. Зокрема, речовини мають високу ефективність щодо посилення . діуретично/натрійуретичної активності, що індукує АМР.

Нейтральна ендопептидаза (МЕР) бере участь не тільки в розкладанні атріального пептиду натрійурезу (АМР), але також і в руйнуванні ендотеліну. Звідси випливає, що одне тільки придушення нейтральної ендопептидази (МЕР) привело 6 поряд із необхідним підвищенням рівня атріального пептиду натрійурезу (АМР), сч ов ДО небажаного підвищення рівня ендотеліну. З цієї причини варто вважати особливо оптимальним змішаний профіль, що полягає в придушенні ферменту перетворення ендотеліну (ЕСЕ) і нейтральної ендопептидази тому, і) що запобігаеться руйнуванню атріального пептиду натрійурезу/діурезу (блокада нейтральної пептидази), а також одночасно сповільнюється утворення ендотеліну (придушення ферменту перетворення ендотеліну). Тим самим більш уже не виявляється негативний супутній ефект чистих МЕР-інгібіторів нейтральної ендопептидази «г зо (підвищення рівня ендотеліну). 1. Визначення мінімальної токсичної дози о

Групам, кожна з 10 пацюків, із вагою тіла 250г (у віці від 5 до б тижнів) внутрішньовенно вводили (є речовини, що тестуються, у максимальній дозі 25Омг/кг (розчинені в 0,1н водяного розчину Маон, рн - 7,1). За тваринами уважно спостерігали з моменту введення речовин протягом 5 годин на прояв клінічних ознак о токсичності. Крім того, протягом одного тижня за ними спостерігали двічі на день. Після закінчення тижню «о робили повне розкриття кожної тварини окремо і макроскопічно досліджували всі органи. Якщо відзначалися загибель або сильні токсичні симптоми, то наступним пацюкам вводили істотно менші дози, поки не зникали симптоми токсичності. Найменша доза, при якій відбувалася загибель або виявлялися сильні симптоми токсичності, визначали як мінімальну токсичну дозу. Випробувана речовина, отримана у прикладі 2 і введена «

Внутрішньовенне у кількості 215мг/кг, не виявила значних ознак токсичності. з с 2. Дослідження речовин іп міїго на гальмуючу дію МЕР - нейтральної ендопептидази

Для підтвердження гальмуючої дії речовин згідно з винаходом на нейтральну ендопептидазу (-МЕР) ;» досліджували шляхом стандартного тесту іп мйго гальмуючу дію речовин на гідролітичне розкладання метіонін-енкефаліну (метенкефалін) шляхом впливу ферментативної активності нейтральної ендопептидази. У якості одиниці гальмуючої ефективності речовин при цьому був визначений їхній розмір ІС со. Величиною ІСво б речовини, що тестується, з ефектом гальмування ферменту - є концентрація речовини, що тестується, при якій блокуються 5095 ферментативної активності нейтральної ендопептидази (МЕР). о Проведення тесту 2) Для проведення тесту були приготовлені проби по 10Омкл різних інкубаційних розчинів кожна із вмістом 10 5р нНанограм очищеної нейтральної ендопептидази (Е.С. 3.4.24. 11) і відповідно різні кількості речовини, що о тестується, а також 20мкМ субстрату (мет-енкефаліну) і 50мММ тріс-буферу (тріс(гідроксиметил)амінометан/Нсі, ї» рН 7,4).

З кожною речовиною, що тестується, було приготовлено б різних інкубаційних розчинів із З різними концентраціями цієї речовини для дворазового визначення.

При кожному тестуванні відповідно обробляли дворазове і контрольні інкубаційні розчини, по-перше, проводився контроль за ферментом без вмісту речовини, що тестується, і, по-друге, контроль за субстратом, у

Ф) якому не містилися ні фермент, ні речовина, що тестується. ка Інкубаційні розчини інкубували протягом 30 хвилин при 37"С на водяній лазні, що струшується. Ферментну реакцію запускали через 15 хвилин добавкою субстрату (метенкефаліну) і припиняли наприкінці інкубаційного бо періоду нагріванням протягом 5 хвилин при 9572. Потім інкубаційний розчин центрифугували протягом З хвилин при 12000 х д і у надосадовій рідині визначали концентрацію субстрату, що не прореагував, і гідролізних продуктів, що утворилися в результаті ферментної реакції. Для цього робили розділ проб надосадової рідини за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (НРІ С) на гідрофобному силікагелі і продукти ферментативної реакції і субстрат, що не прореагував, визначали фотометричне при довжині хвилі 205нм. При розділі рідинною 65 хроматографією високого тиску застосовувався розділювальний стовпчик (4,6 х 125мм), що містив у собі розділювальний матеріал із зверненою фазою Мисіеовіп? С 18,5мкм. Потік розчинника склав 1,Омл/хв, колонку нагрівали до 40"С. Текучим засобом А служили 5мММ НзРО,) рН 2,5, текучим засобом В - ацетонітрил ж 195 5ММ

НзРО, рН 2,5.

Виходячи з заміреної концентрації гідролізних продуктів і субстрату, який не прореагував, у різних пробах, визначали відомим способом показник ІС5о для речовин, що тестуються. Речовина, що тестується, отримана в прикладі 2, при даному тесті мала показник ІСбсо придушення нейтральної ендопептидази 1,7НМ і, отже, зарекомендувала себе як високоефективний інгібітор нейтральної ендопептидази. 3. Визначення іп мімо впливу речовин на діурез/натрійурез у пацюків з об'ємним навантаженням

Активність іп мімо досліджували на пацюку з об'ємним навантаженням. При цьому експерименті /о застосуванням ізотонічного розчину хлориду натрію викликали високий тиск наповнення серця, у результаті чого виділявся атріальний пептид натрій-урезу і відбувався діурез/нарійурезу.

Проведення тесту

Досвіди проводилися на пацкжах-самцях УУізіаг вагою від 200 до 400г. При неврологічній анальгезії (Репіапу!ї; НурпогтФб), виготовлювач фірма дапззеп) катетер вводили в праву стегнову вену для фонового /5 уливання й об'ємного навантаження ізотонічним розчином хлориду натрію. Після розкриття черевної порожнини вводили другий катетер у міхур і перев'язували уретру, що дозволяло замірити об'єм сечі, натрійурез і калійурез.

Черевну порожнину знову закривали і тваринам вводили розчин хлориду натрію (0,5мл/100г ваги тіла) протягом всього експерименту, що тривав 2 години. Після закінчення 30 хвилин, необхідних для приведення в рівноважний стан, на стадії, яка передує введенню речовини, що тестується, проводили триразовий збір сечі 2о через кожні 10 хвилин. Ці попередні дані (дані про "передліки") визначали з метою перевірки того, що у піддослідних тварин відбувається безперервний відтік сечі.

Потім розчини із вмістом речовин, що тестуються, внутрішньовенне (ін'єкція в стегнову вену) або орально (за допомогою шлункового зонду) уводили групам із 10 пацюків кожна. При обох видах застосування одна контрольна група тварин одержувала тільки несправжні розчини, що не містили в собі активного початку. Через сч об З хвилин після внутрішньовенного застосування або через 120 хвилин після орального введення речовин, пацюків навантажували підвищеним об'ємом розчину хлориду натрію шляхом внутрішньовенного введення і) (2мл/100г ваги тіла через 2хв.) і збирали сечу через 60 хвилин. Визначали кількість сечі, що утворилася за цей період, і заміряли вміст в ній натрію і калію. Кількість сечі, що утворилася, при об'ємному навантаженні свідчила про збільшення виділення проти попередніх даних. «г зо У наведеній нижче таблиці 1 зазначені значення, на які зросло виділення сечі при об'ємному навантаженні, а також після введення речовини, що тестується, в 95 від кількості сечі, яка виділилася, при об'ємному о навантаженні і після введення плацебо. Наводяться також кількості натрію і калію, що виділилися, при с об'ємному навантаженні і після введення речовини, яка тестується, у 90 від кількості натрію і калію, що виділилися при об'ємному навантаженні після давання плацебо. Номера прикладів у таблицях 1 і 2 відповідають о зв наведеним нижче прикладам на одержання. «о

Речовина, що |Форма Збільшення виділення сечі при об'ємному Виділення натрію і калію при об'ємному тестується. застосування. Доза навантаженні після введення речовини, що навантаженні. Кількість, яка виділилася «

Номер прикладу у мкмолях/кг тестується, у 95 від кількості сечі, яка після введення речовини, що тестується, у 90 виділилася, при об'ємному навантаженні після - с введення плацебо плацебо " венно 20,0 внутрішньо 149 246 182

ЛИ М ання НИВИ ПО ПОВ о о і 4. Дослідження іп мімо речовинами Есе-гальмуючої дії на пацюках Для підтвердження гальмуючої дії речовин о 20 згідно з винаходом на фермент перетворення ендотеліну (ЕСЕ), досліджували у виді стандартного тесту іп мімо сповільнюючий вплив речовин на гідролітичне розкладання біг-ендотеліну (ВІС-ЕТ), що відбувається в

Т» результаті ферментативної активності ЕСЕ, з утворенням ендотеліну (ЕТ). Ендотелій являє собою сильнодіючу аутогенну речовину, що звужує судини. Збільшення рівня ендотеліну приводить до підвищення тиску крові. При введенні ВІОС-ЕТ тиск крові підвищується в міру утворення ендотеліну в результаті каталітичного розщеплення 22 ЕСЕ. Як ступень придушення ЕСЕ речовинами, визначали ефект уповільнення збільшення тиску крові, що

Ф! викликається введенням біг-ендотеліну.

Проведення тесту о Досвіди проводили на пацюках-самцях СОЯ фірми СПагієв Кімег Міда із вагою тіла від 220 до 280г. Під наркозом, викликаним кетаміном/ксилацином, тваринам -вводили один катетер у ліву яремну вену для введення 60 речовини й інший - у ліву шийну артерію для виміру кров'яного тиску. Через 30 хвилин відпочинку тваринам вводили випробувану речовину у виді розчину внутрішньовенно або інтрадуоденально. Після введення випробуваних речовин тварини одержували внутрішньовенно відповідно біг-ендотелін у кількості 0,5 нмоля/кг.

Період між застосуванням випробуваної речовини і введенням біг-ендотеліну становив: при внутрішньовенному введенні - 5 хвилин, при інтрадуоденальному введенні: випробуваних речовин, отриманих у прикладах 18 і 22 бо -15 хвилин, випробуваних речовин, отриманих у прикладах 8 і 20 - 30 хвилин. Протягом наступних 30 хвилин вимірювали кожні 5 хвилин систолічний і діастолічний тиск крові. У тварин, які не пройшли лікування, введення

О,бнмоля/кг бігеендотеліну приводило до різкого підвищення кров'яного тиску, яке відтворювалося, і продовжувалося біля 30 хвилин. Максимальне підвищення кров'яного тиску відбувалося через біля 5 хвилин.

У наступній таблиці 2 наводиться максимальне підвищення кров'яного тиску після введення біг-ендотеліну у

Контрольних тварин, оброблених несправжнім розчином, і у тварин, яких попередньо обробили розчинами речовин, що тестуються, із застосуванням різного дозування.

Досліджувана речовина. Номер прикладу. Форма застосування. Доза й шо 00000118 Вомеюлейн інпрадуданлью 00060006

Приведені вище результати тестування показують, що сполуки формули | мають велику спорідненість до ферменту перетворення ендотеліну і до нейтральної ендопептидази і що, в залежності від дози, шляхом уповільнення активності ферменту перетворення ендотеліну ЕСЕ, протидіють утворенню ендотеліну і підвищенню опору периферійних судин і кров'яного тиску, які викликаються ним. Результати тестування говорять і про те, що речовини сприяють, також завдяки придушенню ферменту (МЕР), що руйнує атріальний пептид сч натрійурези, підвищенню рівня останнього в крові і, тим самим, підвищують ефекти діурезу/натрійурезу, що викликаються атріальним пептидом натрійурезу, без істотної втрати калію. о)

Завдяки описаному вище впливу сполук формули І! останні придатні, у якості лікарських засобів, і для більш великих ссавців, зокрема для людей, при терапії серцевої недостатності і для підвищення діурезу/натрійурезу, особливо у пацієнтів, що страждають серцевою недостатністю. У цьому випадку сполуки формули | і їхні солі, а « зо також біолабільні складні ефіри, доцільно застосовувати в лікарських формах, призначених для орального введення. Застосовувані дози можуть призначатися індивідуально і природно варіюватися в залежності відстану (Ф хворого, застосовуваної речовини і лікарської форми. Однак у цілому, при призначенні для великих ссавців, со зокрема людей, придатні лікарські форми із вмістом активної речовини від 1 до 200 мг в одній дозі.

У якості лікувального засобу сполуки формули | можуть міститися разом із допоміжними речовинами у о з5 Галенових препаратах, таких, наприклад, як таблетки, капсули, свічі або розчини. Такі галенові препарати «о можна одержувати відомими методами з використанням звичайних твердих або рідких наповнювачів, як, наприклад, лактоза" крохмаль або тальк, або рідкі парафіни, і/або з використанням традиційних фармацевтичних допоміжних речовин, таких як речовини для руйнування таблетки, агенти розчинення або консерванти. « 20 Наведені нижче приклади пояснюють більш докладно винахід, і ні в якому разі не обмежують, при цьому, його - с обсяг.

Структури нових сполук були підтверджені спектроскопічними дослідженнями, зокрема аналізом :з» інфрачервоних спектрів і, при необхідності, визначенням оптичних значень обертання.

ПРИКЛАД 1

Складний бензиловий ефір

Ф (35)-3-(1-дибензилфосфонометил-циклопентан-1-карбоніл-аміно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оц тової кислоти. о А) При перемішуванні об'єднували 100мл дибензилфосфіту, 12,5г параформальдегіду і б,2мл триетиламіну. с При повільному нагріванні до 557"С температуру підвищували до 1207С. Прозорий розчин прохолоджували до 20 907С і перемішували при цій температурі протягом 30 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури о проводили хроматографію на їкг силікагелю при підвищеному тиску (розчинник: п-гексан/складний етиловий

Їх» ефір оцтової кислоти 1:4). Після концентрування фракцій і 12-годинного сушіння залишку у вакуумі при 607 одержували 96,1г чистого, маслянистого дибензилгідроксиметилфосфонату, що використовували у реакції без додаткового обчищення.

Б) 17,8г дибензилгідроксиметилфосфонату розчиняли в 120мл сухого дихлорметану. Після охолодження до -Б0О"С уводили без доступу вологи краплями і послідовно друг за другом спочатку 7,Зг 2,6-лутидину, потім (Ф) 10,бмл ангідриду трифторметанфосфонової кислоти. Реакційну суміш перемішували протягом однієї години ко спочатку при -507С, потім протягом ще однієї години при 0"С. Для розділу суміші її виливали в крижану воду, органічну фазу промивали спочатку розведеною крижаною соляною кислотою, потім крижаною водою. Після бо висушування органічної фази за допомогою сульфату натрію і фільтрації робили випарювання у вакуумі.

Отриманий сирий продукт хроматографували на 200г силікагелю (розріджувач: п-гексан/складний етиловий ефір оцтової кислоти 3:2). Після згущення і висушування фракцій продукту одержували 17,0г маслянистого дибензилфосфонометилтрифторметилсульфонату.

В) В атмосфері азоту розчиняли без доступу вологи 16б,бмл дізопропіламіну у ЛООмл сухого в5 тетрагідрофурану (ТНЕ) і прохолоджували до -70"С. У цю суміш добавляли краплями 65,5мл 1,6-молярного розчину п-бутилітію у п-гексані. Потім перемішували протягом 30 хвилин при 0"С, прохолоджували до -207С і при цій температурі краплями добавляли 5,3мл розчину циклопентанкарбонової кислоти в 20мл тетрагідрофурану.

Цю реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин спочатку при -207С, потім протягом 2 годин при 0"С, після чого прохолоджували до -60"С. У суміш краплями повільно добавляли 20,0г розчину продукту, отриманого, як описано у п. Б), у 20мл тетрагідрофурану. Після цієї добавки протягом 1 години перемішували при -30"С, потім протягом 1 години при -20"С. Потім реакційну суміш виливали в крижаний водяний розчин гідросульфату калію і екстрагували метил-трет.-бутиловим ефіром (МТБЕ). Відокремлювали органічну фазу, промивали її насиченим розчином повареної солі, висушували сульфатом натрію і після фільтрації у вакуумі згущали. Отриманий сирий продукт очищали хроматографією на ЗО00г силікагелю за допомогою чистого МТБЕ, у який домішувався метанол, /о0 Вміст якого постійно підвищували з 5 до 1095. Отриманий у такий спосіб продукт знову хроматографували на 200г силікагелю з метою додаткового обчищення, у результаті одержали 6,/г чистої 1-дибензилфосфонометил-1-циклопентакарбонової кислоти з точкою плавлення 89-9276,

ГУ У 024,5г нагрітого до 65"С розчину рацемічного складного третинного бутилового ефіру

З-аміно-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти у 54мл етанолу добавляли 12,65г 75 І-(к)-винної кислоти у 54мл нагрітого до 6572. етанолу. Реакційну суміш перемішували протягом години при кімнатній температурі. Потім краплями вводили 1,72мл розчину бензальдегіду у 1,3мл етанолу. Отриману суспензію кип'ятили протягом 14 годин при 807С зі зворотним холодильником і прохолоджували до кімнатної температури. Кристалічний осад, що утворився, видаляли, поміщали в 8Омл етанолу і знову кип'ятили протягом 8 годин зі зворотним холодильником. Потім прохолоджували до кімнатної температури, видаляли кристали і сушили при зниженому тиску і 50"С. Було отримане 23,6г солі винної кислоти з точкою плавлення 195-1967С; (а т -152,07 (с - 0,5 у метанолі).

Д) Для виділення основи 23,бг солі винної кислоти у суміші з 250мл води і 108мл дихлорметану і при розмішуванні прохолоджували до 0"С, добавкою водяного аміачного розчину доводили до рН 9,6.

Відокремлювали органічну фазу, повторно екстрагували водяну фазу з використанням ЗОмл дихлорметану і с згущали органічну фазу, сушили сульфатом натрію і згущали при зниженому тиску. Осад, що залишився, о виділили кристалізацією з МТБЕ і сушили при зниженому тиску. Було отримане 12,2г складного трет.-бутилового ефіру (35)-3-аміно-2,3, 4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-бензазепін-1-оцтової кислоти, точка плавлення 113-1157С; Га) о - -276,27 (с - 0,5 у метанолі). «

Е) Змішували 3,бг отриманого вище, чистого енатіомерного складного трет.--бутилового ефіру з 2,8г р-толуолсульфонової кислоти і б,9мл бензилового спирту у бОмл толуолу. Потім кип'ятили цю суміш протягом З | «в) годин на водовідокремлювачі, відокремлювали толуол у вакуумі і перемішували осад, що утворився, зі складним с метил-трет.-бутиловим ефіром (МТБЕ). Після декантування розчинника осад поміщали в дихлорметан і, при струшуванні, змішували з крижаним, розведеним водяним розчином карбонату натрію. Водяну фазу (ав) екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивали водою. Потім сушили органічну фазу с сульфатом натрію і випарювали у вакуумі. Залишок виділяли кристалізацією з МТБЕ і висушували. Одержували 3,2г складного бензилового ефіру (38)-3-аміно-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти, точка плавлення - 113-1157С; (во - -236,8"7 (с - 0,5 у метанолі). «

Ж) 5,8г кислоти, отриманої вище у п. В), поміщали у 148мл сухого дихлорметану. В отриманий розчин послідовно добавляли при охолодженні до температури льоду 4,8 г отриманого вище продукту, З3,7мл - с М-метилморфоліну, 1,84г 1-гідроксибензатріазолу і 5,8г и М-(З-диметиламінопропіл)-М-етилкарбодиімід-гідрохлориду. Потім реакційну суміш перемішували без доступу ,» вологи протягом години при кімнатній температурі. Для розділу реакційної суміші її розбавляли дихлорметаном і послідовно промивали водою, водяним розчином гідросульфату калію, водою, водяним розчином карбонату натрію і знову водою. Висушуванням органічної фази сульфатом натрію і розпарюванням у вакуумі одержували (о) 10,5г сирого продукту, що хроматографічне очищали на 200г силікагелю (розчинник: п-гексан/складний етиловий о ефір оцтової кислоти 3:7). Після випарювання фракцій продукту і сушіння у вакуумі виділяли 6,5г чистої сполуки, зазначеної в назві прикладу, у виді твердої піни, інфрачервоний спектр: 3400, 3310, 2940, 1740, 1650 о сМи (плівка); Га) о т -104,62 (с - 0,754 у метанолі). "є ШІ ПРИКЛАД 2

Т» (35)-3-(1-фосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтова кислота.

А) 1,9г складного бензилового ефіру (35)-3-(1-дибензилфосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1 59 Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти (одержання див. приклад 1 Ж) розчиняли у 100мл етанолу. Добавляли 1,2г

ГФ) 56-го паладіевого каталізатора на активованому вугіллі і гідрували протягом З годин при тиску водню 5,5 бара. т Для розділу каталізатор відфільтровували й випарювали у вакуумі і сушили. Одержували 0,9 г зазначеної в назві прикладу сполуки у виді пінистого продукту, інфрачервоний спектр: бо 20 3400,1720,1630см 7 (КВг); (ар - -140,82 (с - 0,5 у метанолі).

Б) 701 мг отриманої вище вільної кислоти і 238мг карбонату натрію розчиняли в бОмл води, розчин випарювали у вакуумі. Осад, що утворився, змішували з невеликою кількістю МТБЕ і знову випарювали у вакуумі. Отриману тверду піну виділяли з ізопропанолу кристалізацією, кристали відокремлювали від розчинника 65 | висушували протягом двох діб при 60"С у високому вакуумі. Одержували 700Омг натрієвої солі зазначеної в назві прикладу сполуки, точка плавлення -» 2707С; (іо. - -159,77 (с - 0,149 у метанолі).

ПРИКЛАД З

Складний бензиловий ефір (35)-3-«-1-бензилетилфосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-0 цтової кислоти.

А) При крижаному охолодженні 8,0г розчину Маон у ЗОмл води і ЗОмл етанолу краплями добавляли у 27,6бг діетилфосфіту і перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім випарювали у вакуумі і екстрагували водяний залишок чотири рази за допомогою МТБЕ. Після розпарювання водяної фази у вакуумі 70 одержували 25,0г метилового гідрофосфіту натрію у виді порошку білого кольору, що використовували в реакції без додаткового обчищення.

Б) У 33,9г розчину гідросульфату тетрабутиламонію у 20мл води краплями добавляли при крижаному охолодженні 4,0г розчину Маон у 22мл води, причому температуру підтримували нижче 25"С. Потім добавляли краплями при кімнатній температурі 12,5г отриманого вище продукту, розчиненого в 15бмл води. Після 715 15-хвилинного перемішування відсмоктували сульфат натрію, що випав в осад, і екстрагували фільтрат 4 рази за допомогою 5О0мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили сульфатом натрію й випарювали у вакуумі.

Залишок сушили протягом години при 40"С у вакуумі, розчиняли у 120мл безводного ацетонітрилу і домішували 7,07мл бензилброміду і 0,4г йодиду натрію. Перемішували протягом 12 годин при 50"С, відокремлювали розчинник у вакуумі і поміщали залишок у п-гексан. Відсмоктували твердий залишок, додатково промивали сумішшю з п-гексану і МТБЕ і актували. Отриманий розчин випарювали у вакуумі, залишок хроматографували на 200г силікагелю (розчинник: п-гексан/складний етиловий ефір оцтової кислоти 2:3). Одержували 6,7 г бензилетилфосфіту у виді масла, інфрачервоний спектр: 2420, 1255, 970см" (плівка).

В) 18,0г зазначеного вище продукту уводили у взаємодію із 2,5г параформальдегіду і 1,2мл триетиламіну способом, описаним у прикладі ТА). При хроматографії на 200г силікагелю (розчинник: складний етиловий ефір с 29 оцтової кислоти) було отримано 16,5г бензилетилгідроксиметилфосфонату у виді масла, інфрачервоний спектр: ге) 3300,1230,1030см 7" (плівка).

Г) 12,0г отриманого вище продукту приводили у взаємодію із 6б,2г 2,б-лутидину і 9УОмл ангідриду трифторметансульфокислоти способом, описаним у прикладі 18). Хроматографією на 200г силікагелю (розчинник: п-гексан/складний етиловий ефір оцтової кислоти 2:3) одержували 16,3г маслянистого т бензилетилфосфонометилтрифторметилсульфонату, інфрачервоний спектр: 1410, 1245, 1210,1010см" (плівка). (ав)

Д) Із 16,08мл діїзопропіламіну, 63,бмл 1,6-молярного розчину п-бутилітію у п-гексані і 5,Змл с циклопентанкарбоновсі кислоти одержували способом, описаним у прикладі 1 В), діаніон циклопентанкарбонової кислоти і приводили у взаємодію описаним способом із 16,0г продукту, одержуваного, як описано у п. Г). (ав)

Хроматографією сирого продукту на З00г силікагелю (розчинник: спочатку п-гексан/складний етиловий ефір со оцтової кислоти 1:11, що потім поступово заміняли чистим складним етиловим ефіром оцтової кислоти) одержували 7,1г чистої, маслянистої 1-(бензилетилфосфонометил)-1-циклопентанкарбонової кислоти, інфрачервоний спектр: 2950,1720,1210,1175,1010см (плівка). 28 « 20 Е) З г отриманої вище кислоти вводили у взаємодію із 3З,2г складним бензиловим ефіром 73 с (35)-3-аміно-2,344,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти (одержання див. приклад 1Е)), З,3мл

М-метилморфоліну, 1,35г гідроксибензотріазолу і З,8г :з» М-(3З-диметиламінопропіл)-М'-етил-карбодиімід-гідрохлорид у способом, описаним у прикладі 1Ж).

Хроматографією на 200 г силікагелю (розчинник: складний етиловий ефір оцтової кислоти) одержували 2,3г заголовної сполуки у виді в'язкого масла, інфрачервоний спектр: 3410,2940, 1735, 1660, 1230/ 1020см 7 (КВО;

Ме (а т -121,67 (с - 0,495 у метанолі). о ПРИКЛАД 4

Складний етиловий ефір і (35)-3-(1-бензилетилфосфонометил-цикло-пентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-

О)0700 оцтової кислоти.

А) 5,0г складного трет.-бутилового ефіру (35)-3-аміно-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1 Н-бензазепін-1-оцтової

Т» кислоти (одержання див. приклад 1Д)) і З,75г р-толуолсульфокислоти кип'ятили в ВОмл толуолу протягом 2,5 годин на водовідокремлювачі. Потім добавляли окремими порціями етанол у сумарній кількості 200мл, реакційну суміш, що утворюється, кип'ятили протягом 3,5 годин зі зворотним холодильником. Після цього згущали суміш у 22 вакуумі, залишок поміщали в дихлорметан. Перемішували при струшуванні з крижаним розчином карбонату

Ф! натрію і нейтрально промивали органічну фазу водою. Органічну фазу висушували сульфатом натрію, випарювали у вакуумі й осад, що утворився, висушували. Одержували З3,бг складного етилового ефіру о (35)-3-аміно-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти, точка плавлення: 106,5-1082С; во інфрачервоний спектр: 3350, 3300, 2930, 1735, 1660см' (плівка); (іо. - -288,47 (с - 0,5 у метанолі).

Б) З.1г 1--бензилетилфосфонометил)-1-циклопентанкарбонової кислоти (одержання див. приклад ЗД) вводили у взаємодію з 2,бг отриманого вище продукту, З,3Змл М-метилморфоліну, 1,35г гідроксибензотріазолу і 3,вг М-(З-диметил-амінопропіл)-М'-етилкарбодиімід-гідрохлориду способом, описаним у п. 1Ж). Хроматографією на 200г силікагелю (розчинник: спочатку п-гексан/складний етиловий ефір оцтової кислоти 1:1, що потім 65 безперервно змінювали до одержання складу 3:7) одержували 3,7 " зазначеної у назві прикладу сполуки у виді масла, інфрачервоний спектр: 3410, 2950, 1735, 1660см" (плівка); (а|р - -113,67 (с - 0,639 у метанолі).

ПРИКЛАД 5

Складний етиловий ефір (35)-3-(1-етилфосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтової

КИСЛОТИ.

У З,2г складного етилового ефіру (35)-3-(1-бензил-етилфосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1- оцтової кислоти (одержання див. приклад 4) вводили 1,0г 595-го паладієвого каталізатора на активованому вугіллі і гідрували при тиску водню 2,2 бару способом, описаним у прикладі 2. Після розділу одержували 2,4г 70 зазначеної в назві прикладу сполуки у виді спіненої смоли, інфрачервоний спектр: 3400, 2950, 1740, 1650 см" (КВг); (ар - -162,07 (с - 0,324 у метанолі).

ПРИКЛАД 6

Складний етиловий ефір (35)-3-/1-(півалоїлоксиметил-етилфосфонометил)-циклопентан-1-карбоніламіно!|-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-бе 75 нзазепін-1-оцтової кислоти.

О,бг складного етилового ефіру (35)-3-(1-етилфосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти (одержання див. приклад 5) розчиняли без доступу вологи у 20мл диметилформаміду (ОМЕ), потім добавляли 1,8бмл триетиламіну, 0,88 півалоїлокси метил-хлориду і О0,1г диметиламінопіридину. Реакційну суміш перемішували протягом ночі, випарювали розчинник при зниженому тиску і поміщали залишок у дихлорметан.

Органічну фазу відмивали водою і потім сушили сульфатом натрію. Після згущення у вакуумі одержували сирий продукт, що хроматографували для його обчищення на 50г силікагелю (розчинник: спочатку п-гексан/складний етиловий ефір оцтової кислоти 3:7, потім вміст ефіру поступово доводили до 10095). Одержували 188мг зазначеної у назві прикладу сполуки у виді масла, інфрачервоний спектр: 1740, 1650см" (СН»оСі»); (а ж сч -124,12 (с - 0,228 у метанолі). (о)

ПРИКЛАД 7 Складний етиловий ефір (35)-3-(1-(5-інданілетилфосфонометил)-циклопентан-1-карбоніламіно)|-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-бензазепін-1- оцтової кислоти. « 480мг складного етилового ефіру (35)-3-(1-етилфосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазелін-1-оцтової | «в) кислоти (одержання див. приклад 5) розчиняли у 1Омл сухого дихлорметану і домішували 0,28 мл триетиламіну. с

Отриманий розчин прохолоджували до -507С, після чого добавляли в нього 0,09мл оксалілхлориду. Після цього до реакційної суміші домішували при -507С 200мг 5-інданолу, нагрівали до 0"С і перемішували при кімнатній «2 температурі протягом 5 годин. Органічну фазу відмивали водою, відокремлювали, сушили сульфатом натрію й с випарювали при зниженому тиску. Після хроматографії на 80Ог силікагелю (розчинник: п-гексан/складний етиловий ефір оцтової кислоти 1:1, причому співвідношення розчинників безперервно змінювали до співвідношення 1:4) після висушування у високому вакуумі одержували 220мг зазначеної в назві прикладу сполуки у виді в'язкої смоли, інфрачервоний спектр: 1740, 1655см7 (СНоСІ); (а т -135,17 (с - 0,205 у метанолі). «

ПРИКЛАД 8 - с Складний трет, -бутиловий зфір и (35)-3-(1-бензилетилфосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-о ,» цтової кислоти. 5,0г 1-(бензил ети л фосфонометил)-1-циклопентан карбонової кислоти (одержання див. приклад ЗД) вводять

У взаємодію із 5,15г складного трет.-бутилового ефіру (35)-3-аміно-2,3,4, (о) Б-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти (одержання див. приклад 1Д), 4,1мл М-метилморфоліну, о 2,0г гідрокси-бензотріазолу і 6б,Зг М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етил-карбодиімід-гідрохлориду способом, описаним у прикладі 1Ж). Отриманий сирий продукт хроматографували на 200г силікагелю (розчинник: спочатку (95) п-гексан/складний етиловий ефір оцтової кислоти 1:1, потім чистий складний ефір). Одержували 2,6г зазначеної (ав) 20 в назві прикладу сполуки у виді спіненої смоли, інфрачервоний спектр: 3410, 3350, 1735, 1655см'; (а ж

Т» -118,17 (с - 0,609 у метанолі).

ПРИКЛАД 9

Складний бензиловий ефір (35)-3-(1-етилфосфонометилциклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-бензазепін-1-оцтової 959 кислоти.

ГФ) А) 3,5г 1-(бензилетилфосфонометил)-1-циклопентанкарбонової кислоти (одержання див. приклад ЗД) 7 розчиняли у 150мл етанолу і домішували 1,0г 590-го паладієвого каталізатора на активованому вугіллі. Потім гідрували протягом 4 годин при тиску водню 2,1 бара. Двічі відфільтровували каталізатор, випарювали у вакуумі і сушили у високому вакуумі. Одержували 2,60г маслянистої 1-етилфосфонометил-1-циклопентан-карбонової бо кислоти, що використовували в реакції без додаткового обчищення.

Б) 2,6г отриманого вище продукту розчиняли без доступу вологи у 100мл сухого дихлорметану, домішували 3,5г карбонілдіїмідазолу і 3,56г складного бензилового ефіру (35)-3-аміно-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти (одержання див. у прикладі 1Е)) і перемішували протягом ночі. Потім зливали у насичений водяний розчин гідросульфату калію, нейтрально бо промивали водою органічну фазу і сушили сульфатом натрію. Отриманий сирий продукт хроматографували на

150г силікагелю (розчинник: спочатку складний етиловий ефір оцтової кислоти, до якого потім поступово домішували дихлорметан, поки співвідношення розчинників не досягло 1:1).

Після висушування фракцій продукту у вакуумі одержували 1,4г зазначеної у назві прикладу сполуки у виді піни, інфрачервоний спектр: 3410, 1740, 1645см" (КВг); (а|205 - -130,72 (с - 0,339 у метанолі).

ПРИКЛАД 10

Складний бензиловий ефір (38)-3-(1-діетилфосфонометил-1-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-бензазепін-1-оцтово ї кислоти. 70 А) 69,05г діетилфосфіту вводили у взаємодію з 14,5г параформальдегіду і з 6,69мл триетиламіну способом, аналогічним описаному в прикладі 1А) . Одержували 66,02г діетилгідроксиметилфосфонату, що після сушіння у високому вакуумі без додаткового обчищення застосовували при наступній реакції.

Б) 21,02г отриманого вище фосфонату, 15,0г 2,6-лутидину і 21,8мл ангідриду трифторметансульфокислоти вводили у взаємодію способом, описаним у прикладі 1Б). Одержували 32,5г маслянистого 75 діетилфосфонометилтрифторметилсульфонату.

В) 30,0г отриманого вище трифторметилсульфонату вводили у взаємодію зі 13Змл 1,6-молярного розчину п-бутилітію у п-гексані і з 10,мл циклопентанкарбонової кислоти способом, описаним у прикладі 18).

Одержували 11,1г діетил-фосфонометил-1-циклопентанкарбонової кислоти, Інфрачервоний спектр: 2970, 1730, 1240, 103Осм" (плівка).

Г) 5,74г отриманого вище похідного карбонової кислоти вводили у взаємодію із 7,05г складного бензилового ефіру (35)-3-аміно-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти (одержання см приклад 1Е) ) способом, описаним у прикладі 1Ж). Отриманий сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі (розчинник: складний етиловий ефір оцтової кислоти). Одержували 7,95г зазначеної в назві прикладу сполуки, інфрачервоний спектр: 3400, 1745, 1650см" (плівка); (во. - -130,37 (с - 0,538 у метанолі). с 29 ПРИКЛАД 11 о (35)-3-(1-діегилфосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцт ова кислота. 5,Зг складного бензилового ефіру (35)-3-(1-діетил-фосфонометил-1-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-бензазепін-1-оцтов т ої кислоти (одержання див. приклад 10) розчиняли у 250 г етанолу, змішували з 1,5г 590-го паладієвого ав) каталізатора на активованому вугіллі і гідрували способом, описаним у прикладі 2. Одержували 4,Зг зазначеної со в назві прикладу сполуки, інфрачервоний спектр: 3390,1730, 1550см-11 (КВг); Та) о - -156,62 (с - 0,514 у метанолі).

ПРИКЛАД 12 о

Складний етиловий ефір (35)-3-(1-діегилфосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2, З, 4 «с

Б-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти. 2,34г (35)-3-(1-діетилфосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтово ї кислоти (одержання див. приклад 11) розчиняли без доступу вологи в дихлорметані, змішували з 1,бмл «

М-метилморфоліну, О,б6Зг 1-гідроксибензотріазолу, 2,г З с М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодиімід-гідрохлориду і О,бмл етанолу і перемішували протягом 4 годин при й кімнатній температурі. Потім реакційну суміш послідовно промивали водою, розчином гідросульфату калію, "» водою, розчином гідрокарбонату натрію і знову водою. Після цього відокремлювали органічну фазу, сушили сульфатом натрію і випарювали у вакуумі. Отриманий продукт хроматографували на 200г силікагелю (розчинник: спочатку етиловий складний ефір оцтової кислоти, пізніше в нього добавляли 595-ний метанол),

Ге») фракції продукту збагачували і сушили у вакуумі. Одержували 1,бг зазначеної в назві прикладу сполуки, о інфрачервоний спектр: 3410, 1740, 1650, 1200, 1030см" (плівка); Іво - -126,17 (с - 0,584 у метанолі).

ПРИКЛАД 13 о Складний етиловий ефір (35)-3-(1-фосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1

Фу 07000 н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти. 1,9г складного етилового ефіру ї» (35)-3-(1-діегилфосфоно-метил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтов ої кислоти (одержання див. приклад 12) розчиняли в атмосфері азоту в 1Змл дихлорметану. При охолодженні льодом домішували 0О,5мл бромтриметилсилану і 0,4мл триетиламіну і перемішували протягом ночі. Надлишки 22 розчинника видаляли у вакуумі, залишок розмішували протягом 15 хвилин у водяному ацетоні. Осад, що

ГФ) залишився після випарювання розчинника, був поміщений у МТБЕ, куди додали невелику кількість дихлорметану, і змішували з 0,53г (5)-(-)-(а)-метил-бензиламіну. Тверду речовину, що випала в осад, о відокремили від етанолу перекристалізацією, причому зазначену у назві прикладу сполуку одержували у виді солі а-метилбензиламонію з точкою плавлення 210-213"С. Інфракрасний спектр: 2940, 1650,1200, 1045, 104Бсм" бо (Квг); ар - -141,0 (с - 0,2 у метанолі).

ПРИКЛАД 14

Складний бензиловий ефір (35)-3-(1-фосфонометил-циклопентан-1-карбоніл аміно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти. 65 З,8г складного бензилового ефіру (35)-3-(1-діегтилфосфонометил-1-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-бензазепін-1-оцтово ї кислоти (одержання див. приклад 10) розчиняли у 1ТОмл дихлорметану, при охолодженні льодом змішували з 10,Змл трифтороцтової кислоти і перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Розчинник відокремлювали у вакуумі, осад, що залишився, декілька разів обробляли толуолом і знову випарювали.

Отриманий сирий продукт розчиняли в дихлорметані, тричі промивали водою, потім відокремлювали органічну фазу, сушили сульфатом натрію і випарювали розчинник у вакуумі. Після сушіння у високому вакуумі одержували 3,0 г зазначеної в назві прикладу сполуки у виді масла, інфрачервоний спектр: 3400, 2950,1745,1640см 7 (КВг); (а - -146,57 (с - 0,2 у метанолі).

ПРИКЛАД 15

Складний бензиловий ефір (35)-3-(1-дізопропілфосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1

Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти.

А) 50,0г діїізопропілфосфату, 8,5г параформальдегіду і 4, 0мл триетиламіну вводили у взаємодію методом, описаним у прикладі 1А). Після хроматографії сирого продукту на силікагелі (розчинник: п-гексан/складний 72 етиловий ефір оцтової кислоти 1:4) одержували 37,5г діїізопропілметилфосфонату у виді масла, що надалі використовували без обчищення.

Б) 19,6г отриманої вище сполуки вводили у взаємодію з 17,4мл ангідриду трифторметансульфокислоти і 11,96г 2,6-лутидину способом, описаним у прикладі 1Б). Після хроматографії сирого продукту на силікагелі (розчинник: п-гексан/складний етиловий ефір оцтової кислоти 3:7) одержували 27 4г дізопропілфосфонометилтрифторметилсульфонату у виді масла, інфрачервоний спектр: 2980, 1410, 1205, 1000см 7 (плівка).

В) 27,4г отриманої вище сполуки, 10,05мл циклопентанкарбонової кислоти і 120мл 1,6-молярного розчину п-бутилітію у п-гексані вводили у взаємодію способом, описаним у прикладі 1 В). Після хроматографії сирого продукту на силікагелі (розчинник: спочатку п-гексан/складний етиловий ефір оцтової кислоти 3:7, у який с 29 поступово домішували в зростаючій кількості складний ефір до 10096) одержували /10,6г Го) діізопропілфосфонометил-1-циклопентанкарбонозої кислоти з точкою плавлення 53-577С.

Г) 2,05г отриманої вище сполуки вводили у взаємодію із 2,24г складного бензилового ефіру (35)-3-аміно-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти (одержання див. приклад 1Е)) способом, описаним у прикладі Ж). Одержували 3,5г зазначеної в назві прикладу сполуки у виді масла, в 7 інфрачервоний спектр: 3410, 1735, 1650,1240,1180см" (плівка); (во -127,52 (с 5 0,287 у метанолі). о

ПРИКЛАД 16 со

Складний етиловий ефір (35)-3-(1-бензилізопропілфосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепі о н-1 -оцтової кислоти. со

А) 92,Омл діїзопропілфосфіту і 22,2г Маон вводили у взаємодію способом, описаним у прикладі ЗА).

Одержували 88,0Ог ізопропілгідрофосфіту натрію, що використовували в реакції без додаткового обчищення.

Б) 88,0г отриманої вище сполуки і З4мл бензилброміду вводили у взаємодію способом, аналогічним описаному у прикладі ЗБ). Одержували 46,3г бензилізопропілфосфіту у виді масла, що використовували в « реакції без додаткового обчищення. -о с В) 46,3г отриманої вище сполуки вводили у взаємодію з б,1г параформальдегіду і 2,87мл триетиламіну способом, описаним у прикладі 1А). Одержували 24,0г бензилізо-пропілгідроксиметилфосфонату у виді масла, ;» інфрачервоний спектр: 3300, 1230, 995см" (плівка).

Г) 24,0г отриманої вище сполуки вводили у взаємодію з 18,01мл ангідриду трифторметансульфокислоти і 13,57Мл 2,6-лутидину способом, описаним у прикладі 1Б). Одержували 32,5Г

Ге») бензилізопропілфосфонометилтрифторметилсульфонату у виді масла, інфрачервоний спектр: 2980, 1410, о 1245,1000см 7 (плівка).

Д) 32,5г отриманої вище сполуки, 9,65мл циклопентанкарбонової кислоти і 13,4мл 1,6-молярного розчину (95) п-бутилітію у п-гексані вводили у взаємодію способом, описаним у прикладі 18). Після хроматографії сирого о 50 продукту на силікагелі (розчинник: спочатку п-гексан/складний етиловий ефір оцтової кислоти 1:1, потім чистий складний ефір, потім складний етиловий ефір оцтової кислоти із вмістом 5об. 95 ізопропанолу) одержували 7,0г

ЧТ» 1-бензилізопропілфосфонометил-1-циклопентанкарбонової кислоти, що використовували в реакції без додаткового обчищення.

Е) 1,25г отриманої вище сполуки і 1,06г складного етилового ефіру (35)-3-аміно-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти (одержання див. приклад 4А) вводили о у взаємодію способом, описаним у прикладі Ж). Одержували 0,68 г зазначеної в назві прикладу сполуки, юю інфрачервоний спектр: 2400, 1735.-1655,1200, 985см (плівка); (а т -123,07 (с - 0,1 у ізопропанолі).

ПРИКЛАД 17

Складний трет.-бутиловий ефір 60 (35)-3-(1-етилфосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-13-1 -бензазепін-1-оцтової кислоти. 2,2г складного трет.-бутилового ефіру (35)-3-(1-бензил-етилфосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1- оцтової кислоти (одержання див. приклад 8) гідрували з застосуванням 1,0г 590-го паладієвого каталізатора на бо активованому вугіллі способом, описаним у прикладі 2, при тиску водню 2,5 бара. Одержували 1,7г зазначеної в назві прикладу сполуки, інфрачервоний спектр: 3470,1735, 165Осм" (плівка); (во. - -158,27 (с - 0,515 у метанолі).

Приклад 18 Складний трет.-бутиловий ефір (35)-3-/11-(півалоїлоксиметилетилфосфонометил)-циклопентан-1-карбоніламіно)|-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-бен зазепін-1-оцтової кислоти.

О,бг складного трет.-бутилового ефіру (35)-3-(1-етилфосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти (одержання див. приклад 17) вводили у взаємодію з 1,/Змл триетиламіну, 0,8бмл 70 півалоїлоксиметилхлориду і 0,1г диметиламінопіридину способом, описаним у прикладі 6. Після хроматографії на силікагелі (розчинник: складний етиловий ефір оцтової кислоти) одержували 392мг зазначеної в назві прикладу сполуки у виді в'язкої смоли, інфрачервоний спектр: 1740, 1650см 7 (СН»Сі»); (а --122,97 (с - 0,257 у метанолі). 75 До Прикладу 20.

Форма солі складний трет, -бутиловий ефір (35)-3-(1-фосфонометил-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти.

А) 961мг приведеної вище, вільної фосфонової кислоти змішували з 212мг карбонату натрію і 20мл води.

Суміш, що утворилася, фільтрували, отриманий фільтрат випарювали у вакуумі. Залишок, що утворився, відокремлювали від етанолу кристалізацією, кристали сушили протягом доби у вакуумі при 60"С. Одержували 75Омг натрієвої солі заголовної сполуки, точка плавлення: » 2707; ей -141,57 (с - 0,25 у метанолі).

Б) 961 мг зазначеної вище, вільної фосфонової кислоти розчиняли у 20мл МТБЕ і змішували з 0,42мл трет.-бутиламіну. Отриманий розчин випарювали у вакуумі залишок, що утворився, поміщали у суміш с

МТБЕ/п-гексану. Кристали, що утворилися у цій суміші розчинників, відокремлювали і висушували у вакуумі при (5) 60" С. Одержували 95Омг солі амонію зазначеної в назві прикладу сполуки, з точкою плавлення: 215-220; (во. - -149,87 (с - 0,26 у метанолі).

Способами, описаними в приведених вище прикладах, також можуть бути отримані сполуки формули І, зазначені в нижченаведеній таблиці 3. З о о

Ф з» Ф оо емломсвувовитюю то вв ев оовітью « 2 ? с їз» вдів 00000000 вав 5

Ф о с о 50

Т» Скорочення: Ет - етил; "Бу - трет, -бутил; ПОМ - півалоїлоксиметил; Інд - Б5-інданіл; Бн - бензил; "Пр - ізопропіл.

Приклад 1 Лікарський засіб

Капсули, що містять складний трет.-бутиловий ефір (35)-3-/1-(півалоїлоксиметил-етилфосфонометил)-циклопентан-1-карбоніл-аміно)|-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-бе (Ф, нзазепін-1-оцтової кислоти: ка Готують капсули, кожна з який має наступний склад: 60 складний трет.-бутиловий ефір | | | | Й 20мг (35)-3-(1-(півалоїло-ксиметилетилфосфонометил)-циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1 Н-бензазепін-1-оцтової кислоти

Кукурудзяний крохмаль бомг

Лактоза ЗО01мг

Складний етиловий ефір оцтової кислоти достатня вЕ кількість

З активної речовини, кукурудзяного крохмалю і лактози за допомогою складного етилового ефіру оцтової кислоти була виготовлена однорідна пастоподібна суміш.

Пасту дробили, отриманий гранулят поміщали на відповідний лист і сушили при 457"С для видалення розчинника.

Висушений гранулят дробили у машині й у міксері змішували з наступними допоміжними речовинами: тальк Бмг стеарат магнію Бмг кукурудзяний крохмаль У9мг 70 Потім заповнювали капсули місткістю по 40Омг (розмір капсули - 0).

Claims (1)

1. Формула винаходу 19 1. Похідні бензазепінон-М-оцтової кислоти, заміщені фосфоновою кислотою загальної формули І: п щи? НМ но ев: І м о х. сссав! 25 пе: то В! означає водень або групу, що утворює біолабільний складний ефір фосфонової кислоти, (о) 22 означає водень або групу, що утворює біолабільний складний ефір фосфонової кислоти, і ВЗ означає водень або групу, що утворює біолабільний складний ефір карбонової кислоти, і фізіологічно прийнятні солі кислот формули І. «І 30 2. Сполуки згідно з п. 1, у яких ВЗ означає водень або нижчий алкіл. о

   З. Лікарський засіб, що містить фармакологічно ефективну кількість сполуки згідно з п. 1, а також звичайні фармакологічні допоміжні речовини і/або наповнювачі. (зе)

   4. Спосіб одержання похідних бензазепінон-М-оцтової кислоти, заміщених фосфоновою кислотою загальної о формули: 35 що (Се) о

   (4. Р не по « о 40 то їх їх! - с іч й сов? и? де: В! означає водень або групу, що утворює біолабільний складний ефір фосфонової кислоти, о В2 означає водень або групу, що утворює біолабільний складний ефір фосфонової кислоти, і ВЗ означає водень або групу, що утворює біолабільний складний ефір карбонової кислоти, о і фізіологічно прийнятних солей кислот формули І, який відрізняється тим, що 2) а) для одержання сполук загальної формули ІМ: ІМ , («в) 9 ЧТ» Р Нм ди ато ря) до (в) о й-М 9 І ГФ! соов іме) де: ВО | 28201, незалежно один від одного, означають водень або захисну групу фосфонової кислоти, 302 60 означає захисну групу карбонової кислоти, сполуки загальної формули ІІ: б5

   ЇЇ її Р он вто вто о де: В ї в201мають наведені вище значення, вводять у взаємодію із сполуками загальної формули ПІ: ; ш-бо М (в) Ге соод де: 302 має зазначене вище значення, і у випадку, якщо В 191 і/або Е201 означають водень, вільну функцію (вільні функції) фосфонової кислоти, при необхідності, шляхом етерифікації зі сполукою загальної формули Ма та/або Мб, "ом, Ма

   219. у, Ув с де: о 219 ї 1210 означають відповідно групу, що утворює біолабільний складний ефір фосфонової кислоти, У означає гідроксильний радикал або відхідну групу, що відщеплюється, переводять у біолабільні ефірні групи фосфонової кислоти, « зо б) якщо у сполуках формули ІМ захисні групи ВК 191, 2201 або 2302 не є бажаними групами, що утворюють біолабільний складний ефір, то їх відщеплюють одночасно або окремо одна за одною у будь-якій послідовності і, | «в) при бажанні, переводять відповідні кислотні функції, що вивільнилися, у біолабільні ефірні групи, со етерифікуючи, при цьому вільні функції фосфонової кислоти сполукою формули Ма або УЬ і/або вільні функції карбонової кислоти сполукою загальної формули Мс: (ав) 310 КУМ, Ме со де: 219 означає групу, що утворює біолабільний складний ефір карбонової кислоти, У має зазначене вище значення, « і, при необхідності, кислоти формули І переводять у їхні фізіологічно прийнятні солі або солі кислот формули І! - у вільні сполуки. - ц Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних "» мікросхем", 2003, М 10, 15.10.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (22) («в) (95) о 50 с» Ф) іме) 60 б5