JPH11292886A - ホスホン酸で置換されたベンズアゼピノン−ｎ−酢酸誘導体、並びにその製法及びこの化合物を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ホスホン酸で置換されたベンズアゼピノン−
Ｎ−酢酸誘導体、その製法、及びこの化合物を含有する
薬剤 【解決手段】 一般式ＩのＮＥＰ−抑制作用を有する化
合物及びその生理学的に認容性の塩、並びにこの化合物
を含有する薬剤。 ［Ｒ^１とＲ^２は水素又は生物学的に変化しやすいホスホ
ン酸エステルを形成する基、Ｒ^３は水素又は生物学的に
変化しやすいカルボン酸エステルを形成する基を表す］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、１個のメチルホス
ホン酸残基を１−位に有するシクロペンチルカルボニル
アミノ−基によって３−位で置換されている、新規のベ
ンズアゼピノン−Ｎ−酢酸−誘導体、その塩及び生物学
的に変化しやすいエステル並びにこの化合物を含有する
製薬学的調製剤、及びこの化合物の製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】欧州特許公開（europaeischen Patentan
meldung、Veroeffentlichungsnummer)第０７３３６４２
号明細書から、中性エンドペプチダーゼ（＝ＮＥＰ）へ
の抑制作用を発揮するベンズアゼピン−、ベンゾキシア
ゼピン−及びベンゾジアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体が公知
である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、心不
全及び高血圧の治療に有効な作用プロフィールを有す
る、新規のＮＥＰ−抑制作用を有する製薬学的有効物質
を開発することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】ところで、１個のメチル
ホスホン酸残基を１−位に有するシクロペンチルカルボ
ニルアミノ−基によって、ベンズアゼピノン−骨格の３
−位で置換されている、本発明による新規のベンズアゼ
ピノン−Ｎ−酢酸−誘導体が、心臓に作用する重要な薬
物学的特性を有し、心臓血管の病気、特に心不全の治療
に有効な作用プロフィールを特徴とし、これは、中性エ
ンドペプチダーゼへの卓越した抑制作用と、エンドテリ
ン転換酵素（＝ＥＣＥ）への抑制作用との組合せ及び良
好な認容性を特徴とすることが判明した。

【０００５】本発明の目的は、新規の、一般式Ｉ：

【０００６】

【化６】

【０００７】［式中、Ｒ^１は、水素原子又は生物学的に
変化しやすいホスホン酸エステルを形成する基を表わ
し、Ｒ^２は、水素原子又は生物学的に変化しやすいホス
ホン酸エステルを形成する基を表わし、かつＲ^３は、水
素原子又は生物学的に変化しやすいカルボン酸エステル
を形成する基を表わす］の化合物及び式Ｉの酸の生理学
的に認容性の塩、並びにこの化合物の製法及びこの化合
物を含有する薬剤である。

【０００８】式Ｉの化合物は、場合により、生物学的に
変化しやすいエステルを形成する基によってエステル化
された、カルボン酸−及びホスホン酸基を含有する酸誘
導体である。式Ｉの生物学的に変化しやすいエステルは
遊離酸の前駆薬剤である。投与形に応じて、生物学的に
変化しやすいエステル又は酸が有利であり、この際、後
者は特に静脈内投与に好適である。

【０００９】生物学的に変化しやすいホスホン酸エステ
ルを形成する基Ｒ^１及びＲ^２としては、生体内で、生理
学的な条件下で、各々のホスホン酸官能基の遊離下に離
脱され得る基が好適である。その例は、低級アルキル
基、オキシメチル基の所で低級アルキル基によって置換
されていてよいＣ_２〜Ｃ_６−アルカノイルオキシメチル
基又はフェニル−又はフェニル低級アルキル基（そのフ
ェニル環は場合により１又は数個低級アルキル基、低級
アルコキシ基によって又は２個の隣接炭素原子に結合し
た低級アルキレン基１個によって置換されている）が好
適である。生物学的に変化しやすいエステルを形成する
基Ｒ^１及び／又はＲ^２が低級アルキル基を表わすか又は
含有する場合には、これらは分枝鎖又は非分枝鎖であ
り、かつ１〜４個の炭素原子を含有することができる。
Ｒ^１及び／又はＲ^２が置換されていてよいアルカノイル
オキシメチル基である場合には、これらは、２〜６、有
利に３〜５個の炭素原子を有する、有利に分枝鎖のアル
カノイルオキシ基を含有し、例えばピバロイルオキシメ
チル基（＝三級ブチルカルボニルオキシメチル基）であ
ってよい。Ｒ^１及び／又はＲ^２が置換されていてよいフ
ェニル低級アルキル基である場合には、これらは１〜
３、有利に１個の炭素原子を有するアルキレン基を含有
することができる。フェニル環が１個の低級アルキレン
鎖によって置換されている場合には、これらは３〜４、
特に３個の炭素原子を有し、置換されたフェニル環は特
にインダニルであってよい。

【００１０】生物学的に変化しやすいカルボン酸エステ
ルを形成する基Ｒ^３としては、生理学的な条件下で、生
体内で、カルボン酸の遊離下に離脱され得る基が好適で
ある。その例は、低級アルキル基、場合によりフェニル
環中で１又は数個低級アルキル基又は低級アルコキシ基
によって、又は２個の隣接炭素原子に結合した低級アル
キレン鎖によって置換されたフェニル−又はフェニル低
級アルキル基、ジオキソラン環中で低級アルキル基によ
って置換されていてよいジオキソラニルメチル基又はオ
キシメチル基の所で低級アルキル基によって置換されて
いてよいＣ_２〜Ｃ_６−アルカノイルオキシメチル基が好
適である。生物学的に変化しやすいエステルを形成する
基Ｒ^３が低級アルキル基を表わすか又は含有する場合に
は、これらは分枝鎖又は非分枝鎖であり、１〜４個の炭
素原子を含有することができる。生物学的に変化しやす
いエステルを形成する基が、置換されていてよいフェニ
ル低級アルキル基である場合には、これは１〜３、有利
に１個の炭素原子を含有することができ、有利にベンジ
ル基であってよい。フェニル環が１個の低級アルキレン
基によって置換されている場合には、これは３〜４、有
利に３個の炭素原子を含有することができる。Ｒ^３が置
換されていてよいアルカノイルオキシメチル基である場
合には、これは２〜６、有利に３〜５個の炭素原子を有
する、有利に分枝鎖のアルカノイルオキシ基を含有する
ことができ、例えばピバロイルオキシメチル基であって
よい。

【００１１】本発明により、新規の式Ｉの化合物及びそ
の塩は、自体公知の方法で、 ａ）一般式ＩＶ：

【００１２】

【化７】

【００１３】［式中、Ｒ^１０１及びＲ^２０１は、相互に
無関係で、各々水素原子又はホスホン酸保護基を表わ
し、Ｒ^３０２は、カルボン酸保護基を表わす］の化合物
の製造のために、一般式ＩＩ：

【００１４】

【化８】

【００１５】［式中、Ｒ^１０１及びＲ^２０１は前記のも
のである］の化合物を、一般式ＩＩＩ：

【００１６】

【化９】

【００１７】［式中、Ｒ^３０２は前記のものである］の
化合物と反応させ、Ｒ^１０１及び／又はＲ^２０１が水素
原子を表わす場合には、１又は数個の遊離のホスホン酸
官能基 を、所望の場合 には、一般式Ｖａ及び／又はＶｂ： Ｒ^１１０−Ｙ （Ｖａ） Ｒ^２１０−Ｙ （Ｖｂ） ［式中、Ｒ^１１０及びＲ^２１０は、各々生物学的に変化
しやすいホスホン酸エステルを形成する基を表わし、Ｙ
はヒドロキシ基又は離脱可能な離脱基を表わす］の化合
物でのエステル化によって、生物学的に変化しやすいホ
スホン酸エステル基に変換させ、かつ ｂ）式ＩＶの化合物中の、保護基Ｒ^１０１、Ｒ^２０１及
び／又はＲ^３０２が、所望の生物学的に変化しやすいエ
ステルを形成する基ではない場合には、これらを同時に
又は個々に任意の順番で順次に離脱させ、かつ所望の場
合には、遊離のホスホン酸官能基を式Ｖａ又はＶｂの化
合物でエステル化させ、かつ／又は遊離のカルボン酸官
能基を一般式Ｖｃ： Ｒ^３１０−Ｙ （Ｖｃ） ［式中、Ｒ^３１０は生物学的に変化しやすいカルボン酸
エステルを形成する基を表わし、Ｙは前記のものであ
る］の化合物でエステル化させることによって、各々遊
離する酸官能基を生物学的に変化しやすいエステル基に
変換させ、かつ所望の場合には、式Ｉの酸をその生理学
的に認容性の塩に変換させるか、又は式Ｉの酸の塩を遊
離の化合物に変換させることによって得られる。

【００１８】式Ｉの酸の生理学的に認容性の塩として
は、各々そのアルカリ金属−、アルカリ土類金属−又は
アンモニウム塩、例えばそのナトリウム−、カリウム−
又はカルシウム塩又は生理学的に認容性の薬物学的に中
性の有機アミン、例えばジエチルアミン、三級ブチルア
ミン又はフェニル低級アルキルアミン、例えばα−メチ
ルベンジルアミンが重要である。

【００１９】ホスホン酸保護基Ｒ^１０１及びＲ^２０１と
しては、ホスホン酸官能基の保護のために自体慣用の保
護基を選択することができ、これは引き続き自体公知の
方法で再び離脱される。カルボン酸保護基Ｒ^３０２とし
ては、カルボン酸官能基の保護のために自体慣用の保護
基を選択することができ、これは引き続き自体公知の方
法で再び離脱され得る。カルボン酸のための好適な保護
基は、例えば、McOmieの"Protective Groups in Organi
c Chemistry" Plenum Press 及び Green、Wutsの”Prote
ctive Groups in Organic Synthesis”、Wiley Intersc
ience Publication から公知である。ホスホン酸のため
の好適な保護基は、例えば、Houben、Weylの”Methoden
der Organischen Chemie”G.Thieme Verlag Stuttgar
t、New York 1982、313〜341頁、並びに M.Kluba、A.Zwie
rakの”Synthesis”1978、134〜137頁、及び McOmieの”
Protective Groups in Organic Chemistry” Plenum Pr
essから公知である。酸保護基としては、生物学的に変
化しやすいエステルを形成する基を使用することもでき
る。この場合には、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物
との反応の際に得られる式ＩＶの化合物は、既に、本発
明による式Ｉのエステルである。

【００２０】本発明により、ホスホン酸保護基Ｒ^１０１
及びＲ^２０１としては、好適な方法により、相互に無関
係で、かつ分子中に未だ少し存在するカルボン酸保護基
Ｒ^{３ ０２}とは無関係で、選択的に離脱され得る又は選択
的に導入され得る基が好適である。通例、ホスホン酸保
護基は、トリメチルシリルブロミドにより、選択的に、
カルボン酸保護基の存在下に、容易に離脱され得る。生
物学的に変化しやすいホスホン酸エステルを形成する基
でもあり得る、様々な条件下で離脱可能なホスホン酸保
護基の例として、次のものが挙げられる：例えば酸、例
えばトリフルオル酢酸により容易に離脱され得る、非分
枝鎖の低級アルキル基、例えばエチル基（この際、２個
のホスホン酸官能基が低級の非分枝鎖のアルキル基でエ
ステル化されている場合には、塩基性条件下で、これら
のアルキル基の１個のみが離脱され得る）。酸性条件下
で、例えばトリフルオル酢酸の作用下で容易に離脱され
得る、分枝鎖の低級アルキル基、例えば三級ブチル基。
水素添加分解によって容易に離脱され得る、フェニル環
中で置換されていてよいフェニルメチル基、例えばベン
ジル基。例えば酸、例えばトリフルオル酢酸によって容
易に離脱され得る、アルカノイルオキシメチル基、例え
ばピバロイルオキシメチル基。酸化的条件下で、例えば
２，３−ジクロル−５，６−ジシアン−１，４−ベンゾ
キノン（＝ＤＤＱ）又は亜硝酸アンモニウムセリウム
（＝ＣＡＮ）の作用下で比較的容易に離脱することがで
きる、フェニル環中で１又は数個の低級アルコキシ基に
よって置換されたフェニルメチル基、例えばｐ−メトキ
シベンジル基。

【００２１】カルボン酸保護基Ｒ^３０２としては、分子
中に未だ少し存在するホスホン酸保護基とは無関係で、
選択的に離脱され得るか、又は選択的に導入され得る基
が好適である。生物学的に変化しやすいカルボン酸エス
テルを形成する基であってもよい様々な条件下で離脱可
能なカルボン酸保護基の例としては、次のものが挙げら
れる：塩基性条件下で比較的容易に離脱され得る、非分
枝鎖の低級アルキル基、例えばエチル基。酸、例えばト
リフルオル酢酸により容易に離脱され得る、分枝鎖の低
級アルキル基、例えば三級ブチル基。容易に水素添加分
解性であるか又は塩基性条件下でも離脱され得る、フェ
ニル環中で置換されていてよいフェニルメチル基、例え
ばベンジル基。酸化的条件下で、例えばＤＤＱ又はＣＡ
Ｎの作用下で比較的容易に離脱され得る、フェニル環中
で１又は数個の低級アルコキシ基により置換されたフェ
ニルメチル基、例えばｐ−メトキシベンジル基。

【００２２】式Ｉの化合物は、キラル炭素原子、つま
り、ベンズアゼピン骨格の３−位にアミド側鎖を有する
炭素原子を含有する。従って、この化合物は２個の光学
的活性の立体異性形で、又はラセミ化合物として存在し
得る。本発明は、式Ｉのラセミ混合物も、異性体純粋の
化合物も包含する。式Ｉの化合物中で、Ｒ^１及びＲ
^２が、水素原子を表わさず、それぞれ相互に異なるもの
である場合には、ホスホン酸基の燐原子もキラルであっ
てよい。キラルの燐原子によって生じる式Ｉの異性体混
合物及び異性体純粋の化合物も本発明の目的である。

【００２３】式ＩＩの酸を式ＩＩＩのアミンと反応させ
て、式ＩＶのアミドを得ることは、アミノアシル化によ
るアミド基の生成のための自体慣用の方法により実施す
ることができる。アシル化剤としては、式ＩＩのカルボ
ン酸又はその反応性誘導体を使用することができる。反
応性誘導体としては、特に混合酸無水物及び酸ハロゲニ
ドが重要である。即ち、例えば、式ＩＩの酸の酸塩化物
又は酸臭化物又は式ＩＩの酸と有機スルホン酸、例えば
場合によりハロゲン原子で置換された低級アルカンスル
ホン酸、例えばメタンスルホン酸又はトリフルオルメタ
ンスルホン酸と、又は芳香族スルホン酸、例えばベンゾ
ールスルホン酸と、又は低級アルキル基又はハロゲン原
子によって置換されたベンゾールスルホン酸、例えばト
ルオールスルホン酸又はブロムベンゾールスルホン酸と
の混合エステルを使用することができる。アシル化は、
反応条件下で不活性の有機溶剤中で、−２０℃〜室温の
間の温度で行なうことができる。溶剤として、ハロゲン
化炭化水素、例えばジクロルメタン又は芳香族炭化水
素、例えばベンゾール又はトルオール又は環状エーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン（＝ＴＨＦ）又はジオキ
サン又はこれらの溶剤の混合物が好適である。

【００２４】アシル化は、特に、アシル化剤として式Ｉ
Ｉの酸とスルホン酸との混合無水物を使用する場合に、
酸結合剤の存在で有利に実施することができる。酸結合
剤としては、例えば反応混合物中で可溶性の有機塩基、
例えば三級窒素塩基、例えば三級低級アルキルアミン及
びピリジン、例えばトリエチルアミン、トリプロピルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、４−ジエチルアミノピリジン又は４−
ピロリジノピリジンが好適である。過剰に使用される有
機塩基は、同時に溶剤としても役立つことができる。

【００２５】アシル化剤として、式ＩＩの酸自体を使用
する場合には、式ＩＩＩのアミノ化合物と式ＩＩのカル
ボン酸との反応は、有利に、アミド生成のために好適で
あるとしてペプチド化学から公知であるカップリング試
薬の存在で実施することもできる。反応性の酸誘導体の
生成下で、酸とその場で反応することによって、遊離酸
とのアミド生成を促すカップリング試薬の例としては、
特に次のものが挙げられる：アルキルカルボジイミド、
例えばシクロアルキルカルボジイミド、例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、カルボニル
ジイミダゾール及びＮ−低級アルキル−２−ハロゲンピ
リジニウム塩、特にハロゲニド又はトルオールスルホネ
ート。カップリング試薬の存在での反応は、−３０〜＋
５０℃の温度で、溶剤、例えばハロゲン化炭化水素及び
／又は芳香族溶剤及び場合により前記の酸結合アミンの
存在下で有利に実施することができる。

【００２６】式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反
応により得られる式ＩＶの化合物から、保護基
Ｒ^１０１、Ｒ^２０１及びＲ^３０２を、それらが所望の生
物学的に変化しやすいエステル形成の基ではない場合に
は、自体公知の方法で離脱させることができる。

【００２７】式中のＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３が同一の生物学
的に変化しやすいエステルを形成する基である、式Ｉの
化合物を製造すべき場合には、既に式ＩＩの出発化合物
及び式ＩＩＩの出発化合物において、同じ保護基を選択
するのが有利である。この際、同時に生物学的に変化し
やすいエステルを形成する基である保護基を選択するの
が有利である。式中のＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３が各々水素原
子である、式Ｉの遊離酸を製造すべき場合には、保護基
Ｒ^１０１、Ｒ^２０１及びＲ^３０２としては、各々、同一
の条件下で、有利に水素添加分解条件下で離脱可能な基
を選択することができる。Ｒ^１０１、Ｒ^２０１及びＲ
^３０２の例としては、各々、触媒的水素化の条件下で同
時に分解して遊離酸残基となりうるベンジル基を選択す
ることができる。触媒的水素化用の触媒として、例えば
希金属触媒、例えば活性炭上のパラジウムを使用するこ
とができる。反応は、反応条件下で不活性の溶剤、例え
ば低級アルコール、例えばエタノール又は低級アルキル
エステル、例えば酢酸エチルエステル又はこれらの溶剤
の混合物中で実施することができる。触媒的水素化は、
水素圧２〜６バールで、室温で実施するのが有利であ
る。

【００２８】式Ｉの化合物の遊離のホスホン酸基及び／
又は遊離のカルボン酸基をエステル化すべき場合には、
そのために、式Ｉの化合物の遊離のホスホン酸基を、式
Ｖａ又はＶｂの化合物と、自体公知の方法で反応させる
ことができる。式Ｉの化合物の遊離のカルボン酸基は、
式Ｖｃの化合物と自体公知の方法で反応させることがで
きる。式Ｖａ、Ｖｂ及びＶｃの化合物中の離脱基Ｙとし
て、例えばハロゲン原子、特に塩素原子又は臭素原子、
又は低級アルカンスルホン酸の基、例えばトリフルオル
メタンスルホニルオキシ基、又は芳香族スルホン酸、例
えばベンゾールスルホン酸、又は低級アルキル基又はハ
ロゲン原子によって置換されたベンゾールスルホン酸、
例えばトルオールスルホン酸の基が好適である。

【００２９】式中のＲ^１及びＲ^２が各々同一の、しかし
Ｒ^３とは異なるものである式Ｉの化合物を製造すべき場
合には、式中のＲ^１０１及びＲ^２０１が同一のものであ
る式ＩＩの出発化合物から、及び式中のＲ^３０２がＲ
^１０１及びＲ^２０１とは異なるものである式ＩＩＩの出
発化合物から出発するのが有利である。例えば、水素添
加分解条件下で安定なホスホン酸保護基Ｒ^１０１及びＲ
^２０１は、例えば低級アルキル基、有利にエチル基を選
択することができる。同時にカルボン酸保護基Ｒ ^３０２
として、水素添加分解条件下で離脱可能な基、例えばベ
ンジル基を使用することができる。触媒的水素添加の条
件下では、得られた式ＩＶの化合物中で、ベンジル基Ｒ
^３０２だけが離脱して遊離のカルボン酸になり、一方で
エチル基Ｒ ^１０１及びＲ^２０１は保持されたままであ
る。所望の場合には、引き続き、遊離のカルボン酸を式
Ｖｃの化合物でエステル化させることができる。同様
に、式中のホスホン酸保護基Ｒ^１０１及びＲ^２０１が水
素添加分解条件下で安定な基、例えば低級アルキル基、
有利にエチル基を表わし、Ｒ^３０２が水素添加分解的に
離脱可能な基、例えばベンジル基である、式Ｉの化合物
においては、先ずエチル基Ｒ^１０１及びＲ^２０１が、酸
性条件下で離脱され、この際、ベンジル基Ｒ^３０２は保
持されたままである。この際、所望の場合には、遊離の
ホスホン酸基を式Ｖａ又はＶｂの化合物、例えばピバロ
イルオキシメチルクロリドでエステル化することができ
る。引続き、式中のＲ^３が水素原子を表わす式Ｉの化合
物を得るために、水素添加分解条件下で離脱可能なベン
ジル基Ｒ^３０２を、自体公知の条件下で水素を用いる触
媒的還元により離脱させることができる。

【００３０】式中のＲ^１及びＲ^２が異なるものである式
Ｉの化合物を所望する場合には、式中のＲ^１０１及びＲ
^２０１が異なるものである式ＩＩの出発化合物から有利
に出発することができる。例えば、式中のＲ^１０１が水
素原子を表わし、Ｒ^２０１が水素添加分解条件下で安定
なホスホン酸保護基を表わす、式ＩＩの化合物を出発化
合物として選択することができる。例えば、Ｒ^２０１は
低級アルキル基、有利にエチル基を表わすことができ
る。所望の場合には、式中のＲ^１０１が水素原子を表わ
す得られた式Ｉの化合物を、次いで更に、式中のＲ^１及
びＲ^２が生物学的に変化しやすいエステルを形成する異
なる基を表わす式Ｉの化合物を得るために、好適な式Ｖ
ａの化合物と反応させることができる。式中のＲ^１０１
が水素原子を表わす式ＩＩの出発化合物は、例えば、式
中のＲ^１０１が水素添加分解条件下で離脱可能な基、例
えばベンジル基を表わす式ＩＩの化合物から、自体公知
の条件下で触媒的水素化により得ることができる。

【００３１】式ＩＩＩの出発化合物中のキラル炭素原子
は、前記の反応の際には変化されず、従って、出発化合
物の種類に応じて、異性体純粋の式Ｉの化合物又は異性
体混合物を得ることができる。立体化学的に単一の式Ｉ
の化合物の製造のために、立体化学的に単一の式ＩＩの
化合物と、立体化学的に単一の式ＩＩＩの化合物とを反
応させるのが有利である。キラルな燐原子を含有しない
式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩのラセミ化合物と反応させ
る場合には、式Ｉの化合物の２個のエナンチオマーから
成る混合物が得られる。このエナンチオマー混合物は、
所望の場合には、自体公知の方法で、例えばキラル分離
材料でのクロマトグラフィーによる分離により、又は式
Ｉの遊離カルボン酸と好適な光学活性塩基、例えば
（−）−α−メチルベンジルアミンとの反応、及び引き
続く、得られた塩の分別結晶による光学的対掌体の分割
により分割することができる。

【００３２】式ＩＩの出発化合物は自体公知の方法によ
り得ることができる。

【００３３】即ち、式ＩＩの化合物は、例えば、一般式
ＶＩ：

【００３４】

【化１０】

【００３５】［式中、Ｒ^１０２及びＲ^２０２は各々ホス
ホン酸保護基であり、Ｙは前記のものである］の化合物
を、式ＶＩＩ：

【００３６】

【化１１】

【００３７】のシクロペンタンカルボン酸と反応させ、
所望の場合には、引き続き、保護基Ｒ ^１０２及び／又は
Ｒ^２０２を自体公知の方法で再び離脱させることによっ
て得ることができる。例えば、式中のＹが低級アルカン
スルホン酸の基、例えばトリフルオルメタンスルホニル
オキシ基である式ＶＩの化合物を使用することができ
る。

【００３８】この反応は、自体公知の方法で、親核性置
換の条件下で、反応条件下で不活性の有機溶剤中で、シ
クロペンタンカルボン酸とシクロペンタンカルボン酸の
ジアニオンを生成することができる強塩基との反応及び
引き続く、式ＶＩのホスホン酸エステル誘導体との反応
により行なうことができる。溶剤としては、例えば開鎖
性ジアルキルエーテル、例えばジエチルエーテル又は環
状エーテル、例えばＴＨＦが好適である。強塩基として
は、例えば非親核性有機アルカリ金属アミド、例えばリ
チウムジイソプロピルアミド（＝ＬＤＡ）が好適であ
る。ＴＨＦ中のシクロペンタンカルボン酸とＬＤＡ２当
量とを反応させ、引き続き反応混合物を式ＶＩの化合物
と更に反応させることが有利である。反応温度は−７０
〜０℃であってよい。

【００３９】式ＶＩの化合物は、自体公知の方法で、例
えば一般式ＶＩＩＩ：

【００４０】

【化１２】

【００４１】［式中、Ｒ^１０２及びＲ^２０２は前記のも
のである］のホスホン酸ジエステルを、ホルムアルデヒ
ドの給源、例えばパラホルムアルデヒドと反応させるこ
とによって得ることができる。この反応は、溶剤を使用
しないで、反応混合物中に可溶性の塩基の関与下で有利
に実施することができる。塩基としては、式ＩＩの化合
物と式ＩＩＩの化合物との反応のために前記した非親核
性塩基を使用することができる。反応は、５０〜１３
０、有利に８０〜１２０℃の温度で有利に実施すること
ができる。所望の場合には、式中のＹがヒドロキシ基を
表わす得られた式ＶＩの化合物を、引き続き、自体公知
の方法で、式中のＹが離脱可能な離脱基である式ＶＩの
化合物に変換することができる。

【００４２】式ＶＩＩＩの化合物は公知であるか、又は
公知方法で製造することができる。即ち、例えば、式中
のＲ^１０１及びＲ^２０１が各々同一の基、例えば低級ア
ルキル基である、一般式ＶＩＩＩのホスホン酸ジエステ
ルから、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウムの作用下で、先ず２個のエステル基の１
個を離脱させ、得られたモノエステル又はその塩を、引
き続き相応する式Ｖａ又はＶｂの化合物と反応させるこ
とによって、２個の異なる生物学的に変化しやすい基で
エステル化された式ＶＩＩＩのホスホン酸誘導体を製造
することができる。この反応を促進させるために、好適
な触媒、例えばテトラ低級アルキルアンモニウム塩、例
えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを添加する
ことができる。反応の進行を促進するために、目的に応
じて、反応混合物に付加的に好適なアルカリ金属ハロゲ
ニド、例えばアルカリ金属沃化物、例えば沃化ナトリウ
ムを添加することができる。この反応は双極性の非プロ
トン溶剤、例えば低級アルキルシアニド、例えばアセト
ニトリル、低級脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテ
ル、ＴＨＦ又はジオキサン中で、ジメチルホルムアミド
（＝ＤＭＦ）中で、ジメチルスルホキシド（＝ＤＭＳ
Ｏ）中で又はこれらの溶剤の混合物中で実施することが
できる。このための好適な温度は、０〜８０、有利に５
〜４０℃である。

【００４３】式ＩＩＩの化合物は、欧州特許出願（euro
paeischen Patentanmeldung、Veroeffentlichungsnumme
r)第０７３３６４２号明細書から公知であり、そこに記
載された方法により製造することができる。

【００４４】式Ｉの化合物及びその薬物学的に認容性の
塩は、重要な薬物学的特性を特徴とする。特にこの物質
は、エンドテリン転換酵素（ＥＣＥ）及び中性エンドペ
プチダーゼ（ＮＥＰ）を抑制し、従って心不全の治療に
特に有効な作用プロフィールを有する。

【００４５】心不全においては、病気に依る減少された
心臓送出力によって、反射的に高められた末梢血管抵抗
が生じる。それによって、心筋は高められた後負荷に対
して搏動しなければならない。このことは、心臓の高め
られた緊張への悪循環となり、症状を更に悪化させる。
末梢抵抗の高まりは、特に、血管活性のペプチドである
エンドテリンによって仲介される。エンドテリンは、現
在公知の最強の身体固有の血管収縮物質であり、酵素Ｅ
ＣＥの共働下で、前駆物質ビック（Ｂｉｇ）−エンドテ
リンから生じる。

【００４６】心不全の病像においては、減少された心臓
送出力及び末梢抵抗の高まりによって、肺循環及び心臓
自体への血液の逆流症候をもたらす。それによって、心
房及び心室の範囲の心筋の高められた壁圧となる。その
ような症状において、心臓は内分泌器官のように機能
し、特に、ペプチドＡＮＰ（心房ナトリウム排泄ペプチ
ド（Atriales Natriuretisches Peptid))を血管中に分
泌する。ＡＮＰは、その卓越した血管拡張及びナトリウ
ム排泄／利尿活性によって、末梢抵抗の減少にも、血液
量の減少にも作用する。結論は卓越した前−及び後負荷
減少である。これは内因性の心臓保護機構である。この
肯定的な内因性機構は、ＡＮＰが血漿中で極めて短い半
減期しか有しないことによって限定されている。その理
由は、このホルモンがＮＥＰによって極めて急速に分解
されることである。

【００４７】本発明による化合物は、ＥＣＥ−活性の抑
制によって、エンドテリンの生成を阻止し、そうして末
梢抵抗の上昇に反作用し、これは当然、心筋の負荷を除
去させることになる。更に、本発明の物質は、ＮＥＰ−
活性の抑制によって、より高いＡＮＰ−血中濃度及びＡ
ＮＰのより延長された作用時間をもたらす。これはＡＮ
Ｐ−介存の内因性心臓保護機構の強化をもたらす。本物
質は、特に、利尿／ナトリウム排泄性のＡＮＰ−誘発活
性の強化に関する高い有効性を有する。

【００４８】ＮＥＰは、ＡＮＰの分解のみならず、エン
ドテリンの分解にも関与している。その結果、純粋なＮ
ＥＰ抑制が、所望のＡＮＰ−血中濃度の上昇と並んで、
不利なエンドテリン血中濃度の上昇にも繋がる。この理
由から、ＥＣＥ−及びＮＥＰ−抑制から成る混合プロフ
ィールが特に有利であると見なされ、それというのも、
それはナトリウム排泄／利尿作用を有するＡＮＰｓの分
解を阻止し（ＮＥＰ−遮断）、同時にエンドテリンの生
成を抑制するからである（ＥＣＥ−抑制）。それによっ
て、純粋なＮＥＰ−抑制剤の否定的な付随作用（エンド
テリン血中濃度の上昇）は、もはや生じない。

【００４９】１．最小毒性用量の測定 体重２５０ｇ（生後５〜６週間）のラット各１０匹の群
に、試験物質（０．１ｎのＮａＯＨ水溶液中に溶かし
た、ｐＨ＝７．１）２１５ｍｇ／ｋｇの最高用量を静脈
内投与する。この動物を投与時点から５時間の間、臨床
的に認識すべき毒性徴候について慎重に観察する。更
に、それを１週間が経過するまで１日２回観察する。こ
の週間の経過後に、各個の動物を完全に解剖し、全臓器
を顕微鏡で検査する。死亡又は強毒性症候が認められる
場合に、他のラットに、毒性症候がもはや現われなくな
るまで、用量を次第に減少させて投与する。いかなる死
亡又は強毒性症候も引き起こさない最低用量を、最少毒
性用量として決定する。製造例２の試験物質は、２１５
ｍｇ／ｋｇ（静脈内）の用量で、著しい毒性徴候を示さ
なかった。

【００５０】２．本物質のＮＥＰ−抑制作用の試験管内
検査 本発明による物質が中性エンドペプシダーゼ（＝ＮＥ
Ｐ）を抑制することを検証するために、試験管内での標
準試験において、ＮＥＰの酵素活性により行なわれるメ
チオニン−エンケファリン（＝Met Enkephalin）の加水
分解に対する本物質の抑制作用を検査した。この際、本
物質の抑制作用についての尺度として、そのＩＣ_５０−
値を測定した。酵素抑制作用を有する試験物質のＩＣ
_５０−値は、ＮＥＰの酵素活性の５０％が遮断される試
験物質のその濃度である。

【００５１】試験実施 試験実施のために、精製ＮＥＰ（Ｅ．Ｃ．３．４．２
４．１１）１０ｎｇ及び各々異なる量の試験物質及び基
質（Met Enkephalin）２０マイクロモル及びトリス緩衝
液（＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／ＨＣ
ｌ、ｐＨ７．４）５０ミリモルを含有する様々なインキ
ュベーション溶液の検体各１００μｌを製造する。

【００５２】１試験物質当たり、６種の異なるインキュ
ベーション溶液を、各々二重測定として、３種の異なる
試験物質濃度で製造する。

【００５３】各試験において、同様に２種の対照−イン
キュベーション溶液、１方は試験物質を含有しない酵素
対照液、他方は酵素も試験物質も含有しない基質対照液
を同時に処理する。

【００５４】インキュベーション溶液を振動水浴中で３
７℃で３０分間恒温保持する。この際、１５分間後に基
質（Met-Enkephalin）の添加により酵素反応を開始さ
せ、恒温保持時間の終りに、９５℃で５分間の加熱によ
り酵素反応を停止させる。引き続き、停止させたインキ
ュベーション溶液を１２０００×ｇで３分間遠心分離
し、上澄液中で非反応基質の濃度及び酵素反応によって
生成した加水分解生成物の濃度を測定する。そのため
に、各上澄液検体を疏水化珪酸ゲルでの高圧液体クロマ
トグラフィー（＝ＨＰＬＣ）により分離し、酵素反応の
生成物及び反応しなかった基質を分光法で波長２０５ｎ
ｍで測定する。ＨＰＬＣ−分離のために、逆−相−分離
材料（Reversed-Phase-Trennmaterial)としての、Nucle
osin（登録商標）Ｃ１８、５μを含有する分離カラム
（４．６×１２５ｍｍ）を使用する。溶剤流量は１．０
ｍｌ／分であり、カラムを４０℃に加熱する。溶離剤Ａ
は、Ｈ_３ＰＯ_４５ミリモル、ｐＨ２．５であり、溶離剤
Ｂは、アセトニトリル＋１％Ｈ_３ＰＯ_４５ミリモル、ｐ
Ｈ２．５である。

【００５５】様々な検体で測定した加水分解生成物及び
反応しなかった基質の濃度から、試験物質についてのＩ
Ｃ_５０−値を、自体公知の方法で計算する。製造例２の
試験物質は、この試験で、ＮＥＰ−抑制についてのＩＣ
_５０−値１．７ナノモルを示し、従って高能力のＮＥＰ
−抑制剤として立証された。

【００５６】３．容量負荷ラットにおける利尿／ナトリ
ウム排泄への本物質の影響の生体内測定その生体内活性
を、容量負荷ラットにおいて検査した。この実験では、
塩化ナトリウム等張溶液の注入によって、高い心臓充満
圧が引き起こされ、これに続いて、ＡＮＰが遊離され、
それによって利尿／ナトリウム排泄をもたらす。

【００５７】試験実施 体重２００〜４００ｇのオスのウイスター（Wistar)ラ
ットを用いて実験を実施する。ニューロレプト麻酔（Fe
ntanyl;Hypnorm(登録商標)、製造者Fa.Janssen)下で、
塩化ナトリウム等張溶液の予備注入（Hintergroundinfu
sion)及び容量負荷のために、右の大腿静脈にカテーテ
ルを挿入する。腹腔を開いた後に、第２のカテーテルを
膀胱中に挿入し、尿管を結紮し、そうして尿量、ナトリ
ウム排泄及びカリウム排泄の測定が可能となる。

【００５８】腹腔を再び閉じて、動物に、塩化ナトリウ
ム溶液（０．５ｍｌ／体重１００ｇ）を総実験時間２時
間にわたって持続注入をする。３０分間の平衡時間後
に、試験物質投与前の前相に、尿検体を３回各々１０分
間にわたって収集する。この前値（＝”プレドラッグ
（Predrug)”−値）は、試験動物で連続的な尿流動が行
なわれることを試験するために測定する。

【００５９】次いで、試験物質を含有する溶液を、各々
１０匹のラットの群に、静脈内（大腿静脈への全量(Bol
us)−注射）又は経口的に（食道ゾンデにより）適用す
る。双方の適用形について、各々１対照動物群は、作用
物質を含有しないプラセボー溶液だけを含有する。本物
質の静脈内投与の５分間後に、もしくは経口投与の１２
０分間後に、ラットに高めた容量の塩化ナトリウム溶液
を静脈内負荷させ（２分間で、２ｍｌ／体重１００
ｇ）、尿を６０分間にわたり収集する。この時間で収集
した尿量を測定し、その中に含有されるナトリウム−及
びカリウム含量を測定する。収集した尿量から、容量負
荷下で行なわれた前値に対する排泄上昇が読み取れる。

【００６０】次の第１表に、容量負荷下で試験物質投与
後に現われる尿排泄の増加を、容量負荷下でプラセボー
投与後に行なわれる尿排泄に対する％で挙げる。更に、
容量負荷下で試験物質投与後に排泄されるナトリウム及
びカリウムも、容量負荷下でプラセボー投与後に排泄さ
れるナトリウム及びカリウムの％で挙げる。第１表及び
第２表中の例番号は、後の製造例に関係している。

【００６１】

【表１】

【００６２】４．ラットにおける本物質のＥＣＥ−抑制
作用の生体内検査 エンドテリン転換酵素（＝ＥＣＥ）への本発明による物
質の抑制作用についての検証のために、生体内での標準
試験において、ＥＣＥの酵素的活性によって行なわれる
ビック−エンドテリン（Ｂｉｇ−ＥＴ）からエンドテリ
ン（＝ＥＴ）への加水分解への本物質の抑制作用を検査
する。ＥＴは、身体固有の強力な血管収縮作用を有する
物質である。ＥＴ−血中濃度の上昇は、血圧上昇に結び
つく。ＢＩＧ−ＥＴの注入の場合には、これからＥＣＥ
−触媒の分離によりＥＴが生じる度合に応じて血圧上昇
が起こる。本物質のＥＣＥ−抑制作用についての尺度と
して、ＢＩＧ−ＥＴの注入によって引き起こされる血圧
上昇へのその抑制作用を測定した。

【００６３】試験実施 実験は、体重２２０〜２８０ｇの Firma Charles River
Wiga のオスのＣＤ（登録商標）−ラットを用いて実施
する。動物に、ケタミン／キシラジン（Ketamin/Xylazi
n)−麻酔下で、本物質の適用のためのカテーテルを、左
頚静脈中に挿入し、血圧測定のために、第２のカテーテ
ルを左頚動脈に挿入する。３０分間の休養時間の後に、
動物に試験物質を溶液として静脈内（＝ｉ．ｖ．）又は
十二指腸内（＝ｉ．ｄ．）適用する。試験物質の適用後
に、動物に各々Ｂｉｇ−ＥＴを０．５ナノモル／ｋｇ
（静脈内）の用量で与える。試験物質の投与とＢｉｇ−
ＥＴの投与との間の時間は、ｉ．ｖ．−投与では、各々
５分間であり、実施例番号１８及び２２の試験物質の
ｉ．ｄ．−投与では、各々１５分間であり、実施例番号
８及び２０の試験物質のｉ．ｄ．−投与では、各々３０
分間である。それに次ぐ３０分間の間に、収縮期及び拡
張期の血圧を全５分間記録する。非処理動物では、ビッ
ク−エンドテリン０．５ナノモル／ｋｇの注入により、
再現可能に、約３０分間持続する急激な血圧上昇をもた
らす。血圧上昇の最高は約５分間後に達成している。

【００６４】次の第２表に、プラセボー溶液で処理した
対照動物、及び異なる用量での試験物質溶液で前処理し
ておいた動物における、Ｂｉｇ−ＥＴ投与後の血圧の最
大上昇を挙げる。

【００６５】

【表２】

【００６６】前記の試験結果は、式Ｉの化合物が、ＥＣ
Ｅ及びＮＥＰに対する高い親和性を有し、ＥＣＥ−活性
を抑制することにより、ＥＴの発生及びこれによって誘
発される末梢血管抵抗及び血圧の上昇に、用量に従っ
て、反作用することを示している。また、この試験結果
は、本物質が更になお、ＡＮＰ−分解酵素（ＮＥＰ）の
抑制により、血中のＡＮＰ−濃度の上昇に関与し、それ
によってＡＮＰによって誘発される利尿／ナトリウム排
泄効果を、実際にカリウムの損失を引き起こさずに高め
ることを示す。

【００６７】式Ｉの化合物は、前記のその作用に基づ
き、比較的大きな哺乳動物、特にヒトのための薬剤とし
て、心不全の治療及び利尿／ナトリウム排泄の促進のた
めに、特に心不全の患者において好適である。この際、
式Ｉの化合物及びその塩及び生物学的に変化しやすいエ
ステルは、経口投与可能な薬剤形で有利に使用される。
使用すべき用量は個々に異なり、当然、治療すべき症
状、使用物質及び投与形態の種類により変化しうる。し
かしながら、一般に、比較的大きな哺乳動物、特にヒト
への投与には、１単位用量当たり１〜２００ｍｇの作用
物質含量を有する薬剤形が好適である。

【００６８】治療薬として、式Ｉの化合物は常用の製薬
学的助剤と共に、製剤、例えば錠剤、カプセル剤、座薬
又は溶液中に含有されていてよい。これらの製剤は、自
体公知の方法で、慣用の固体又は液体の賦形剤、例えば
乳糖、澱粉又はタルク又は流動パラフィンの使用下で、
及び／又は慣用の製薬学的助剤、例えば錠剤崩壊剤、溶
解助剤又は保存剤の使用下で製造することができる。

【００６９】次の実施例につき本発明を詳説するが、本
発明はこれに限定されるものではない。

【００７０】新規化合物の構造は、分光学的検査、特に
ＩＲ−スペクトルの分析により、及び場合によっては旋
光度の測定により確認した。

【００７１】

【実施例】例１：（３Ｓ）−３−（１−ジベンジルホス
ホノメチル−シクロペンタン−１−カルボニル−アミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル Ａ）ジベンジルホスファイト１００ｍｌ、パラホルムア
ルデヒド１２．５ｇ及びトリエチルアミン６．２ｍｌを
一緒に撹拌下で加えた。５５℃までは徐々に加熱し、１
２０℃まで温度上昇させた。ここで澄明な溶液を９０℃
まで冷却させ、この温度で更に３０分間撹拌した。室温
まで冷却後に、珪酸ゲル１ｋｇで、高めた圧力で、クロ
マトグラフィーにかけた（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸
エチルエステル１：４）。フラクションを濃縮し、残分
を真空中で６０℃で１２時間乾燥した後に、純粋な油状
のジベンジルヒドロキシメチルホスホネート９６．１ｇ
が得られ、これをそれ以上精製しないで反応させた。

【００７２】Ｂ）ジベンジルヒドロキシメチルホスホネ
ート１７．８ｇを、無水ジクロルメタン１２０ｍｌ中に
溶かした。−５０℃まで冷却後に、水分遮断下で、順番
に先ず２，６−ルチジン７．３ｇ、次いで無水トリフル
オルメタンスルホン酸１０．６ｍｌを滴加した。反応混
合物を先ず−５０℃で１時間撹拌し、その後に更に０℃
で１時間撹拌した。精製するために、この混合物を氷冷
水上に注ぎ、有機相を先ず氷冷の希塩酸で、次いで氷冷
水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過した後に、真空中で濃縮蒸発させた。得られた粗生
成物を珪酸ゲル２００ｇでのクロマトグラフィーにかけ
た（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル３：
２）。生成物フラクションの濃縮及び乾燥後に、油状の
ジベンジルホスホノメチルトリフルオルメチルスルホネ
ート１７．０ｇが得られた。

【００７３】Ｃ）窒素ガス雰囲気下及び水分遮断下で、
ジイソプロピルアミン１６．５ｍｌを無水ＴＨＦ１００
ｍｌ中に溶かし、−７０℃まで冷却した。この混合物に
ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６−モル溶
液６５．５ｍｌを滴加した。次いで、０℃で３０分間撹
拌し、−２０℃まで冷却し、この温度でＴＨＦ２０ｍｌ
中のシクロペンタンカルボン酸５．３ｍｌの溶液を滴加
した。この反応混合物を先ず−２０℃で３０分間、次い
で０℃で２時間撹拌し、引き続き−６０℃まで冷却し
た。この混合物に、ＴＨＦ２０ｍｌ中の前記のＢ）で得
られた生成物２０．０ｇの溶液を滴加した。添加終了後
に、−３０℃で１時間、次いで−２０℃で１時間撹拌し
た。その後に、反応混合物を氷冷の硫酸水素カリウム水
溶液上に注ぎ、メチル−ｔ−ブチルエーテル（＝ＭＴＢ
Ｅ）で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に真空中で濃
縮した。得られた粗生成物を、５％から１０％まで連続
的に増加するメタノール成分を添加混合させた純粋なＭ
ＴＢＥを用いて、珪酸ゲル３００ｇでのクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして得た生成物を更に精製す
るために、新たに珪酸ゲル２００ｇでのクロマトグラフ
ィーにかけ、それによって、純粋な１−ジベンジルホス
ホノメチル−１−シクロペンタンカルボン酸６．７ｇ
（融点＝８９〜９２℃）が得られた。

【００７４】Ｄ）エタノール５４ｍｌ中のラセミ体の３
−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエ
ステル２４．５ｇの６５℃に加熱した溶液に、６５℃に
加熱したエタノール５４ｍｌ中のＬ−（＋）−酒石酸１
２．６５ｇの溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間
撹拌した。次いで、エタノール１．３ｍｌ中のベンズア
ルデヒド１．７２ｍｌの溶液を滴加した。得られた懸濁
液を８０℃で１４時間還流煮沸し、次いで室温まで冷却
した。生成した結晶性の沈殿を吸引濾過し、エタノール
８０ｍｌ中に入れ、改めて８時間還流煮沸した。次い
で、室温まで冷却し、結晶を吸引濾過し、減圧下で５０
℃で乾燥させた。融点１９５〜１９６℃を有する酒石酸
塩２３．６ｇが得られた；［α］^２０ _Ｄ＝−１５２．０
°（ｃ＝０．５、メタノール中）。

【００７５】Ｅ）塩基の遊離のために、酒石酸塩２３．
６ｇを水２５０ｍｌ及びジクロルメタン１０８ｍｌから
成る混合物中で撹拌下で０℃まで冷却し、アンモニア水
溶液の添加により、ｐＨ値９．６に調整した。有機相を
分離し、水相をもう１度ジクロルメタン３０ｍｌで抽出
し、有機相を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減
圧下で濃縮させた。残留した残分をＭＴＢＥから結晶さ
せ、減圧下で乾燥させた。（３Ｓ）−３−アミノ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズ
アゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル１２．２ｇ、
融点１１３〜１１５℃が得られた；［α］^２０ _Ｄ＝−２
７６．２°（ｃ＝０．５、メタノール中）。

【００７６】Ｆ）前記で得られたエナンチオマー純粋な
三級ブチルエステル３．６ｇを、ｐ−トルオールスルホ
ン酸２．８ｇ及びベンジルアルコール６．９ｍｌと共に
トルオール６０ｍｌ中に一緒に加えた。引き続き、この
混合物を脱水器で３時間乾燥させ、トルオールを真空中
で留去させ、残留した残分をＭＴＢＥと共に撹拌した。
溶剤をデカントで除去した後に、残分をジクロルメタン
中に入れ、氷冷の希炭酸ナトリウム水溶液で振出した。
水相をジクロルメタンで抽出し、合一した有機相を水で
洗浄した。引き続き有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で蒸発濃縮させた。残分をＭＴＢＥから晶出
させ、乾燥させた。（３Ｓ）−３−アミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピン−１−酢酸−ベンジルエステル３．２ｇ、融点１１
３〜１１５℃が得られた；［α］^２０ _Ｄ＝−２３６．８
°（ｃ＝０．５、メタノール中）。

【００７７】Ｇ）前記のＣ）で得られた酸５．８ｇを、
無水ジクロルメタン１４８ｍｌ中に入れた。得られた溶
液に、氷冷下で、順次、前記で得られた生成物４．８
ｇ、Ｎ−メチルモルホリン３．７ｍｌ、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール１．８４ｇ及びＮ−（３−ジメチル
アミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド−塩酸
塩５．８ｇを添加した。引き続き、反応混合物を、水分
遮断下で、室温で１時間撹拌した。精製のために、反応
混合物をジクロルメタンで希釈し、順次、水、硫酸水素
カリウム水溶液、水、重炭酸ナトリウム水溶液及び新た
に水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮させて、粗生成物１０．５ｇを得て、
これを珪酸ゲル２００ｇでのクロマトグラフィーにかけ
て精製した（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステ
ル３：７）。生成物フラクションの濃縮及び真空中での
乾燥後に、純粋な表題化合物６．５ｇが固形の泡状物と
して単離された。ＩＲ：３４００、３３１０、２９４
０、１７４０、１６５０ｃｍ^−１（薄膜）；［α］^２０
_Ｄ＝−１０４．６°（ｃ＝０．７５４、メタノール
中）。

【００７８】例２：（３Ｓ）−３−（１−ホスホノメチ
ル−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸 Ａ）（３Ｓ）−３−（１−ジベンジルホスホノメチル−
シクロペンタン−１−カルボニルアミノ）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（製造は例１Ｇ参
照）１．９ｇを、エタノール１００ｍｌ中に溶かした。
これに、活性炭上の５％のパラジウム触媒１．２ｇを加
え、水素圧５．５バールで３時間水素添加した。精製の
ために、触媒を濾別し、真空中で蒸発乾固させた。表題
化合物０．９ｇが泡状生成物として得られた。ＩＲ：３
４００、１７２０、１６３０ｃｍ^−１（ＫＢｒ）；
［α］^２０ _Ｄ＝−１４０．８°（ｃ＝０．５、メタノー
ル中）。

【００７９】Ｂ）前記で得られた遊離酸７０１ｍｇ及び
炭酸ナトリウム２３８ｍｇを、水６０ｍｌ中に溶かし、
溶液を真空中で蒸発させた。得られた残分を少量のＭＴ
ＢＥ中に入れ、改めて真空中で蒸発させた。ここで得ら
れた固体の泡状物をイソプロパノールから結晶させ、こ
の結晶を溶剤から分離し、高真空中で６０℃で２日間乾
燥させた。表題化合物のナトリウム塩７００ｍｇが得ら
れた。融点＞２７０℃；［α］^２０ _Ｄ＝−１５９．７°
（ｃ＝０．１４９、メタノール中）。

【００８０】例３：（３Ｓ）−３−（１−ベンジルエチ
ルホスホノメチル−シクロペンタン−１−カルボニルア
ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル Ａ）水３０ｍｌ及びエタノール３０ｍｌ中のＮａＯＨ
８．０ｇの溶液をジエチルホスファイト２７．６ｇに、
氷冷下で滴加し、室温で２時間撹拌した。引き続き、真
空中で濃縮させ、水性残分をＭＴＢＥで４回抽出した。
真空中で水相を濃縮させ、ナトリウムエチル水素ホスフ
ァイト２５．０ｇが白色粉末として得られ、これをそれ
以上精製しないで反応させた。

【００８１】Ｂ）水２０ｍｌ中のテトラブチルアンモニ
ウム水素スルフェート３３．９ｇの溶液に、水２２ｍｌ
中のＮａＯＨ４．０ｇの溶液を氷冷下で滴加し、ここで
温度を２５℃以下に保った。引き続き、水１５ｍｌ中に
溶かした前記の生成物１２．５ｇを、室温で滴加した。
１５分間撹拌した後に、生じた硫酸ナトリウムを吸引濾
過し、濾液をジクロルメタン各５０ｍｌで４回抽出し
た。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮させた。残分を４０℃で真空中で１時間乾燥
させ、無水アセトニトリル１２０ｍｌ中に溶かし、臭化
ベンジル７．０７ｍｌ及び沃化ナトリウム０．４ｇを加
えた。５０℃で１２時間撹拌し、溶剤を真空中で留去
し、残分をｎ−ヘキサン中に入れた。固体残分を吸引濾
過し、ｎ−ヘキサン及びＭＴＢＥから成る混合物で後洗
浄し、乾燥させた。得られた溶液を真空中で蒸発させ、
残分を珪酸ゲル２００ｇでクロマトグラフィーにかけた
（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル）。ベン
ジルエチルホスファイト６．７ｇが油状物として得られ
た。ＩＲ：２４２０、１２５５、９７０ｃｍ^−１（薄
膜）。

【００８２】Ｃ）前記生成物１８．０ｇを、パラホルム
アルデヒド２．５ｇ及びトリエチルアミン１．２ｍｌ
と、例１Ａ）に記載した方法で反応させた。珪酸ゲル２
００ｇでのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチルエ
ステル）により、ベンジルエチルヒドロキシメチルホス
ホネート１６．５ｇが油状物として得られた。ＩＲ：３
３２０、１２３０、１０３０ｃｍ^−１（薄膜）。

【００８３】Ｄ）前記で得られた生成物１２．０ｇを、
２，６−ルチジン６．２ｇ及び無水トリフルオルメタン
スルホン酸９．０ｍｌと、例１Ｂ）に記載した方法で反
応させた。珪酸ゲル２００ｇでのクロマトグラフィー
（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル）によ
り、油状のベンジルエチルホスホノメチルトリフルオル
メチルホスホネート１６．３ｇが得られた。ＩＲ：１４
１０、１２４５、１２１０ｃｍ^−１（薄膜）。

【００８４】Ｅ）ジイソプロピルアミン１６．０８ｍ
ｌ、ｎ−ヘキサン中の１．６モルのｎ−ブチルリチウム
溶液６３．８ｍｌ及びシクロペンタンカルボン酸５．３
ｍｌから、シクロペンタンカルボン酸のジアニオンを、
例１Ｃ）に記載した方法で製造し、そこに記載した方法
で、前記のＤ）で得られた生成物１６．０ｇと反応させ
た。粗生成物を珪酸ゲル３００ｇでクロマトグラフィー
にかけ（溶離剤：先ずｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステ
ル１：１、これは漸次、純粋の酢酸エチルエステルに代
えた）、純粋の油状の１−（ベンジルエチルホスホノメ
チル）−１−シクロペンタンカルボン酸７．１ｇが得ら
れた。ＩＲ：２９５０、１７２０、１２１０、１１７
５、１０１０ｃｍ^−１（薄膜）。

【００８５】Ｆ）前記で得られた酸３．１ｇを、（３
Ｓ）−３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジ
ルエステル（製造は例１Ｆ参照）３．２ｇ、Ｎ−メチル
モルホリン３．３ｍｌ、ヒドロキシベンゾトリアゾール
１．３５ｇ及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ’−エチルカルボジイミド−塩酸塩３．８ｇと、例１
Ｇ）に記載した方法で反応させた。珪酸ゲル２００ｇで
のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチルエステル）
により、表題化合物２．３ｇが粘性油状物として得られ
た。ＩＲ：３４１０、２９４０、１７３５、１６６０、
１２３０、１０２０ｃｍ^−１（ＫＢｒ）；［α］^２０ _Ｄ
＝−１２１．６°（ｃ＝０．４９５、メタノール中）。

【００８６】例４：（３Ｓ）−３−（１−ベンジルエチ
ルホスホノメチル−シクロペンタン−１−カルボニルア
ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸エチルエステル Ａ）（３Ｓ）−３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸−
ｔ−ブチルエステル（製造は例１Ｅ）参照）５．０ｇ及
びｐ−トルオールスルホン酸３．７５ｇを、トルオール
８０ｍｌ中で、２．５時間脱水器中で煮沸した。その後
に、エタノール合計２００ｍｌを少量づつ加え、生じた
反応混合物を３．５時間還流煮沸した。引き続き、混合
物を真空中で濃縮させ、残分をジクロルメタンに入れ
た。次いで、氷冷炭酸ナトリウム溶液で振出し、有機相
を水で中性になるまで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮させ、残留した残分を乾
燥させた。（３Ｓ）−３−アミノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
１−酢酸エチルエステル３．６ｇが得られた。融点＝１
０６．５〜１０８℃；ＩＲ＝３３５０、３３００、２９
３０、１７３５、１６６０ｃｍ^−１（薄膜）；［α］
^２０ _Ｄ＝−２８８．４°（ｃ＝０．５、メタノール
中）。

【００８７】Ｂ）１−（ベンジルエチルホスホノメチ
ル）−１−シクロペンタンカルボン酸（製造は例３Ｅ）
参照）３．１ｇを、前記で得た生成物２．６ｇ、Ｎ−メ
チルモルホリン３．３ｍｌ、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール１．３５ｇ及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド−塩酸塩３．８ｇ
と、例１Ｇ）に記載した方法で反応させた。珪酸ゲル２
００ｇでのクロマトグラフィーにより（溶離剤：先ずｎ
−ヘキサン／酢酸エチルエステル１：１、これは連続的
に組成３：７にまで変化させた）、表題化合物３．７ｇ
が粘性油状物として得られた。ＩＲ＝３４１０、２９５
０、１７３５、１６６０ｃｍ^−１（薄膜）；［α］^２０
_Ｄ＝−１１３．６°（ｃ＝０．６３９、メタノール
中）。

【００８８】例５：（３Ｓ）−３−（１−エチルホスホ
ノメチル−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン−１−酢酸エチルエステル （３Ｓ）−３−（１−ベンジルエチルホスホノメチル−
シクロペンタン−１−カルボニルアミノ）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−１−酢酸エチルエステル（製造は例４参照）
３．２ｇに、活性炭上の５％のパラジウム触媒１．０ｇ
を加え、水素圧２．２バールで例２）に記載した方法で
水素添加した。精製により、表題化合物２．４ｇが発泡
樹脂として得られた。ＩＲ＝３４００、２９５０、１７
４０、１６５０ｃｍ^−１（ＫＢｒ）；［α］^２０ _Ｄ＝−
１６２．０°（ｃ＝０．３２４、メタノール中）。

【００８９】例６：（３Ｓ）−３−［１−（ピバロイル
オキシメチル−エチルホスホノメチル）−シクロペンタ
ン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸
エチルエステル （３Ｓ）−３−（１−エチルホスホノメチル−シクロペ
ンタン−１−カルボニルアミノ）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
１−酢酸エチルエステル（製造は例５参照）０．６ｇ
を、ＤＭＦ２０ｍｌ中に水分遮断下で溶かし、引き続き
トリエチルアミン１．８６ｍｌ、ピバロイルオキシメチ
ルクロリド０．８８ｍｌ及びジメチルアミノピリジン
０．１ｇを加えた。更に、反応混合物を１晩撹拌し、溶
剤を減圧下で蒸発させ、残分をジクロルメタン中に入れ
た。有機相を水で洗浄し、引き続き硫酸ナトリウム上で
乾燥させた。真空中での濃縮により粗生成物が得られ、
これを珪酸ゲル５０ｇでの精製のためにクロマトグラフ
ィーにかけた（溶離剤：最初はｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ルエステル３：７、ここでエステル分を漸次１００％に
高めた）。表題化合物１８８ｍｇが油状物として得られ
た。ＩＲ＝１７４０、１６５０ｃｍ^−１（ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２）；［α］^２０ _Ｄ＝−１２４．１°（ｃ＝０．２２
８、メタノール中）。

【００９０】例７：（３Ｓ）−３−［１−（５−インダ
ニルエチルホスホノメチル）−シクロペンタン−１−カ
ルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸エチルエス
テル （３Ｓ）−３−（１−エチルホスホノメチル−シクロペ
ンタン−１−カルボニルアミノ）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
１−酢酸エチルエステル（製造は例５参照）４８０ｍｇ
を、無水ジクロルメタン１０ｍｌ中に溶かし、トリエチ
ルアミン０．２８ｍｌを加えた。この溶液を−５０℃ま
で冷却し、次いで、塩化オキサリル０．０９ｍｌを加え
た。引き続き、反応混合物に５−インダノール２００ｍ
ｇを−５０℃で加え、０℃まで加温し、室温で更に５時
間撹拌した。有機相を水で洗浄し、分離し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。珪酸ゲル８０
ｇでのクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢
酸エチルエステル１：１、ここで溶剤比を連続的に１：
４まで変化させた）及び高真空中での乾燥により、表題
化合物２２０ｍｇが粘性樹脂として得られた。ＩＲ＝１
７４０、１６５５ｃｍ^−１（ＣＨ_２Ｃｌ_２）；［α］
^２０ _Ｄ＝−１３５．１°（ｃ＝０．２０５、メタノール
中）。

【００９１】例８：（３Ｓ）−３−（１−ベンジルエチ
ルホスホノメチル−シクロペンタン−１−カルボニルア
ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエス
テル １−（ベンジルエチルホスホノメチル）−１−シクロペ
ンタンカルボン酸（製造は例３Ｅ）参照）５．０ｇを、
（３Ｓ）−３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−
ｔ−ブチルエステル（製造は例１Ｅ参照）５．１５ｇ、
Ｎ−メチルモルホリン４．１ｍｌ、ヒドロキシベンゾト
リアゾール２．０ｇ及びＮ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド−塩酸塩６．３ｇ
と、例１Ｇ）に記載した方法により反応させた。得られ
た粗生成物を、珪酸ゲル２００ｇでクロマトグラフィー
にかけた（溶離剤：先ずｎ−ヘキサン／酢酸エチルエス
テル１：１、次いで純粋なエステル）。表題化合物２．
６ｇが発泡樹脂として得られた。ＩＲ＝３４１０、３３
５０、１７３５、１６５５ｃｍ^−１；［α］^２０ _Ｄ＝−
１１８．１°（ｃ＝０．６０９、メタノール中）。

【００９２】例９：（３Ｓ）−３−（１−エチルホスホ
ノメチル−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル Ａ）１−（ベンジルエチルホスホノメチル）−１−シク
ロペンタンカルボン酸（製造は例３Ｅ参照）３．５ｇ
を、エタノール１５０ｍｌ中に溶かし、活性炭上の５％
のＰｄ触媒１．０ｇを加えた。次いで、水素圧２．１バ
ールで４時間水素添加した。２回濾過して触媒を除去
し、真空中で蒸発させ、高真空中で乾燥させた。油状の
１−エチルホスホノメチル−１−シクロペンタンカルボ
ン酸２．６０ｇが得られ、これはそれ以上精製しないで
反応された。

【００９３】Ｂ）前記で得られた生成物２．６ｇを無水
ジクロルメタン１００ｍｌ中に水分遮断下で溶かし、カ
ルボニルジイミダゾール３．５ｇ及び（３Ｓ）−３−ア
ミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル
（製造は例１Ｆ参照）３．５６ｇを加え、１晩撹拌し
た。引き続き、飽和硫酸水素カリウム水溶液上に注ぎ、
有機相を水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させた。得られた粗生成物を珪酸ゲル１５０ｇで
のクロマトグラフィーにかけた（溶離剤：先ず酢酸エチ
ルエステル、これに漸次ジクロルメタンを溶剤比１：１
まで混合させた）。生成物フラクションを真空中で乾燥
させた後に、表題化合物１．４ｇが固体泡状物として得
られた。ＩＲ：３４１０、１７４０、１６４５ｃｍ^−１
（ＫＢｒ）；［α］^２０ _Ｄ＝−１３０．７°（ｃ＝０．
３３９、メタノール中）。

【００９４】例１０：（３Ｓ）−３−（１−ジエチルホ
スホノメチル−１−シクロペンタン−１−カルボニルア
ミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル Ａ）ジエチルホスファイト６９．０５ｇを、パラホルム
アルデヒド１４．５ｇ及びトリエチルアミン６．９６ｍ
ｌと、例１Ａ）に記載した方法と同様に反応させた。ジ
エチルヒドロキシメチルホスホネート６６．０２ｇが得
られ、これを高真空中での乾燥後に、付加的に精製しな
いで、更に反応させた。

【００９５】Ｂ）前記で得られたホスホネート２１．０
２ｇ、２，６−ルチジン１５．０ｇ及び無水トリフルオ
ルメタンスルホン酸２１．８ｍｌを、例１Ｂ）に記載し
た方法により反応させた。油状のジエチルホスホノメチ
ルトリフルオルメチルスルホネート３２．５ｇが得られ
た。

【００９６】Ｃ）前記で得られたトリフルオルメチルス
ルホネート３０．０ｇを、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの１．６モル溶液１３３ｍｌ及びシクロペンタ
ンカルボン酸１０．８ｍｌと、例１Ｃ）に記載した方法
で反応させた。ジエチルホスホノメチル−１−シクロペ
ンタンカルボン酸１１．１ｇが得られた。ＩＲ：２９７
０、１７３０、１２４０、１０３０ｃｍ^−１（薄膜）。

【００９７】Ｄ）前記で得られたカルボン酸誘導体５．
７４ｇを、（３Ｓ）−３−アミノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
１−酢酸ベンジルエステル（製造は例１Ｆ）参照）７．
０５ｇと、例１Ｇ）に記載した方法で反応させた。得ら
れた粗生成物を珪酸ゲルでのクロマトグラフィー（溶離
剤：酢酸エチルエステル）により精製した。表題化合物
７．９５ｇが得られた。ＩＲ＝３４００、１７４５、１
６５０ｃｍ^−１（薄膜）；［α］^２０ _Ｄ＝−１３０．
３°（ｃ＝０．５３８、メタノール中）。

【００９８】例１１：（３Ｓ）−３−（１−ジエチルホ
スホノメチル−シクロペンタン−１−カルボニルアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸 （３Ｓ）−３−（１−ジエチルホスホノメチル−１−シ
クロペンタン−１−カルボニルアミノ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン
−１−酢酸−ベンジルエステル（製造は例１０参照）
５．３ｇを、エタノール２５０ｍｌ中に溶かし、活性炭
上の５％のＰｄ触媒１．５ｇを加え、例２に記載した方
法で水素添加した。表題化合物４．３ｇが得られた。Ｉ
Ｒ＝３３９０、１７３０、１６５０ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）；［α］^２０ _Ｄ＝−１５６．６°（ｃ＝０．５１
４、メタノール中）。

【００９９】例１２：（３Ｓ）−３−（１−ジエチルホ
スホノメチル−シクロペンタン−１−カルボニルアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸エチルエステル （３Ｓ）−３−１−ジエチルホスホノメチル−シクロペ
ンタン−１−カルボニルアミノ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１
−酢酸（製造は例１１参照）２．３４ｇを、ジクロルメ
タン中に、水分遮断下で溶かし、Ｎ−メチルモルホリン
１．６ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６
３ｇ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エ
チルカルボジイミド−塩酸塩２．０ｇ及びエタノール
０．６ｍｌを加え、室温で４時間撹拌した。引き続き、
反応混合物を、順番に、水、硫酸水素カリウム溶液、
水、炭酸水素ナトリウム溶液及び再び水で洗浄した。次
いで、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空中で蒸発させた。生じた生成物を珪酸ゲル２００ｇ
でのクロマトグラフィーにかけ（溶離剤：最初は酢酸エ
チルエステル、後に５％メタノールの混合により補給し
た）、生成物フラクションを濃縮し、真空中で乾燥させ
た。表題化合物１．６ｇが得られた。ＩＲ＝３４１０、
１７４０、１６５０、１２００、１０３０ｃｍ^−１（薄
膜）；［α］^２０ _Ｄ＝−１２６．１°（ｃ＝０．５８
４、メタノール中）。

【０１００】例１３：（３Ｓ）−３−（１−ホスホノメ
チル−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸エチルエステル （３Ｓ）−３−（１−ジエチルホスホノメチル−シクロ
ペンタン−１−カルボニルアミノ）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−１−酢酸エチルエステル（製造は例１２参照）１．３
ｇを、窒素ガス雰囲気下で無水ジクロルメタン１３ｍｌ
中に溶かした。ブロムトリメチルシラン０．５ｍｌ及び
トリエチルアミン０．４ｍｌを氷冷下で加え、１晩撹拌
した。過剰の溶剤を真空中で留去し、残分を水性アセト
ン中で１５分間撹拌した。溶剤の蒸発除去後に、残留し
た残分を、少量のジクロルメタンが添加されたＭＴＢＥ
中に入れ、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン
０．５３ｇを加えた。生じた固体をエタノールから１回
再結晶させ、ここで表題化合物が、融点＝２１０〜２１
３℃のα−メチルベンジルアンモニウム塩として得られ
た。ＩＲ＝２９４０、１７５０、１６５０、１２００、
１０４５ｃｍ^−１（ＫＢｒ）；［α］^２０ _Ｄ＝−１４
１．０°（ｃ＝０．２、メタノール中）。

【０１０１】例１４：（３Ｓ）−３−（１−ホスホノメ
チル−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル （３Ｓ）−３−（１−ジエチルホスホノメチル−１−シ
クロペンタン−１−カルボニルアミノ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン
−１−酢酸ベンジルエステル（製造は例１０参照）３．
８ｇを、ジクロルメタン１０ｍｌ中に溶かし、氷冷下で
トリフルオル酢酸１０．３ｍｌを加え、引き続き、室温
で１８時間撹拌した。溶剤を真空中で留去させ、残留し
た残分をトルオール中に数回入れ、その都度改めて蒸発
させた。得られた粗生成物をジクロルメタン中に溶か
し、水で３回洗浄し、次いで有機相を分離し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で蒸発させた。高真
空中での乾燥により、表題化合物３．０ｇが油状物とし
て得られた。ＩＲ＝３４００、２９５０、１７４５、１
６４０ｃｍ^−１（ＫＢｒ）；［α］^２０ _Ｄ＝−１４６．
５°（ｃ＝０．２、メタ ノール中）。

【０１０２】例１５：（３Ｓ）−３−（１−ジイソプロ
ピルホスホノメチル−シクロペンタン−１−カルボニル
アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステ
ル Ａ）ジイソプロピルホスファイト５０．０ｇ、パラホル
ムアルデヒド８．５ｇ及びトリエチルアミン４．０ｍｌ
を、例１Ａ）に記載した方法で反応させた。粗生成物を
珪酸ゲルでのクロマトグラフィーにより（溶離剤：ｎ−
ヘキサン／酢酸エチルエステル１：４）、ジイソプロピ
ルメチルホスホネート３７．５ｇが油状物として得ら
れ、これを精製しないで更に反応させた。

【０１０３】Ｂ）前記で得られた化合物１９．６ｇを、
無水トリフルオルメタンスルホン酸１７．４ｍｌ及び
２，６−ルチジン１１．９６ｇと、例１Ｂ）に記載した
方法で反応させた。粗生成物を珪酸ゲルでのクロマトグ
ラフィーにより（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエ
ステル３：７）、ジイソプロピルホスホノメチルトリフ
ルオルメチルホスホネート２７．４ｇが油状物として得
られた。ＩＲ＝２９８０、１４１０、１２０５、１００
０ｃｍ^−１（薄膜）。

【０１０４】Ｃ）前記で得られた化合物２７．４ｇ、シ
クロペンタンカルボン酸１０．０５ｍｌ及びｎ−ヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウムの１．６モル溶液１２０ｍｌ
を、例１Ｃ）に記載した方法により反応させた。粗生成
物を珪酸ゲルでのクロマトグラフィーにかけ（溶離剤：
先ずｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル３：７、これに
エステル成分を徐々に１００％まで増加して添加混合さ
せた）、融点＝５３〜５７℃のジイソプロピルホスホノ
メチル−１−シクロペンタンカルボン酸１０．６ｇが得
られた。

【０１０５】Ｄ）前記で得られた化合物２．０５ｇを、
（３Ｓ）−３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベ
ンジルエステル（製造は例１Ｆ）参照）２．２４ｇと、
例１Ｇ）に記載した方法により反応させた。表題化合物
３．５ｇが油状物として得られた。ＩＲ＝３４１０、１
７３５、１６５０、１２４０、１１８０ｃｍ^−１（薄
膜）；［α］^２０ _Ｄ＝−１２７．５°（ｃ＝０．２８
７、メタノール中）。

【０１０６】例１６：（３Ｓ）−３−（１−ベンジルイ
ソプロピルホスホノメチル−シクロペンタン−１−カル
ボニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸エチルエ
ステル Ａ）ジイソプロピルホスファイト９２．０ｍｌ及びＮａ
ＯＨ２２．２ｇを例３Ａ）に記載した方法で反応させ
た。ナトリウムイソプロピル水素ホスファイト８８．０
ｇが得られ、これをそれ以上精製しないで反応させた。

【０１０７】Ｂ）前記で得られた化合物８８．０ｇ及び
臭化ベンジル３４ｍｌを、例３Ｂ）に記載した方法のよ
り反応させた。ベンジルイソプロピルホスファイト４
６．３ｇが得られ、これをそれ以上精製しないで反応さ
せた。

【０１０８】Ｃ）前記で得られた化合物４６．３ｇを、
パラホルムアルデヒド６．１ｇ及びトリエチルアミン
２．８７ｍｌと、例１Ａ）に記載した方法で反応させ
た。ベンジルイソプロピルヒドロキシメチルホスホネー
ト２４．０ｇが油状物として得られた。ＩＲ＝３３０
０、１２３０、９９５ｃｍ^−１（薄膜）。

【０１０９】Ｄ）前記で得られた化合物２４．０ｇを、
無水トリフルオルメタンスルホン酸１８．０１ｍｌ及び
２，６−ルチジン１３．５７ｍｌと、例１Ｂ）に記載し
た方法で反応させた。ベンジルイソプロピル−ホスホノ
メチルトリフルオルメチルスルホネート３２．５ｇが油
状物として得られた。ＩＲ＝２９８０、１４１０、１２
４５、１０００ｃｍ^−１（薄膜）。

【０１１０】Ｅ）前記で得られた化合物３２．５ｇ、シ
クロペンタンカルボン酸９．６５ｍｌ及びｎ−ヘキサン
中のｎ−ブチルリチウムの１．６モル溶液１３．４ｍｌ
を、例１Ｃ）に記載した方法で反応させた。粗生成物を
珪酸ゲルでクロマトグラフィーにかけ（溶離剤：先ずｎ
−ヘキサン／酢酸エチルエステル１：１、次いで純粋の
エステル、次いでイソプロパノール５容量％を含有する
酢酸エチルエステル）、１−ベンジルイソプロピルホス
ホノメチル−１−シクロペンタンカルボン酸７．０ｇが
得られ、これをそれ以上精製しないで反応させた。

【０１１１】Ｆ）前記で得られた化合物１．２５ｇ及び
（３Ｓ）−３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸エ
チルエステル（製造は例４Ａ）を参照）１．０６ｇを、
例１Ｇ）に記載した方法で反応させた。表題化合物０．
６８ｇが得られた。ＩＲ＝２４００、１７３５、１６５
５、１２００、９８５ｃｍ^−１（薄膜）；［α］^２０ _Ｄ
＝−１２３．０°（ｃ＝０．１、イソプロパノール
中）。

【０１１２】例１７：（３Ｓ）−３−（１−エチルホス
ホノメチル−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル （３Ｓ）−３−（１−ベンジルエチルホスホノメチル−
シクロペンタン−１−カルボニルアミノ）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル（製造は例
８）参照）２．２ｇを、活性炭上の５％のＰｄ触媒１．
０ｇで、例２に記載した方法で、水素圧２．５バールで
水素添加した。表題化合物１．７ｇが得られた。ＩＲ：
３４００、１７３５、１６５０ｃｍ^−１（薄膜）；
［α］^２０ _Ｄ＝−１５８．２°（ｃ＝０．５１ ５、メ
タノール中）。

【０１１３】例１８：（３Ｓ）−３−［１−（ピバロイ
ルオキシメチル−エチルホスホノメチル）−シクロペン
タン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢
酸−ｔ−ブチルエステル （３Ｓ）−３−（１−エチルホスホノメチル−シクロペ
ンタン−１−カルボニルアミノ）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
１−酢酸−ｔ−ブチルエステル（製造は例１７）参照）
０．６ｇを、トリエチルアミン１．７３ｍｌ、ピバロイ
ルオキシメチルクロリド０．８６ｍｌ及びジメチルアミ
ノピリジン０．１ｇと、例６に記載した方法で反応させ
た。珪酸ゲルのクロマトグラフィーにより（溶離剤：酢
酸エチルエステル）、表題化合物３９２ｍｇが粘性樹脂
として得られた。ＩＲ＝１７４０、１６５０ｃｍ
^−１（ＣＨ_２Ｃｌ_２）；［α］^２０ _Ｄ＝−１２２．９°
（ｃ＝０．２５７、メタノール中）。

【０１１４】例２０まで：（３Ｓ）−３−（１−ホスホ
ノメチル−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル：塩
形 Ａ）前記の遊離ホスホン酸９６１ｍｇを、炭酸ナトリウ
ム２１２ｍｇ及び水２０ｍｌと混合した。生じた混合物
を濾過し、得られた濾液を真空中で蒸発させた。得られ
た残分をエタノールから結晶させ、結晶を真空中で６０
℃で１日間乾燥させた。表題化合物のナトリウム塩７５
０ｍｇが得られた。融点＞２７０℃、［α］^２０ _Ｄ＝−
１４１．５°（ｃ＝０．２５、メタノール中）。

【０１１５】Ｂ）前記の遊離ホスホン酸９６１ｍｇをＭ
ＴＢＥ２０ｍｌ中に溶かし、三級ブチルアミン０．４２
ｍｌを加えた。生じた溶液を真空中で蒸発させ、得られ
た残分をＭＴＢＥ／ｎ−ヘキサンから成る混合物に入れ
た。この溶剤混合物中で生成した結晶を分離し、真空中
で６０℃で乾燥させた。表題化合物のアンモニウム塩９
５０ｍｇが得られた。融点＝２１５〜２２０℃；［α］
^２０ _Ｄ＝−１４９．８°（ｃ＝０．２６、メタノール
中）。

【０１１６】前記の実施例に記載した方法により、次の
第３表に挙げた式Ｉの化合物を製造することもできる。

【０１１７】

【表３】

【０１１８】例Ｉ：（３Ｓ）−３−［１−（ピバロイル
オキシメチル−エチルホスホノメチル）−シクロペンタ
ン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−酢酸
−ｔ−ブチルエステルを含有するカプセル剤： カプセル剤を１カプセル当たり次の組成で製造した：
（３Ｓ）−３−［１−（ピバロイルオキシメチル−エチ
ルホスホノメチル）−シクロペンタン−１−カルボニル
アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−ベン ズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル ２０ｍｇ トウモロコシ澱粉 ６０ｍｇ 乳糖 ３０１ｍｇ 酢酸エチルエステル 適宜量 作用物質、トウモロコシ澱粉及び乳糖を、酢酸エチルエ
ステルを用いて、均一のパスタ状の混合物に加工した。
このパスタ状物を粉砕し、生じた顆粒を適当な金属板上
に置き、溶剤の除去のために、４５℃で乾燥させた。乾
燥顆粒を粉砕機に送り、その他の次の助剤： タルク ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシ澱粉 ９ｍｇ と混合機中で混合させ、その後に、４００ｍｇ詰めのカ
プセル（＝カプセルサイズ０）中に充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イェルク マイル ドイツ連邦共和国 バーズィングハウゼン クルスブリンク １ (72)発明者 ディルク トルメーレン ドイツ連邦共和国 レーデン タールヴェ ーク ３ (72)発明者 ミヒャエル ヴルル ドイツ連邦共和国 シュロス リックリン ゲン ブローザンクシュトラーセ ７

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ^１は、水素原子又は生物学的に変化しやすい
   ホスホン酸エステルを形成する基を表わし、Ｒ^２は、水
   素原子又は生物学的に変化しやすいホスホン酸エステル
   を形成する基を表わし、かつＲ^３は、水素原子又は生物
   学的に変化しやすいカルボン酸エステルを形成する基を
   表わす］の化合物及び式Ｉの酸の生理学的に認容性の
   塩。
2. 【請求項２】 式中のＲ^３は、水素原子又は低級アルキ
   ル基を表わす、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の、薬物学的に有効量の
   １種の化合物及び常用の製薬学的助剤及び／又は賦形剤
   を含有する薬剤。
4. 【請求項４】 一般式Ｉ： 【化２】 ［式中、Ｒ^１は、水素原子又は生物学的に変化しやすい
   ホスホン酸エステルを形成する基を表わし、Ｒ^２は、水
   素原子又は生物学的に変化しやすいホスホン酸エステル
   を形成する基を表わし、かつＲ^３は、水素原子又は生物
   学的に変化しやすいカルボン酸エステルを形成する基を
   表わす］の化合物及び式Ｉの酸の生理学的に認容性の塩
   を製造するに当たり、 ａ）一般式ＩＶ： 【化３】 ［式中、Ｒ^１０１及びＲ^２０１は、相互に無関係で、各
   々水素原子又はホスホン酸保護基を表わし、Ｒ
   ^３０２は、カルボン酸保護基を表わす］の化合物の製造
   のために、一般式ＩＩ： 【化４】 ［式中、Ｒ^１０１及びＲ^２０１は前記のものである］の
   化合物を、一般式ＩＩＩ： 【化５】 ［式中、Ｒ^３０２は前記のものである］の化合物と反応
   させ、Ｒ^１０１及び／又はＲ^２０１が水素原子を表わす
   場合には、１又は数個の遊離のホスホン酸官能基を、所
   望の場合には、一般式Ｖａ及び／又はＶｂ： Ｒ^１１０−Ｙ （Ｖａ） Ｒ^２１０−Ｙ （Ｖｂ） ［式中、Ｒ^１１０及びＲ^２１０は、各々生物学的に変化
   しやすいホスホン酸エステルを形成する基を表わし、Ｙ
   はヒドロキシ基又は離脱可能な離脱基を表わす］の化合
   物でのエステル化によって、生物学的に変化しやすいホ
   スホン酸エステル基に変換させ、かつ ｂ）式ＩＶの化合物中の、保護基Ｒ^１０１、Ｒ^２０１及
   び／又はＲ^３０２が、所望の生物学的に変化しやすいエ
   ステルを形成する基ではない場合には、これらを同時に
   又は個々に任意の順番で順次に離脱させ、かつ所望の場
   合には、遊離のホスホン酸官能基を式Ｖａ又はＶｂの化
   合物でエステル化させ、かつ／又は遊離のカルボン酸官
   能基を、一般式Ｖｃ： Ｒ^３１０−Ｙ （Ｖｃ） ［式中、Ｒ^３１０は生物学的に変化しやすいカルボン酸
   エステルを形成する基を表わし、Ｙは前記のものであ
   る］の化合物でエステル化させることによって、各々遊
   離する酸官能基を生物学的に変化しやすいエステル基に
   変換させ、かつ所望の場合には、式Ｉの酸をその生理学
   的に認容性の塩に変換させるか、又は式Ｉの酸の塩を遊
   離の化合物に変換させることを特徴とする、一般式Ｉの
   化合物又は式Ｉの酸の生理学的に認容性の塩の製法。