PL184336B1 - Pochodne kwasu benzazepino-, benzoksazepino-i benzotiazepino-N-octowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze - Google Patents
Pochodne kwasu benzazepino-, benzoksazepino-i benzotiazepino-N-octowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki leczniczeInfo
- Publication number
- PL184336B1 PL184336B1 PL96313433A PL31343396A PL184336B1 PL 184336 B1 PL184336 B1 PL 184336B1 PL 96313433 A PL96313433 A PL 96313433A PL 31343396 A PL31343396 A PL 31343396A PL 184336 B1 PL184336 B1 PL 184336B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- acid
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical class N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- XRLMLYLZTZPLHZ-UHFFFAOYSA-N O1N=CC=CC2=CC=CC=C12.S1N(CC(=O)O)CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12.S1N(CC(=O)O)CC=CC2=CC=CC=C21 XRLMLYLZTZPLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 140
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 97
- -1 dioxolanylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 139
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 59
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 30
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 13
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 11
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 11
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 11
- 102100029112 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 11
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 7
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 6
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 5
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 5
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102400000988 Met-enkephalin Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 4
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZASJDMMNNYDET-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenylbutyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC1(C(O)=O)CC(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=CC=CC=C1 WZASJDMMNNYDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTCTZPXAQOMDEI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)C(N)CCC2=CC=CC=C21 JTCTZPXAQOMDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBCAAYDVTICXNA-UHFFFAOYSA-N 2-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound COP(=O)(OC)C(C(O)=O)C(C)(C)C YBCAAYDVTICXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ZISWRXJZUKDIOO-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(CCCO)C=C1OC ZISWRXJZUKDIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 102400000687 Big endothelin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800001398 Big endothelin-1 Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 2
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- HZZGDPLAJHVHSP-GKHTVLBPSA-N big endothelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CN=CN1 HZZGDPLAJHVHSP-GKHTVLBPSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NTAADJSOMUOVQY-ZDUSSCGKSA-N (2r)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-(2-nitrophenyl)sulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NTAADJSOMUOVQY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- RKULNJIYYVYDMF-ZDUSSCGKSA-N (2r)-3-(2-aminophenyl)sulfanyl-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1SC[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O RKULNJIYYVYDMF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- PMDFZPHGVXNDOE-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(2-nitrophenoxy)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)COC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PMDFZPHGVXNDOE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BXPNIFICXLSCDW-JTQLQIEISA-N (2s)-3-(2-aminophenoxy)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)COC1=CC=CC=C1N BXPNIFICXLSCDW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSPKRUNMHMICQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCBr)C=C1 JXSPKRUNMHMICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUQBXLFOGUXTLX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxycarbonyl-4-phenylbutyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC1(C(O)=O)CC(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 LUQBXLFOGUXTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLJVPWLFMQWML-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenoxy)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]butyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC1(C(O)=O)CC(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC1=CC=C(F)C=C1 PYLJVPWLFMQWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBRHCMAUNJIELM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzazepin-1-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 JBRHCMAUNJIELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOPJDSHVNPHT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2NC(=O)C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O SMZOPJDSHVNPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXDVBQOOFMERJY-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)hexanoic acid Chemical group CCCCC(CBr)C(O)=O QXDVBQOOFMERJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWPIQFQRIUHBO-ZDUSSCGKSA-N 2-[(3r)-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O HQWPIQFQRIUHBO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JTCTZPXAQOMDEI-VIFPVBQESA-N 2-[(3s)-3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N)CCC2=CC=CC=C21 JTCTZPXAQOMDEI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YDCUYIVPNNSRHZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-(2-phenylethyl)propanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)(C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 YDCUYIVPNNSRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMXPGCGROVEPID-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(Br)CCC2=CC=CC=C21 JMXPGCGROVEPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical group C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N Met-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021205 NaH2PO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- QFAADIRHLBXJJS-ZAZJUGBXSA-N amastatin Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)[C@H](O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O QFAADIRHLBXJJS-ZAZJUGBXSA-N 0.000 description 1
- 108010052590 amastatin Proteins 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- IDIPWEYIBKUDNY-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IDIPWEYIBKUDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- DLYDXCYTSDYGTJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl)acetate Chemical compound O=C1C(N)CCC2=CC=CC=C2N1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DLYDXCYTSDYGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000020554 continuous leakage of urine Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LMFLGETWXFOVMQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-phenylethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 LMFLGETWXFOVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZKCMPZWPHMAF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O URZKCMPZWPHMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCEAZWWUDCMUQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylidene-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CCC1=CC=CC=C1 LCEAZWWUDCMUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;potassium Chemical compound [K].C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical group CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVJDMAHGIQELJJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(=NO)C(Br)CCC2=C1 QVJDMAHGIQELJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical class OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- QTEDVVHLTMELTB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl)acetate Chemical compound C1CC(N)C(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C2=CC=CC=C21 QTEDVVHLTMELTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALASGIYOCZDMR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-dimethoxyphosphoryl-4-(4-fluorophenoxy)butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(P(=O)(OC)OC)CCOC1=CC=C(F)C=C1 NALASGIYOCZDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAZYDWOWLRDDRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)OC(C)(C)C SAZYDWOWLRDDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMWVUWLBLWBQDS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCBr RMWVUWLBLWBQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGPVVHDDGCCRBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-dimethoxyphosphorylpentanoate Chemical compound COC1=CC=C(C(C)CC(C(=O)OC(C)(C)C)P(=O)(OC)OC)C=C1OC KGPVVHDDGCCRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYWSSUZHCLMOZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-fluorophenoxy)-2-methylidenebutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(=C)CCOC1=CC=C(F)C=C1 MKYWSSUZHCLMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPHEUUFTOGKNY-JTQLQIEISA-N tert-butyl n-[(3s)-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzoxazepin-3-yl]carbamate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)COC2=CC=CC=C21 STPHEUUFTOGKNY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical group CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1 . Pochodne kwasu benzazepino-, benzoksa- zepino- i benzotiazepino-N-octowego o ogól- nym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe C1 -C4-alkoksy-C l -C4 -alkilowa, w której grupa C1 C4 -alkoksylowa jest podstawiona przez grupe C1 C4 -alkoksyIowa, oznacza grupe fe- nylo-C1 -C4 -alkilowa albo fenyloksy-C1 -C4 - -alkilowa, która ewentualnie w pierscieniu fenylowym moze byc podstawiona przez grupe C1C4 -alkilowa, grupe C1 -C4 -alkoksylowa albo chlorowiec, albo oznacza grupe naftylo-C1 -C4 - -alkilowa, A oznacza CH2, O albo S, R2 oznacza atom wodoru albo chlorowca, R3 oznacza atom wodoru albo chlorowca, R4 oznacza atom wodoru albo grupe tworzaca biolabilny ester, a R3 oznacza atom wodoru albo grupe tworzaca biolabilny ester, oraz fizjologicznie dopuszczalne sole kwasów o wzorze 1 . WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne kwasu benzazepino-, benzoksazepino- i benzotiazepino-N-octowego, które w pozycji a w stosunku do atomu azotu zawierają grupę okso i w położeniu 3 są podstawione grupą 1-(karboksyalkilo)-cyklopentylokarbonylo-ammową, oraz ich sole i biolabilne estry, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze.
Celem wynalazku jest rozwijanie nowych związków benzazepinowych, benzoksazepinowych i benzotiazepinowych o cennych właściwościach farmakologicznych. Ponadto zadaniem wynalazku jest rozwijanie nowych farmaceutycznych substancji czynnych nadających się do stosowania w leczeniu niewydolności serca.
Stwierdzono, że nowe, zawierające w położeniu 3 ewentualnie zestryfikowaną grupę 1-(karboksyalkilo)-cyklopentylokarbonyloaminową pochodne kwasu benzazepino-, benzoksazepino- i benzotiazepino-N-octowego według wynalazku wykazują cenne, działające na serce właściwości farmakologiczne i wysoką aktywność hamującą wobec obojętnej endopeptydazy, o korzystnym profilu działania, w związku z czym zmniejszają one występujące przy niewydolności serca wysokie sercowe ciśnienie wypełniania i w ten sposób mogą odciążać serce i wpływać na wzmocnienie diurezy.
Wynalazek dotyczy więc nowych związków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę CrC4-alkoksy-CrC4-alkilową, w której grupa CrC.4-alkoksylowa jest podstawiona przez grupę CrC4-alkoksylową, oznacza grupę fenylo-CpC^alkilową albo fenyloksy-CrC4-alkilową, która ewentualnie w pierścieniu fenylowym może być podstawiona przez grupę C, ^-alkilową, grupę C ^-alkoksylową albo chlorowiec, albo oznacza grupę naftylo-CrC4-alkilową, A oznacza CH2, o albo S, R2 oznacza atom wodoru albo chlorowca, R3 oznacza atom wodoru albo chlorowca, R4 oznacza atom wodoru albo grupę tworzącą biolabilny ester, a R5 oznacza atom wodoru albo grupę tworzącą biolabilny ester, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli kwasów o wzorze 1.
Jeżeli w związkach o wzorze 1 podstawniki oznacząjąlub zawierają grupy C,-C4-alkilowe lub alkoksylowe, to mogą one być proste lub rozgałęzione i zawierają 1-4, korzystnie 1-2 atomy węgla i oznaczają w szczególności grupę metylową lub metoksylową. Jeżeli podstawniki oznaczają chlorowiec albo zawierają podstawniki chlorowcowe, to w szczególności bierze się pod uwagę fluor, chlor albo brom, korzystnie fluor albo chlor.
W związkach o wzorze 1 symbol A oznacza grupę metylenową, atom tlenu lub siarki, A korzystnie oznacza grupę metylenową.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać w pierścieniu fenylowym podstawniki R2 i R3. Korzystnie obydwa podstawniki R2 i R3 albo jednak co najmniej jeden z tych podstawników oznacza atom wodoru.
R1 korzystnie oznacza grupę zawierającą pierścień aromatyczny, na przykład ewentualnie podstawioną grupę fenylo-C ^-alkilową albo fenyloksy-C1 ^-alkilową, w której łańcuch alkilowy może zawierać 1-4, korzystnie 1-2 atomy węgla. W szczególności R1 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenyloetylową, która jest ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawiona przez
184 336 chlorowiec, CrC4-grupę alkoksylową albo grupę CrC4-alkilową, albo oznacza grupę naftyloetylową. Jeżeli R1 oznacza grupę Cj-C4-alkoksy-CrC4-alkilową podstawioną przez grupę CrC4-alkoksylową, to stanowi ona korzystnie grupę CrC4-alkoksymetylową, w której grupa alkoksylową zawiera 1-4, korzystnie 1-2 atomy węgla ijest podstawiona przez grupę CrC4-alkoksylową, zwłaszcza grupę metoksylową.
Związki o wzorze 1 są ewentualnie zestryfikowanymi pochodnymi kwasów dikarboksylowych. W zależności od formy aplikowania korzystne sąbiolabilne monoestry, zwłaszcza związki, w których R4 oznacza grupę tworzącą biolabilny ester, a R5 oznacza atom wodoru, albo kwasy dikarboksylowe, przy czym te ostatnie nadają się zwłaszcza do aplikowania dożylnego.
Jako tworzące biolabilne estry grupy R4 i R5 nadają się grupy C ^-alkilowe, ewentualnie podstawione w pierścieniu fenylowym przez grupę CrC4-alkilowąalbo przez związany z dwoma sąsiednimi atomami węgla łańcuch CrC4-alkilenowy grupy fenylowe albo fenylo-C1-C3-niższe alkilowe, w pierścieniu dioksolanowym ewentualnie przez CrC4-alkil podstawione grupy dioksolanylometylowe albo ewentualnie przy grupie oksymetylowej przez CpC4-alk.1l podstawione grupy C2-C6-alkanoiloksymetylowe. Jeżeli tworząca biolabilny ester grupa R4 lub R5 oznacza grupę CrC4-alkilową, to może ona korzystnie oznaczać nierozgałęzioną grupę alkilową o 1-4, korzystnie 2 atomach węgla. Jeżeli tworząca biolabilny ester grupa oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylo-CrC4-alkilową, to jej łańcuch alkilenowy może zawierać 1-3, korzystnie 1 atomów węgla. Jeżeli pierścień fenylowy jest podstawiony przez łańcuch C3-C4-alkilenowy, to zawiera on 3-4, zwłaszcza 3 atomy węgla. Jako zawierające grupę fenylową podstawniki R4 i/lub R5 nadają się zwłaszcza grupy fenylowe, benzylowe lub indanylowe. Jeżeli R4 i/lub R5 oznaczają ewentualnie podstawioną grupę alkanoiloksymetylową, to jej grupa alkanoiloksylowa może zawierać 2-6, korzystnie 3-5 atomów węgla i jest korzystnie rozgałęziona i może oznaczać na przykład grupę pi-waloiloksymetylową (= III-rz.butylokarbonyloksymetylową).
Według wynalazku nowe związki o wzorze 1 oraz ich sole otrzymuje się w ten sposób, że w znany sposób kwasy o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, a R4* oznacza grupę chroniącą kwas, albo ich reaktywne pochodne kwasowe poddaje się reakcji z aminami o ogólnym wzorze 3, w którym R2, R3 i A mają znaczenie wyżej podane, a R5a oznacza grupę chroniącą kwas, otrzymując amidy o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R4a, r5 i A mająznaczenie wyżej podane, i w związkach o wzorze 4 grupy chroniące kwas R4a i R5a, o ile nie stanowią one żądanej grupy tworzącej biolabilny ester, odszczepia się równocześnie albo kolejno w dowolnej kolejności i ewentualnie uwolnioną grupę kwasową estryfikuje się za pomocą alkoholu o ogólnym wzorze 5 albo odpowiedniej reaktywnej pochodnej o ogólnym wzorze 5a, w którym R6 oznacza grupę tworzącą biolabilny ester, a X oznacza odszczepialną grupę reaktywną, i otrzymane kwasy ewentualnie przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalne sole albo sole kwasów o wzorze 1 przeprowadza się w wolne kwasy.
Jako fizjologicznie dopuszczalne sole kwasów dikarboksylowych albo monoestrów o wzorze 1 bierze się pod uwagę sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych albo sole amonowe, na przykład sole sodowe lub potasowe albo sole z fizjologicznie dopuszczalnymi, farmakologicznie obojętnymi aminami organicznymi, takimi jak na przykład dietyloamina lub Ill-rz. butyloamina.
Związki o wzorze 1 zawierają dwa chiralne atomy węgla, a mianowicie zawierający amidowy łańcuch boczny atom węgla w pozycji 3 szkieletu pierścieniowego i zawierający resztę R1 atom węgla amidowego łańcucha bocznego. Związki te mogą więc występować w kilku optycznie czynnych postaciach stereoizomerycznych albo w postaci racematu. Wynalazek obejmuje zarówno mieszaniny racemiczne jak i izomerycznie czyste związki o wzorze 1.
Reakcję kwasów o wzorze 2 z aminami o wzorze 3 do amidów o wzorze 4 można prowadzić metodami znanymi dla tworzenia grup amidowych za pomocą aminoacylowania. Jako środki acylujące można stosować kwasy o wzorze 2 albo ich reaktywne pochodne. Jako reaktywne pochodne bierze się zwłaszcza pod uwagę mieszane bezwodniki kwasowe i halogenki kwasowe. I tak można na przykład stosować chlorki kwasowe albo bromki kwasowe kwasów
184 336 o wzorze 2 albo mieszane estry kwasów o wzorze 2 z organicznymi kwasami sulfonowymi, na przykład z niższymi kwasami alkanosulfonowymi, takimi jak na przykład kwas metanosulfonowy albo z aromatycznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak np. kwas benzenosulfonowy albo przez niższy alkil lub chlorowiec podstawione kwasy benzenosulfonowe, np. kwasy toluenosulfonowe lub kwasy bromobenzenosulfonowe. Acylowanie można prowadzić w objętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w temperaturze od -20°C do temperatury pokojowej. Jako rozpuszczalniki stosuje się zwłaszcza chlorowcowane węglowodory, takie jak dichlorometan albo aromatyczne węglowodory, takie jak benzen lub toluen, albo etery cykliczne, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan albo mieszaniny tych rozpuszczalników.
Acylowanie można prowadzić korzystnie, zwłaszcza jeżeli jako środek acylujący stosuje się mieszany bezwodnik kwasów o wzorze 2 z kwasem sulfonowym, w obecności środka wiążącego kwas. Jako środki wiążące kwas stosuje się zasady rozpuszczalne w mieszaninie reakcyjnej, zwłaszcza zasady organiczne, takie jak niższe III-rz.aikiloaminy i pirydyny, takie jak np. trietyloamina, tripropyloamina, pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, 4-dietyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna. Stosowane w nadmiarze zasady organiczne można stosować równocześnie jako rozpuszczalniki.
Korzystnie można otrzymywać mieszane bezwodniki kwasowe kwasów o wzorze 2 z organicznymi kwasami sulfonowymi in situ przez reakcję kwasów o wzorze 2 z halogenkiem kwasowym, zwłaszcza chlorkiem kwasowym organicznego kwasu sulfonowego i bez wyodrębniania bezpośrednio poddawać dalszej reakcji ze związkami aminowymi o wzorze 3.
Jeżeli jako środki acylujace stosuje się same kwasy o wzorze 2, to reakcję związków aminowych o wzorze 3 z kwasami o wzorze 2 można też korzystnie prowadzić w obecności reagentu sprzęgającego znanego z chemii peptydówjako odpowiedni do tworzenia amidu. Jako przykłady reagentów sprzęgających, które ułatwiajątworzenie amidu wolnych kwasów przez to, że reagują z kwasem in situ z wytworzeniem reaktywnej pochodnej kwasowej, wymienia się zwłaszcza alkilokarbodiimidy, np. cykloalkilokarbodiimidy, takie jak dicykloheksylokarbodiimid albo 1 -etylo-3-[3-(dimetyłoamino)-propylo]-karbodiimid, karbonylodiimidazol i sole N-niższe alkilo-2-chlorowcopirydyniowe, zwłaszcza halogenki lub tosylany, korzystnie jodek N-metylo-2-chloropirydyniowy (patrz np. Mukaijama, Angewandte Chemie 91, str. 789-812). Reakcję w obecności reagentu sprzęgającego można prowadzić korzystnie w temperaturze od -30 do +50°C z zastosowaniem rozpuszczalników, takich jak chlorowcowane węglowodory i/lub rozpuszczalniki aromatyczne, ewentualnie w obecności aminy wiążącej kwas.
Od otrzymanych w reakcji związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3, związków o wzorze 4 można w znany sposób odszczepiać grupy ochronne R4a i R5a, o ile nie stanowią pożądanych w związkach o wzorze 1 grup tworzących biolabilny ester.
Jako grupy ochronne R4a i R5a można stosować zwykłe grupy chroniące funkcję kwasową, które następnie znowu odszczepia się znanymi metodami. Odpowiednie grupy ochronne znane są na przykład z publikacji McOmie, “Protective Groups in Organie Chemistry”, Plenum Press i Greene, “Protective Groups in Organie Synthesis” Wiley Interscience Publication.
W przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R4 i R5 sąjednakowe, korzystnie stosuje się jednakowe grupy ochronne R4a i R5a w związkach wyjściowych o wzorze 2 i 3.
W przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R4 i R5 mają różne znaczenie, korzystnie stosuje się w związkach wyjściowych o wzorze 2 i 3 różne grupy ochronne, które w różnych warunkach w znany sposób można znów odszczepiać selektywnie. Jako przykłady trzech grup ochronnych dających się odszczepiać w różnych warunkach wymienia się:
1. estry metylowe lub etylowe, które można łatwo rozszczepiać w warunkach zasadowych, które są jednak znacznie trwalsze w warunkach kwasowych lub wobec hydrogenolizy,
2. estry III-rz.butylowe, które można łatwo rozszczepiać za pomocą kwasów, lecz które są znacznie trwalsze w warunkach zasadowych lub wobec hydrogenolizy i
3. estry benzylowe, które można łatwo rozszczepiać hydrogenolitycznie, lecz także w warunkach zasadowych, lecz które są znacznie trwalsze w warunkach kwasowych.
184 336
W przypadku wytwarzania na przykład związków kwasów dikarboksylowych o wzorze 1, w którym obydwa podstawniki R4 i R5 oznaczają wodór, jako grupy ochronne R4a i R5a stosuje się korzystnie grupy ochronne dające się odszczepiać kwasowo, n a przykład grupy III-rz.butylowe, a otrzymane przez reakcję związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3 związki estrów IH-rz.butylowych o wzorze 4 rozszczepia się następnie przez traktowanie kwasem. Rozszczepianie można prowadzić np. przez traktowanie kwasem trifluorooctowym jak o takim albo roztworem kwasu trifluorooctowego w chlorowcowanym węglowodorze, na przykład dichlorometanie, albo przez traktowanie za pomocą gazowego HC1 w rozpuszczalniku organicznym obojętnym w7 warunkach reakcj,, na przykład w octanie etylu . Reakcję prowadzi się w temperaturze od -25°C do temperatury pokojowej.
W przypadku wytwarzania na przykład związków kwasu monokarboksylowego o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę tworzącą biolabilny ester, a R5 oznacza atom wodoru, jako związki wyjściowe o wzorze 2 można stosować związki, w których R4a oznacza już żądaną grupę tworzącą biolabilny ester, np. grupę etylową, a jako grupę ochronną R5a w związkach o wzorze 3 stosuje się grupy ochronne, które ulegają rozszczepieniu w warunkach, w których grupa R4-OCOnie ulega rozszczepieniu. Jeżeli grupą R4-OCO-jest względnie trwała w środowisku kwaśnym grupa estru etylowego, to jako grupy ochronne R5a nadają się na przykład odszczepialne za pomocąkwasów grupy IU-rz.butylowe albo grupy dające się odszczepiać hydrogenolitycznie, takie jak grupa benzylowa.
Jeżeli R4a w związkach o wzorze 2 stanowi wrażliwą na kwasy grupę tworzącą biolabilny ester, to jako grupę ochronnąR5a w związkach o wzorze 3 stosuje się korzystnie grupę dającą się odszczepiać hydrogenolitycznie, takąjak grupa benzylowa, którąodszczepia się hydrogenolitycznie od związków o wzorze 4 otrzymanych przez reakcję związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3. Hydrogenolizę można prowadzić drogą katalitycznego uwodorniania w obecności katalizatora, korzystnie katalizatora Pd/C, w rozpuszczalniku organicznym obojętnym w warunkach reakcji, na przykład w niższym alkoholu, takim jak etanol, albo w niższym estrze alkilowym, takim jak octan etylu. Korzystnie katalityczne uwodornianie prowadzi się pod ciśnieniem wodoru (4-5 x 105 Pa) w temperaturze pokojowej.
W przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę tworzącą biolabilny ester, a R oznacza wodór, można jednak stosować też związki wyjściowe o wzorze 2 i 3 z różnymi grupami ochronnymi R4a i R5a o różnej reaktywności i od związków o wzorze 4 otrzymanych przez reakcję związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3 najpierw odszczepiać grupę ochronną R4a, otrzymując grupę ochronną R5a, po czym do produktu reakcji o ogólnym wzorze 4', w którym R1, R2, R3, R5a i A mają wyżej podane znaczenie, wprowadza się żądaną grupę R4 tworzącą biolabilny ester przez reakcję wolnej grupy kwasowej związku o wzorze 4' ze związkiem o wzorze 5 lub 5a i następnie od otrzymanych związków o wzorze 4 odszczepia się grupę ochronną R5a.
I tak np. od związków o wzorze 4, w których R4a oznacza grupę ochronną dającą się odszczepiać za pomocą kwasu, zwłaszcza grupę Ul-rz.butylową, a R5a oznacza grupę ochronną trwałą w warunkach kwasowych, np, grupę benzylową, najpierw odszczepia się tylko kwasowo grupę ochronną R4a. Otrzymany kwas monokarboksylowy o wzorze 4' można następnie metodami znanymi dla tworzenia estrów poddawać estryfikacji za pomocą alkoholu o wzorze 5 albo odpowiedniego związku o wzorze 5a. Jako odszczepialne grupy reaktywne X w związkach o wzorze 5a nadają się chlorowce, zwłaszcza chlor lub brom, albo grupa organicznego kwasu sulfonowego, na przykład reszta niższego kwasu alkanosulfonowego, takiego jak np. kwas metanosulfonowy, albo aromatycznych kwasów sulfonowych, takich jak kwas benzenosulfonowy albo podstawione przez niższy alkil lub chlorowiec kwasy benzenosulfonowe, takie jak kwasy toluenosulfonowe. W przypadku estryfikacji alkohole o wzorze 5 poddaje się reakcji na przykład z kwasem o wzorze 4' albo z reaktywną pochodną tego kwasu w sposób znany dla acylowania alkoholi. Reakcję można prowadzić na przykład w warunkach podanych dla reakcji związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3.
184 336
W analogiczny sposób przez dobór odpowiednich zróżnicowanych grup ochronnych można też wytwarzać związki o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupę tworzącą biolabilny ester, a R4 oznacza atom wodoru albo inną niż R5 grupę tworzącą biolabilny ester.
W wyżej opisanych reakcjach centra chiralności w związkach wyjściowych o wzorze 2 i 3 nie ulegają zmianie, tak że w zależności od rodzaju związków wyjściowych można otrzymywać izomerycznie czyste związki o wzorze 1 albo mieszaniny izomerów. W przypadku wytwarzania izomerycznie czystych i tym samym optycznie jednorodnych związków o wzorze 1 korzystnie poddaje się reakcji enancjomerycznie czyste związki o wzorze 2 z enancjomerycznie czystymi związkami o wzorze 3. Jeżeli enancjomerycznie czysty związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z racemicznym związkiem o wzorze 3 albo racemiczny związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z enancjomerycznie czystym związkiem o wzorze 3, to każdorazowo otrzymuje się mieszaninę dwóch diastereomerów, którą ewentualnie można rozdzielać w znany sposób. W wyniku reakcji racemicznych związków o wzorze 2 z racemicznymi związkami o wzorze 3 otrzymuje się odpowiednie mieszaniny 4 izomerów, które ewentualnie rozdziela się w znany sposób.
Związki wyjściowe o wzorze 2 wytwarza się znanymi metodami.
Na przykład związki o ogólnym wzorze 2a, w którym R*a ma znaczenie wyżej podane, a Rla ma znaczenie podane dla R1 z wyjątkiem grupy C^alkoksy-C^-alkoksymetylowej, otrzymuje się w ten sposób, że pochodne kwasu akrylowego o ogólnym wzorze 6, w którym R4a i Rla mająznaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z kwasem cyklopentanokarboksylowym o wzorze 7. Proces można prowadzić w znany sposób w warunkach addycji Michaela w rozpuszczalniku organicznym obojętnym w warunkach reakcji drogą reakcji kwasu cyklopentanokarboksylowego z mocną zasadą zdolną do tworzenia dianionu kwasu cyklopentanokarboksylowego i następnej reakcji z pochodną estru akrylowego o wzorze 6. Jako rozpuszczalniki stosuje się etery, zwłaszcza etery cykliczne, takie jak na przykład tetrahydrofuran. Jako mocne zasady nadają się nienukleofilowe, organiczne amidki metali alkalicznych, takie jak np. diizopropylo- amidek litu. Korzystnie kwas cyklopentanokarboksylowy w tetrahydrofuranie poddaje się reakcji z dwoma równoważnikami diizopropyloamidku litu i mieszaninę reakcyjną następnie poddaje się dalszej reakcji ze związkiem o wzorze 6. Reakcję można prowadzić w temperaturze od -70 do 0°C.
Związki o ogólnym wzorze 2b, w którym R4a ma znaczenie wyżej podane, a Rlb oznacza grupę Cj^-alkoksy-Ci^-alkoksymetylową można wytwarzać w ten sposób, że ester kwasu chlorowcokarboksylowego o ogólnym wzorze 8, w którym R4a ma znaczenie wyżej podane, a Y oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z kwasem cyklopentanokarboksylowym o wzorze 7 i otrzymany produkt reakcji o ogólnym wzorze 9, w którym R4a ma znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 10b, w którym Rlb i X mająznaczenie wyżej podane. Reakcję estru kwasu chlorowcokarboksylowego o wzorze 8 z kwasem cyklopentanokarboksylowym o wzorze 7 można prowadzić w znany sposób w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji w obecności mocnej zasady zdolnej do utworzenia dianionu kwasu cyklopentanokarboksylowego. Proces można prowadzić na przykład w warunkach podanych dla reakcji kwasu cyklopentanokarboksylowego ze związkami o wzorze .6. Następną reakcję kwasów o wzorze 9 ze związkami o wzorze 10b można prowadzić w znany sposób w warunkach odpowiednich dla α-alkilowania estrów kwasu karboksylowego w rozpuszczalniku organicznym obojętnym w warunkach reakcji w obecności mocnej zasady. Korzystnie stosuje się związki o wzorze 10b, w którym X oznacza chlor lub brom. Jako rozpuszczalniki stosuje się etery, zwłaszcza etery cykliczne, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan. Jako mocne zasady można stosować wodorki albo amidki metali alkalicznych, na przykład diizopropyloamidek litu.
Związki o wzorze 2 wykazują przy atomie węgla związanym z resztą R1 centrum chiralności i w czasie syntezy otrzymuje się je w postaci racematów. Związki optycznie czynne można otrzymywać z mieszanin racemicznych w znany sposób, np. przez chromatograficzne rozdzielanie na chiralnych substancjach rozdzielających albo przez reakcję z odpowiednimi optycznie czynnymi zasadami, np. α-metylobenzyloaminąlub pseudoefedryną, i następne rozdzielanie na antypody optyczne drogą frakcjonowanej krystalizacji otrzymanych soli.
184 336
Pochodne estrów kwasu akrylowego o wzorze 6 można otrzymywać w znany sposób, przy czym pochodne estrów kwasu (di-niższy alkilo-fosfono)-octowego o ogólnym wzorze 11, w którym R4a i Rla mająznaczenie wyżej podane, a R7 i R8 oznaczaj ąniższe grupy alkilowe, korzystnie metylowe lub etylowe, poddaje się reakcji z formaldehydem w rozpuszczalniku organicznym obojętnym w warunkach reakcji w warunkach zasadowych. Na przykład związki o wzorze 11 można poddawać reakcji z paraformaldehydem w eterze, korzystnie eterze cyklicznym, takim jak tetrahydrofuran, w obecności zasady, korzystnie nienukleofilowego alkoholanu metalu alkalicznego, takiego jak III-rz.butanolan potasu, w temperaturze od -20 do +30°C.
Związki o wzorze 11 można wytwarzać w znany sposób, przy czym pochodne kwasu fosfonooctowego o ogólnym wzorze 12, w którym R*8, R7 i R8 mająznaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 10a, w którym Ra i X mają znaczenie wyżej podane. Proces można prowadzić w warunkach zwykle stosowanych przy alkilowaniu w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku organicznym obojętnym w warunkach reakcji, w obecności zasady, w temperaturze 0-80°C. Korzystnie stosuje się związki o wzorze 10a, w którym X oznacza chlorowiec, korzystnie brom lub jod, albo grupę tosylanową. Jako rozpuszczalnik stosuje się na przykład amidy, takie jak dimetyloformamid albo też etery. Jako zasady stosuje się nienukleofilowe alkoholany metali alkalicznych, takie jak na przykład III-rz.butanolan potasu.
Związki o wzorze 6 można też otrzymywać w ten sposób, że pochodne kwasu malonowego o ogólnym wzorze 13, w którym R4a i Rla mająznaczenie wyżej podane, w znany sposób traktuje się formaldehydem w warunkach zasadowych. I tak pochodne kwasu malonowego o wzorze 13 można na przykład poddawać reakcji z wodnym roztworem formaldehydu w obecności drugorzędowej aminy organicznej, zwłaszcza piperydyny, w temperaturze 0-30°C, korzystnie w temperaturze poniżej temperatury pokojowej. Pochodne kwasu malonowego o wzorze 13 można też poddawać reakcji z paraformaldehydem w pirydynie w temperaturze 40-60°C. Monoestry kwasu malonowego o wzorze 13 można wytwarzać w ten sposób, że diestry kwasu malonowego o ogólnym wzorze 14, w którym R4 ma znaczenie wyżej podane, a R9 oznacza niższągrupę alkil<^o^wą zwłaszcza grupę metylową, albo grupę benzylową, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 10a i otrzymane pochodne diestru kwasu malonowego o ogólnym wzorze 15, w którym Ru, R4a i r9 mająznaczenie wyżej podane, przeprowadza się drogą częściowej hydrolizy w odpowiednie pochodne monoestru kwasu malonowego o wzorze 13.
Resztę Rla wprowadza się do diestru kwasu malonowego o wzorze 14 w znany sposób drogą reakcji estrów o wzorze 14 ze związkiem o wzorze 10a w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie dimetyloformamidzie, w obecności zasady, na przykład nie-nukleofilowego alkoholanu metalu alkalicznego, takiego jak III-rz.butanolan potasu, w temperaturze 0-80°C. Reakcję można prowadzić na przykład w warunkach podanych dla reakcji związków o wzorze 11 ze związkami o wzorze 10a.
Otrzymane diestry kwasu malonowego o wzorze 15 można drogą odszczepiania reszty R9 przeprowadzać w znany sposób w odpowiednie monoestry kwasu malonowego o wzorze 13. Jeżeli grupa ochronna R4a i reszta R9 stanowią grupy o różnej reaktywności, to do odszczepiania reszty R9 korzystnie stosuje się takie warunki, w których grupa R4a nie będzie atakowana. Jeżeli R9 oznacza grupę benzylową, to odszczepianie można prowadzić hydrogenolitycznie w znany sposób. Grupy niższego estru alkilowego R9 odszczepia się drogą hydrolizy, w zależności od rodzaju grupy alkilowej w warunkach kwaśnych lub alkalicznych, w znany sposób. Korzystnie R9 oznacza grupę etylową, którąmożna odszczepiać drogąhydrolizy alkalicznej. W tym celu estry alkilowe o wzorze 15 w niższym alkoholu albo w mieszaninie niższego alkoholu z wodą można traktować wodorotlenkiem metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenkiem potasu. Jeżeli grupy R4a i R9 sąjednakowe, to ilość wodorotlenku metalu alkalicznego utrzymuje się na tak niskim poziomie, że następuje tylko częściowa hydroliza.
Związki o wzorze 3 można wytwarzać w znany sposób, przy czym związki o ogólnym wzorze 16, w którym R2, R3 i A mająznaczenie wyżej podane, a grupa R10RHN- stanowi grupę aminową chronioną przez grupę ammoochronną, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 17, w którym R5a i X mająznaczenie wyżej podane, i w otrzymanym produkcie reakcji
184 336 o ogólnym wzorze 18, w którym R2, R3, R5a, a i grupa R10, RN- majjąznaczenie wyżej podane, z grupy R10RnN- uwalnia się wolną grupę aminową. Reakcję związków o wzorze 16 ze związkami o wzorze 17 można prowadzić metodami znanymi dla alkilowania amidów Korzystnie stosuje się związki o wzorze 17, w którym X oznacza chlorowiec, korzystnie brom lub jod. Reakcję można prowadzić w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, na przykład w dimetyloformamidzie albo cyklicznym eterze, takim jak tetrahydrofuran, w obecności zasady. Jako zasady stosuje się nienukleofilowe zasady, takie jak na przykład III-rz.butanolan potasu. Reakcję można ewentualnie prowadzić też w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlenku potasu, w układzie dwufazowym w obecności katalizatora przenoszenia faz, na przykład halogenku tetra-niższego alkilo-amoniowego, takiego jak bromek tetra-butyloamoniowy.
Następnie w otrzymanych związkach o wzorze 18 grupę amino wąmożna uwalniać drogą odszczepiania grupy ochronnej w znany sposób. Do ochrony grupy aminowej można stosować znane do ochrony grupy aminowej, łatwo odszczepialne grupy ochronne, na przykład grupy ochronne znane z chemii peptydów. Odpowiednie grupy ochronne znane są np. z publikacji E. McOmie “Protective groups in organie chemistry” Plenum Press, 1971. Jako grupy ochronne nadają się na przykład grupa ftalimidowa albo grupa III-rz.butoksykarbonylowa, albo też grupa benzyloksykarbonylowa. w zależności od znaczenia R5a wybiera się każdorazowo grupy ochronne, które następnie ulegają odszczepieniu w warunkach, które nie atakują grupy R5a. Jako grupę ochronną odszczepialną w środowisku zasadowym stosuje się na przykład grupę ftalimidową którą można odszczepiać przez traktowanie etanoloaminąalbo hydrazyną w podwyższonej temperaturze, na przykład w temperaturze 70-90°C. Grupa ftalimidowa nadaje się na przykład jako grupa ochronna dla związków, w których A oznacza siarkę. Jako kwasowo odszczepialną grupę ochronną stosuje się na przykład grupę III-rz.butoksykarbonylową którą można odszczepiać przez traktowanie kwasem, na przykład przez traktowanie kwasem trifiuorooctowym albo gazowym chlorowodorem w octanie etylu. Grupa ΕΠ-rz.butoksykarbonylowa nadaje się np. jako grupa ochronna dla związków, w których A oznacza tlen. Jako grupę ochronną odszczepialnąhydrogenolitycznie stosuje się na przykład grupę benzyloksykarbonylową, którą można odszczepiać drogą uwodorniania za pomocą wodoru w obecności katalizatora pallad/węgiel.
Związki o wzorze 3 zawierają centrum chiralności przy atomie węgla związanym z grupą aminową. Jeżeli wychodzi się z optycznie czystych związków wyjściowych o wzorze 16, to otrzymuje się optycznie czyste związki o wzorze 3. Dotyczy to zwłaszcza związków, w których A oznacza tlen lub siarkę. Jeżeli wychodzi się z racemicznych związków o wzorze 16, to otrzymuje się też racemiczne związki o wzorze 3. Występuje to na ogół w przypadku związków, w których A oznacza grupę metylenową. Racemiczne mieszaniny związków o wzorze 3 można w znany sposób rozdzielać na izomery optyczne, na przykład za pomocą chromatograficznego rozdzielania na chiralnych substancjach rozdzielających albo przez reakcję z odpowiednimi optycznie czynnymi kwasami, na przykład z kwasem winowym, i następne rozdzielanie antypodów optycznych drogą frakcjonowanej krystalizacji otrzymanych soli. W celu podwyższenia wydajności żądanego izomeru optycznego przy reakcji z odpowiednim optycznie czynnym kwasem można równocześnie albo po głównym wytrąceniu soli jednego izomeru za pomocą optycznie czynnego kwasu spowodować w mieszaninie reakcyjnej reracemizację pozostałego w roztworze izomeru przez dodanie korzystnie aromatycznego aldehydu, takiego jak na przykład benzaldehyd. Wywołuje się przy tym racemizację przy centrum chiralności przez tworzenie iminy za pomocą aldehydu.
Związki o wzorze 16 można wytwarzać w znany sposób. Na przykład związki o wzorze 16a, w którym R2, R3 i grupa R.10RH N- maaąznaczenie wyżej podane, można otrzymywać w ten sposób, że w związkach o ogólnym wzorze 19, w którym R2, R3 i Y mająznaczenie wyżej podane, chlorowiec Y zastępuje się w znany sposób grupąR1C!RnN-. Na przykład związek o wzorze 19 można poddawać reakcji z solą metalu alkalicznego amidu R10RnNH, korzystnie z potasową solą ftalimidu. Proces można prowadzić w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym obojętnym w warunkach reakcji, korzystnie w dimetyloformamidzie, w temperaturze 40-80°C.
184 336
Związki o wzorze 19 można wytwarzać w znany sposób drogąprzegrupowania Beckmanna związków oksymowych o ogólnym wzorze 20, w którym R2, R3 i Y mają znaczenie wyżej podane, przy czym związki o wzorze 20 w warunkach przegrupowania Beckmanna traktuje się kwasem. Korzystnie związki o wzorze 20 przegrupowuje się przez traktowanie kwasem polifosforowym w temperaturze 60-90°C, otrzymując związki o wzorze 19.
Oksymy o wzorze 20 można wytwarzać, wychodząc z cyklicznych ketonów o ogólnym wzorze 21, w którym R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, przy czym ketony o wzorze 21 najpierw traktuje się chlorowcem w celu wprowadzenia reszty Y, a otrzymane chlorowcowane ketony poddaje się następnie reakcji z hydroksyloaminą. Korzystnie α-chlorowocowanie ketonu i następne tworzenie oksymu prowadzi się w procesie jednoreaktorowym, przy czym keton o wzorze 21 w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład niższy alkohol, jak metanol, najpierw traktuje się chlorowcem, a następnie do mieszaniny reakcyjnej wprowadza się hydroksyloaminę. Korzystnie hydroksyloaminę wprowadza się w postaci soli hydroksyloaminy, na przykład chlorowodorku, a do mieszaniny reakcyjnej dodaje się niewielką ilość wody. Proces można prowadzić w temperaturze 0-40°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Związki o ogólnym wzorze 16b, w którym R2, R3 i grupa Rł0Rn N- mają znaczenie wyżej podane, a Aa oznacza tlen lub siarkę, można wytwarzać w znany sposób drogą cyklizacji aromatycznych związków aminokwasowych o ogólnym wzorze 22, w którym R2, R3, Aa i grupa Ri° r^N- mają znaczenie wyżej podane. Cykbzacja związków o wzorze 22 zachodzi z równoczesnym odszczepianiem wody i można ją prowadzić metodami znanymi dla otrzymywania laktamów. I tak cyklizację można prowadzić na przykład w obecności aktywującego grupę kwasową, znanego z chemii peptydów do otrzymywania amidów reagentu sprzęgającego, na przykład karbodiimidu, w polarnym rozpuszczalniku organicznym obojętnym w warunkach reakcji, na przykład w di-metyloformamidzie. Proces można prowadzić na przykład w warunkach przewidzianych dla reakcji związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3. Jako środek aktywujący grupę kwasową można też stosować fosfonocyjanek dietylowy, a reakcję prowadzi się w obecności zasady organicznej, na przykład niższej triaikiloaminy, jak trietyloamina.
Związki o ogólnym wzorze 22 można wytwarzać w znany sposób drogą redukcji odpowiednich związków nitrowych o ogólnym wzorze 23, w którym R2, R3, Aa i grupa Ri°RnN- mają znaczenie wyżej podane. Redukcję grupy nitrowej można prowadzić metodami znanymi dla redukcji związków nitrobenzenowych do związków anilinowych drogą katalitycznego uwodorniania w obecności katalizatora pallad/węgiel. Redukcję można prowadzić także z zastosowaniem innych środków redukujących wytwarzających wodór in situ, takichjak na przykład metaliczne żelazo/kwas solny albo metaliczny cynk/kwas solny.
Związki o wzorze 23 można wytwarzać w znany sposób przez reakcję związków o-fluoronitrobenzenu o ogólnym wzorze 24, w którym R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, z kwasami o ogólnym wzorze 25, w którym A3 i grupa R10RiN- mają znaczenie wyżej podane. Związki o wzorze 25 stanowią pochodne seryny względnie cysteiny o chronionej grupie aminowej. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym obojętnym w warunkach reakcji w obecności zasady. Reakcję fluoronitrobenzenów z silnie nukleofilową pochodną cysteiny można prowadzić w niższym alkoholu albo mieszaninie alkoholu/wody w obecności słabej zasady, takiej jak wodorowęglan sodu. Do reakcji z porównywalnie słabszą nukleofilowo pochodnąseryny stosuje się korzystnie mocnązasadę, na przykład wodorek metalu alkalicznego, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid.
Ewentualnie po utworzeniu związków o wzorze 23 można występującą pierwotnie w związkach o wzorze 25 grupę aminoochronną wymieniać na inną grupę aminoochronną, która swąreaktywnościąlepiej odróżnia się od reszty R3a i w związku z tym lepiej nadaje się do dalszej obróbki związków o wzorze 23.
Związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole odznaczają się interesującymi właściwościami farmakologicznymi. W szczególności substancje te wykazują działanie hamujące wobec obojętnej endopepiydazy (=NEr). NEP jest enzymem powodującym odbudowę
184 336 endogennych peptydów natriuretycznych, np. przedsionkowego peptydu natriuretycznego (=ANP). Wskutek ich działania hamującego na aktywność NEP substancje te mogą polepszać biologiczną aktywność i długość życia atakowanych przez NEP natriuretycznych peptydów, zwłaszcza ANP i w związku z tym nadają się do stosowania w leczeniu stanów chorobowych, na które korzystny wpływ mają takie hormony, w szczególności niewydolności serca.
W przypadku niewydolności serca dochodzi wskutek uwarunkowanej chorobą zmniejszonej sercowej zdolności wyrzutowej serca do odruchowo podwyższonego oporu obwodowego i w związku z tym cofania krwi do krążenia płucnego i do samego serca. Wskutek tego powstaje wysokie ciśnienie wypełnienia serca powodujące rozszerzanie ścian komorowych w przedsionkach serca i komorach serca. W tych warunkach serce funkcjonuje jak narząd wewnątrzwydzielniczy, to znaczy jest ono w stanie wydzielać do krwiobiegu ANP, które wykazują wyraźne właściwości rozszerzające naczynia i diuretyczno/nartiuretyczne. ANP działają redukująco na podwyższone ciśnienie wypełnienia serca. Dzieje się to wskutek diurezy/natriurezy (zmniejszenie objętości krążącej krwi) i wskutek zmniejszenia oporności obwodowej (obniżenie przed i po obciążeniu). Działanie odciążające serce przez ANP uważa się za endogenny mechanizm kardioochronny. Działanie ANP jest jednak tylko krótkotrwałe, ponieważ hormon ulega szybkiemu rozkładowi przez NEP.
Ze względu na swoje właściwości hamujące NEP związki według wynalazku mogą polepszać kardioochronny mechanizm działania ANP i wykazujązwłaszcza wysokąskuteczność we wzmacnianiu aktywności diuretycznej/natriuretycznej.
Związki według wynalazku odznaczająsię korzystnym profilem działania z dobrą tolerancją i wykazują przy tym daleko idącą selektywność w działaniu hamującym NEP, poza tym wykazująjeszcze dodatkowo słabe działanie hamujące wobec enzymu konwertującego endotelinę (=ECE). W wyżej stopniowych stadiach niewydolności serca odruchowo dochodzi do wysokiego poziomu we krwi angiotensyny II, endoteliny i katecholamin i w związku z tym do dalszego podwyższenia oporności obwodowej i ciśnienia wypełnienia serca, wskutek czego dochodzi do przerostu i rozszerzenia mięśnia sercowego. Dodatkowe właściwości hamujące ECE mogą przy tym wzmacniać redukujące działanie substancji według wynalazku na oporność obwodową
Właściwości hamujące NEP i ECE oraz wzmacniające diurezę/natriurezę związków według wynalazku stwierdzono za pomocą standardowych testów farmakologicznych in vitro i in vivo.
Poniżej opisuje się metody farmakologicznych testów.
1. Oznaczanie minimalnej dawki toksycznej Samcom myszy o wadze 20-25 g podaje się per os maksymalne dawki 300 mg/kg testowanej substancji. Zwierzęta obserwuje się dokładnie w ciągu 3 godzin pod kątem objawów toksyczności. W ciągu 72 godzin po aplikowaniu rejestruje się dodatkowo wszelkie objawy i przypadki śmiertelne. Objawy uboczne również obserwuje się i rejestruje. Jeżeli obserwuje się przypadki śmiertelne albo objawy silnej toksyczności, to następnym myszom podaje się coraz mniejsze dawki, aż do braku występowania objawów toksycznych. Najniższą dawkę wywołującą śmierć albo objawy silnej tokyczności podaje się w następującej tabeli Ajako minimalną dawkę toksyczną. Podane w tabeli A numery przykładów odnoszą się do podanych dalej przykładów wytwarzania.
Tabela A
Testowana substancja przykład nr | Minimalna dawka toksyczna mg/kg mysz per os |
6 | >300 |
24 | >300 |
27 | >300 |
37 | >300 |
184 336
2. Testowanie in vitro działania hamującego NEP związków według wynalazku i oznaczanie powinowactwa cząsteczek związków do cząsteczek enzymu
Dla stwierdzenia działania hamującego związków według wynalazku wobec obojętnej endopeptydazy (=NEP) bada się w teście standardowym in vitro hamujące działanie substancji na zachodzącą pod wpływem enzymatycznego działania NEP hydrolityczną odbudowę metioniny-enkefaliny (=Met-Enkefalina). Jako miarę hamującego działania substancji określa się wartość Ki (=stała hamowania). Wartością Ki działającej hamująco na enzym testowanej substancji jest stała dysocjacji kompleksu enzym-testowana substancja względnie kompleksu (enzymsubstrat)-testowana substancja i ma wymiar stężenia.
Przeprowadzanie testu
W celu przeprowadzenia testu sporządza się każdorazowo próbki po 100 pl różnych roztworów inkubacyjnych zawierających 10 ng oczyszczonych NEP (E.C.3.4.24.11) i każdorazowo różne ilości testowanej substancji i substratu (Met-Enkefalina) i 50 mM buforu Tris (=Tris-(hydroksymetylo)-aminometan/HCl, pH 7,4).
Dla każdej testowanej substancji sporządza się każdorazowo 24 różne roztwory inkubacyjne z 3 różnymi stężeniami testowanej substancji każdorazowo w kombinacji z zawartością Met-Enkefaliny wynoszącą 2, 5, 7,10,12, 15, 40 i 100 pM.
W każdym teście traktuje się też dwa kontrolne roztwory inkubacyjne., w jednym przypadku kontrole enzymu nie zawierające testowanej substancji i w innym przypadku kontrole substratu nie zawierające ani enzymu ani testowanej substancji.
Roztwory inkubacyjne poddaje się inkubacji w ciągu 45 minut w temperaturze 37°C na wstrząsanej łaźni wodnej. Reakcję enzymatyczną rozpoczyna się po upływie 15 minut po dodaniu substratu (Met-Enkefalina) i pod koniec okresu inkubacji zatrzymuje przez ogrzewanie w ciągu 5 minut w temperaturze 95°C. Następnie zatrzymany roztwór inkubacyjny odwirowuje się w ciągu 3 minut przy 12.000 x g i w cieczy znad osadu oznacza stężenia nie przereagowanego substratu i produktów hydrolizy utworzonych wskutek reakcji enzymatycznej. W tym celu każdorazowo próbki cieczy znad osadu rozdziela się za pomocą HPLC (= wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa) na hydrofobizowanym żelu krzemionkowym i produkty enzymatycznej reakcji oraz nie przereagowany substrat oznacza się fotometrycznie przy długości fali 205 nm. Do rozdzielania za pomocą HPLC stosuje się kolumnę rozdzielającą (4,6 x 250 mm) zawierającą jako materiał rozdzielający z odwróconą fazą EncapharmR 100 RP18,5 p. Przepływ rozpuszczalnika wynosi 1,4 ml/minutę, a kolumnę ogrzewa się do temperatury 40°C. Jako eluent A stosuje się 5 mM H3PO4, pH 2,5, a jako eluent B stosuje się acetonitryl + 1% 5 mM H3PO4, pH 2,5.
Ze zmierzonych w różnych próbkach stężeń produktów hydrolizy i nie przereagowanego substratu oblicza się dla każdej testowanej substancji wartość Ki w znany sposób. W następującej tabeli B podaje się wartości Ki oznaczone dla testowanych substancji. Podane w tabeli B numery przykładów odnoszą się do podanych dalej przykładów wytwarzania.
Tabela B
Testowana substancja przykład nr | Wartość Ki w nM/litr |
-1 6 | 0.67 |
8 | 0,40 |
11 | 2,55 |
13 | 0,76 |
22 | 2,15 |
24 | 1,00 |
26 | 1,22 |
29 | 1,08 |
184 336
3. Testowanie in vitro działania hamującego ECE związków według wynalazku
W celu stwierdzenia działania hamującego związków według wynalazku wobec enzymu konwertującego endotelinę (=ECE) bada się w standardowym teście in vitro hamujące działanie tych substancji na występującą pod wpływem enzymatycznej aktywności ECE hydrolityczną odbudowę Big-Endoteliny 1 (bigET-1). Jako miarę działania hamującego tych substancji oznacza się ich wartość IC50 Wartość IC50 działającej hamująco na enzym testowanej substancji stanowi stężenie testowanej substancji, przy którym zahamowaniu ulega 50% enzymatycznej aktywności ECE.
Wytwarzanie zawierającej ECE frakcji błon komórkowych śródbłonka.
Komórki jajowe chomika chińskiego (=Chinese hamster ovarian cells, zwane dalej w skrócie komórkami CHO), do których wprowadzono ludzki rekombinant ECE (patrz Schmidt i inni, Federation of European Biochemical Societies Letters 356 (1994), 238-243) poddaje się lizie i oddziela błony komórkowe za pomocą, wirowania przy 10000 x g w ciągu 10 minut. Błony komórkowe przemywa się za pomocą 3-krotnego ponownego zawieszania i ponownego odwirowania. Frakcję błon komórkowych zawierającą ECE ponownie zawiesza się w 100 mM buforu Tris/HCl (=Tris-(hydroksymetylo)-aminometan/HCl, pH 7,0, zawierający 250 mM NaCl) i aż do testu enzymowego przechowuje w stanie zamrożenia w temperaturze -70°C.
Przeprowadzanie testu
Dla przeprowadzenia testu sporządza się każdorazowo 100 μΐ próbki różnych roztworów inkubacyjnych zawierających 5 pg białka zawierającego ECE preparatu błon komórkowych śródbłonka i każdorazowo różne ilości testowanej substancji i 24 pM substratu (syntetyczny peptyd):
.Γ^2N-Asp-Iie-Aia-Trp-Phe-Asn-Thr-Pro-Giu-His-Vai-Val-Pro-Tyr-Gly“Leu-Gly-COOH i 100 mM buforu Tris (=Tris-(hydroksymetylo)-aminometan/HCl, pH 7,0, zawierający 250 mM chlorku sodu). Ponadto każdy roztwór inkubacyjny zawiera 100 pM tiorfanu i 10 pM kaptoprilu i 1 mM fluorku fenylosulfonylu, 100 pM pepstatyny A (=inhibitor proteazy) i 100 pM amastatyny (=inhibitor proteazy).
Dla każdej testowanej substancji sporządza się każdorazowo 6 różnych roztworów inkubacyjnych z 3 różnymi stężeniami testowanej substancji każdorazowo do dwóch oznaczeń.
Przy każdym teście traktuje.się również próbę kontrolną, która nie zawiera enzymu.
Przed dodaniem substratu roztwory inkubacyjne poddaje się wstępnej inkubacji w ciągu 15 minut w temperaturze 37°C. Reakcję enzymatyczną rozpoczyna się przez dodanie substratu; trwa ona 60 minut, prowadzi się ją w temperaturze 37°C i zatrzymuje się jąprzez ogrzanie roztworów inkubacyjnych w ciągu 5 minut do temperatury 95°C. Otrzymane z substratu drogą reakcji enzymatycznej produkty hydrolizy H2N-AspTle-Ala-Trp-COOH i HN-Phe-Asn-Thr-Pro-Glu-His-VaPVal-Pro-Tyr-Gly-Leu-Gly-COOH oznacza się za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC). Oznaczanie za pomocąHPLC prowadzi się w sposób analogiczny do wyżej opisanego testowania in vitro działania hamującego NEP.
Ze zmierzonych w różnych próbkach stężeń produktów hydrolizy oblicza się dla każdej testowanej substancji wartość IC50 w znany sposób. W następującej tabeli C podaje się stwierdzone dla testowanych substancji wartości IC50.
Tabela C
Testowana substancja przykład nr | IC50 w pM/litr |
39 | 0,52 |
8 | 1,29 |
38 | 2,20 |
144 336
4. Oznaczanie in vivo wpływu związków według wynalazku na diurezę/natriureżę w objętościowo obciążonych szczurach
Aktywność in vivo testuje się na objętościowo obciążonych szczurach. W teście tym za pomocą infuzji izotonicznego roztworu chlorku sodu powoduje się wysokie sercowe ciśnienie wypełnienia, wskutek czego następuje uwolnienie ANP i przez to diureza/natriureza.
Przeprowadzanie testu
Test prowadzi się na samcach szczura Wistar o wadze ciała 200-400 g. W warunkach neuroleptanalgezji (Fentanyl; HypnormR Fa. Janssen) wprowadza się cewnik do prawej żyły udowej dla infuzji tła i obciążenia objętościowego za pomocą izotonicznego roztworu chlorku sodu. Po otwarciu jamy brzusznej drugi cewnik wprowadza się do pęcherza i podwiązuje przewody moczowe tak, aby umożliwić pomiar objętości moczu, wydzielania sodu i potasu.
Jamę brzuszną znowu zamyka się i zwierzętom podaje ciągłą infuzję z roztworu chlorku sodu (0,5 ml/100 g wagi ciała) w ciągu całego testu trwającego 2 godziny. Po 30 minutowym okresie równoważenia w fazie wstępnej przed podaniem testowanej substancji zbiera się trzykrotnie każdorazowo w ciągu 10 minut próbki moczu. Te wartości wstępne (=wartości “Predrug”) określa się w celu zbadania, czy u testowanych zwierząt występuje ciągły wypływ moczu.
Następnie podaje się roztwory zawierające testowaną substancję dożylnie (i.v.) (jednorazowa iniekcja do żyły udowej) albo per os (p.o.) (za pomocą zgłębnika przełykowego) grupom zawierającym każdorazowo po 10 szczurów. Dla obydwu form aplikowania zawsze stosuje się grupę zwierząt kontrolnych, które otrzymują tylko roztwory placebo nie zawierające substancji czynnej. W 5 minut po aplikowaniu dożylnym względnie po 120 minutach po podaniu per os badanych substancji szczury obciąża się podwyższoną objętością roztworu chlorku sodu dożylnie (2 ml/100 g wagi ciała w ciągu 2 minut) i zbiera mocz w ciągu 60 minut. Określa się uzyskane w tym czasie ilości moczu i mierzy występującą tam zawartość sodu i potasu, z uzyskanych ilości moczu odczytuje się zachodzące pod wpływem obciążenia objętościowego podwyższenie wydzielania w porównaniu z wartościami wstępnymi.
W następującej tabeli D podaje się występujące w warunkach obciążenia objętościowego po podaniu testowanej substancji podwyższenie wydzielania moczu w % w porównaniu z uzyskanym w warunkach obciążenia objętościowego po podaniu placebo podwyższeniu wydzielania moczu. Ponadto podaje się też wydzielone w warunkach obciążenia objętościowego po podaniu testowanej substancji ilości sodu i potasu w % w porównaniu z wydzielonymi w warunkach obciążenia objętościowego po podaniu placebo ilościami sodu i potasu.
Tabela D
Testowana substancja przykład nr | Postać aplikowania Dawka w mg/kg | Podwyższenie wydzielania moczu przy obciążeniu objętościowym po podaniu testowanego związku w % wobec podwyższenia wydzielania moczu z obciążeniem objętościowym po podaniu placebo | Wydzielanie Na i K przy obciążeniu objętościowym, ilość wydzielona po podaniu testowanego związku w % wydzielonej ilości po podaniu placebo | |
Na | K | |||
8 | 0,1 i.v. | 123,5% | 160,9% | 80,8% |
8 | 1,0 i.v. | 153,7% | 230,4% | 121,8% |
4 | 15,0 p.o. | 196,5% | n* | n* |
4 | 51,0 p.o. | 271,0% | n* | n* |
n* = nie oznaczono
Wyniki powyższych testów wskazują, że związki o wzorze 1 wykazują duże powinowactwo do NEP i wskutek hamowania tego ANP-odbudowującego enzymu przyczyniają się do •podwyższania poziomu ANP we krwi i dzięki temu w zależności od dawki podwyższają wywołane przez ANP efekty diuretyczne/natriuretyczne nie powodując istotnych strat potasu. Na podstawie wyżej opisanego działania związki o wzorze 1 nadająsię do stosowaniajako środki
184 336 lecznicze dla większych ssaków, zwłaszcza ludzi, do leczenia niewydolności serca i do wspomagania diurezy/natnurezy, zwłaszcza u pacjentów cierpiących na niewydolność serca. Kwasy di-karboksylowe o wzorze 1 oraz ich sole podaje się korzystnie w pozajelitowych, zwłaszcza dożylnych postaciach leku, a mono- lub diestry o wzorze 1 podaje się korzystnie w doustnych postaciach leku. Stosowane dawki mogą być różne w indywidualnych przypadkach i zmieniają się w zależności od rodzaju leczonego stanu, stosowanej substancji i postaci do aplikowania. Na przykład preparaty pozajelitowe zawierają na ogół mniej substancji czynnej niż preparaty doustne. Na ogół jednak w przypadku podawania większym ssakom, zwłaszcza ludziom, stosuje się postacie leku o zawartości substancji czynnej 1-200 mg na jedną dawkę.
Tak więc przedmiotem wynalazku sąrównież środki lecznicze zawieraj ące farmakologicznie aktywną ilość związku o wzorze 1 jako substancję aktywną oraz zwykle stosowane farmaceutyczne substancje pomocnicze. Te środki występują w postaci w preparatów galenowych, takich jak np. tabletki, kapsułki, czopki lub roztwory. Te preparaty galenowe można wytwarzać znanymi metodami z zastosowaniem znanych stałych lub ciekłych nośników, takich jak np. cukier mlekowy, skrobia lub talk albo ciekłe parafiny i/lub z zastosowaniem znanych farmaceutycznych substancji pomocniczych, takich jak np. środki rozkruszające tabletkę, substancje ułatwiające rozpuszczanie lub środki konserwujące.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jednak jego zakresu w żadnej mierze.
Budowę nowych związków potwierdzono za pomocą badań spektroskopowych, zwłaszcza drogą analizy widma NMR, widma masowego, IR i/lub UV i ewentualnie za pomocą określania wartości skręcalności optycznej.
Przykład 1. Ester HI-rz.butylowy kwasu 3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylo-butyloj-cyklopentano-1 -karbonyloamino} -2,3,4,5-tetrahydro-2-okso- 1H-1 -benzazepino-1 -octowego
A) Do roztworu 160,1 g estru dietylowego kwasu malonowego w 1 litrze dimetyloformamidu wprowadza się porcjami 123,4 g IH-rz.butanolanu potasu w temperaturze 15°C. Mieszaninę reakcyjnąmiesza się w ciągu 30 minut, po czym w temperaturze pokojowej wkrapla się roztwór 207,7 g bromku fenyloetylowego w 200 ml dimetyloformamidu. Następnie mieszaninę reakcyjnąogrzewa się w ciągu 1 godziny do temperatury 60°C i ponownie ochładza. Dimetyloformamid odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a otrzymanąpozostałość roztwarza się w mieszaninie eteru metylo-III-rz.butylowego i wody. Fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Surowy produkt uzyskany w postaci oleistej pozostałości oczyszcza się drogą destylacji pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 202,5 g estru etylowego kwasu 2-etoksykarbonylo-4-fenylo-masłowego o temperaturze wrzenia KP^ = 148-153°C.
B) Do roztworu 23,6 g wyżej otrzymanego produktu diestrowego w 285 ml etanolu dodaje się, chłodząc lodem, roztwór 6,17 g wodorotlenku potasu w 76 ml wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu kilku godzin w temperaturze pokojowej. Następnie etanol odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość roztwarza w mieszaninie eteru metylo-III-rz.butylowego i wody. Fazę organiczną oddziela się i odrzuca, a fazę wodną zakwasza się, chłodząc lodem, za pomocą rozcieńczonego wodnego kwasu solnego i następnie kilkakrotnie ekstrahuje eterem metylo-III-rz.butylowym. Połączone fazy w eterze metylo-IH-rz.butylowym przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 20,2 g surowego oleistego estru etylowego kwasu 2-karboksy-4-fenylo-masłowego, który bez dalszego oczyszczania poddaje się dalszej reakcji.
C) Do 20,2 g wyżej otrzymanego produktu wprowadza się kolejno 11 ml 35% wodnego roztworu formaldehydu i 9,23 ml piperydyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu kilku godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńcza eterem metylo-III-rz.butylowym, przemywa wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu i wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość suszy się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 14,8 g estru etylowego kwasu a-(2-fenyloetylo)-akrylowego.
184 336
D) W atmosferze azotu 25,2 ml diizopropyloaminy rozpuszcza się w 150 ml absolutnego tetrahydrofuranu i chłodzi do temperatury -35°C. Do roztworu tego wkrapla się 100 ml 1,6 N roztworu butylolitu w n-heksanie. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C i następnie wkrapla roztwór 8,1 ml kwasu cyklopentanokarboksylowego w 20 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. Następnie wkrapla się roztwór 16,8 g otrzymanego w punkcie C) estru akrylowego w 20 ml absolutnego tetrahydrofuranu i mieszaninę reakcyjną pozostawia się w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C i następnie w ciągu kilku godzin w temperaturze -15°C. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zakwasza się za pomocą 10% wodnego roztworu kwasu solnego i ekstrahuje n-heksanem. Fazę organiczną przemywa się siedmiokrotnie za pomocąpołowicznie nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i raz wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Surowy produkt otrzymany jako pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu (8:2). Otrzymuje się 19,6 g czystego kwasu l-[2Xetoksykarbonylo)-4'dfenyl(>-butylo]-cyklopentano-1-karboksylowego o temperaturze topnienia 68-69°C.
E) Do roztworu 100 ga-tetralonu w 820 ml metanolu wkrapla się powoli, chłodząc lodem, 108,3 g bromu. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym dodaje najpierw 122,4 g chlorowodorku hydroksyloaminy i następnie 110 ml wody w temperaturze pokojowej. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się dalsze 493 ml wody, przy czym po upływie 1 godziny wytrąca się biały osad. Mieszaninę reakcyjnąmiesza się w ciągu dalszych 3 dni, po czym chłodzi do temperatury 5°C. Osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 40°C pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 136,7 g oksymu 2-bromo-3,4-dihydronaftalen-1(2H)-onu o temperaturze topnienia 130-l32°C.
F) 79,5 g wyżej otrzymanego oksymu wprowadza się porcjami do 452 g ogrzanego do 80°C kwasu polifosforowego i mieszaninę reakcyjnąmiesza w ciągu 18 godzin w temperaturze 80°C. Następnie rozcieńcza się ostrożnie za pomocą710 ml wody i mieszaninę miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymany osad odsysa się, przemywa wodą. wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, ponownie wodą i wreszcie eterem metylo-IH-rz.butylowym i suszy nad wodorotlenkiem potasu w temperaturze 60°C. Otrzymuje się 66,6 g 3-bromo-4,5-dihydro-1H-1-benzazepin-2(3H)-onu o temperaturze topnienia 168-170°C.
G) 80 g wyżej otrzymanego produktu zawiesza się w 140 ml dimetyloformamidu. Do zawiesiny dodaje się roztwór 72,6 g ftalimidku potasu w 205 ml dimetyloformamidu i następnie miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze 60°C. Dla obróbki chłodzi się do temperatury pokojowej, powoli wkrapla się 800 ml wody i mieszaninę miesza w ciągu 2 godzin, chłodząc lodem. Otrzymaną krystaliczną zawiesinę odsysa się i przemywa najpierw za pomocą mieszaniny wody/dimetyloformamidu, a następnie eteru metylo-IH-rz.butylowego i następnie suszy w ciągu 2 dni w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 73,3 g 4,5-dihydro-3-ftalimido-1H-1-benzazepin-2(3H)-onu o zakresie temperatury topnienia 185-195°C.
H) Do zawiesiny 27 g wyżej otrzymanego produktu w 90 ml dimetyloformamidu wprowadza się, chłodząc lodem, roztwór 12,3 g III-rz.butanolanu potasu w 40 ml dimetyloformamidu.
Po 30-minutowym mieszaniu, chłodząc lodem, wkrapla się 20,7 g estru III-rz.butylowego kwasu bromooctowego w ciągu 1 godziny w temperaturze 0-5°C. Mieszaninę miesza się w ciągu godziny w temperaturze 0°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 40°C, wkrapla 164 ml wody w ciągu 3 godzin i miesza jeszcze w ciągu jednej godziny w temperaturze 30°C. Następnie wodny roztwór dekantuje się znad utworzonego osadu i otrzymaną stałą pozostałość krystalizuje z eteru metylo-III-rz.butylowego. Otrzymane kryształy odsysa się, przemywa wodą i eterem metylo-III-rz.butylowym i suszy pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Otrzymuje się 26,3 g estru III-rz.butylowego kwasu 2,3,4,5-terrahydro-2-okso-3-ftalimido-1H-1-benzazepino-1-octowego o temperaturze topnienia 194-197°C.
I) 7 g wyżce otrzymanego estni wprowadza się w ccajgu 5 minut do 11,8 ml oogzanee do 80°C etanoloaminy. Po 5 minutach tworzy się klarowny roztwór, który chłodzi się do temperatury
184 336 pokojowej i rozcieńcza za pomocą 105 ml toluenu. Roztwór wytrząsa się z 140 ml 5% wodnego roztworu chlorku sodu, fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymanąpozostałość krystalizuje się z eteru metyΙο-ΠΙ-rz.butylowego. Otrzymuje się 4,0 g estru IH-rz.butylowego kwasu 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepino-l-octowego o temperaturze topnienia 117-118°C.
J) 2,9 g wyżej otrzymanej aminy i 3,2 g kwasu otrzymanego w punkcie D) rozpuszcza się w 100 ml dichlorometanu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się, chłodząc lodem, 2,2 ml N-metylomorfoliny, 1,27 g hydroksybenzotriazolu i 3,81 g chlorowodorku N-etyło-N-(3-dimetyloaminopropyloj-karbodiimidu. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa kolejno wodą wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu, wodą wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ponownie wodą. Fazę organiczną su szy się następnie nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Tak otrzymany surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym pod lekko podwyższonym ciśnieniem (= szybka chromatografia) z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu, przy czym udział octanu etylu w eluencie podwyższa się w czasie eluowania od 1:9 do 3:7. Otrzymuje, się 5,4 g czystego związku tytułowego wpostaci oleistego produktu. Widmo IR (jako film) : 3400 cm'1, 1725 cm’1, 1660 cm'1.
Przykład 2. Kwas 3-{l-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenyło-butylo]-cyklopentano-l-karbonyloamino} -2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1 Η-1 -benzazepino-1 -octowy g estru ΠΙ-rz.butylowego kwasu 3-{l-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1 -karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H- 1-benazepino-1 -octowego (wytwarzanie patrz przykład 1) rozpuszcza się w 16 ml kwasu trifluorooctowego. Roztwór miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki kwas trifluorooctowy odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie i roztwór przemywa wodą do odczynu obojętnego. Następnie fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość miesza się kilkakrotnie z n-heksanem i każdorazowo znów odparowuje do sucha. Otrzymuje się 3,4 g związku tytułowego w postaci stałej piany o zakresie temperatury topnienia 81-104°C.
Przykład 3. EsterIII-rz.butylowykwasu(3S,2'R)-3-{1 -[2'-etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]-cyklopentano-l-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahy dro-2-okso-lH-l -benzazepino-1-octowego
A) 30,5 g kwasu l-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-l-karboksylowego (wytwarzanie patrz przykład ID)) i 11,6 g L-(-)-a-metylobenzyloaminy rozpuszcza się w etanolu, stosując ogrzewanie. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się w ciągu 12 godzin w chłodziarce, po czym wytrąconą krystaliczną zawiesinę odsysa się, suszy i kilkakrotnie (do stałej skręcalności) przekrystalizowuje z etanolu i następnie suszy pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 17,7 g soli a-metylobenzyloamoniowej powyższego kwasu o temperaturze topnienia 118-121 °C i skręcalności optycznej [a]20D - + 5,6° (c=0,5 w metanolu).
W celu uwolnienia kwasu sól tę roztwarza się w mieszaninie wody/dichlorometanu i mieszaninę zakwasza za pomocą wodnego roztworu wodorosiarczanu potasu. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną jeszcze trzykrotnie ekstrahuje dichlorometanem. Połączone wyciągi organiczne przemywa się wodą suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość suszy się. Otrzymuje się 11,2 g czystego kwasu (2Κ)-1-[2'-(είοksykarbonylo-4'-fenylo-butylo]-cyklopenatno-l -karboksylowego o skręcalności optycznej [a]20D = + 7,4° (c=0,651 w metanolu).
B) Do ogrzanego do temperatury 65°C roztworu 24,5 g racemicznego estru III-rz.butylowego kwasu 3-amino-2,3,4,5-te-trahydro-2-okso-lH-l-benzazepino-l-octowego (wytwarzanie patrz przykład 1) wprowadza się roztwór 12,65 g kwasu L-(+)-winowego w 54 ml etanolu ogrzanego do temperatury 65°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się roztwór 1,72 ml benzaldehydu w 1,3 ml etanolu. Otrzymaną zawiesinę gotuje się w ciągu 14 godzin w temperaturze 80°C pod chłodnicą zwrotną i następnie
144 336 chłodzi do temperatury pokojowej. Uzyskany krystaliczny osad odsysa się, roztwarza w 80 ml etanolu i ponownie gotuje w ciągu 8 godzin pod chłodnicązwrotną. Następnie chłodzi się do temperatury pokojowej, odsysa kryształy i suszy pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 50CC. Otrzymuje się 23,6 g soli kwasu winowego o temperaturze topnienia 195-196°C i skręcalności optycznej [α]2θο = -152° (c=0,5 w metanolu).
W celu uwolnienia zasady 23,6 g soli kwasu winowego w mieszaninie 250 ml wody i 108 ml dichlorometanu chłodzi się, mieszając, do temperatury 0°C i przez dodatek wodnego roztworu amoniaku nastawia się wartość pH 9,6. Fazę organiczną oddziela się, fazę wodną ponownie ekstrahuje za pomocą30 ml dichlorometanu i fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem.
Otrzymaną pozostałość krystalizuje się z eteru metylo-III-rz.butylowego i suszy pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 12,2 gestrunL-zz.butylowegolw/asu(3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso- 1H-1 -benzazepino-1 -octowego o temperaturze topnienia 113-115°C i skręcalności optycznej [a]20D = -276,2° (c=0,5 w metanolu).
C) 5,4 g kwasu wytworzonego w punkcie A) rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego dichlorometanu. Do roztworu dodaje się 2,33 ml trietyloaminy i chłodzi do temperatury -20°C. Następnie powoli wkrapla się roztwór 1,31 ml chlorku kwasu metanosulfonowego w 5 ml bezwodnego dichlorometanu. Po 15-minutowym mieszaniu wkrapla się roztwór 4,8 g aminy otrzymanej wyżej w punkcie B) i 2,33 ml trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną wprowadza się do wody, oddziela fazę organiczną i przemywa wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu i następnie wodą, suszy nad siarczanem sodu, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii na 500 g żelu krzemionkowego, stosując n-heksan/octan etylu (7:3). Po wysuszeniu pod obniżonym ciśnieniem otrzymuje się 9,5 g czystego związku tytułowego w postaci oleju o skręcalności optycznej [a]20D -115,2° (c=0,463 w metanolu).
Przykład 4. Kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopenta.no-1-karbonyloamino}-2,3,4.5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepmo-1-octowy 9,4 g estru ΙΠ-rz.butyłowego kwasu (3S,2'R)-3-{1 -[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentanokarbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 3) rozpuszcza się, chłodząc lodem, w 15 ml dichlorometanu. Roztwór traktuje się 31 ml kwasu trifluorooctowego i mieszaninę reakcyjna przetrzymuje w ciągu około 12 godzin w temperaturze 4°C w chłodziarce. W celu obróbki dichlorometan i kwas trifiuorooctowy odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt roz- twarza się w octanie etylu, przemywa wodą, rozcieńczonym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ponownie wodą. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, przy czym jako eluent stosuje się najpierw dichlorometan, a następnie dichlorometan/metanol (95:5). Otrzymany produkt suszy się w ciągu 2 dni w temperaturze 80°C pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 7,3 g czystego związku tytułowego w postaci stałej piany o temperaturze topnienia 71-74°C i skręcalności optycznej [a]2% = -131,0° (0=0,5 w metanolu).
Przykład 5. Ester III-rz. butylowy kwasu 3-{1-[2'-(III-rz.butoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino} -2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego
A) 118 g estru III-rz.butylowego kwasu dimetylofosfonooctowego rozpuszcza się w atmosferze azotu w 875 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Do roztworu wprowadza się, chłodząc lodem, 58,9 g III-rz.butanolanu potasu. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się krótko do 60°C, po czym chłodzi do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla się roztwór 104,9 g bromku fenyloetylowego w 110 ml dimetyloformamidu. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 2 godzin do 60°C. Dla obróbki dimetyloformamid odparowuje się w dużym stopniu pod obniżonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość rozpuszcza w eterze
184 336 metylo-III-rz.butylowym. Roztwór zakwasza się wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu. Następnie fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na 3 kg żelu krzemnionkowego z zastosowaniem dichlorometanu/eteru metylo-ΠΙ-rz.butylowego (4:1) jako eluentu. Otrzymuje się 105,1 g czystego estru ΙΠ-rz.butylowego kwasu 2-(dimetylofosfono)-4-fenylo-n-masłowego w postaci oleistego produktu.
B) 105,1 g wyżej otrzymanego produktu rozpuszcza się w atmosferze azotu w 705 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Do roztworu tego dodaje się 28,4 g paraformaldehydu. Następnie powoli wkrapla się roztwór 32,5 g ΙΠ-rz.butanolanu potasu w 100 mł tetrahydrofuranu. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zakwasza się zimnym wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu i rozcieńcza eterem metylo-ΙΠ-rz.butylowym. Następnie fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na 700 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu (9:1). Otrzymuje się 47,0 g estru ΠΙ-rz.butylowego kwasua-(fenyloetylo)-akrylowego w postaci bezbarwnego oleju.
C) Do ochłodzonego do temperatury -50°C roztworu 50,2 ml diizopropyloaminy w 450 ml absoutnego tetrahydrofuranu wkrapla się 200 ml 1,6-molamego roztworu butylolitu w n-heksanie i mieszaninę reakcyjną utrzymuje w ciągu dalszych 30 minut w temperaturze 0°C. Następnie wkrapla się w tej temperaturze roztwór 16,2 ml kwasu cyklopentanokarboksylowego w 40 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dalszych 2 godzin w temperaturze 0°C. Następnie do mieszaniny dodaje się powoli roztwór 38 g produktu otrzymanego wyżej w punkcie B) w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dalszych 2 godzin w temperaturze 0°C i następnie pozostawia jeszcze w ciągu kilku godzin w temperaturze -15°C. W celu obróbki mieszaninę reakcyjną zakwasza się, chłodząc lodem, za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorosiarczanu potasu i trzykrotnie ekstrahuje n-heksanem. Połączone fazy organiczne przemywa się siedmiokrotnie połowicznie stężonym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wreszcie wodą po czym suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany oleisty produkt krystalizuje się z lodowato zimnego n-heksanu. Otrzymuje się 41,9 g czystego krystalicznego kwasu 1 -[2'-(IH-rz.butoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-l-karboksylowego o temperaturze topnienia 75-77°C.
D) 3,3 g wyżej otrzymanego produktu, 2,7 g estru ΙΠ-rz.butylowego kwasu 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepino-l-octowego (wytwarzanie patrz przykład Π), 1,53 ml N-metylomorfoliny i 1,18 g hydroksybenzotriazolu rozpuszcza się w atmosferze azotu w 93 ml absolutnego dichlorometanu. Do roztworu tego, chłodząc lodem, dodaje się 3,52 g chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin, chłodząc lodem. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną przemywa się kolejno wodą wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu, wodą wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ponownie wodą Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii na 200 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu (7:3) jako eluentu i krystalizuje z eteru metylo-DI-rz.butylowego. Otrzymuje się 4,2 g czystego związku tytułowego o temperaturze topnienia 110-114°C.
Przykład 6. Kwas 3-[l-(2'-karboksy-4'-fenylo-butylo)-cyklopentano-l-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepino-l-octowy 4,1 g estru IH-rz.butylowego kwasu 3 - {l-[2'-(III-rz.butoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano- 1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepino-l-octowego (wytwarzanie patrz przykład 5) rozpuszcza się w 13 ml kwasu trifluorooctowego w temperaturze 4°C z wyłączeniem wilgoci. Otrzymany roztwór miesza się dalej w tej temperaturze w ciągu 3 godzin. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. W celu całkowitego usunięcia kwasu trifiuoroociowego pozostałość kilkakrotnie traktuje się dichlorometanem i ponownie odparowuje.
184 336
Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się następnie w dichlorometanie, roztwór przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskanyjako pozostałość surowy produkt krystalizuje się z dichlorometanu. Otrzymuje się 2,7 g czystego związku tytułowego o temperaturze topnienia 178-183°C.
Przykład 7. Ester III-rz.butylowy kwasu (3S,2'R)-3-{ 1-[2'-(IH-rz.butoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino} -2,3,4,5-tctrabydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1 -octowego
A) 68 g kwasu 1-[2'-(III-rz.butoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karboksylowego (wytwarzanie patrz 5C)) i 23,5 ml L-(-)-a-metylobenzyloaminy rozpuszcza się w 200 ml etanolu, stosując ogrzewanie. Mieszaninę reakcyjnąpoddaje się obróbce w sposób opisany w przykładzie 3A) . Otrzymuje się 32,2 g soli α-metylobenzyloamoniowej powyższego kwasu o temperaturze topnienia 118-119°C i skręcalności optycznej [a]2°D = + 9,2° (c=0,5 w metanolu). W celu uwolnienia kwasu sól tę traktuje się dalej w sposób opisany w przykładzie 3A). Otrzymuje się 23 g kwasu (2TR)-1-[2'-(III-rz.butoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karboksylowego o temperaturze topnienia 68-70°C i skręcalności optycznej [o]2°D = = + 15,4° (c=0,5 w metanolu).
B) 60,1 g wyżej otrzymanego kwasu poddaje się reakcji z 50,3 g estru III-rz.butylowego kwasu (3S)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso- 1H-1 -benzazepino-1 -octowego (wytwarzanie patrz przykład 3B)) w sposób opisany w przykładzie 3C) i otrzymaną mieszaninę reakcyjnąpoddaje obróbce w sposób opisany w przykładzie 3C). Otrzymuje się 94,3 g związku tytułowego w postaci piany o skręcalności optycznej [a]2°D = -110,2° (c=0,5 w metanolu).
Widmo IR (jako wypraska KBi*r: 3420 cm4,1743 cm4, 1725 cm4, 1670 cm4
Przykład 8. Kwas (3S,2'R)-3-[1-(2'-kaboksy-4Eprime-fenylo-butylo)-cyklopentano-1 -karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso- 1H-1 -benzazepino-1 -octowy g estru III-rz.butylowego kwasu (3S,2']R)-3-{1-[2'-(III-rz.butoksykarbonylo)-4'-fenylo-butyło]-cyklopentano-l-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego (wytwarzanie patrz przykład 7) poddaje się hydrolizie za pomocą kwasu trifluorooctowego w sposób opisany w przykładzie 6 i mieszaninę reakcyjnąpoddaje obróbce w sposób opisany w przykładzie 6. Otrzymuje się 63,5 g związku tytułowego w postaci stałej piany o zakresie temperatury topnienia 97-122°C i skręcalności optycznej [a]2°D = -136,2° (0=0,5 w metanolu).
Przykład 9. Ester benzylowy kwasu (3S,2'S)-3- {1 -[2'-(IH-rz.butoksykarbonylo)-3'-(2-metoksyetoksy)-propylo]-cyklopentano-l-karbonyloamino}-3,4-dihydro-4-okso-1,5-ben-zoksazepino-5(2H)-octowego
A) Do roztworu 100 g kwasu 3-bromopropionowego w 200 ml eteru dietylowego wprowadza się 7 ml kwasu siarkowego i mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury -20°C. Następnie dodaje się 123 ml skroplonego izobutenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu kilku godzin w temperaturze pokojowej w naczyniu ciśnieniowym. Następnie dla obróbki mieszaninę reakcyjną przenosi się do rozcieńczonego lodowato zimnego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Fazę eterową oddziela się, a fazę wodną ponownie ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt destyluje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 100 g estru III-rz.butylowego kwasu 3-bromopropionowego, KP20 = 75-77°C.
B) 50,4 ml diizopropyloaminy rozpuszcza się w 300 ml absolutnego tetrahydrofuranu w atmosferze azotu i roztwór chłodzi do temperatury -70°C. 'Do roztworu tego wkrapla się powoli w tej temperaturze 200 ml 1,6-molamego roztworu butylolitu w n-heksanie. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury 0°C, miesza w ciągu 30 minut w tej temperaturze i ponownie chłodzi do temperatury -20°C. W tej temperaturze wprowadza się roztwór 16,2 ml kwasu cyklopentanokarboksylowego w 30 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę chłodzi się do temperatury -10°C i powoli wkrapla do ochłodzonego do temperatury -10°C roztworu 35 g estru
184 336
III-rz.butylowego kwasu 3-bromopropionowego w 100 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjnąmiesza się kilka godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki zakwasza się rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu solnego i rozcieńcza za pomocą375 ml eteru dietylowego. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną jeszcze trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszcza się w 300 ml eteru dietylowego. Roztwór wytrząsa się sześciokrotnie z wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i następnie czterokrotnie z 10% wodnym roztworem węglanu sodu. Połączone roztwory węglanu sodu zakwasza się, chłodząc lodem i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml eteru. Te wyciągi eterowe łączy się z roztworem eterowym i otrzymany roztwór przemywa się wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i zależąpod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt krystalizuje się z lodowato zimnego n-heksanu. Otrzymuje się 7,7 g czystego kwasu U[2'-CIH-rz.butoksykarbonylo)-etylo]-1-cyklopentanokarboksylowego o temperaturze topnienia 78-81°C.
C) 30 ml diizopropyloaminy rozpuszcza się w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu w atmosferze azotu i roztwór chłodzi do temperatury -70°C. Do roztworu tego wkrapla się 132 ml 1,6-molamego roztworu butylolitu w n-heksanie i mieszaninę reakcyjną, miesza się w ciągu dalszych 30 minut w temperaturze 0°C, po czym ponownie chłodzi do -70°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wkrapla się kolejno roztwór 24,2 g produktu otrzymanego wyżej w punkcie B) w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu, a następnie roztwór 14,2 ml chlorku metoksyetoksymetylowego w 20 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się jeszcze w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną wylewa się do mieszaniny lodu/wody, zakwasza wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 300 ml octanu etylu. Fazy organiczne zatęża się, przemywa wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany jako pozostałość surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na 500 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem dichlorometanu/eteru (8:2) jako eluentu. Otrzymuje się
26,5 g czystego kwasu i-[2'-CίII-rz.butoksykarbonylo)-3'-(2-metoksyetoksy)-propyio]-cykiopentano-1-karboksylowego w postaci oleju.
D) 36,7 g wyżej otrzymanego racemicznego kwasu rozpuszcza się w 184 ml n-heksanu i roztwór traktuje się 18,4 g (+)-pseudoefedryny. Wytrącony osad przeprowadza się znów do roztworu drogą krótkotrwałego gotowania pod chlodnicązwrotną. Następnie roztwór chłodzi się i w ciągu kilku godzin przechowuje w chłodziarce. Utworzony krystaliczny osad odsysa się, przemywa lodowato zimnym n-heksanem i jeszcze czterokrotnie przekrystalizowuje z n-heksanu. Otrzymuje się 16,2 g soli pseudoefedryny powyższego kwasu o temperaturze topnienia 89-91°C i skręcalności optycznej [a]2'0[) = + 36,5° (c=1w metanolu).
W celu uwolnienia kwasu 16 g tej soli zawiesza się w n-heksanie i mieszaninę reakcyjną zakwasza się lodowato zimnym roztworem wodorowęglanu potasu. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną jeszcze dwukrotnie ekstrahuje n-heksanem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość suszy się pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 9,9 g kwasu C2'S)-1-[2'-CIΠ-rz.butoksykarbonylo)-3'-C2-metoksy-etoksy)-propylol-cyklopentano-Ukarboksylowego w postaci oleju o skręcalności optycznej [a]20D = + 2,9° (c=1 w metanolu).
E) 17,2 g wodorku sodu (80%) rozpuszcza się w 400 ml bezwodnego dimetyloformamidu w atmosferze azotu i z wyłączeniem wilgoci. Do roztworu tego w temperaturze 0°C powoli wkrapla się roztwór 50 g L-BOC-seryny (=N-(III-rz.butoksykarbonyio)-seryna) w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjnąpozostawia się do powolnego ogrzania do 15°C, po czym wkrapla roztwór 37,4 g o-nitrofenolu w 50 ml dimetyloformamidu i mieszaninę reakcyjną miesza jeszcze kilka godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną wylewa się do lodowato zimnego wodnego roztworu wodorosiarczanu potasu. Następnie kilkakrotnie ekstrahuje się octanem etylu i połączone fazy organiczne
184 336 zadaje wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę wodną oddziela się, przemywa eterem i następnie zakwasza roztworem wodorosiarczanu potasu i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg w octanie etylu przemywa się wodą, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 54,2 g surowego kwasu (2S)-3-(2-nitrofenoksy)-2-(III-rz.butoksykarbonyloamino)-propionowego, który poddaje się dalszej reakcji bez dodatkowego oczyszczania.
F) 54,2 g wyżej otrzymanego kwasu rozpuszcza się w 600 ml metanolu. Roztwór traktuje się 1,8 g katalizatora palladowego (5% Pd/węgiel). Następnie uwodornia się w ciągu 1 godziny pod ciśnieniem wodoru (5 x 105 Pa). Następnie katalizator odsącza się, a przesączony roztwór zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt krystalizuje się z mieszaniny eteru metylo-III-rz.butylowego/n-heksanu, chłodząc lodem. Otrzymuje się 30,1 g kwasu (2S)-3-(2-aminofenoksy)-2-(III-rz.butoksykarbonyloamino)-propionowego o temperaturze topnienia 87-91°C i skręcalności optycznej [α]2θο=+ 55,9° (c=1 wmetanolu).
G) 13,3 g wyżej otrzymanego kwasu rozpuszcza się w 71 ml bezwodnego dimetyloformamidu z wyłączeniem wilgoci. Do roztworu tego, chłodząc lodem, wprowadza się roztwór 7,8 ml fosfonocyjanku dietylowego w 6 ml dimetyloformamidu. Po upływie 10 minut wkrapla się 5,7 ml trietyloaminy i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną dla obróbki wylewa się do wody z lodem i ekstrahuje się kilkakrotnie eterem metylo-III-rz.butylowym. Połączone fazy organiczne suszy się i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany jako pozostałość surowy produkt krystalizuje się z etanolu. Otrzymuje się 1,3 g (3S)-3-(III-rz.butoksykarbonyloamino)-2,3-dihydro-1,5-benzoksazepin-4(5H)-onu o skręcalności optycznej [α^θ = -194° (c=1 w metanolu).
H) 16 g wyżej otrzymanego produktu rozpuszcza się w 313 ml tetrahydrofuranu z wyłączeniem wilgoci. Do roztworu wkrapla się kolejno roztwór 7,1 g III-rz.butanolanu potasu w 30 ml tetrahydrofuranu i roztwór 10,9 ml estru benzylowego kwasu bromooctowego w 10 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dla obróbki rozcieńcza się eterem metylo-III-rz.butylowym, przemywa wodą, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na 500 g żelu krzemionkowego, stosując n-heksan/octan etylu (3:2) jako eluent Otrzymuje się 20,5 g czystego estru benzylowego kwasu (3S)-3-(III-rz.butoksykarbonyloamino)-4-okso-3,4-dihydro-1,5-benzoksazepino-5(2H)-octowego w postaci oleju o skręcalności optycznej [a]2'’D = -152° (c=0,68 w metanolu).
I) 20 g wyżej otrzymanego produktu rozpuszcza się w 137 ml dichlorometanu. Roztwór traktuje się 77 ml kwasu trifluorooctowego i miesza w ciągu 1 godziny. Następnie zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w dichlorometanie i traktuje wodnym roztworem wodorowęglanu sodu do reakcji alkalicznej. Fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 15,7 g czystego estru benzylowego kwasu (3S)-3-amino-4-okso-3,4-dihydro-1,5-benzoksazepino-5(2H)-octowego o skręcalności optycznej [α]20β = -187° (c=0,536 w metanolu).
J) 15,7 g wyżej otrzymanego produktu rozpuszcza się w 48 ml bezwodnego dichlorometanu i roztwór zadaje się w temperaturze pokojowej kolejno 1,6 g kwasu otrzymanego wyżej w punkcie D), 0,79 ml N-metylomorfoliny i 1,83 g chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu. Mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dla obróbki przemywa się kolejno wodą, wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu, wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ponownie wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany jako pozostałość surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu (7:3) jako eluentu. Otrzymuje się 1,8 g związku tytułowego w postaci oleju o skręcalności optycznej [a]2()D = -96,3° (c=0,326 w metanolu).
Przykład 10. Ester benzylowy kwasu (3S,2'S)-3-{1-[2'-karboksy-3'-(2-metoksyetoksy)-propylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-4-okso-3,4-dihydro-1,5-benzoksazepino-5 (2H)-octowego
184 336
1,6 g estru benzylowego kwasu {^^,:^'i5)^;^-{1-[2'-(III-rz.butoksykarbonlylo)-3/-(2-metoksy-etokty)-pΓopylo]-cyklopentano-1 -karbonyloamino} -4-okso-3,4-dihydro-1,5-benzoksazepino-5(2H)-octowego (wytwarzanie patrz przykład 9) rozpuszcza się, chłodząc lodem, w 5 ml kwasu trifluorooctowego. Roztwór pozostawia się w ciągu kilku godzin w temperaturze 4°C. Następnie dla obróbki odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem i otrzymany jako pozostałość surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując dichlorometan/eter metylo-III-rz.butylowy/metanol (85:15:5). Po wysuszeniu otrzymuje się 1,0 g związku tytułowego w postaci oleju o skręcalności optycznej [α]2θ0 = -117,2° (c=0,42 w metanolu).
Przykład 11. Kwas (3S,2'S)-3-{1-[2'-karboksy-3'-(2-metoksyetoksy)-propylo]-cyklopentaio-1-karbonyloamino}-4-okso-3,4-dihy(iro-1,5-benzoksazepino-5(2H)-octowy
0,95 g estru benzylowego kwasu (3S,2'S)-3-{1-[2'-karboksy-3'-(2-metoksyetoksy)-pro-pylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-4-okso-3,4-dihydro-1,5-benzoksazepmo-5(2H)-octowego (wytwarzanie patrz przykład 10) rozpuszcza się w 50 ml etanolu. Do roztworu tego wprowadza się 0,2 g katalizatora palladowego (5% Pd/węgiel). Następnie uwodornia się w ciągu 2 godzin pod ciśnieniem wodoru (5 x 105 Pa). Dla obróbki katalizator odsącza się, przesączony roztwór odparowuje pod obniżonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość suszy. Otrzymuje się 0,7 g związku tytułowego w postaci piany o skręcalności optycznej [a]20D - -142,6° (c=0,5 w metanolu).
Przykład 12. Ester III-rz.butylowy kwasu (3R)-3-{ 1-[2'-(III-rz.butoksykarbonyk^M-^-fluorofenoksyj-butyl.obcyklopentano-l-karbonykaaminojM-okso^A-dihydro-l©-benzotiazepino-5(2H)-octowego
A) 20,5 g estru III-rz.butylowego kwasu dimetylofosfonooctowego poddaje się reakcji z 25 g bromku 4-fluorofenoksyetylowego według metody opisanej w przykładzie 5A). Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce w sposób opisany w przykładzie 5A). Otrzymuje się 20,4 g estru III-rz.butylowego kwasu 4-(4-fluorofenoksy)-2-(dimetylofosfono)-n-masłowego.
B) 20,4 g wyżej otrzymanego produktu poddaje się reakcji z 4,8 g paraformaldehydu w sposób opisany w przykładzie 5B). Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce w sposób opisany w przykładzie 5B). Jako surowy produkt otrzymuje się 15,3 g oleistego estru III-rz.butylowego kwasu a-[2-(4-fluorofenoksy)-etylo]-akrylowego. Związek ten bez dodatkowego chromatograficznego oczyszczania poddaje się reakcji w następnym etapie.
C) 15,3 g wyżej otrzymanego produktu poddaje się reakcji z 5,1 ml kwasu cyklopentanokarboksylowego w sposób opisany w przykładzie 5C). Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce w sposób opisany w przykładzie 5C). Otrzymuje się 6,0 g kwasu 1-[2'-(III-rz.butoksykarbonylo)-4'-(4-fluorofenoksy)-butylo]-cykłopentano-1-karboksylowego o temperaturze topnienia 58-63°C i dalsze 7,6 g oleistego, jeszcze nieco zanieczyszczonego produktu.
D) Do roztworu 100 ml 1 -fluoro-2-nitrobenzenu w 1800 ml etanolu wprowadza się roztwór 122,4 g N-acetylo-L-cysteiny i 181,9 g wodorowęglanu sodu w 550 ml wody. Mieszaninę reakcyjną gotuje się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i odsącza osad. Przesącz zatęża się do objętości około 700 ml i otrzymaną pozostałość roztwarza w 1,8 litra wody. Fazę wodną ekstrahuje się eterem dietylowym, po czym nastawia wartość pH na 1 za pomocąstężonego wodnego roztworu kwasu solnego. Wytrąca się żółty osad, który odsysa się. Otrzymuje się 253,6 g surowej R-(2-nitrofenylo)-N-acetylo-L-cysteiny, którą poddaje się dalszej reakcji bez dodatkowego oczyszczania.
E) 253,6 g wyżej otrzymanego produktu traktuje się 825 ml 18-molamego kwasu siarkowego i 3,3 litra wody. Mieszaninę reakcyjną, ogrzewa się w ciągu 40 minut pod chłodnicą zwrotną, po czym chłodzi do temperatury 0°C. Dodaje się 1925 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku. Uzyskany osad odsysa się i przekrystalizowuje z wody. Otrzymuje się 143 g R-(2-nitrofenylo)-L-cysteiny.
F) 100 g wyżej otrzymanego produktu i 62,2 g węglanu potasu rozpuszcza się w 7 litrach wody. Następnie porcjami w ciągu 3 godzin dodaje się 120 g karboetoksyftalimidu i mieszaninę reakcyjną miesza dalej w ciągu 5 godzin i pozostawia jeszcze na kilka godzin. Następnie
844 336 wytrącony osad odsysa się, a przesącz doprowadza za pomocą stężonego wodnego roztworu kwasu solnego do wartości pH 2-3. Wytrącony osad odsysa się, kilkakrotnie przemywa wodą, po czym wytwarza zawiesinę za pomocą około 1 litra etanolu, lekko ogrzewając (około 40°C) . Po ochłodzeniu osad odsysa się i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 100 g kwasu (2R)-3-(2-nitrofenylotio)-2-ftalimidopropionowego, który bez dodatkowego oczyszczania poddaje się dalszej reakcji.
G) 100 g wyżej otrzymanego produktu zawiesza się w 1,5 litra metanolu. Dodaje się 0,8 g katalizatora pallad/węgiel (5%) i mieszaninę reakcyjną uwodornia się w ciągu 5 godzin. Następnie katalizator oddziela się, a rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 71,6 g surowego kwasu (2R)-3-(2-aminofenylotio)-2-ftalimidopropionowego w postaci źółtobrązowego oleju, który bez dodatkowego oczyszczania poddaje się dalszej reakcji.
H) 71,6 g wyżej otrzymanego produktu rozpuszcza się w dimetyloformamidzie. Do roztworu tego wprowadza się 38,0 g chlorowodorku l-[3-(dimetyloamino)-propylo]-3-etylokarbodiimidu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się za pomocą 1,5 litra octanu etylu i kilkakrotnie ekstrahuje porcjami po 1,5 litra 1-normalnego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemywa się następnie dwukrotnie porcjami po 200 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej z zastosowaniem octanu etylu/cykloheksanu (1:1) jako eluentu. Otrzymuje się 46,3 g (3R)-2,3-dihydro-3-ftalimido-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onu.
I) Do roztworu 46,3 g wyżee otrrzymanego produktu w 30(0 ml teerahydrofuuanu wprowadza się 10,6 g sproszkowanego wodorotlenku potasu i 4,8 g bromku tetrabutyloamoniowego. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 0°C, po czym powoli wkrapla się 23,2 ml estru III-rz.butylowego kwasu bromooctowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze dalej w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie odsącza się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w eterze dietylowym, a fazę eterową przemywa wodą i 1-molarnym roztworem wodorosiarczanu potasu, suszy nad siarczanem magnezu i następnie zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany oleisty produkt traktuje się octanem etylu i eterem dietylowym. Utworzony osad odsysa się. Otrzymuje się 34 g (3R)-5-(III-rz.butoksykarbonylometylo)-2,3-dihydro-3-ftalimido-1,5-benzttiazepin-4(5H)onu w postaci substancji stałej. Po zatężeniu ługu macierzystego pod obniżonym ciśnieniem otrzymuje sięjeszcze 25 g lekko zanieczyszczonego oleistego produktu.
Skręcalność optyczna [aRR = -146°C (c=0,8 w dichlorometanie).
J) 2 g wyżej otrzymanego produktu traktuje się 7,5 ml etanoloaminy i mieszaninę miesza w ciągu 10 minut w temperaturze 80°C. Następnie źródło ciepła usuwa się i miesza jeszcze dalej w ciągu 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną w celu obróbki zadaje się 70 ml 5% wodnego roztworu chlorku sodu i otrzymaną mieszaninę ekstrahuje toluenem. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,46 g surowego, jeszcze zawierającego toluen estru III-rz.butylowego kwasu (3R)-3-amint-4-tkst-3,4-dihydro-1,5 -benzotiazepino-5(2H)-tcttwego w postaci substancji stałej zawierającej toluen.
K) Do 100 ml bezwodnego dichlorometanu wprowadza się 1,45 g powyższego produktu, 1,75 g otrzymanej w punkcie C) pochodnej kwasu cyklopent^nokarboksylowego, 0,70 g hydroksybenzotriazolu i 1,50 ml N-metylomorfolir^y. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje się 1,76 g chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropyk>)-karbtdiimiru i mieszaninę reakcyjną miesza jeszcze dalej w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną traktuje się 1-molamym roztworem wodorosiarczanu potasu, fazę organiczną oddziela się i przemywa 1-molamym roztworem wodorowęglanu potasu i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografu kolumnowej z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu (4:1) jako eluentu. Otrzymuje się 1,9 g związku tytułowego w postaci oleju.
184 336
Widmo IR (jako film): 3366 cm'1 3059 cm4, 2969 cm'1,
2874 cm4, 1727 cm4,1657 cm4,
1505 cm4.
Przykład 13. Kwas (3R)-3-{ 1-[2'-karboksy-4'-(4-fluorofenoksy)-butyio]-cyklopentano-1-karbonyk)amino}-4-okso-3,4-dihydiO-1,5-benzotiazepino-5(2H)-octowy 1,9 g estru III-rz.butylowego kwasu (3R)-3-{1-[2'-(III-rz.butoksykarbonylo)-4'-(4-fluorofenoksy)-butylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-4-okso-3,4-dihydro-1,5-benzotiazepmo-5(2H)-octowego (wytwarzanie patrz przykład 12) poddaje się hydrolizie za pomocą kwasu trifiuorooctowego w sposób opisany w przykładzie 6. Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce w sposób opisany w przykładzie 6. Otrzymuje się 0,56 g związku tytułowegojako bezpostaciową substancję stałą o temperaturze topnienia 90-94°C.
Przykład 14. Ester III-rz.butyiowy kwasu (3R)-3-{1-[2'-(III-rz.butoksykarbonyio)-5'-(3,4-dimetoksyfenylo)-pentylo]-cyklopentano-i-karbonyloamino}-4-okso-3,4-dihydro-1,5-benzotiazepino-5(2H)-octowego
A) 6,7 g trifenylofosfiny rozpuszcza się w 200 ml acetonitrylu. Po ochłodzeniu roztworu do 0°C wkrapla się 1,3 ml bromu. Następnie usuwa się kąpiel chłodzącą i wkrapla roztwór 5 g 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-propanolu w 80 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się następnie pod chłodnicą zwrotną, przy czym za pomocąoddzielacza wody kilkakrotnie w ciągu 6 godzin pobiera się każdorazowo 10 ml destylatu i pobraną ilość uzupełnia świeżym acetonitrylem. Dla obróbki rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość roztwarza w eterze dietylowym i sączy. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i oczyszcza drogą szybkiej chromatografii kolumnowej z zastosowaniem cykloheksanu/eteru metylo-III-rz.butylowego (7:2). Otrzymuje się 5,5 g 3-(3,4-^;^^i^^(^jk^;yfe^^lo)-1-bromo-propanu w postaci bezbarwnego oleju.
B) 5,5 g wyżej otrzymanego produktu poddaje się sposobem opisanym w przykładzie 5A) reakcji z 3,8 ml estru III-rz.butylowego kwasu dimetylofosfonooctowego. Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce w sposób opisany w przykładzie 5A). Otrzymuje się 6,1 g estru III-rz.butylowego kwasu 4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(dimetylofosfono)-walerianowego w postaci bezbarwnego oleju.
C) 6 g wyżej otrzymanego produktu poddaje się w sposób opisany w przykładzie 5B) reakcji z paraformaldehydem. Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce według przykładu 5B).
Otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej z zastosowaniem eteru metylo-III-rz.butylowego/cykloheksanu (1:3) jako eluentu. Otrzymuje się 3,4 g oleistego estru III-rz.butylowego kwasu 1-[3-(3,4-dimetoksyfenylo)-propylo]-akrylowego.
D) 3,4 g wyżej otrzymanego produktu poddaje się reakcji z 1,3 ml kwasu cyklopentanokarboksylowego metodą opisaną w przykładzie 5C). Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce w sposób opisany w przykładzie 5C). Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej z zastosowaniem octanu etylu/cykloheksanu (1:3) jako eluentu. Otrzymuje się 2,5 g oleistego kwasu 1-[2-CIII-rz.butoksykarbonyio)-5-C3,4-dimetoksyfenylo)-pentyio]-cyklopentanokarboksylowego.
E) 2,5 g wyżej otrzymanego produktu rozpuszcza się w 50 ml acetonitrylu. w temperaturze
0°C z wyłączeniem wilgoci do roztworu dodaje się kolejno 4,2 ml diizopropyloetyloaminy, 1,7 g jodku i 2,5 g estru ffl-rz.butylowego kwasu (3R)-3-amino-4-okso-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepino-5(2H)-octowego (wytwarzanie patrz przykład 12 J)). Mieszaninę reakcyjnąmiesza sięjeszcze w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C i w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem do sucha i uzyskaną pozostałość rozpuszcza w dichlorometanie. Roztwór wytrząsa się najpierw z rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu solnego, a następnie z wodą. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodnąjeszcze dwukrotnie ekstrahuje dichlorometanem. Następnie połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Jako pozostałość otrzymuje się 3 g związku tytułowego w postaci oleju.
184 336
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym: wartość Rf = 0,4 (eluent: cykloheksan/octan etylu 1:1).
Przykład 15. Kwas (3R)-3-{1~[2'-karboksy-5'--3,4-dimeeoksyfenylo)-pentylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-4-okso-3,4-dihydro-1,5-benzotiazepino-5(2H)-octowy 3 g estru III-rz.butylowego kwasu (3R)-3- {-[2'-In-rz.butoksykarbonylo)-5'-(3,4-dimetoksyfenylo)-pentylo]-cyklopenl:ano-1-karbonyloammo}-4-okso-3,4-dihydro-l,5-benzotiazepino-5(2H)-octQwego (wytwarzanie patrz przykład 14) rozpuszcza się w 20 ml dichlorometanu. Do roztworu tego wprowadza się 3 ml kwasu trifluorooctowego i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjnązatęża się pod obniżonym ciśnieniem. W celu całkowitego usunięcia kwasu trifluorooctowego pozostałość kilkakrotnie traktuje się każdorazowo po 2 ml toluenu i ponownie odparowuje. Tak otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, przy czym jako środek eluujący stosuje się najpierw dichlorometan/octan etylu 1:1, a następnie czysty octan etylu. Po zatężeniu eluatu pod obniżonym ciśnieniem otrzymuje się 1,26 g związku tytułowego jako bezpostaciową substancję stałą.
Widmo IR jako wypraski KBr: 3365 cm4, 2942 cm4, 1726 cm4, 1652 cm4.
Przykład 16. Ester benzylowy kwasu 3-{l-[2'-(In-rz.butoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylQ]-cyklopentano-l-karbQnyloamino} -2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzapino-1-octowego
A) 10,5 g estru III-rz.butylowego kwasu 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1 -octowego (wytwarzanie patrz przykład II)), 8,25 g wodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i 20,1 ml alkoholu benzylowego wprowadza się do 174 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną gotuje się w ciągu 4 godzin z oddzielaczem wody, przy czym pierwotnie wytrącony osad powoli przechodzi do roztworu. Następnie toluen odciąga się pod obniżonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość miesza z eterem metylo-III-rz.butylowym i następnie sączy. Tak otrzymaną stałą pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie i roztwór alkalizuje, chłodząc lodem, przez dodanie wodnego roztworu węglanu sodu. Następnie fazę dichlorometanową oddziela się, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymany surowy produkt w celu oczyszczenia przekrystalizowuje się z eteru metylo-III-rz.butylowego. Otrzymuje się 8,2 g estru benzylowego kwasu 3-amino-2,3,4,5-tetrahydrc>-2-okso-1H-1 -benzazepino-1 -octowego o temperaturze topnienia 105-107°C.
B) 12,8 g wyżej otrzymanego produktu poddaje się reakcji z 13,7 g kwasu 1-[2'-(III-rz.butoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1 -karboksylowego (wytwarzanie patrz przykład 5C)) sposobem opisanym w przykładzie 3C). Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce w sposób opisany w przykładzie 3C). Otrzymuje się 19,3 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 118-123°C.
Przykład 17. Ester benzylowy kwasu 3-[ 1 -(2'-karboksy~4'-fenylo-butylo)-cyklopentano-l-kαrbQnyloαminQ]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oksQ-lH-l-benzazepino-1-octowego g estru benzylowego kwasu 3-{1-[2'-UI-rz.butoksykiarbonylo)-4'-fenylo-butylo]cyklopentano-1 -karbonyloamino} -2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1 H-1 -benzazepino-1 -octowego (wytwarzanie patrz przykład 16) poddaje się reakcji z 56 ml kwasu trifluorooctowego w sposób opisany w przykładzie 6. Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce w sposób opisany w przykładzie 6 i otrzymany surowy produkt krystalizuje się z eteru metylo-III-rz.butylowego.
Otrzymuje się 13,1 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 86-90°C.
Przykładl8. Ester benzylowy kwasu 3-{1-[2'-(III- rz.butylokarbonylQksymetQksykarbonylo)-4'-tenylo-butylo]-cyklopentano-l-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepmo-1-octowego.
g estru benzylowego kwasu 3-[l-(2'-karbQksy4'-fenylo-butylo)-cykiopenίano-l-kαrbonyloaminQ]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepino-l-octowego (wytwarzanie patrz przykład 17) rozpuszcza się z wyłączeniem wilgoci w 20 ml bezwodnego dichlorometanu. Do roztworu tego wprowadza się 0,46 ml trietyloaminy i 0,1 g dimetyloaminopirydyny. Następnie chłodząc lodem wkrapia się roztwór 0,5 g estru chlQrQmetylQwego kwasu piwalinowego w 3 ml bezwodnego
184 336 dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną wprowadza się do wody, oddziela fazę organiczną, przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i następnie wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskany jako pozostałość surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na 150 g żelu krzemionkowego, przy czym jako eluent stosuje się mieszaninę n-heksanu/octanu etylu najpierw o składzie 7:3, a następnie 1:1. Otrzymuje się 1,1 g czystego estru benzylowego kwasu 3-{1-[^'-^((^ii^i^ll^ill^lk^;^i^u^l^t^^]^:^;^l^;uł^(^i^jylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino} -2,3,4,5-tetrahydro-2-okso- 1H-1 -benzazepino-1 -octowego w postaci stałej piany o zakresie temperatury topnienia 71-78°C.
Przykład 19. Kwas 3-{1-[2'~(piwaloiloksymetoksykarbonylo)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1 -karbonyloamino} -2,3,4,5-tetrahyd.ro-2-ok.so- 1H-1 -benzazepino-1 -octowy 1,0 g estru benzylowego kwasu 3- {1 -^-(piwaloiloksymetoksykarbonylo^-fenylo-butyloj-cyklopentano-1 -karbonyloamino} -2,3,4,5 -tetrahydro-2-okso- 1H-1 -benzazepino-1 -octowego (wytwarzanie patrz przykład 18) rozpuszcza się w 100 ml etanolu. Roztwór traktuje się 0,5 g katalizatora pallad/węgiel (5%). Następnie uwodornia się w ciągu 3 godzin pod ciśnieniem wodoru 5 bar (5 x 105 Pa). Dla obróbki katalizator odsącza się, a odsączony roztwór odparowuje. Otrzymaną pozostałość suszy się w temperaturze 80°C pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,7 g związku tytułowego w postaci szklistego produktu.
Widmo IR (jako wypraska KBi^r: 3410 cm'1, 1750 cm4, 1660 cm-.
W sposób opisany w powyższych przykładach można też wytwarzać związki o wzorze 1 zebrane w następującej tabeli 1.
W tabeli tej w kolumnie “Uwagi” podaje się:
T.t = zakres temperatury topnienia w °C
Widmo IR w KBr: pasma w cm4
Ponadto w tabeli tej stosuje się następujące skróty:
ph = fenyl; nap=α-naftyl; ind=5-indanyl, diox = (2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)-metyl; C-sei = centrum chiralności w łańcuchu bocznym; C-rin = centrum chiralności w układzie pierścieniowym; rac = racemiczny; R-k = konfiguracja R; S-k = konfiguracja S; Na = sól disodowa.
184 336
Tabela
Uwagi | θ' wn •n Ό o Y • 1 —c * σ\ o o ν-ι —« *71 ® 'fi T. 2 S WI I~- Ό Ό O „ — O J tn u U m ·—· nr — r-ι η £? σ\ nr 2 r~ £’ Η ώ Hf- - -70 S 7 7 Ξ «77 ό~ “ ό „ ZJ Λ cj w* 'sO \o -\o cn » ν> \o — oo wn — cd η- cd rt X to X n ~ py O — Cł co X <T >% O <d —Γ CM c c .2 S .2 „ 7 ?! .2 P .. ?. ? « rj .. .. .« rn .. „ ·* n M'S 2 2-2 - 22 fi 2 C ° « °.^ 7 H T?H. H. H. H o0- H o H o. crT c/Γ wł c/ł Ło C- oa U- ¢/5 u? WJO\ o? *λ tn co 2 czT vj vT *C cn C' m « oa oaoitf «ί ® · ca cd cc cd Xi <d <e ca aJ θ' rt <3 ¢3^ « ci ca s σ» > > \© k 5 4 * ł i Λ i i i -i -5 rfi >.>> . x >> O.O7 >>>>, >>znr>.xzx“nx>.2 >> O >, x2 C-SoaęS^ę^eccnęcęęSęęę^eH _cę^ o o J o o o jj o zj o o o,yoooQ,>oo o j; o a o o r; |
Układ steryczny w pozycji C-sei C-rin | oo ja ja o o o o ja ja o -¥ -¥ ooo o jć o ja ja ed cd i i cd cd rt rt < * ed , ·. ffl sj ca ej i ed t i Ξ Ξ 1Z1 71 £ £ - <Λ W ” « βί -£2 E ») Β I» GO |
OO Jdoo o 00-¥ OOO O OOO O A4 o -ięJ CZ od cd « cd cd <d ed cd *, rt rt rt rt cd cd cd td · ® ' » u u oo ł- ł- u. u. t, cd u U u u i_ G u. i- « « Cd | |
< | r» r* ifłrłfł rM eł C4 Cł Cł rs r-ł <·» ei tM rł ci rm Κ K af Κ X K KKo Κ X « go KKK KKKK K OO ooo o oo oo ooo o o o o o |
Ss | KK KKK X KKK KKKK KKK KKKK K |
Ł | o, KK KKK K KKK KKKK xs-2 ·§, X X X g, o ·° υ |
Ł Si | KK KKK K KKK κκΰκ KKK KKKK K KK KKK K KKK II ΰΚ KKK KKKK K |
ÓS | * 1 η , c fc X * · i rs ,N 1 u S> κ κ ~ O O O , O X 'n* Ύ Ύ ’r* ~fi* O K O K K -y* O O *-+ « r. rfi* nr* KK I K 5 2% U a Vui KKK KK g g OO O O K A O j= A θ- O O U O O ·„ ΟΥ V '„jf O i 'n O '« ?· > O ' * ’ 'K K K af o o κ □ γ -skk κ 2--=5- kkk af k g g g O O ’-Ολ O ?· o O o X 9- I OOO O O Y Ύ Y i -T* -I-» r CL· 1 Li- 1 1 ’ O U. O 1 ± ’ < 1 CL· CL· £X X JZ Cd 4= . -G _c x:T.i _c _c _c Jd -c <a ed cd o-O <J o- c o. rr CL· CL· c. \T d· rr o-ο-α. o-o-cc c |
Przykład | o—» η n -t vn \o u· oo σ\ o - n mKtvd \o r- oo o o cj c-i η N ui C4 c-i cj CJ cj m m m m m m menmm yt |
844 336
Przykład I. Tabletki zawierające kwas (3S,2,R)-3 - {1 -[2'-(etoksykarbonylo)-4'-tenylt-but^lo]-cyklope-^^ano-1-karbonyloamino}-2,3,‘^,^^^^^rahydi-o-2^^1^:^(^^1H-1-benzazepino-1-octowy
Wytwarza się tabletki o następującym składzie na tabletkę:
kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(et(lksykarbonylt)-4'-fenylo-butylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy 20 mg skrobia kukurydziana 60 mg cukier mlekowy 135 mg żelatyna (jako 10% roztwór) 6 mg.
Substancję czynną, skrobię kukurydzianąi cukier mlekowy zagęszcza się za pomocą 10% roztworu żelatyny. Pastę rozdrabnia się, a uzyskany granulat nanosi na odpowiednią blachę i suszy w temperaturze 45°C. Wysuszony granulat przepuszcza się przez urządzenie rozdrabniające i miesza w mieszalniku z dalszymi następującymi substancjami pomocniczymi:
talk 5 mg stearynian magnezu 5 mg skrobia kukurydziana 9 mg i następnie prasuje na tabletki po 240 mg.
Przykład II. Roztwór do iniekcji zawierający kwas (3 S ,2'R)-3 - [ 1-(2'-karboksy-3'-fenylt-butylt)-cyklopentano-1 -karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso- 1H-1 -benzazepino-1 -octowy
Wytwarza się roztwór do iniekcji o następującym składzie na 5 ml:
kwas (3S,2'R)-3-, 1 -(2'3karboksy-4'-fenylo-butylo)-cyklopentano-1 -karboksyloamino]-2,o,3,5-tεtrahydrίl-2-okso-1H-1-benzazepino-1-tctowy 10,00mg
N32HPO4 · 7H2O NaH2PO2 · 2H2O NaCl woda oczyszczona
43,24 mg
7,77. mg 30,00 mg 4948,00 mg.
Substancje stałe rozpuszcza się w wodzie, roztwór sterylizuje się i porcjami po 5 ml napełnia ampułki.
184 336
WZÓR 1 (ch7), o
R4aOOC-CH-CH2^C^-COOH
WZÓR 2
184 336 ία
Λα,
R OOC-CH-CH2- C -COOH
WZÓR 2a
1b
Λα
R OOC-CH-CH2 -C -COOH
WZÓR 2b
NH2 n-ch2 -COOR
5a
i /¾
184 336 rr2
RUOOC-CH-CH2-'C CO-NH
-coor5q
-coor5q
WZÓR 4 r3 ,(CH , o hooc-ch-ch2-c- co-nh\^n-ch2 o
WZÓR 4' r6-oh
WZÓR 5
R6-X
WZÓR 5a r1q
R4aOOC-C=CH2
WZÓR 6
184 336
Η-C-COOH
WZÓR 7
R^OOC-CHj-CHj-Y
WZÓR 8
R4aOOC-CH2-CH2
COOH
WZÓR 9
-X
WZÓR 10a
R1b-X
WZÓR 10b
R1q ,
4q 1 -OR R OOC-CH-Pf
OR
WZÓR 11
184 336
La ^OR
R^OOC-CK-P^ r 2 u OR O
WZÓR 12 la ,4a
R OOC-CH - COOH
WZÓR 13 r4qooc-ch2-coor9
WZÓR 14 r4qooc-ch-coor9
WZÓR lóa
184 336
WZÓR 16b
X-CH2-COOR5q
WZÓR 18
WZÓR 21
184 336
NR°R
I
HO-C-CH-CHo 11 L O
WZÓR 23
NO2
WZÓR 24
NR10R11
HO-C-CH-CH,-Aa-H II 2
O
WZÓR 25
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz
Cena 6,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne kwasu benzazepino-, benzoksazepino- i benzotiazepino-N-octowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę C1-C4-alkoks;y-^1-C4-alkilową, w której grupa CrC4-alkoksylowajest podstawiona przez grupę CrC4-alkoksylową, oznacza grupę fenylo-Cr C4-alkilo wąalbo fenyloksy-C1-C4-alkilową, która ewentualnie w pierścieniu fenylowym może być podstawiona przez grupę CrC4-alkilową, grupę CrC,4-alkoksylową albo chlorowiec, albo oznacza grupę naftylo-C]-C4-alkilową, A oznacza CH2,0 albo S, R2 oznacza atom wodoru albo chlorowca, R3 oznacza atom wodoru albo chlorowca, R4 oznacza atom wodoru albo grupę tworzącą biolabilny ester, a R5 oznacza atom wodoru albo grupę tworzącą biolabilny ester, oraz fizjologicznie dopuszczalne sole kwasów o wzorze 1.
- 2. Pochodne według zastrz. 1, w których R4 i/lub R5 oznaczają grupy tworzące biolabilny ester.
- 3. Pochodne według zastrz. 1 albo 2, w których grupa tworząca biolabilny ester oznacza grupę C-^-alkilową, ewentualnie w pierścieniu fenylowym przez grupę C1-C4-alkilową albo przez związany z 2 sąsiednimi atomami węgla łańcuch C3-C4-alkilenowy podstawioną grupę fenylową albo fenylo-CrC3-alkilową, zwłaszcza grupę fenylową, benzylową albo indanylową, w pierścieniu dioksolanowym ewentualnie przez grupę CrC4-alkilowąpodstawioną grupę dioksolanylometylową, zwłaszcza grupę (2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)-metylową, albo ewentualnie przy grupie oksymetylowej przez grupę C^-alkilową podstawioną grupę C2-C6-alkanoiloksymetylową.
- 4. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że R4 oznacza grupę tworzącą biolabilny ester, a R5 oznacza atom wodoru.
- 5. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że A oznacza grupę CH2.
- 6. Pochodne według zastrz. 5, w których R1 oznacza grupę fenyloetylową albo grupę naftyloetylową, a R2 oznacza atom wodoru.
- 7. Środki lecznicze zawierające substancję czynnąoraz znane, dopuszczalne farmakologicznie substancje pomocnicze i/lub nośniki, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają farmakologicznie aktywną ilość związku w którym R1 oznacza grupę C1-C4-alkoksy-CrC4-alkilową, w której grupa CrC4-alkoksylowa jest podstawiona przez grupę CrC4-alkoksylową, oznacza grupę fenylo-C, -C4-alkilowąalbo fenyloksy-C^^C4-alkilową, która ewentualnie w pierścieniu fenylowym może być podstawiona przez grupę CrC4-alknową, grupę CrC4-alkoksylową albo chlorowiec, albo oznacza grupę nafty^-C^-alkilową, A oznacza CH2, O albo S, R2 oznacza atom wodoru albo chlorowca, R3 oznacza atom wodoru albo chlorowca, R4 oznacza atom wodoru albo grupę tworzącą biolabilny ester, a R5 oznacza atom wodoru albo grupę tworzącą biolabilny ester, oraz fizjologicznie dopuszczalne sole kwasów o wzorze 1.
- 8. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu benzazepino-, benzoksazepino- i benzotiazepino-N-octowego o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę C1-C4-alkoksy-CrC4-alkilową, w której grupa CrC4-alkoksylowa jest podstawiona przez grupę CrC4-alkoksylową, oznacza grupę fenylo-CpC.,- alkilową albo fenyloksy-C1-C4- alkilową, która ewentualnie w pierścieniu fenylowym może być podstawiona przez grupę CrC4-alkilową, grupę CpC^aikoksylową, albo chlorowiec, albo oznacza grupę nafiylo-C1-C4-alkilową, A oznacza CH2, O albo S, R2 oznacza atom wodoru albo chlorowca, R3 oznacza atom wodoru albo chlorowca, R4 oznacza atom wodoru albo grupę tworzącą biolabilny ester, a R5 oznacza atom wodoru albo grupę tworzącą biolabilny ester, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli kwasów o wzorze 1, znamienny tym, że kwasy o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, a R4a oznacza grupę chroniącą184 336 kwas, albo ich reaktywne pochodne kwasowe poddaje się reakcji z aminamio o ogólnym wzorze 3, w którym R2, R3 i A mająznaczenie wyżej podane, a R5a oznacza grupę chroniącą kwas, otrzymując amidy o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R4a, R5a i A mają znaczenie wyżej podane, i od związków o wzorze 4 równocześnie lub w dowolnej kolejności odszczepia się grupy chroniące kwas R4a i R5a, o ile nie stanowią żądanej grupy tworzącej biolabilny ester, i ewentualnie każdorazowo uwolnioną grupę kwasową estryfikuje się za pomocą alkoholu o ogólnym wzorze 5 albo odpowiedniej reaktywnej pochodnej o ogólnym wzorze 5a, przy czym R6 oznacza grupę tworzącą biolabilny ester, a X oznacza odszczepialną grupę reaktywną, i ewentualnie otrzymane kwasy o wzorze 1 przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalne sole albo sole kwasów o wzorze 1 przeprowadza się w wolne kwasy
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19510566A DE19510566A1 (de) | 1995-03-23 | 1995-03-23 | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL313433A1 PL313433A1 (en) | 1996-09-30 |
PL184336B1 true PL184336B1 (pl) | 2002-10-31 |
Family
ID=7757471
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96313433A PL184336B1 (pl) | 1995-03-23 | 1996-03-22 | Pochodne kwasu benzazepino-, benzoksazepino-i benzotiazepino-N-octowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5677297A (pl) |
EP (1) | EP0733642B1 (pl) |
JP (1) | JP3942670B2 (pl) |
KR (1) | KR100482499B1 (pl) |
CN (1) | CN1059436C (pl) |
AR (1) | AR023289A1 (pl) |
AT (1) | ATE197801T1 (pl) |
AU (1) | AU701271B2 (pl) |
CA (1) | CA2172354C (pl) |
CZ (1) | CZ289245B6 (pl) |
DE (2) | DE19510566A1 (pl) |
DK (1) | DK0733642T3 (pl) |
DZ (1) | DZ2003A1 (pl) |
ES (1) | ES2152444T3 (pl) |
GR (1) | GR3035410T3 (pl) |
HU (1) | HU226064B1 (pl) |
IL (1) | IL117265A (pl) |
NO (1) | NO305904B1 (pl) |
NZ (1) | NZ286224A (pl) |
PL (1) | PL184336B1 (pl) |
PT (1) | PT733642E (pl) |
RU (1) | RU2159768C2 (pl) |
SK (1) | SK281079B6 (pl) |
UA (1) | UA44712C2 (pl) |
ZA (1) | ZA961243B (pl) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL424453A1 (pl) * | 2018-01-31 | 2019-08-12 | Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Sposoby zmniejszania szkodliwego działania niedoboru perfuzji narządów miąższowych przez inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE19638020A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Solvay Pharm Gmbh | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel |
DE19750002A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Solvay Pharm Gmbh | Phosphonsäure-substituierte Benzazepinon-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
FR2781483A1 (fr) * | 1998-07-21 | 2000-01-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant |
DE19906310A1 (de) * | 1999-02-16 | 2000-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
DE19932555A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
US20020052370A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-05-02 | Barber Christopher Gordon | Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase |
RU2003136077A (ru) * | 2001-05-18 | 2005-08-10 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх (De) | Применение соединений, обладающих совместной ингибирующей активностью в отношении nep (нейтральная эндопептидаза) и мр (металлопротеаза), для приготовления лекарственных средств |
IL160166A0 (en) * | 2001-09-10 | 2004-07-25 | Tibotec Pharm Ltd | Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b] furan-3-ol |
KR100710547B1 (ko) * | 2002-01-02 | 2007-04-24 | 에스케이 주식회사 | (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법 |
IL162645A0 (en) | 2002-01-16 | 2005-11-20 | Solvay Pharm Bv | solid salts benzazepine compounds and their use inthe preparation of pharmaceuticals compounds |
AR038681A1 (es) * | 2002-02-14 | 2005-01-26 | Solvay Pharm Bv | Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua |
US6842358B2 (en) * | 2002-08-01 | 2005-01-11 | Netlogic Microsystems, Inc. | Content addressable memory with cascaded array |
US7045653B2 (en) * | 2002-12-23 | 2006-05-16 | Pfizer, Inc. | Pharmaceuticals |
KR100710548B1 (ko) * | 2002-12-26 | 2007-04-24 | 에스케이 주식회사 | (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법 |
US7262184B2 (en) | 2003-09-26 | 2007-08-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
SA04250283B1 (ar) * | 2003-09-26 | 2008-05-26 | سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش | مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid |
US7427611B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-09-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE10344848A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituierte l-(Carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepin-N-essigsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enhaltende Arzneimittel |
US7452875B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-11-18 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP1687006B1 (en) * | 2003-11-18 | 2007-11-14 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Pharmaceutical compositions for the treatment of renal dysfunction |
JP4951350B2 (ja) * | 2004-01-12 | 2012-06-13 | アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ | 神経変性障害の予防及び処置のための中性エンドペプチダーゼ(nep)及びヒト可溶性エンドペプチダーゼ(hsep)阻害剤 |
US7232813B2 (en) * | 2004-01-12 | 2007-06-19 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Neutral endopeptidase (NEP) and human soluble endopeptidase (hSEP) inhibitors for prophylaxis and treatment of neuro-degenerative disorders |
US20050267072A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction |
US20050267124A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors |
RU2384346C2 (ru) * | 2004-06-23 | 2010-03-20 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх | Фармацевтические композиции, содержащие nep-ингибиторы, ингибиторы эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и антагонисты at1-рецептора |
US20050288272A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists |
MX2007006279A (es) | 2004-12-15 | 2007-06-14 | Solvay Pharm Gmbh | Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de nep, inhibidores del sistema de produccion de endotelina endogena, e inhibidores de hmg coa-reductasa. |
US20060159748A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-20 | Rajesh Jain | Oral immediate release formulation of a poorly water-soluble active substance |
TW200633713A (en) * | 2004-12-23 | 2006-10-01 | Solvay Pharm Bv | Oral immediate release formulation of a poorly water-soluble active substance |
US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
WO2007102171A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Panacea Biotec Ltd | Novel salts of 1h-1-benzazepine-1-acetic acid, their preparation and pharmaceutical composition |
US20070292503A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Gorissen Henricus R | Oral pharmaceutical composition of poorly water-soluble active substance |
US20070299054A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Rajesh Jain | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active agent |
EP2234608A2 (en) | 2007-12-11 | 2010-10-06 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
US9468637B2 (en) | 2009-05-13 | 2016-10-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
AR079059A1 (es) | 2009-12-07 | 2011-12-21 | Abbott Healthcare Products Bv | Acido ((3s)-3-(((1-(((2r)-2-carboxi-4-(1-naftil) butil) ciclopentil)-carbonil) amino )-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1h-1-benzazepin-1-il) acetico cristalino, su preparacion y uso |
SG188362A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management |
NZ630494A (en) | 2010-09-01 | 2016-05-27 | Arena Pharm Inc | Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment |
US8993631B2 (en) * | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
ME02295B (me) | 2010-12-15 | 2016-02-20 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitori neprilizina |
NZ611528A (en) | 2010-12-15 | 2015-06-26 | Theravance Biopharma R & D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
CA2825737C (en) | 2011-02-17 | 2018-11-13 | Theravance, Inc. | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
ES2564275T3 (es) | 2011-02-17 | 2016-03-21 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
CA2835281A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
ES2653215T3 (es) | 2011-05-31 | 2018-02-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina |
CN103582630B (zh) | 2011-05-31 | 2016-08-17 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
CA2871292A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Nitric oxide donor neprilysin inhibitors |
EP2858650B1 (en) | 2012-06-08 | 2018-11-14 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
RS55967B1 (sr) | 2012-06-08 | 2017-09-29 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitori neprilizina |
BR112015002821B1 (pt) | 2012-08-08 | 2022-10-18 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Compostos inibidores de neprilisina e composição farmacêutica |
EP2956141A4 (en) | 2013-02-17 | 2016-10-26 | Intra Cellular Therapies Inc | NEW USES |
RS56300B1 (sr) | 2013-03-05 | 2017-12-29 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitori neprilizina |
ES2718239T3 (es) | 2014-01-30 | 2019-06-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de neprilisina |
SG11201606057PA (en) | 2014-01-30 | 2016-08-30 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors |
DK3177627T3 (da) | 2014-08-07 | 2019-10-21 | Intra Cellular Therapies Inc | Imidazo[1,2-a]-pyrazolo[4,3-e]-pyrimidin-4-on-derivater med pde1-hæmmende aktivitet |
KR102345318B1 (ko) | 2014-12-02 | 2021-12-31 | 현대모비스 주식회사 | 에이밍 보정 구조를 구비한 차량용 램프 |
ES2923002T3 (es) | 2015-02-11 | 2022-09-22 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Acido (2S,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-(etoxioxailamino)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico como inhibidor de la neprilisina |
RS61325B1 (sr) | 2015-02-19 | 2021-02-26 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | (2r,4r)-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksi-4-[(5-metiloksazol-2-karbonil)amino]pentanska kiselina |
CN105017154B (zh) * | 2015-07-07 | 2017-10-10 | 浙江博聚新材料有限公司 | 一种3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2h‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮制备方法 |
HUE055546T2 (hu) | 2016-03-08 | 2021-12-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Kristályos (2S,4R)-5-(5'-klór-2-fluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-(etoximetil)-4-(3-hidroxi izoxazol-5-karboxamido)-2-metilpentánsav és alkalmazásaik |
US10682354B2 (en) | 2016-03-28 | 2020-06-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compositions and methods |
PL424452A1 (pl) | 2018-01-31 | 2019-08-12 | Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) do profilaktyki i leczenia chorób oczu |
JP7401442B2 (ja) | 2018-01-31 | 2023-12-19 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規使用 |
US20230118503A1 (en) * | 2020-07-19 | 2023-04-20 | Christopher Turski | NEUTRAL ENDOPEPTIDASE (NEP) AND HUMAN SOLUBLE ENDOPEPTIDASE (hSEP) INHIBITORS FOR PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF EYE DISEASES |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS608283A (ja) * | 1983-06-29 | 1985-01-17 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造方法 |
US5457196A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
AU657793B2 (en) * | 1991-09-27 | 1995-03-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
RU2124503C1 (ru) * | 1992-05-18 | 1999-01-10 | И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. | Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция |
US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
IT1266570B1 (it) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Zambon Spa | Derivati della propanammide n-eteroaril sostituiti utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari |
IT1266571B1 (it) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Zambon Spa | Derivati della beta-mercapto-propanammide utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari |
DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1995
- 1995-03-23 DE DE19510566A patent/DE19510566A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-02-16 ZA ZA961243A patent/ZA961243B/xx unknown
- 1996-02-26 IL IL11726596A patent/IL117265A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 AR ARP960101698A patent/AR023289A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-15 SK SK354-96A patent/SK281079B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-17 DZ DZ960044A patent/DZ2003A1/fr active
- 1996-03-18 EP EP96104265A patent/EP0733642B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-18 AT AT96104265T patent/ATE197801T1/de active
- 1996-03-18 DK DK96104265T patent/DK0733642T3/da active
- 1996-03-18 PT PT96104265T patent/PT733642E/pt unknown
- 1996-03-18 ES ES96104265T patent/ES2152444T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-18 HU HU9600680A patent/HU226064B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-18 DE DE59606160T patent/DE59606160D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-20 NZ NZ286224A patent/NZ286224A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-20 RU RU96105383/04A patent/RU2159768C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-20 CN CN96104257A patent/CN1059436C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-21 CA CA002172354A patent/CA2172354C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-21 AU AU48210/96A patent/AU701271B2/en not_active Ceased
- 1996-03-21 KR KR1019960007794A patent/KR100482499B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 US US08/620,213 patent/US5677297A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 JP JP06670396A patent/JP3942670B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 UA UA96031113A patent/UA44712C2/uk unknown
- 1996-03-22 CZ CZ1996863A patent/CZ289245B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 NO NO961181A patent/NO305904B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PL PL96313433A patent/PL184336B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-14 GR GR20010400240T patent/GR3035410T3/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL424453A1 (pl) * | 2018-01-31 | 2019-08-12 | Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Sposoby zmniejszania szkodliwego działania niedoboru perfuzji narządów miąższowych przez inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL184336B1 (pl) | Pochodne kwasu benzazepino-, benzoksazepino-i benzotiazepino-N-octowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze | |
EP0640617B1 (en) | Substituted azepino (2,1-a)isoquinoline compounds | |
EP0750631B1 (en) | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
EP0669936B1 (en) | Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
NO180718B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive mercaptoacetylamidderivater | |
NO300848B1 (no) | Nye 2-substituerte indan-2-mercaptoacetylamidderivater som er anvendbare som inhibitorer av enkefalinase og ACE | |
NO317640B1 (no) | Nye fosfonsyresubstituerte benzazepinon-N-edikksyrederivater, fremgangsmate for deres fremstilling, og legemidler inneholdende slike | |
JP2003513958A (ja) | β−アミロイドペプチド放出および/またはその合成を阻害するために有用なβ−アミノ酸化合物 | |
KR100357354B1 (ko) | 엔케팔리나제및안지오텐신전환효소(ace)의억제제로서유용한신규의머캅토아세틸아미드디설파이드유도체 | |
US5629309A (en) | 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE | |
JPH0987280A (ja) | オキソピペラジン誘導体又はその塩 | |
MXPA96003347A (en) | Derivatives of 1,3,5,5-tetrahydro-benzo [c] azepin-3-ona mercaptoacetilamido novedosos, useful as inhibitors of encephalinase and convertible enzyme of angiotens | |
MXPA98009376A (en) | Derivatives benzazepinone-n-acetic, replaced phosphonic connects, asicomo procedures for preparation and medicines containing these compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130322 |