NO300848B1 - Nye 2-substituerte indan-2-mercaptoacetylamidderivater som er anvendbare som inhibitorer av enkefalinase og ACE - Google Patents
Nye 2-substituerte indan-2-mercaptoacetylamidderivater som er anvendbare som inhibitorer av enkefalinase og ACE Download PDFInfo
- Publication number
- NO300848B1 NO300848B1 NO923744A NO923744A NO300848B1 NO 300848 B1 NO300848 B1 NO 300848B1 NO 923744 A NO923744 A NO 923744A NO 923744 A NO923744 A NO 923744A NO 300848 B1 NO300848 B1 NO 300848B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- stir
- vacuo
- solvent
- evaporate
- Prior art date
Links
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 title abstract description 24
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 title abstract description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- -1 2-substituted indan-2-mercaptoacetylamide Chemical class 0.000 title description 59
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 117
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 44
- CMIRWXFQPVROKZ-UHFFFAOYSA-N 5h-2-benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CN=CC2=CC=CC=C21 CMIRWXFQPVROKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 360
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 287
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 172
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 152
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 76
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 51
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 description 41
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 40
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 31
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 17
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 14
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 14
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 14
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 14
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 13
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMYRYTHPUNNJQO-AWEZNQCLSA-N 2-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C=1C(=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WMYRYTHPUNNJQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 12
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 12
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 12
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 12
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 12
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 12
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LNAZHVACIOCJFA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[[(4-methoxyphenyl)methyldisulfanyl]methyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSSCC1=CC=C(OC)C=C1 LNAZHVACIOCJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 7
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 7
- PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=CC=C(CS)C=C1 PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 6
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- RMOPJLIMRSAIMD-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)OC)CC2=C1 RMOPJLIMRSAIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 5
- XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)CC2=C1 XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MQILIHHNHVIYEF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(benzylideneamino)hex-5-enoate Chemical compound C=CCCC(C(=O)OC)N=CC1=CC=CC=C1 MQILIHHNHVIYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXKKJZHRWICJMF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminohex-5-enoate Chemical compound COC(=O)C(N)CCC=C PXKKJZHRWICJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FCXWHAKZFUYIBA-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC1(C(O)=O)CCCCC1 FCXWHAKZFUYIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- UWFPDDUKWOMQDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CSCC1=CC=C(OC)C=C1 UWFPDDUKWOMQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- YOIONBBMZSLNLR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(benzylideneamino)acetate Chemical compound COC(=O)CN=CC1=CC=CC=C1 YOIONBBMZSLNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLHINEJMEIRDDX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC1(C(O)=O)CCCC1 ZLHINEJMEIRDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVKKACXCXSXYTO-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC1(C(O)=O)CC1 MVKKACXCXSXYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDEAFCZUJZLVQJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-(1-chloro-2,2-dimethylpropyl)sulfanyl-2,2-dimethylpropane Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)SC(Cl)C(C)(C)C ZDEAFCZUJZLVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHOQLEXXFZXUAK-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylsulfanylmethyl)-1,3-dihydroindene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(CSC(C)(C)C)(C(O)=O)CC2=C1 YHOQLEXXFZXUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIXPGRNEGAJOBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-1,3-dihydroindene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC1(C(O)=O)CC2=CC=CC=C2C1 VIXPGRNEGAJOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEQXAKXVYYOSRB-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CSC(C)(C)C(O)=O)C=C1 YEQXAKXVYYOSRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPSKAIONUPCOJP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-cyclopenta[c]thiophene-5-carboxylic acid Chemical compound S1C=C2CC(C(=O)O)CC2=C1 ZPSKAIONUPCOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- JYKCBDJOSXMGFU-UHFFFAOYSA-L C(C)(=O)[O-].[Ag+].[Hg+].C(C)(=O)[O-] Chemical compound C(C)(=O)[O-].[Ag+].[Hg+].C(C)(=O)[O-] JYKCBDJOSXMGFU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 108010041395 alpha-Endorphin Proteins 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZENIROMYEQDIAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CSC1(C(=O)OCC)CCCCC1 ZENIROMYEQDIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGZLILHIRCPYMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CSC1(C(=O)OCC)CC1 LGZLILHIRCPYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGYNDFMGAWDHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)OCC)CC2=C1 BWGYNDFMGAWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCUPYPJGZCGBTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)SCC1=CC=C(OC)C=C1 GCUPYPJGZCGBTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCMYHLXVHRWHQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,6-dihydro-4h-cyclopenta[c]thiophene-5-carboxylate Chemical compound S1C=C2CC(C(=O)OCC)CC2=C1 HCMYHLXVHRWHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANSUDRATXSJBLY-VKHMYHEASA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CO ANSUDRATXSJBLY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- XJCOTFRKAAHRKD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(tert-butylsulfanylmethyl)-1,3-dihydroindene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)OC)(CSC(C)(C)C)CC2=C1 XJCOTFRKAAHRKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTFRJRXARGDYET-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-1,3-dihydroindene-2-carboxylate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(C(=O)OC)SCC1=CC=C(OC)C=C1 DTFRJRXARGDYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLXNVIOBNDKTLQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5,6-dihydro-4h-cyclopenta[c]furan-5-carboxylate Chemical compound O1C=C2CC(C(=O)OC)CC2=C1 CLXNVIOBNDKTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHGXSWGGEQXOPN-UHFFFAOYSA-N methyl 5,6-dihydro-4h-cyclopenta[c]thiophene-5-carboxylate Chemical compound S1C=C2CC(C(=O)OC)CC2=C1 UHGXSWGGEQXOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRUFNFGCCOXMEN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-4,6-dihydrocyclopenta[c]furan-5-carboxylate Chemical compound C1C2=COC=C2CC1(C(=O)OC)SCC1=CC=C(OC)C=C1 GRUFNFGCCOXMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIQPYGDZNOLEPV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-4,6-dihydrocyclopenta[c]thiophene-5-carboxylate Chemical compound C1C2=CSC=C2CC1(C(=O)OC)SCC1=CC=C(OC)C=C1 GIQPYGDZNOLEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- UJYZRNWTLPBNOR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=N)OCC=C UJYZRNWTLPBNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 2
- NXSIJWJXMWBCBX-NWKQFZAZSA-N α-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 NXSIJWJXMWBCBX-NWKQFZAZSA-N 0.000 description 2
- YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)benzene Chemical group BrCC1=CC=CC=C1CBr KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUHKOCYWBEGGX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5-iodopentane Chemical compound ClCCCCCI GUUHKOCYWBEGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEVWQFWTGHFIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1N=CNC=1C(O)=O ZEVWQFWTGHFIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCPKYTWSUFCRD-LLVKDONJSA-N 2-[[(2r)-2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonylamino]propanoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(O)=O)=CC=CC2=C1N(C)C IKCPKYTWSUFCRD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YFWGABUVLNKLJQ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-cyclopenta[c]furan-5-carboxylic acid Chemical compound O1C=C2CC(C(=O)O)CC2=C1 YFWGABUVLNKLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDLBRPUPNHNERO-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-4,6-dihydrocyclopenta[c]furan-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC1(C(O)=O)CC2=COC=C2C1 MDLBRPUPNHNERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSZYSRNKVYBSKX-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-4,6-dihydrocyclopenta[c]thiophene-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC1(C(O)=O)CC2=CSC=C2C1 NSZYSRNKVYBSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEDILIZMVGHSTA-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=CN=CC2=C(C1)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=CN=CC2=C(C1)C=CC=C2 CEDILIZMVGHSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102400000243 Leu-enkephalin Human genes 0.000 description 1
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 102400000988 Met-enkephalin Human genes 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical group SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]boranyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OB(OC(=O)C(F)(F)F)OC(=O)C(F)(F)F CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N cystine group Chemical group C([C@@H](C(=O)O)N)SSC[C@@H](C(=O)O)N LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJKTAHHXPLCDE-UHFFFAOYSA-N diethyl 1,3-dihydroindene-2,2-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC2=C1 AKJKTAHHXPLCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 108010047064 gamma-Endorphin Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N indan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUCRCDSPTGHP-PMACEKPBSA-N methyl (2S)-2-[[(2S)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-phenylpropanoyl]amino]-6-hydroxyhexanoate Chemical compound COC([C@@H](NC([C@H](CC1=CC=CC=C1)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)=O)CCCCO)=O VQTUCRCDSPTGHP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- HWWQHUSQUXUQJS-ZENAZSQFSA-N methyl (2S)-2-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-phenylpropanoyl]amino]-3-[(4,4,4-trifluoro-2,3-dioxobutyl)amino]propanoate Chemical compound COC([C@H](CNCC(=O)C(C(F)(F)F)=O)NC(C(CC1=CC=CC=C1)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)=O)=O HWWQHUSQUXUQJS-ZENAZSQFSA-N 0.000 description 1
- LHUFYGPFOWUKMC-XJDOXCRVSA-N methyl (2S)-2-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-phenylpropanoyl]amino]-3-[(5,5,5-trifluoro-4-oxopent-2-enyl)amino]propanoate Chemical compound COC([C@H](CNCC=CC(C(F)(F)F)=O)NC(C(CC1=CC=CC=C1)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)=O)=O LHUFYGPFOWUKMC-XJDOXCRVSA-N 0.000 description 1
- ZPIHQVOGLXTHKO-XJDOXCRVSA-N methyl (2S)-2-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](CCCC=O)NC(=O)C(Cc1ccccc1)N1C(=O)c2ccccc2C1=O ZPIHQVOGLXTHKO-XJDOXCRVSA-N 0.000 description 1
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- PYCCLGAUCYSNND-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-amino-6-hydroxyhexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCCCO PYCCLGAUCYSNND-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- LRAQXCZYWMNOAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CSC1(C(=O)OC)CCCC1 LRAQXCZYWMNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- IIHIJFJSXPDTNO-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopentanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC1 IIHIJFJSXPDTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- GASYAMBJHBRTOE-WHDBNHDESA-N γ-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GASYAMBJHBRTOE-WHDBNHDESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Enkefalinase eller nærmere bestemt endopeptidase-
24,11, er et pattedyr-ectoenzym som er involvert i den metabolske nedbrytning av visse sirkulerende regulerende peptider.
+2
Dette enzym, som er en Zn -metallopeptidase, utøver sm :.ef fekt ved spaltning av de ekstracellulære peptider ved aminogruppen av hydrofobe rester, og inaktiverer således peptidene som regulerende budbringere.
Enkefalinase er involvert i den metabolske nedbrytning av et utall av sirkulerende regulerende peptider innbefattende endorfiner, slik som 3-endorfin, og enkefalinene, atrialt natriuretisk peptid (ANP) og andre sirkulerende regulerende peptider.
Endorfiner er naturlig forekommende polypeptider som binder tcfLl opiate reseptorer i forskjellige områder av hjernen,
og tilveiebringer derved en analgesisk effekt ved å heve smerte-terskelen. Endorfiner forekommer i forskjellige former innbefattende a-endorfin, 8-endorfin, y-endorfin så vel som enkefalinene. Enkefalinene, dvs. Met-enkefalin og Leu-enkefalin,
er pentapeptider som forekommmer i nerveender av hjernevev, ryggmarg og den gastrointestinale traktus. Som andre endor-
finer tilveiebringer enkefalinene en analgesisk effekt ved binding til de opiate reseptorer i hjernen. Ved inhibering av enkefalinase inhiberes den metabolske nedbrytning av de naturlig forekommende endorfiner og enkefaliner, og tilveiebringer derved en kraftig endorfin- eller enkefalin-formidlet analgesisk effekt. Inhibering av enkefalinase vil derfor være anvendbar på en pasient som lider av akutt eller kronisk smerte. Inhibering av enkefalinase vil også være anvendbar hva gjelder å tilveiebringe en antidepressiv effekt og tilveiebringe en reduksjon i strengheten av avvenningssymptomer assosiert med avslutning av opiat- eller morfinadministrering.
ANP viser til en familie av naturlig forekommende peptider som er involvert i den homeostatiske regulering av blodtrykk, så vel som natrium-og vann-nivåer. ANP er blitt funnet å variere i lengde fra ca. 21 til ca. 126 aminosyrer,
hvor et felles strukturelt trekk er én eller flere disulfid-slyngede sekvenser på 17 aminosyrer med forskjellige amino- og carboxy-terminale sekvenser bundet til cystingruppen. ANP er
blitt funnet å.bindes til spesikke bindingsseter i forskjellige vev innbefattende nyre, binyre, aorta og vaskulære glattmuskler med affiniteter varierende fra ca. 50 pico-molar (pM) til ca. 500 nanomolar (nM) I^Needleman, Hypertension 7, 469 (1985) 3 .
I tillegg er det antatt at ANP binder til spesifikke reseptorer i hjernen og muligens tjener som en neuromodulator så vel som konvensjonelle perifere hormoner.
De biologiske egenskaper av ANP innbefatter kraftige diuretiske/natriuretiske og vasodilaterende/hypotensive effekter, så vel som en inhiberende effekt på renin- og aldosteronsekresjon [deBold, Science 230, 767 (1985)3. Ved inhibering av enkefalinase inhiberes den metabolske nedbrytning av de naturlig forekommende ANP . og tilveiebringer derved en kraftig ANP-formidlet diuretisk, natriuretisk, hypotensiv, og hypoaldosteronemisk effekt. Inhibering av enkefalinase vil derfor, være anvendbar i en pasient som lider av sykdomstilstander karakterisert ved unormaliteter i væske, elektrolytt, blodtrykk, intraokulart trykk, renin eller aldosteron-
homeostase, slik som hypertensjon, nyresykdommer, hyperaldosteronemia, hjertehypertrofi, glaucom og kongestiv hjertesvikt.
I tillegg er forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhibitorer av angiotensin-omdannende enzym (ACE). ACE er en peptidyl-dipeptidase som katalyserer omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II. Angiotensin II er en vasokonstriktor som også stimulerer aldosteronsekresjon av binyre-cortex. Inhibering av ACE vil derfor være anvendbar i en pasient som lider av sykdomstilstander slik som hypertensjon og kongestiv hjertesvikt [se William W. Douglas, "Polypeptides - Angiotensin, Plasma Kinins, and Others", kapittel 27, i GOODMAN AND
GILLMANS<1>S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 7. utg.
1985, s. 652-653, MacMillan Publishing C., New York, New York]. I tillegg er det blitt funnet at ACE-inhibitorer er anvendbare ved:.behandling av erkjennelsessykdommer (tysk patentsøknad nr. 3901-291-A, publisert 3. august 1989).
i
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser, hvilke forbindelser er kjennetegnet ved at de har formelen
hvori
A er en binding, methylen, oxygen, svovel, NR4 eller NCOR5
hvori R4 er hydrogen og R5 er -CF3;
R± er hydrogen, acetyl, -CH2OC(0)C(CH3)3 eller benzoyl;
R3 er hydrogen eller -CH2OC(0)C(CH3)3;
n er et helt tall fra 0 til 3; og
Q er en gruppe av formelen
hvori Z er 0, NH eller S; og m er et helt tall fra 1 til 5.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat omfattende en effektiv inhiberende mengde av en forbindelse av formel (I) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
Forbindelsene av formel I hvori A er en binding, methylen, oxygen, svovel eller NH, kan fremstilles ved anvendelse av prosedyrer og teknikker vel kjent innen faget. Et generelt synteseskjema for fremstilling av disse forbindelser er angitt i Reaksjonsskjema A, hvori alle substituenter med mindre annet er angitt, er som tidligere definert.
A' = en binding, -CH2-, 0, S eller NH.
Forbindelsene av formel I hvori A er en binding, methylen, oxygen, svovel eller NH, kan fremstilles ved omsetning av den egnede beskyttede.thiol/carboxylsyreforbindelse av struktur 2 med den egnede aminoforbindelse av struktur 1. Eksempelvis kan den egnede aminoforbindelse av struktur 1 omsettes med den egnede beskyttede thiol/carboxylsyre-forbindelse av struktur 2 i nærvær av et koblingsreagens slik som EDC (l-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrokinolin), DCC (1,3-dicyklohexylcarbodiimid),celler diethylcyanofosfonat
i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som methylenklorid, under dannelse av den egnede tricykliske forbindelse av struktur 3.
Alternativt kan den beskyttede thiol/carboxylsyre-forbindelse av struktur 2 omdannes til det tilsvarende syreklorid, etterfulgt av omsetning med den egnede aminoforbindelse av struktur 1, under dannelse av den egnede forbindelse av formel I.
Valget og anvendelsen av egnede thiol-beskyttende;. grupper, slik som t-butyl og 4-methoxybenzyl, er vel kjent for fagmannen, som er beskrevet i "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981).
Som angitt i tabell 1, kan R^- og R-^-gruppene på forbindelsene av formel I manipuleres under anvendelse av teknikkérirog prosedyrer vel kjent innen faget, under dannelse av de tilsvarende forbindelser av struktur 4-8.
Eksempelvis kan både difenylmethylesterfunksjonali-teten og den thiol-beskyttende gruppe av den egnede forbindelse av struktur 3 fjernes under dannelse av den egnede carboxylsyre/thiolforbindelse av struktur 4.
Eksempelvis bringes den egnede tricykliske forbindelse av struktur 3 i kontakt med -en molarekvivalent kvikk-sølvacetat. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet surt løsningsmiddel slik som trifluoreddiksyre. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 1-24 timer. Kvikksølv gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved tilsetning av overskudd av hydrogensulfid. Carboxylsyre/ thiolforbindelsen av struktur 4 gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder vel kjent innen faget. Den kan renses ved silicagelkromatografi.
Thiolfunksjonaliteten av den egnede ..carboxylsyre/ thiolforbindelse av struktur 4 kan alkyleres under dannelse av carboxylsyre/pivaloyloxymethylthioacetalforbindelsen av struktur 5.
Eksempelvis kan en carboxylsyre/pivaloyloxymethylthioacetalforbindelse av struktur 5 fremstilles ved behandling av den egnede carboxylsyre/thiolforbindelse av struktur 4 med klormethylpivalat i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid, sammen med en ikke-nueleofil base slik som cesiumcarbonat.
Thiolfunksjonaliteten av den egnede carboxylsyre/ thiolforbindelse av struktur 4 kan acylerés under dannelse av carboxylsyre/thioacetat eller thiobenzoatforbindelsen av struktur 6.
Eksempelvis kan den egnede carboxylsyre/thiolforbindelse av struktur 4 bringes i kontakt med en molarekvivalent-av et egnet acyleringsmiddel slik som eddiksyreanhydrid og en katalytisk mengde av en syre slik som svovelsyre. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 10 minutter til 10 timer. Carboxylsyre/thioacetatforbindelsen av struktur 6 kan gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løs-ningsmidlet. Den kan renses ved silicagelkromatografi.
Alternativt kan den egnede carboxylsyre/thiolforbindelse av struktur 4 bringes i kontakt med en molarekvivalent'<1 >av et egnet acylerende middel slik som benzoylklorid og en molarekvivalent av en base slik som pyridin. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 10 minutter til 10 timer. Carboxylsyre/thiobenzoatforbindelsen av struktur 6 kan gjenvinnes-fra reaksjonssonen ved fordampning av løs-ningsmidlet. Den kan renses ved silicagelkromatografi.
Carboxylsyrefunksjonaliteten av den egnede carboxylsyre/thioacetat- :eller thiobenzoatforbindelse av struktur 6 kan omdannes til det tilsvarende pivaloyloxymethylester/ thioacetat eller benzoat av struktur 7 under anvendelse av teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget..
Eksempelvis kan en pivaloyloxymethylester/thioacetat-eller benzoatforbindelse av struktur 7 fremstilles ved behandling av carboxylsyre/thioacetat- eller thiobenzoatforbindelsen av struktur 6 med en molarekvivalent klormethylpivalat i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid, sammen med en ikke-nucleofil base slik som cesiumcarbonat.
Thioacetat- eller thiobenzoatfunksjonaliteten av den egnede pivaloyloxymethylester/thioacetat- eller benzoatforbindelse av struktur 7 kan hydrolyseres til de tilsvarende pivaloyloxymethylester/thiolforbindelser av struktur 8 med ammoniakk i et egnet protisk løsningsmiddel slik som methanol.
Den egnede carboxylsyre/thiolforbindelse av struktur 4 kan omdannes til den tilsvarende pivaloyloxymethylester/ pivaloyloxymethylthioacetalforbindelse av struktur 9.
Eksempelvis kan en pivaloyloxymethylester/pivaloyloxymethylthioacetalforbindelse av struktur 9 fremstilles ved behandling av carboxylsyre/thiolforbindelsen av struktur 4 med 2 molar ekvivalenter av klormethylpivalat i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid, sammen med en ikke-nucleof il base slik som cesiumcarbonat.
Forbindelsene av formel I hvori A er -NR^, kan fremstilles ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget. En generell synteseprosedyre for fremstilling av disse forbindelser er angitt i Reaksjonsskjema B. I Reaksjonsskjema B er alle substituenter, med mindre annet er angitt, som tidligere definert.
Reaksjonsskjema B tilveiebringer en generell synteseprosedyre for fremstilling av forbindelsene av formel I hvori A er -NR4« Aminofunksjonaliteten av den egnede aminoforbindelse av struktur 10 underkastes reduktiv alkylering med det egnede aldehyd av struktur 11 under anvendelse av natrium-cyanoborhydrid, som er vel kjent innen faget, under dannelse av den tilsvarende N-alkylaminoforbindelse av struktur 12.
ogl R3-gruppene på forbindelsene av formel I hvori A er -NR^, kan manipuleres som beskrevet tidligere i Reaksjonsskjema A og Tabell 1.
Forbindelsene av formel I hvori A er -NCORj-, kan fremstilles ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget. En generell synteseprosedyre for fremstilling av disse forbindelser er angitt i Reaksjonsskjema C. I Reaksjonsskjema C i alle substituenter med mindre annet er angitt, som tidligere definert.
Reaksjonsskjema C tilveiebringer en generell
synteseprosedyre for fremstilling av forbindelsene av formel I hvori A er -NCOR^. Den egnede aminoforbindelse av struktur 10 acyleres under anvendelse av det egnede acylklorid av struktur 13 eller det egnede anhydrid av struktur 14, som vel kjent
innen faget, under dannelse av den tilsvarende N-acylamino-forbindelse av struktur 15.
Gruppene R1 og R 3 kan manipuleres ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget, og som beskrevet tidligere i Reaksjonsskjema A og vist i Tabell 1.
Utgangsmaterialer for anvendelse i Reaksjonsskjema A - C er lett tilgjengelige for fagmannen. Eksempelvis er visse tricykliske aminoforbindelser av struktur 1 hvori X er S, beskrevet i Europa-patent 0 249 223 (16. desember 1987) og visse andre tricykliske aminoforbindelser av struktur 1 hvori A er methylen, kan fremstilles som beskrevet i Europa-patentsøknad til Flynn og Beight, søknadsnummer 34533AEP
(11. juni 1987) .
Tricykliske aminoforbindelser av struktur 1 hvori A er 0, kan fremstilles som beskrevet i Reaksjonsskjema D. I Reaksjonsskjema D er alle substituenter med mindre annet er angitt, som tidligere definert.
Reaksjonsskjema D tilveiebringer en generell synteseprosedyre for fremstilling av aminoforbindelser av struktur 1 hvori A er 0.
I trinn a omdannes det egnede;fthalimid-blokkerte (S)-fenylalaninderivat av struktur 16 til det tilsvarende syreklorid, omsettes deretter med den egnede L-serinmethylester av struktur 17 under dannelse av den tilsvarende l-oxo-3-fenyl-propyl-L-serinmethylester av struktur 18.
Eksempelvis kan det egnede fthalimid-blokkerte (S)-fenylalaninderivat av struktur 16 omsettes med oxalylklorid i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som methylenklorid.
Det resulterende syreklorid kan deretter kobles med den egnede L-serinmethylester av struktur 17 under anvendelse av N-methylmorfolin i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid, under dannelse av den egnede l-oxo-3-fenylpropyl-L-serinmethylester av struktur 18.
I trinn b allyleres hydroxyfunksjonaliteten av den egnede l-oxo-3-fenylpropyl-L-serinmethylester av struktur 18 med allylimidatet av struktur 19 under dannelse av den tilsvarende l-oxo-3-fenylpropyl-L-serin-O-allylmethylester av struktur 20.
Eksempelvis bringes den egnede l-oxo-3-fenylpropyl-1-serinmethylester av struktur 18 i kontakt med 2 molar-ekvivalenter av allylimidatet av struktur 19, og en molarekvivalent av en egnet syre slik som trifluormethansulfonsyre. Reaktantene bringes typisk i kontakt i en egnet organisk løs-ningsmiddelblanding slik som methylenklorid/cyklohexan. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur under en inert atmosfære i et tidsrom varierende fra 2-24 timer. l-oxo-3-fenylpropyl-L-serin-O-allylmethylesteren av struktur 20 gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder vel kjent innen faget. Den kan renses ved silicagelkromatografi eller krystallisering.
I trinn c cykliseres den egnede l-oxo-3-fenylpropyl-L-serin-O-allylmethylester av struktur 20 under dannelse av det tilsvarende (4S)-enamin av struktur 21.
Eksempelvis bringes den egnede l-oxo-3-fenylpropyl-L-serin-O-allylmethylester av struktur 2 0 først i kontakt med et molart overskudd av en blanding av ozon/oxygen. Reaktantene bringes typisk i kontakt i en egnet organisk løsningsmiddel-blanding slik som methylenklorid/methanol. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende .fra 5 minutter til 30 minutter eller inntil en blå farge vedvarer, og ved et tempera-turområde fra -78° C til -40° C. Reaksjonen stanses med et overskudd av methylsulfid, og aldehyd-mellomproduktforbindelsen gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som er kjent innen faget.
Aldehyd-mellomproduktforbindelsen bringes deretter i kontakt med trifluoreddiksyre i et egnet aprotisk lsøningsmid-del,slik som methylenklorid, under dannelse av det tilsvarende (4S)-enamin av struktur 21.
I trinn d cykliseres det egnede (4S)-enamin av struktur 21 under dannelse av den tilsvarende (4S)-tricykliske forbindelse av struktur 22 ved en syrekatalysert Friedel-Crafts-reaksjon. Eksempelvis kan det egnede (4S)-enamin av struktur 21 omdannes til den tilsvarende (4S)-tricykliske forbindelse av struktur 22 ved behandling med en blanding av trifluormethansulfonsyre og trifluoreddiksyreanhydrid i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som..methylenklorid.
I trinn d kan det være nødvendig å re-forestre carboxyfunksjonaliteten på grunn av betingelsene for opp-arbeidelsen. Eksempelvis kan behandling av det urene produkt med bromdifenylmethan i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid, sammen med en ikke-n&cleofil base slik som cesiumcarbonat anvendes for å gi den tilsvarende (S)-difenylmethylester.
I trinn e fjernes den fthalimid-beskyttende gruppe
av den egnede (4S)-tricykliske forbindelse av struktur 22
under dannelse av den tilsvarende aminoforbindelse av struktur 23 hvori X er 0. Eksempelvis kan den f.thalimid-beskyttende gruppe av den egnede (4S)-tricykliske forbindelse av struktur 22 fjernes under anvendelse av hydrazinmonohydrat i et egnet protisk løsningsmiddel slik som methanol, under dannelse av den tilsvarende (4S)-tricykliske aminoforbindelse av struktur 23.
Tricykliske aminoforbindelser av struktur 1 hvori A
er NH, kan fremstilles som beskrevet i Reaksjonsskjema E. I Reaksjonsskjema E er alle substituenter med mindre annet er angitt, som tidligere definert.
Reaksjonsskjema E tilveiebringer en alternativ generell synteseprosedyre for fremstilling av aminoforbindelser av struktur 1 hvori A er NH.
I trinn a omdannes det egnede fthalimid-blokkerte (S)-fenylalaninderivat av struktur 16 til det tilsvarende syreklorid, omsettes deretter med den egnede 3-trifluoracetyl-åmino-3-allyl-L-2-aminopropionsyre-methylester av struktur 24, under dannelse av den tilsvarende l-oxo-3-fenylpropyl-N-trifluoracetyl-N-allyl-L-aminosyre-methylester av struktur 25 som beskrevet tidligere i Reaksjonsskjema D, trinn a.
I trinn b cykliseres den egnede l-oxo-3-fenylpropyl-N-trifluoracetyl-N-allyl-L-aminosyremethylester av struktur 25 under dannelse av det tilsvarende enamin av struktur 26 som beskrevet i Reaksjonsskjema D, trinn c.
I trinn c cykliseres det egnedé (4S)-enamin av struktur 26 under dannelse av den tilsvarende (4S)-tricykliske forbindelse av struktur 2 7 som beskrevet tidligere i Réåksjonsskje-ma D, trinn d.
I trinn d fjernes den fthalimid-beskyttende gruppe av den egnede (4S)-tricykliske forbindelse av struktur 27 under dannelse av den tilsvarende (4S)-aminoforbindélse av struktur 28 hvori X er NH som beskrevet i Reaksjonsskjema D, trinn e.
Tricykliske aminoforbindelser av struktur 1 hvori A er methylen, kan fremstilles som beskrevet i Reaksjonsskjema F. I Reaksjonsskjema F er alle substituenter med mindre annet er angitt, som tidligere definert.
Reaksjonsskjema F tilveiebringer en generell synteseprosedyre for fremstilling av de tricykliske aminoforbindelser av struktur 1 hvori A er methylen.
I trinn a kan det egnede fthalimid-blokkerte (S)-fenylalaninderivat av struktur 16 omdannes til det tilsvarende syreklorid, omsettes deretter med den egnede aminosyremethylester av struktur 29 i en koblingsreaksjon. Eksempelvis kan det ;egnede fthalimid-blokkerte (S)-fenylalaninderivat av struktur 16 omsettes med oxalylklorid i et egnet aprotisk løsnings-middel slik som methylenklorid. Det resulterende syreklorid kan deretter kobles med den egnede aminosyremethylester av struktur 29 under anvendelse av N-methylmorfolin i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid, under dannelse av det egnede l-oxo-3-fenylpropyl-aminosyremethylester-derivat av struktur 30.
I trinn b kan hydroxymethylen-funksjonaliteten av det egnede l-oxo-3-fenylpropyl-aminosyremethylesterderivat av struktur 30 oxyderes til det egnede aldehyd av struktur 31 ved oxy-dasjonteknikker vel kjent innen faget. Eksempelvis kan hydroxy-methylenfunksjonaliteten av det egnede l-oxo-3-fenylpropyl-amino-syremethylesterderivat av struktur 30 oxyderes til det egnede aldehyd av struktur 31 ved hjelp av en Swern-oxydasjon under anvendelse av oxalylklorid og dimethylsulfoxyd i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som methylenklorid.
I trinn c kan det egnede aldehyd av struktur 31 cykliseres til det egnede enamin av struktur 32 ved syre-katalyse. Eksempelvis kan det egnede aldehyd av struktur 31 cykliseres til det egnede enamin av struktur 32 ved behandling med trifluoreddiksyre i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som methylenklorid.
I trinn d kan det egnede enamin av struktur 32 omdannes til den tilsvarende tricykliske forbindelse av struktur 33 ved en syrekatalysert Friedel-Crafts-reaksjon. Eksempelvis kan det egnede enamin av struktur 32 omdannes til den tilsvarende tricykliske forbindelse av struktur 33 ved behandling med en blanding av trifluormethansulfonsyre og trifluoreddiksyreanhydrid i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som methylenklorid.
I trinn d kan det være nødvendig å re-forestre carboxyfunksjonaliteten på grunn av betingelsene ved oppar-beidelsen. Eksempelvis kan behandling av det urene produkt med bromdifenylmethan i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid, sammen med en ikke-nucleofil base, slik som cesiumcarbonat, anvendes for å gi den tilsvarende difenylmethylester.
I trinn e kan den fthalimid-beskyttende gruppe av
den egnede tricykliske forbindelse av struktur 33 fjernes under.anvendelse av teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget. Eksempelvis kan den fthalimid-beskyttende gruppe av den egnede tricykliske forbindelse av struktur 33 fjernes under anvendelse av hydrazinmonohydrat i et egnet protisk løsningsmiddel slik som methanol, under dannelse av den tilsvarende aminoforbindelse av struktur 34.
Forbindelsene av formel I hvori A er en binding, kan fremstilles ved anvendelse av prosedyrer og teknikker vel kjent innen faget. Et generelt synteseskjema for fremstilling av disse forbindelser er angitt i Reaksjonsskjema G, hvori alle substituenter med mindre annet er angitt, er som tidligere
35 definert.
Reaksjonsskjema G tilveiebringer en generell synteseprosedyre for fremstilling av forbindelser av formel I hvori A er en binding.
I trinn a kan N-(fenylmethylen)glycinmethylesteren av struktur 35 behandles med én ekvivalent av en ikke-nucleofil base slik som lithiumdiisopropylamid, i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av et 4-halobuten av struktur 36, under dannelse av 2-(3-butenyl)-N-(fenylmethylen)glycinmethylester av struktur 37.
I trinn b kan N-(fenylmethylen)-funksjonaliteten av 2-(3-butenyl)-N-(fenylmethylen)glycinmethylester av struktur 37 hydrolyseres under sure betingelser, slik som med saltsyre i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som ethylether, under dannelse av 2-(3-butenyl)-glycinmethylester av struktur 38.
I trinn c kan den egnede amidforbindelse av struktur 38 fremstilles ved omsetning av den egnede fthalimid-beskyttede (S)-fenylalaninforbindelse av struktur 16 med 2-(3-butenyl)-glycinmethylester av struktur 39 under koblingsreaksjons-betingelser, slik som med EEDQ, i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som methylenklorid.
I trinn d kan olefinfunksjonaliteten av den egnede amidforbindelse av struktur 39 omdannes til den egnede aldehydforbindelse av struktur 40 under betingelser for oxydativ spaltning, slik som behandling med ozon i en egnet løsningsmiddelblanding slik som methylenklorid og methanol.
Forbindelsene av formel I hvori A er en binding,
kan fremstilles fra et egnet aldehyd av struktur 40 i en fremgangsmåte som angitt tidligere i Reaksjonsskjema F, trinn c-e og Reaksjonsskjema A.
De individuelle 3(S)- og 3(R)-estere av forbindelsene av formel I hvori A er en binding, R^ er t-butyl og R^
er methyl, kan fremstilles fra et egnet aldehyd av struktur 40 i en fremgangsmåte som vist tidligere i Reaksjonsskjema F, trinn c, separering av 3(S)- og 3(R)-esterne av enaminfor-bindelsene dannet fra cykliseringsreaksjonen beskrevet i Reaksjonsskjema F, trinn c, og fullførelse av fremgangsmåten som vist i Reaksjonsskjema F, trinn d-e og Reaksjonsskjema A.
Gruppene R^ og R^ kan manipuleres ved teknikker og prosedyrer vel kjent innen faget, og som beskrevet tidligere
i Reaksjonsskjema A og Tabell 1.
Utgangsmaterialer for anvendelse i de generelle synteseprosedyrer vist i-Reaks jonsskjemaer D og G er lett tilgjengelige for fagmannen. Eksempelvis er N et-(benzyloxycarbonyl)-B-(amino)-L-alanin beskrevet i J. Am.Chem. Soc, 107 (24) . 7105
(1985), t-butylklormethylsulfid er beskrevet i J.Am, Chem.-Soc. 77. 572 (1955), . og..allyltrikloracetimidat er beskrevet i J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1.(11), 2247 (1985). 3 ,4-(dicarboethoxy) thiofen er beskrevet i Bull. Chem. Soc. Jpn., 41, 2532 (1968), N- (fenylmethylen)— glycinmethylester er beskrevet % J.Org.Chem. 4_1, 3491 (1976), og 3v4-(dicarboethoxy)pyrrol er beskrevet i Tetrahedron Lett. 3165 0.97]).
De etterfølgende eksempler viser typiske synteser som beskrevet i Reaksjonsskjema A-G. Som anvendt her, har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "kp" angir kokepunkt; "°C" angir grader Celsius; "mmHg" angir millimeter kvikksølv; "yl" angir mikroliter; "ug" angir mikrogram; og "um" angir mikromolar.
Eksempel 1
f4S- f4a, 7a( R*) r 12bBl 1- 7- T ( 2- t:hio- 2- oxoindan) methvlamino1-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahvdro- 6- oxopyrido f 2, 1-a 1 [ 21 benzazepin'.- 4— carboxyIsyre;
Reaksjonsskjema F, trinn a; ( S)- N-[ 2-( l, 3- dihydro- l, 3- dioxo-2H- isoindol- 2- yl)- l- oxo- 3- fenylpropyl]- 6- hydroxy-( S)- norleucin-methylester
Bland 1,82 kg (12,3 mol) fthalsyreanhydrid, 1,84 kg (11,1 mol) (S)-fenylalanin og 2,26 liter vannfritt dimethylformamid. Omrør ved 115 - 12 0° C i 2 timer under en nitrogenatmosfære. Hell over i 32,6 liter hurtig omrørt vann og avkjøl over natten til 0° C. Filtrer, vask med 2x2 liter kaldt
vann og lufttørk. Oppløs i en blanding av 8,05 liter 9A ethanol og 8,05 liter vann og oppvarm til tilbakeløpstemperaturen. Fallfiltrer, avkjøl til omgivende temperatur og avkjøl over
natten til ca. 0° C. Filtrer det krystalliserte produkt,
vask med 2x2 liter kald 50:50 9A ethanol/vann og lufttørk under dannelse av 2,96 kg (90,3 %) N-fthaloyl-(S)-fenylalanin; sm.p.: 177 - 179° C.
Bland 50,2 g (0,17 mol) N-fthaloyl-(S)-fenylalanin, 660 ml methylenklorid og 0,5 ml dimethylformamid under en nitrogenatmosfære. Tilsett 17,7 ml (0,2 mol) oxalylklorid i løpet av ca. 5 minutter under omrøring. Omrør ved omgivende temperatur i 3 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av N-fthaloyl-(S)-fenylalanin-syreklorid som et fast materiale (54,3 g, 101,9 %).
Bland 33,5 g (0,1 mol) 6-hydroxy-(S)-norleucin-methylester-hydrokloridsalt og 201 ml dimethylformamid, avkjøl til ca. 0° C og anbring under nitrogenatmosfære. Tilsett dråpevis:51 ml (0,46 mol) N-methylmorfolin under avkjøling slik at kartemperaturen forblir ved 0 - 5° C. Omrør ved 0 - 5° C i ytterligere 10 minutter, tilsett deretter en løsning av 53,5 g XQ,17 mol) N-fthaloyl-(S)-fenylalaninTsyreklorid i 270 ml methylenklorid i løpet av 30 minutter under avkjøling slik at temperaturen forblir ved 0 - 5°.C. Fjern kjølebadet og omrør ved romtemperatur i 18 timer.
Fordamp methylenkloridet i vakuum og fortynn det gjenværende residuum med 800 ml ethylacetat. Ekstraher den resulterende blanding med 800 ml vann, separer det organiske lag og ekstraher med 270 ml IN saltsyre, etterfulgt av 3 x 500 ml vann. Tørk det organiske lag (MgSO^), filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av urent produkt (76 g, 98 %). Oppløs det urene produkt i 223,5 ml varm toluen, avkjøl til romtemperatur, avkjøl deretter over natten ved ca. 0° C. Filtrer det krystalliserte produkt, vask med kald toluen og lufttørk under dannelse av 56,6 g (76 %) av tittelforbindelsen; sm.p. 128 - 130° C.
Reaksjonsskjema F, trinn b: 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxo- 2H-isoindol- 2- yl)- l- oxo- 3- fenylpropyl- 6- oxo-( S)- norleucin- methylester
Bland 80 ml (0,92 mol) oxalylklorid og 2 liter methylklorid og anbring under nitrogenatmosfære. Avkjøl til under -50° C og tilsett en løsning av 65,4 ml (0,92 mol) dimethylsulfoxyd i 425 ml methylenklorid. Omrør i 15 minutter og tilsett en løsning av 200 g (0,465 mol) (S)-N-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-l-oxo-3-fenylpropyl]-6-hydroxy-(S)-norleucin-methylester i 80.0. ml methylenklorid i løpet av 45 minutter og hold kartemperaturen under -50° C i 30 minutter. Tilsett 420 ml (3,01 mol) triethylamin i løpet av 30 minutter. Omrør mens det oppvarmes til 0° C i løpet av 1,25 timer. Overfør reaksjonsblandingen til en 12 liters kolbe. Omrør og avkjøl mens det tilsettes en løsning av 566 g oxon (kaliumperoxymonosulfat) i 6,74 liter vann med en slik hastighet av kartemperaturen forblir under 15° C. Omrør i 5 minutter, separer det organiske lag og ekstraher det vandige lag med 1 liter methylenklorid. Kombiner de organiske faser, tørk (MgS04) og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen som en løsning.
Reaksjonsskjema F, trinn c: [ S~( R*, R*)]- N-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3-dioxo- 2H- isoindol- 2- yl)- l- oxo- 3- fenylpropyl]-!, 2, 3, 4- tetra-hydro- 2- pyridincarboxylsyre- methylester
Overfør løsningen av 2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-l-oxo-3-fenylpropyl]-6-oxo-(S)-norleucin-methylester i methylenklorid (volum ca. 4,5 liter) til en 12-liters kolbe og anbring under nitrogenatmosfære. Omrør og tilsett 440 ml (5,71 mol) trifluoreddiksyre i én porsjon. Omrør den resulterende blanding ved romtemperatur i 1 time, avkjøl deretter hurtig til ca. 0° C. Tilsett en løsning av 240 g (6,0 mol) natriumhydroxyd i 3,4 liter vann i en langsom strøm til den kraftig omrørte blanding med en slik hastighet at kartemperaturen forblir ved ca. 0° C. Separer den organiske fase og ekstraher den vandige fase med 1 liter methylenklorid. Kombiner de organiske faser og tørk (MgS04). Filtrer og fjern løsningsmidlet i vakuum under dannelse av et et residuum (262 g, 137 %).
Oppløs det ovenfor angitte residuum i 1 liter diethylether og vask med 5 x 500 ml vann. Fordamp den organiske fase i vakuum under dannelse av et residuum på 229 g. Fortynn residuet med 200 ml methylenklorid og rens ved silicagelkromatografi (methylenklorid) under dannelse av et viskøst residuum på 225 g.
Fortynn det ovenfor angitte residuum med 250 ml diethylether og la blandingen stå ved romtemperatur i 24 timer. Filtrer det faste materiale, vask med diethylether og lufttørk under dannelse av 123,2 g; sm.p. 140 - 142,5° C. Omkrystalliser (125 ml methylenklorid/615 ml isopropanol) ved avkokning av løsningsmidlet inntil kartemperaturen når 75° C, og la den resulterende prøve stå ved romtemperatur i 24 timer. Filtrer, vask med kald isopropanol og lufttørk under dannelse av 101,5 g av tittelforbindelsen; sm.p. 144 - 146° C.
Fordamp filtratet fra de ipi,5 g i vakuum under dannelse av 24 g. Omkrystalliser (isopropanol) under dannelse av ytterligere 3,5 g av tittelforbindelsen.
Fordamp filtratet fra de 123,2 g i vakuum under dannelse av 62 g olje. Rens ved silicagelkromatografi (25 % ethylacetat/75 % hexan) og oppsaml 21 - 500 ml fraksjoner. Kombiner fraksjonene 9 - 20 og fordamp i vakuum under dannelse av 35 g av en viskøs olje. Omkrystalliser tre ganger (isopropanol/ 5ml/g) under dannelse av ytterligere 11,9 g av tittelforbindelsen; sm.p. 142,5 - 144,5° C. Totalt utbytte av anvendbart materiale: 1,16,9 g (61,3 %) .
Reaksjonsskjema F, trinn d: [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bg]]- 7-[( l, 3- dihydro- l, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl)]- l, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-octahydro- 6— roxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre-difenylmethylester
Bland 500 g (3,33 mol) trifluormethansulfonsyre og 74,8 ml (0,53 mol) trifluoreddiksyreanhydrid :.og anbring under nitrogenatmosfære. Omrør og tilsett en løsning av 200 g
(0,48 mol) [S-(R<*>,R<*>)]-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-l-oxo-3-fenylpropyl]-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyridincarboxyl-syremethylester i 1 liter methylenklorid under avkjøling og med en slik hastighet at kartemperaturen holdes under 35° C.
Omrør ved omgivende temperatur i 2 dager. Hell over i 5 liter kraftig omrørt isvann og omrør i 30 minutter. Ekstraher med 3x1 liter ethylacetat, kombiner de organiske faser og vask med 3 x 500 ml vann. Fordamp i vakuum til et residuum. Opp-løs residuet i 4 liter ethylacetat og ékstraher med 1 liter 1/4 mettet kaliumhydrogencarbonat og deretter 7x1 liter 1/3 mettet kaliumhydrogencarbonat. Kombiner de vandige ekstrakter og fortynn med 2 liter ethylacetat. Omrør den resulterende blanding og avkjøl til 5 - 10° C. Juster pH til 2 under anvendelse av ca. 750 ml konsentrert saltsyre.
Separer den organiske fase og ekstraher den vandige
fase med 3x1 liter ethylacetat. Kombiner ethylacetatekstrak-tene, vask med 3x1 liter vann, deretter med 0,8 liter mettet natriumklorid og tørk (MgS04). Filtrer og vask med 3 x 200 ml ethylacetat. Fordamp i vakuum under dannelse av 188,3 g (101,5 %) [4S-[4a, 7a (R*), 12bB ] ]-7-[ (1,3-dihydro-l*:3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido-[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre som et farveløst skum.
Oppløs 113,9 g (0,28 mol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,7,8,12b-octahydro— 6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre i 1,2 liter methylenklorid og tørk over 6 0 g vannfritt MgSO^. Filtrer og vask med 3 x 200 ml methylenklorid. Fordamp i vakuum til et residuum. Oppløs residuet i 860 ml vannfritt dimethylformamid og anbring under nitrogenatmosfære. Tilsett 98,9 g (0,3 mol) cesiumcarbonat i én porsjon. Omrør i 45 minutter ved omgivende temperatur. Tilsett 164,8 g (0,67 mol) bromdifenylmethan. Omrør den resulterende blanding ved romtemperatur i 18 timer. Stans reaksjonen med 2,464 liter ethylacetat og 630 ml vann. Separer den organiske fase og vask med 7 x 625 ml vann, 625 ml 1/4 mettet kaliumhydrogencarbonat, 625 ml vann og 625 ml mettet natriumklorid. Tørk (MgS04), filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av 214,4 g av en olje. Ekstraher de kombinerte vandige vaskéløsninger med 3 x 500 ml ethylacetat, vask med 4 x 300 ml vann og tørk (MgS04). Filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av ytterligere 20,2 g av en olje.
Oppløs det urene produkt (234,6 g) i 200 ml methylenklorid og pluggfiltrer gjennom 213 g silicagel og eluer med 2 liter methylenklorid. Kok av løsningsmidlet og erstatt med
3 liter hexan, idet kartemperaturen når et maksimum på 6 5° C. Avkjøl til omgivende temperatur, dekanter fra den utfelte olje
og krystalliser (9A ethanol) under dannelse av 96,6 g (60 %)
av tittelforbindelsen; sm.p. 153 - 155° C.
Reaksjonsskjema F, trinn e: [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bg]]- 7-( amino)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazapin- 4-carboxy1syre- difenylmethylester
Bland 170,9 g (0,3 mol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester, 34,4 g (0,68 mol) hydrazinmonohydrat og 3,4 liter methanol under nitrogenatmosfære. Oppvarm til til-bakeløpskoknxng-i..5 timer. Avkjøl til omgivende temperatur og filtrer for å fjerne fthaloylhydrazid. Fordamp filtratet i vakuum til et residuum og omslem i 600 ml kloroform. Fjern uløselig fthaloylhydrazid ved filtrering og vask med 4 x 210 ml kloroform. Vask filtratet med 4 x 429 ml vann, tørk (MgS04) og filtrer. Fordamp filtratet til et fast residuum av tittelforbindelsen som veier 142 g (107,7 %).
Reaksjonsskjema A. [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-[( 2- thio- 2-oxoindan) methylamino1- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 6- oxopyrido-[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre
Oppløs 15,2 ml (0.,100 mol) diethylmalonat i 800 ml tetrahydrofuran. Avkjøl på et isbad og behandl med 3,0 g (0,10 mol) natriumhydrid (80 % i mineralolje). Omrør inntil en oppløsning oppnås og tilsett 26,4 g (0,100 mol) a,a'-dibrom-o-xylen. Omrør i 30 minutter og tilsett deretter ytterligere 3,0 g (0,10 mol) natriumhydrid. Omrør ved romtemperatur i 2 0 timer, filtrer gjennom et filterhjelpestoff og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av 2,2-(dicarboethoxy)ihdån som en blek gul olje (16,0 g, 61,5 %).
Oppløs 15,9 g (60,6 mmol) 2,2-(dicarboethoxy)indan i 140 ml dimethylsulfoxyd. Tilsett 14 ml vann og 7,0 g (0,16 mol) lithiumklorid. Oppvarm til tilbakeløpskokning i 4 timer, av-kjøl og fordel mellom 150 ml vann og 2 x 150 ml methylenklorid. Vask den organiske fase med 150 ml vann, tørk (MgSO^) og før gjennom en silicagelplugg under dannelse av 2-(carboethoxy)indan som en ravfarget olje (6,49 g, 56 %) .
Oppløs 6,49 g (34,1 mmol) 2-(carboethoxy)indan i
150 ml 95 % ethanol og 75 ml vann. Tilsett 9,5 g (0,17 mol) kaliumhydroxyd og omrør ved romtemperatur i 1 time. Fordel mellom 150 ml vann og 2 x 150 ml ethylether. Surgjør den vandige fase med saltsyre til pH 1. Ekstraher med 2 x 150 ml methylenklorid, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i" vakuum under dannelse av 2-indancarboxylsyre som et brunt fast materiale (3,82 g, 69 %).
Oppløs 3,82 g (23,5 mmol) 2-indancarboxylsyre i 60 ml methanol og behandl med 5,8 ml (47 mmol) dimethoxypropan og 0,8 ml svovelsyre. Omrør ved romtemperatur i 6 dager. Fordamp løsningsmidlet i vakuum,fortynn med 75 ml methylenklorid og vask med 35 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Ekstraher den vandige fase med 30 ml methylenklorid, vask de kombinerte organiske bestanddeler med 30 ml saltvann og tørk (Na2S04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og før gjennom en plugg av silicagel under dannelse av 2-(carbomethoxy)indan som en gul olje (3,98 g).
Bland 3,0 g (19 mmol) 4-methoxybenzylthiol i natriumhydroxyd (20 ml av en 2,5N vandig løsning) og 10 ml methanol. Tilsett 1,5 ml mettet vandig kobbersulfatløsning og omrør ved romtemperatur i 2 timer og blås luft over toppen av blandingen. Filtrer det faste materiale, vask med vann og tørk under dannelse av 4-methoxybenzyldisulfid som et blekt gult pulver (2,71 g, 91 %).
Avkjøl 4,2 ml (4,2 mol) lithiumhexamethyldisilazan (1,0M i tetrahydrofuran) til -7 8° C og behandl med en løsning av 625 mg (3,55 mmol) 2-(carbomethoxy)indan i 5 ml tetrahydrofuran. Omrør i 1 time og tilsett 0,93 ml (5,3 mmol) hexamethylfosforamid og omrør i 5 minutter. Tilsett 1,6 g (5,2 mmol) 4-methoxybenzyldisulfid i 10 ml tetrahydrofuran. Omrør i 5 timer ved -78° C og stans reaksjonen med en løsning -av ammoniumklorid. Fordel mellom 75 ml ethylacetat og 30 ml saltvann. Tørk (Na2S04), fordel løsningsmidlet i vakuum og rens ved silica-gelkromatograf i (4:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av 2-(carbomethoxy)-2-(4-methoxybenzylthio)indan (2,20 g).
Oppløs 2,20 g (3,55 mmol) 2-(carbomethoxy)-2-(4-methoxybenzylthio)indan i 25 ml 95 % ethanol og 12 ml vann og 15 ml tetrahydrofuran. Behandl med 1,3 g (23 mmol) kaliumhydroxyd og omrør ved romtemperatur i 1 time. Filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Fordel mellom 125 ml vann og 75 ml ether. Separer den vandige fase og surgjør med kald konsentrert saltsyre. Ekstraher med 75 ml methylenklorid,
tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (2:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av 2-carboxy-2-(4-methoxybenzylthio)indan som et gult fast materiale (0,48 g).
Oppløs 200 mg (0,454 mmol) [4S-[4a, 7a (R*) , [ 12b8 ] ] - 7-(amino)-1,2,3,4,6,7, 8 ,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester og 130 mg (0,68 mmol) EDC i 5 ml tetrahydrofuran. Behandl med 143 mg (0,454 mmol) 2-carboxy-2-(4-methoxybenzylthio)indan. Omrør ved romtemperatur i 20 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Oppløs residuet i 50 ml ethylacetat og vask med 15 ml;:5 % svovelsyre og deretter med 15 ml mettet natriumhydrogencarbonat.
Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (2,5:1 hexan/ethylacetat til 3:2 hexan/ ethylacetat) under dannelse av [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(2-(4-methoxybenzylthio)-2-oxoindan)methylamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylester som en blek gul olje (245 mg, 73,1 %).
Oppløs 120 mg (0,163 mmol) [4S-[4q, 7a(R<*>), 12b&]]-7-[(2-(4-methoxybenzylthio)-2-oxoindan)methylamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester i 3 ml methylenklorid og avkjøl til 0° C. Behandl med 1,5 ml trifluoreddiksyre, 0,19 ml
(1,7 mmol) anisol og 65 mg (0,2 mmol) kvikksølvacetat. Omrør ved 0° C i 3 timer og bobl deretter hydrogensulfidgass gjennom oppløsningen i 10 minutter. Filtrer og vask med methylenklorid. Vask den organiske fase med 2 0 ml vann, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (2,5:1 hexan/ethylacetat til 1:1 hexan/ethylacetat med 1 % eddiksyre) under dannelse av tittelforbindelsen
(65 mg, 89 %).
Eksempel . 2
[ 4S-[ 4a, 72( R*), 12b8]]- 7-[( 2- pivaloyloxymethylthio- 2- oxoindan)-methylamino]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2]-benzazepin- 4- carboxylsyre
Oppløs 126 mg (0,28 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(2-thiol-2-oxoindan)methylamino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre i 1 ml methylenklorid og tørk over 60 g vannfritt MgSO^. Filtrer og vask med 3 x 20 ml methylenklorid. Fordamp i vakuuum til et residuum. Oppløs residuet i 10 ml vannfritt dimethylformamid og anbring under nitrogenatmosfære. Tilsett 100 mg (0,3 mmol) cesiumcarbonat i én porsjon. Omrør i 45 minutter ved omgivende temperatur. Tilsett 42 g (0,28 mmol) klormethylpivalat.
Omrør den resulterende blanding ved omgivende temperatur i 18 timer. Stans reaksjonen med 3 ml ethylacetat og 10 ml vann. Separer den organiske fase og vask med 7 x 10 ml vann, 10 ml 1/4 mettet kaliumhydrogencarbonat, 10 ml vann og 10 ml mettet natriumklodrid. Tørk (MgS04), filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 3
[ 4S-[ 4a, 7a( R*)- 12bB]]- 7-[( 2- thioacetat- 2- oxoindan) methylamino]-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4-carboxylsyre
Bland 2,73 g (6,07 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-
[(2-thiol-2-oxoindan)methylamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre og svovelsyre (0,1 ml av en 10 % løsning i eddiksyre). Tilsett 0,572 ml
(6,07 mmol) eddiksyreanhydrid og omrør i 2 timer. Fortynn med 30 ethylether, vask med vann og deretter med natriumhydrogencarbonat og saltvann. Tørk (MgSO^), fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 4
[ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-[( 2- thioacetat- 2- oxoindan) methylamino ]- l, 2 , 3/ 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2 ]-benza2epin- 4- carboxylsyre- pivaloyloxymethylester
Oppløs 138 g (0,28 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(2-thioacetat-2-oxoindan)methylamino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa- . hydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre i 1 ml methylenklorid og tørk over 6 0 mg vannfritt MgSO^. Filtrer og vask med 3 x 20 ml methylenklorid. Fordamp i vakuum til et residuum. Oppløs residuet i 10 ml vannfritt dimethylformamid og anbring under nitrogenatmosfære. Tilsett 100 mg (0,3 mmol) cesiumcarbonat i én porsjon. Omrør i 45 minutter ved omgivende temperatur. Tilsett 42 g (0,28 mmol) klormethylpivalat. Omrør den resulterende blanding ved omgivende temperatur i 18 timer. Stans reaksjonen med 3 ml ethylacetat og 10 ml vann. Separer den organiske fase og vask med 7 x 10 ml vann, 10 ml 1/4 mettet kaliumhydrogencarbonat, 10 ml vann og 10 ml mettet natriumklorid. Tørk (MgSO^), filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 5
[ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-[( 2- thio- 2- oxoindan) methylamino]-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin-4- carboxylsyre- pivaloyloxymethylester
Omrør 2,42 g (4 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[ (2-thioacetat-2-oxoindan)methylamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-roxopyrido{2, l-a] [ 2 ]benzazepin-4-carboxylsyre-pivaloyloxy-methyléster og mettet methanolisk ammoniakk ved omgivende temperatur inntil hydrolysen er fullført. Fordamp løsnings-midlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 6
[ 4S~[ 4a, 7a( R*), 12b8]]- 7-[( 2- pivaloyloxymethylthio- 2- oxoindan)-methylamino]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2]-benzazepin- 4- carboxylsyre- pivaloyloxymethylester
Oppløs 63 mg (0,14 mol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(2-thiol-2-oxoindan)methylamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre i 1 ml methylenklorid og tørk over 60 mg vannfritt MgS04. Filtrer og vask med 3 x 20 ml methylenklorid. Fordamp i vakuum til et residuum. Oppløs residuet i 10 ml vannfritt dimethylformamid og anbring under nitrogenatmosfære. Tilsett 100 mg (0,3 mmol) cesiumcarbonat i én porsjon. Omrør i 45 minutter ved omgivende temperatur. Tilsett 42 g (0,3 mmol) klormethylpivalat. Omrør den resulterende blanding ved omgivende temperatur i 18 timer. Stans reaksjonen med 3 ml ethylacetat og 10 ml vann. Separer den organiske fase og vask med 7 x 10 ml vann, 10 ml 1/4 mettet kaliumhydrogencarbonat, 10 ml vann og 10 ml mettet natriumklorid. Tørk (MgS04), filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 7
[ 4S-[ 4ct, 7a ( R*), 12bB] ]- 7-[ ( 2-( 2- mercaptoethyl) - 2- oxoindan) - methylamino]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2]-benzazepin- 4- carboxylsyre
Avkjøl 4,2 ml (4,2 mmol) lithiumhexamethyldisilazan
i et tørris/acetonbad og tilsett dråpevis en løsning av 625 mg (3,55 mmol) 2-(carbomethoxy)indan i 6 ml tetrahydrofuran. Omrør i 30 minutter og tilsett deretter 1,0 ml (5,7 mmol) hexamethylfosforamid. Omrør i 45 minutter og tilsett deretter 0,37 ml (4,44 mmol) l-brom-2-klorethan. Omrør i 3 timer, fjern isbadet og tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur. Stans reaksjonen med 30 ml vandig ammoniumklorid og ekstraher med 75 ml ethylacetat. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum.. Før gjennom en plugg av silicagel (6:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av 2-(carbomethoxy)-2-(2-klorethan)indan (0,62 g).
Oppløs 0,7 ml (5 mmol) 4-methoxybenzylthiol i 10 ml tetrahydrofuran og anbring under en argonatmosfære. Behandl med natriumhydrid (144 mg av en 80 % dispersjon i mineralolje, 4,8 mmol). Omrør suspensjonem.i 10 minutter og tilsett 40 mg (0,11 mmol) tetrabutylammoniumjodid. Omrør i 10 minutter og tilsett deretter en løsning av 0,6 g (3,55 mmol) 2-(carbomethoxy) -2- (2-klorethan) indan i 5 ml tetrahydrofuran. Omrør i 18 timer og fordel mellom 15 ml vandig ammoniumklorid og 50 ml ethylacetat. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (6:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av 2-(carbomethoxy)-2-[2-(4-methoxybenzylthio)-ethan]indan (0,75 g).
Oppløs 0,75 g (3,55 mmol) 2-(carbomethoxy)-2-[2-(4-methoxybenzylthio)ethan]indan i 16 ml 95 % ethanol, 8 ml vann og 10 ml tetrahydrofuran. Behandl med 1,3 g (23 mmol) kaliumhydroxyd. Omrør i 1 time og fordamp løsningsmidlet i vakuum.-Fordel mellom 50 ml vann og 2 x 35 ml ethylether. Avkjøl den vandige fase på et isbad og surgjør med konsentrert saltsyre til pH 1. Ekstraher med 75 ml methylenklorid, tørk (Na2S04)
og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 2-carboxy-2-^2-(4-methoxybenzylthio) ethan] indan som et hvitt fast materiale (147 mg).
Oppløs 180 mg (0,409 mmol) [4S-[4a, 7ot (R*)., 12bB]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester og 118 mg (0,613 mmol). EDC i 5 ml tetrahydrofuran. Behandl med en løsning av 140 mg (0,409 mmol) 2-carboxy-2-[2-(4-methoxybenzylthio)ethan]-indan i 3 ml tetrahydrofuran. Omrør ved romtemperatur i 20 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Oppløs residuet i 40 ml ethylacetat og vask med 15 ml 5 % svovelsyre og deretter med 15 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (2:1 hexan/ethylacetat til 3:2 hexan/ethylacetat) under dannelse av Us-£4cx# 7ot (R*) , 12b6 l.J-7-C (2-[2-(4-methoxybenzylthio) - ethan-2-oxoindan)methylamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester som et hvitt fast materiale (166 mg, 53,2 %).
Oppløs 166 mg (0,217 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(2-[2-(4-methoxy-benzylthio)ethan-2-oxoindan)methylamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-ox<q>pyrido[2,l-a]C2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester i 4 ml methylenklorid og avkjøl til 0° C. Behandl med 2 ml trifluoreddiksyre, 0,24 ml (2,2 mmol) anisol og 86 mg (0,27 mmol) kvikksølvacetat. Omrør ved 0° C i
3 timer og bobl deretter hydrogensulfidgass gjennom løsningen i 10 minutter. Filtrer og fortynn med methylenklorid. Vask den organiske fase med 2 0 ml vann., tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (2:1 hexan/ethylacetat til 1:1 hexan/ethylacetat med 1 % eddiksyre) under dannelse av tittelforbindelsen (78 mg, 75 %).
Eksempel 8
f. 4S-[ 4a, 7ot( R*), 12bBll- 7-[ ( 2- mercaptomethyl- 2- oxoindan) - methylamino]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2]-benzazepin- 4- carboxylsyre
Oppløs 7,6 ml (50 mmol) diethylmalonat i 500 ml vannfritt tetrahydrofuran og anbring under en argonatmosfære. Avkjøl til 5° C, tilsett 1,2 g (50 mmol) natriumhydrid og om-rør kort inntil blandingen blir homogen. Tilsett 13,2 g (50 mmol) ot ,ot1 -dibrom-o-xylen og omrør i ytterligere 15 minutter. Tilsett ytterligere 1,2 g (50 mmol) natriumhydrid og omrør i 16 timer mens blandingen oppvarmes til romtemperatur. Filtrer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi (1:1 methylenklorid/hexan) under dannelse av 2 ,2-dicarboethoxyr-indan (9,64 g, 74 %).
Oppløs 5,67 g (21,7 mmol) 2,2-dicarboethoxy-indan i 150 ml ethanol. Tilsett 50 ml IN lithiumhydroxyd og omrør over natten ved romtemperatur. Kok under tilbakeløpskjøling 1 1 time og konsentrer løsningen i vakuum. Fordel mellom ethylacetat og 6N saltsyre. Separer den organiske fase og vask med saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av et off-hvitt fast materiale. Destil-ler (120 - 160° C @ 0,2 - 0,5 mmHg) under dannelse av 2-carboxy-indan (2,5 g, 71 %).
Oppløs 2,5 g (15,4 mmol) 2-carboxy-indan i methanol
og avkjøl til 0° C. Mett med saltsyregass og tilsett deretter 2 - 3 ml 2,2-dimethoxypropan. Omrør over natten og fordamp deretter løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (2:1 methylenklorid/hexan) under dannelse av 2-carbomethoxy-indan som en vann-hvit olje (2,04 g, 75 %).
Oppløs 1,90 ml (7,8 mmol) diisopropylamin i 8 ml vannfritt tetrahydrofuran, avkjøl til -20° C og anbring under en argonatmosfære. Tilsett dråpevis n-butyllithium (3,12 ml av en 2,5N løsning i hexan, 7,8 mmol) og omrør i 20 minutter mens blandingen avkjøles til -70° C. Tilsett dråpevis en løsning av 1,34 g (7,8 mmol) 2-carbomethoxy-indan i 8 ml vannfritt tetrahydrofuran. Omrør ved -70° C i ytterligere 30 minutter og tilsett deretter trimethylsilylklorid (friskt destillert fra bariumoxyd, 1,0 ml, 7,8 mmol). Tillatt blandingen å oppvarmes til 10° C, fordamp løsningsmidlet i vakuum og tørk residuet under vakuum i 30 minutter. Suspender residuet i 30 ml methylenklorid, tilsett 300 ml (1,3 mmol) sinkbromid etterfulgt av 1,08 g (7,8 mmol) t-butylklormethylsulfid. Omrør i 15 minutter ved romtemperatur og tilsett ytterligere 500 ml (2,2 mmol) sinkbromid. Hell over i overskudd av mettet natriumhydrogencarbonat og rist kraftig. Separer den organiske fase og ekstraher den vandige fase med 30 ml methylenklorid. Kombiner de organiske faser, tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av urent produkt som en brun olje (2,12 g, 98 %). Rens ved silicagelkromatografi (30 - 70° C methylenklorid/hexan) og omkrystalliser (methanol) under dannelse av 2-carbomethoxy-2-(t-butyl)thiomethyl-indan som et krystallinsk fast materiale (1,3 g, 61 %). Oppløs 557 mg (2,0 mmol) 2-carbomethoxy-2-(t-butyl)-thiomethyl-indan i 15 ml methanol og tilsett 3,5 ml IN lithiumhydroxyd. Oppvarm kort for å bevirke oppløsning og omrør deretter ved romtemperatur under en argonatmosfære i 1 time. Kok under tilbakeløpskjøling i 6 timer, konsentrer i vakuum til et volum på 3 ml og fortynn til et volum på 15 ml med vann. Vask med methylenklorid og surgjør den vandige fase med overskudd av 2N saltsyre. Oppsaml etter 5 minutter det resulterende, hvite bunnfall ved filtrering og tørk under dannelse av 2-carboxy-2-(t-butyl)thiomethyl-indan (506 mg, 96 %); sm.p. 158 - 163° C.
Oppløs 150 mg (0,340 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester og 98 mg (0,51 mmol) EDC i 5 ml tetrahydrofuran. Behandl med en løsning av 113 mg (0,426 mmol) 2-carboxy-2-(t-butyl)thiomethyl-indan. Omrør ved romtemperatur i 15 timer og fordamp løsningsmidlet
i vakuum. Oppløs residuet i 40 ml ethylacetat og vask med 15 ml IN saltsyre og deretter med 15 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum.
Rens ved silicagelkromatografi (2:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av [4S-[4a, 7a(R<*>), 12b8]]-7-[(2-(t-butylthio)methan-2-oxoindan)methylamino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido-[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester som et hvitt fast materiale (213 mg, 91 %).
Oppløs 210 mg (0,306 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12b8]]-7r.
[(2-(t-butylthio)methan-2-oxoindan)methylamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester i 4 ml methylenklorid og avkjøl til 0° C. Behandl med 2 ml trifluoreddiksyre, 0,3 ml (2,7 mmol) anisol og 122 mg (0,38 mmol) kvikksølvacetat. Omrør ved romtemperatur over natten og bobl deretter hydrogensulfidgass gjennom løsningen i 10 minutter. Filtrer og fortynn med methylenklorid. Vask den organiske fase med 20 ml vann, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silica-gelkromatograf i (2,5:1 hexan/ethylacetat til 1:1 hexan/ethylacetat med 1 % eddiksyre) under dannelse av tittelforbindelsen.
(144 mg).
Eksempel 9
[ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-[( 1- thio- l- oxocyklopentan) methylamino ]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2]-benzazepin- 4- carboxylsyre
Oppløs 0,46 ml (3,3 mmol) diisopropylamin i 10 ml tetrahydrofuran og avkjøl på et isbad. Tilsett dråpevis n-butyllithium (1,8 ml av en 1,6M løsning i hexaner, 2,9 mmol). Omrør i 15 minutter, avkjøl til -78° C og tilsett en løsning
av 322 mg (2,51 mmol) methyl-cyklopentancarboxylat i 5 ml tetrahydrofuran. Omrør i 1 time og behandl med 0,66 ml (3,8 mmol) hexamethylfosforamid. Omrør i 15 minutter og tilsett deretter 1,0 g (3,3 mmol) 4-methoxybenzyldisulfid i 13 ml tetrahydrofuran. Omrør i 3 timer ved -78° C, tilsett 5 ml mettet vandig ammoniumklorid. Fordel mellom 2 x 50 ml vann og 100 ml ethylacetat. Tørk (Na2S04) og før gjennom en plugg,
av silicagel (methylenklorid) under dannelse av 1-(carbomethoxy)-1-(4-methoxybenzylthib)cyklopentan som en blek gul olje.
Oppløs 3,3 mmol 1-(carbomethoxy)-1-(4-methoxybenzylthio) cyklopentan i 18 ml 95 % ethanol, 9 ml vann og 10 ml tetrahydrofuran. Behandl med 0,91 g (16 mmol) kaliumhydroxyd. Omrør ved romtemperatur i 2 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum...
Fordel mellom 50 ml vann og 30 ml ethylether.
Surgjør den vandige fase med kald konsentrert saltsyre og ekstraher med 50 ml methylenklorid. Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 1-(carboxy)-1-(4-methoxybenzylthio)cyklopentan som en blek gul olje (483 mg, 72 %) .
Oppløs 200 mg (0,454 mmol) [4S-[4ot, 7ct(R*), 12b8]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester, 130 mg (0,68 mmol) EDC og 128 mg (0,480 mmol) 1-(carboxy)-1-(4-methoxybenzylthio)-cyklopentan i 5 ml tetrahydrofuran. Omrør ved romtemperatur i 16 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Oppløs residuet i 30 ml ethylacetat og vask med 15 ml 5 % svovelsyre og deretter med 15 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromato-: grafi (2:1 hexan/ethylacetat til 3:2 hexan/ethylacetat) under dannelse av [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-(4-methoxybenzylthio)-1-oxo-cyklopentan)methylamino1-1,2,3,4,6,7,8,12b-qctahydro-6-oxopyrido{-2 , l-a] [2 ]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester som et hvitt fast materiale (195 mg, 62,3 %).
Oppløs 195 mg (0,283 mmol) [4S-[4a, 7a (R*), 12bB]]-7-[(1-(4-methoxybenzylthio)-1-oxo-cyklopentan)methylamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester i 4 ml methylenklorid og avkjøl til 0° C. Behandl med 2 ml trifluoreddiksyre, 0,3 ml (2,7 mmol) anisol og 113 mg (0,354 mmol) kvikksølvacetat.
Omrør i 3 timer og bobl deretter hydrogensulfidgass gjennom løsningen i 15 minutter. Filtrer og:.fortynn med methylenklorid. Vask den organiske fase med 20 ml vann, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (2:1 hexan/ethylacetat til 1:1 hexan/ethylacetat med 1 % eddiksyre) under dannelse av tittelforbindelsen
(110 mg, 96,5 %) .
Eksempel 10
[ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB] 3- 7-[( 2- thio- l- oxo- 2- methyl)- 2- propyl-amino 3- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2]-benzazepin- 4- earboxylsyre
Oppløs 14 ml (0,10 mmol) 4-methoxybenzylthiol i 150
ml vannfritt dimethylformamid, avgass og spyl med nitrogen. Tilsett 2 0 ml (0,115 mol), diisopropylethylamin og behandl deretter med 11,1 ml (0/10 mol) ethylbromacetat. Anbring reak-sjonskolben i et kjølebad inneholdende kaldt vann og omrør til romtemperatur i 64 timer. Fordel mellom 300 ml vann og 250 ml ether. Separer den vandige fase og ekstraher med 250 ml ether. Kombiner de organiske faser, vask med 2 x 150 ml vann og ekstraher de kombinerte vandige faser med 125 ml ether. Tørk (Na2SO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved kroma--tografi (6:1 hexan/ethylacetat) . under dannelse av l-(carbo-ethoxy)-1-(4-methoxybenzylthio)methan som en gul olje (22 g, 92 %) .
Oppløs lithiumhexamethyldisilazan (4,2 ml av en 1,0M løsning i tetrahydrofuran, 4,2 mmol) i 9 ml tetrahydrofuran og avkjøl til -78° C. Behandl med en løsning av 1,0 g (4,2 mmol) 1-(carboethoxy)-1-(4-methoxybenzylthio)methan i 4 ml tetrahydrofuran. Omrør i 45 minutter, tilsett 0,26 ml (4,2 mmol) methyljodid og omrør i 3 timer. Tilsett ytterligere lithiumhexamethyldisilazan (4,2 ml av en 1,0M løsning i tetrahydrofuran, 4,2 mmol), omrør i 30 minutter og tilsett 0,3 ml (4,8 mmol) methyljodid. Omrør ved romtemperatur over natten. Fordel mellom 30 ml mettet ammoniumklorid og 50 ml ethylacetat.
Separer den organiske fase, tørk (Na2S04) og fordamp løsnings-midlet i vakuum. Rens ved kromatografi (5:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av 2-(carboethoxy)-2-(4-methoxybenzylthio)propan som en blek gul olje (1,05 g, 93,8 %) .
Oppløs 1,05 g (3,91 mmol) 2-(carboethoxy)-2-(4-methoxybenzylthio)propan i en blanding av 18 ml 95 % ethanol,
9 ml vann og 10 ml tetrahydrofuran. Tilsett 1,4 g (25 mmol) kaliumhydroxyd og omrør ved romtemperatur i 2 timer og deretter ved 55° C i 1 time. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og fordel mellom 50 ml vann og 50 ml ether. Surgjør til pH 1 med konsentrert saltsyre og ekstraher i 50 ml methylenklorid. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 2-(carboxy)-2-(4-methoxybenzylthio)propan som et brunt fast materiale (763 mg).
Oppløs 175 mg (0,40 mmol) [4S-[4ct, 7a (R*), 12bB]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester, 101 mg (0,41 mmol) EEDQ og 96 mg (0,40 mmol) 2-(carboxy)-2-(4-methoxybenzylthio)-propan i 5 ml methylenklorid. Omrør ved romtemperatur i 18 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Oppløs residuet i 30 ml ethylacetat og vask med 15 ml 5 % svovelsyre og deretter med 15 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (3:2 hexan/ethylacetat til 1:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(2-(4-methoxybenzylthio)-1-oxo-2-methyl)-2-propylamino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-pyridot 2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester som et hvitt skum (260 mg).
Oppløs 260 mg (0,40 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bBl]-7-[(2-(4-methoxybenzylthio)-l-oxo-2-methyl)-2-propylamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester i 5 ml methylenklorid og avkjøl til 0° C. Behandl med 0,43 ml (4,0 mmol) anisol og 159 mg (0,50 mmol) kvikksølvacetat og deretter med 2,5 ml trifluoreddiksyre. Omrør i 3 timer og bobl deretter hydrogensulfidgass gjennom løsningen i 10 minutter. Filtrer og fortynn med methylenklorid. Vask den organiske fase med 20 ml vann, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (1:1 hexan/ethylacetat med 1 % eddiksyre) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale (114 mg).
Eksempel 11
[ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-[( 1- thio- l- oxocyklopropan) methylamino]-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4-carboxylsyre
Avkjøl lithiumhexamethyldisilazan (6 ml av enl,0M løsning i tetrahydrofuran, 6,0 mmo]) til -78° C. Tilsett ved kanyleoverføring en løsning av 1,36 g (5,66 mmol) l-(carbo-ethoxy)-1-(4-methoxybenzylthio)methan i 10 ml tetrahydrofuran. Omrør i 45 minutter, tilsett 0,73 ml (6,0 mmol) 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) etterfulgt av 0,50 ml (6,0 mmol) l-brom-2-klorethan og omrør ved romtemperatur over natten. Avkjøl til -78° C, tilsett 6,0 ml (6,0 mmol) lithiumhexamethyldisilazan og omrør ved romtemperatur i 24 timer. Tilsett 5 ml ammoniumklorid og fordel mellom 30 ml ethylacetat og 30 ml vann. Separer den organiske fase, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved kromatografi (5:1 hexan/ethylacetat til 2,5:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av 1-(carboethoxy)-1-(4-methoxybenzylthio)cyklo-propan (317 mg, 21 %).
Oppløs 0,310;.g (1,16 mmol) 1-(carboethoxy)-1-(4-methoxybenzylthio)cyklopropan i 6 ml 95 % ethanol, 3 ml vann og 6 ml tetrahydrofuran. Behandl med 420 mg (10 mmol) lithiumhydroxydmonohydrat. Omrør under forsiktig tilbakeløpskokning i 6 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Tilsett 50 ml vann og vask med 50 ml ether. Surgjør den vandige fase og ekstraher i 50 ml methylenklorid. Tørk (Na2SO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 1-(carboxy)-1-(4-methoxybenzylthio)cyklopropan som et blekt gult fast materiale (266 mg).
Oppløs 220 mg (0,50 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester, .144 mg (0,75 mmol) EDC og 120 mg (0,50 mmol) 1-(carboxy)-1-(4-methoxybenzylthio) cyklopropan i 5 ml tetrahydrofuran. Omrør ved romtemperatur i 24 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Oppløs residuet i 30 ml ethylacetat og vask med 20 ml 5 % svovelsyre, 15 ml mettet natriumhydrogencarbonat og 15 ml saltvann. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (3:2 hexan/ethylacetat til 2:3 hexan/ethylacetat) under dannelse av [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-(4-methoxybenzylthio)-1-oxocyklopropan)methylamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester (128 mg, 39 %).
Oppløs 128 mg (0,193 mmol) ['4S-[4a, 7a (R*) , 12bB]]-7-[(1-(4-methoxybenzylthio)-1-oxo-cyklopropan)methylamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester i 3 ml methylenklorid og tilsett 0,21 ml (1,94 mmol) anisol og 78 mg (0,245 mmol) kvikk-sølvacetat. Avkjøl til 0° C og behandl med 1,5 ml trifluoreddiksyre. Omrør i 3,5 timer og bobl deretter hydrogensulfidgass gjennom løsningen i 15 minutter. Filtrer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og fortynn med methylenklorid og carbontetraklorid. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi (1:1 hexan/ethylacetat med 1 % eddiksyre) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale (70 mg).
Eksempel 12
[ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-[( 1- thio- l- oxocyklohexan) methylamino]-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- octahydro- 6- oxopyrido 0 2, l- a][ 2] benzazepin- 4-carboxylsyre
Avkjøl lithiumhexamethyldisilazan (8,4 ml av en
1,0M løsning i tetrahydrofuran, 8,4 mol) til -78° C. Tilsett ved kanyleoverføring en løsning av 2,0 g (8,3 mmol) 1-(carbo-ethoxy) -1- (4-methoxybenzylthio) methan i 8 ml tetrahydrofuran. Omrør i 45 minutter og tilsett deretter en løsning av 1,94 g (8,32 mmol) l-jod-5-klorpentan i 8 ml tetrahydrofuran. Omrør
i 1 time og tilsett 1,21 ml (10., 0 mmol) 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU). Omrør ved 0° C i 4 timer og ved romtemperatur i 6 timer. Avkjøl til -78° C, tilsett 8,4 ml (8,4 mmol) lithiumhexamethyldisilazan og omrør ved romtemperatur over natten. Tilsett 5 ml mettet ammoniumklorid og fordel mellom 50 ml ethylacetat og 50 ml vann. Separer den organiske fase, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved kromatografi (6:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av 1-(carboethoxy)-1-(4-methoxybenzylthio)cyklohexan som en farveløs olje (1,45 g, 56 %).
Oppløs 1,45 g (4,7 mmol) 1-(carboethoxy)-1-(4-methoxybenzylthio)cyklohexan i 2,5 ml vann og 10 ml tetrahydrofuran. Behandl med 4 ml (10 mmol) 2,5N natriumhydroxyd. Oppvarm til 60° C i 2 timer, tilsett 10 ml 95 % ethanol og 0,42 g (10 mmol) lithiumhydroxydmonohydrat. Oppvarm til forsiktig tilbakeløpskokning i 2 0 timer, avkjøl og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Fordel mellom 50 ml vann og 50 ml ether. Separer den vandige fase og surgjør til pH 1. Ekstraher med 50 ml methylklorid, tørk (Na2S04) og fordamp løsnings-midlet i vakuum under dannelse av 1-(carboxy)-1-(4-methoxybenzylthio) cyklohexan som et hvitt fast materiale (1,21 g, 92%).
Oppløs 220 mg (0,50 mmol) [4S-[4a, 7ot (R*) , 12b8]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester, 144 mg (0,75 mmol) EDC og 140 mg (0,50 mmol) 1-(carboxy)-1-(4-methoxybenzylthio)--cyklohexan i 6 ml tetrahydrofuran. Omrør ved romtemperatur i 24 timer, tilsett ytterligere 95 mg (0,5 mmol) EDC og 70 mg (0,25 mmol) 1-(carboxy)-1-(4-methoxybenzylthio)cyklohexan. Omrør ved romtemperatur over natten og fordamp løsningsmidlet
i vakuum. Oppløs residuet i 30 ml ethylacetat og vask med 15 ml 5 % svovelsyre, 15 ml mettet natriumhydrogencarbonat og 15 ml saltvann. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (2:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av [4S-[4ct, 7a (R*), 12b6 ]]-7-[ (1- (4-methoxybenzylthio) - 1-oxo-cyklohexan)methylamino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester (220 mg, 6 3 %).
Oppløs 220 mg (0,313 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bg]]-7-[(1-(4-methoxybenzylthio)-1-oxo-cyklohexan)methylamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6.-oxopyrido [ 2, l-a ] [ 2 ]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester i 5 ml methylenklorid og tilsett 0,34 ml (3,13 mmol) anisol og 125 mg (0,39 mmol) kvikksølv-acetat. Avkjøl til 0° C og behandl med 2,5 ml trifluoreddiksyre. Omrør i 3 timer og bobl deretter hydrogensulfidgass gjennom løsningen i 10 minutter. Filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Fortynn med methylenklorid og carbontetraklorid og fordamp løsningsmidlet igj^ehui: vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (1:1 hexan/ethylacetat med 1 eddiksyre) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale (100 mg, 77 %).
Eksempel 13
[ 4S-[ 4a, 7a ( R*), 12bg] ]- 7-[ ( 5- thio- 5- oxo- 4, 5- dihydro- cyklo-pentimidazol) metylamino]- 3, 4, 6, 7, 8, 12b- hexahydro- 6- oxo-( 1H-[ 1, 4]- oxazino[ 3, 4- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre
Reaksjonsskjema D, trinn a; N-[ 2-( 1, 3- dihydro- 1, 3- dioxo- 2H-isoindol- 2- yl)- l- oxo- 3- fenylpropyl]- L- serin- methylester
Oppslem 90 g (0,3 mol) N-fthaloyl-(S)-fenylalanin i
450 ml methylenklorid og tilsett dråpevis 54 ml (0,62 mol) oxalylklorid. Anbring under en tørr atmosfære (CaS04~rør) og behandl med 10 yl dimethylformamid. Omrør i 5 timer, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av N-fthaloyl-(S)-fenyl-alanin-syreklorid, et off-hvitt amorft fast materiale.
Oppløs 56 g (0,36 mol) serinmethylesterhydroklorid i
300 ml tetrahydrofuran, avkjøl deretter til 0° C og tilsett 88 ml (0,8 mol) 4-methylmorfolin. Tilsett dråpevis en løsning av N-fthaloyl-(S)-fenylalanin-syreklorid i 200 ml tetrahydrofuran.-Tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur og omrør i 3 timer. Filtrer og konsentrer filtratet i vakuum. Oppløs residuet i ethylacetat og separer den organiske fase. Vask med vann og deretter med mettet natriumklorid og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av en olje.
Rens ved silicagelkromatografi (gradient 50 % ethylacetat/
hexan til ethylacetat) under dannelse av tittelforbindelsen
(80,8 g, 67 %) med sm.p. 129 - 132° C.
Reaksjonsskjema D, trinn b: N-[ 2-( l, 3- dihydro- l, 3- dioxo- 2H-isoindol- 2- yl)- l- oxo- 3- fenylpropyl]- O- 2- propenyl- L- serinmethylester
Oppløs 25 g (63 mmol) N-[2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-l-oxo-3-fenylpropyl]-L-serin-methylester i 600 ml 1:1 methylenklorid/cyklohexan. Tilsett 26 g (128 mmol) allyl-trikloracetimidat ,og 5 ml (56,6 mmol) trifluormethansulfonsyre. Omrør ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 5 timer
og fortynn med methylenklorid. Vask med mettet vandig natriumhydrogencarbonat, vann, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (gradient 20 % ethylacetat/hexan til 35 % ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen; sm.p. 95 - 97° C.
Reaksjonsskjema D, trinn c; £S-( R*, R<*>)] N- [ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3-dioxo- 2H- isoindol- 2- yl)- I^ ox, p- 3-* f enylpropyl ]- 3 , 4- dihydro- 2H- l, 4-oxazin- 3- carboxylsyre- methylester
Oppløs 13 g (29,8 mmol) N-[2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindolrr2rryl) -l-oxo-3-fenylpropyl]-0-2-propenyl-L-serinmethylester i 220 ml 10:1 methylenklorid/methanol. Avkjøl til -78° C og spyl med en blanding av ozon/oxygen i ca. 10 minutter inntil en blå farge vedvarer. Spyl med nitrogen i 10 minutter ved -78° C for å fjerne overskudd av ozon. Behandl med 60 ml (0,82 mol) methylsulfid og tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur. Omrør ved romtemperatur i 2,5 timer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og oppløs residuet i 200 ml ethylacetat. Vask med vann, mettet natriumklorid, tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av mellomproduktet N-[2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-l-oxo-3-fenylpropyl]-0-2-oxoethyl-L-serin-methylester som et skum (13,6 g).
Oppløs 13,6 g N-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-l-oxo-3-fenylpropyl]-0-2-oxoethyl-L-serin-methylester i 330 ml 10:1 methylenklorid/trifluoreddiksyre. Omrør ved romtemperatur i 2,5 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (35 % ethylacetat/hexan) og omkrystalliser (ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (8,52 g, 68 %); sm.p. 70 - 72° C.
Reaksjonsskjema D, trinn d: [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bg]]- 7-[( 1, 3-dihydro- 1, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl)]- 3, 4, 6, 7, 8, 12b- hexahydro-6- oxo- lH-[ 1, 4]- oxazino[ 3, 4- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre-difenylmethylester
Oppløs 2,5 g (5,9 mmol) [s-(R<*>, R<*>)]-N-£2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-l-oxo-3-fenylpropyl]-3,4-dihydr.6-2H-l, 4-oxazin-3-carboxylsyre-methylester i 5 ml methylenklorid og tilsett dråpevis til en på forhånd fremstilt løsning av 4,0 ml (45 mmol) trifluormethansulfonsyre og 1,0 ml (7,1 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid. Anbring under en nitrogenatmosfære og omrør ved romtemperatur i 123 timer.
Hell over i en skilletrakt inneholdende 200 g is og 200 ml ethylacetat. Separer den organiske fase, vask med 3 x 200 ml vann og 100 ml mettet vandig natriumklorid. Ekstraher den organiske fase med 4 x 40 ml 10 vekt% kaliumhydrogencarbonat og 40 ml vann. Anbring 100 ml ethylacetat over de kombinerte basiske vandige faser og avkjøl på et isbad. Tilsett dråpevis 6N saltsyre for å justere pH til 1 mens temperaturen opprettholdes ved 5 - 10° C. Separer den organiske fase og ekstraher den vandige fase med 3 x 200 ml ethylacetat, vask med mettet natriumklorid og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og tørk residuet ved høyvakuum ved 56 C i 24 timer under dannelse av mellomproduktet [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre (1,75 g, 73 %).
Oppløs 500 mg (1,23 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)3-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH-[l,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre i 12 ml methylenklorid og behandl med 360 mg
(1,86 mmol) difenyldiazomethan. Omrør i 5,5 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi
(gradient 20 % ethylacetat/hexan til 35 % ethylacetat/hexan)
under dannelse av tittelforbindelsen (563 mg, 80 %); sm.p.
178 - 181° C (isopropanol).
Reaksjonsskjema D, trinn e: .[ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-( amino)-3, 4, 6, 7, 8, 12b- hexahydro- 6- oxo- lH- 01, 4]- oxazino[ 3, 4- a ][ 2 ] - benzazepin- 4- carboxylsyre- difenylmethylester
Oppløs 296 g (0,517 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester i 5 ml methanol og behandl med hydrazinmonohydrat (1,1 ml av en IM løsning i methanol, 1,1 mmol). Omrør ved romtemperatur i 44 timer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og oppslem residuet i 19 ml methylenklorid.
Filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (218 mg, 95 %).
Reaksjonsskjema A: [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-[( 5- thio- 5- oxo-4, 5- dihydro- cyklopentimidazol) methylamino]- 3, 4, 6, 7, 8, 12b-hexahydro- 6- oxo- lH-[ 1, 4]- oxazino[ 3, 4- a][ 2] benzazepin- 4-carboxylsyre
Oppløs 31,2 g (0,2 mol) 4,5-imidazoldicarboxylsyre i 500 ml ethanol og behandl med 0,5 ml konsentrert svovelsyre. Oppvarm til 60° C i 16 timer, avkjøl og reduser løsningsmidlet med 50 % i vakuum. Fortynn med 500 ml ethylether, vask med mettet natriumhydrogencarbonat og deretter med saltvann. Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 4,5-(dicarboethoxy)imidazol.
Oppløs 1,06 g (5 mmol) 4,5-(dicarboethoxy)imidazol og 1,5 ml (7,5 mmol) triethylamin i 25 ml 50/50 dioxan/vann. Tilsett 1,36 g (5,5 mmol) [2-(tert-butyloxycarbonyloxyimino)-2-fenylacetonitril] og omrør ved romtemperatur i 2 timer. Tilsett 7,5 ml vann og 10 ml ethylacetat, separer den vandige fase og vask med 10 ml ethylacetat. Kombiner de organiske faser, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens residuet ved silicagelkromatografi under dannelse av N-(carbo-t-butyloxy)-4,5-(dicarboethoxy)imidazol.
Oppløs 3,12 g (10 mmol) N-(carbo-t-butyloxy)-4,5-(dicarboethoxy)imidazol i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran og avkjøl til -20° C. Behandl med lithiumborhydrid (7 ml av en 2N løsning) og omrør. under en nitrogenatmosfære i flere dager. Tilsett forsiktig vann og fordel mellom ethylacetat og 5 % saltsyre. Separer den organiske fase, vask med saltvann og tørk (MgSO^). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av N-(carbo-t-butyloxy)-4,5-(dihydroxymethy1)imidazol.
Oppløs 1,78 g (0,01 mol) N-bromsuccinimid i 60 ml tetrahydrofuran og tilsett en løsning av 2,62 g (0,01 mol trifenylfosfin i tetrahydrofuran. Tilsett en løsning av 1,14 g (5 mmol) N-(carbo-t-butyloxy)-4,5-(dihydroxymethyl)imidazol i 25 ml tetrahydrofuran og omrør inntil mesteparten av det faste materiale går i oppløsning. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og fordel residuet mellom vann og ethylether. Separer den organiske fase og vask med vann. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av N-(carbo-t-butyloxy)-4 ,5-(dibrommethyl)-imidazol.
Oppløs 15,2 ml (0,100 mol) diethylmalonat i 800 ml tetrahydrofuran. Avkjøl på et isbad og behandl med 3,0 g (0,10 mol, 80 % i mineralolje) natriumhydrid. Omrør inntil en oppløsning oppnås og tilsett 35,4 g (0,100 mol) N-(carbo-t-butyloxy) -4 , 5- (dibrommethyl) imidazol . Omrør i 30 minuttter og tilsett deretter ytterligere 3,0 g (0,10 mol) natriumhydrid. Omrør ved..romtemperatur i 20 timer, filtrer gjennom et filterhjelpestoff og fordamp løsningsmidlet i vakuum.
Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av 5,5-(dicarboethoxy) -1-(carbo-t-butyloxy)-4,5-dihydro-cyklopentimidazol.
Oppløs 21,3 g (60,6 mmol) 5,5-(dicarboethoxy)-1-(carbo-t-butyloxy)-4,5-dihydro-cyklopentimidazol i 140 ml dimethylsulfoxyd. Tilsett 14 ml vann og 7,0 g (0,16 mol) lithiumklorid. Oppvarm til tilbakeløpskokning i 4 timer, avkjøl og fordel mellom 150 ml vann og 2 x 150 ml methylenklorid. Vask den organiske fase med 150 ml vann, tørk (MgS04) og før gjennom en silicagelplugg under dannelse av 5-(carbo-ethoxy) -1-(carbo-t-butyloxy)-4,5-dihydro-cyklopentimidazol.
Oppløs 9,5 g (34,1 mmol) 5-(carboethoxy)-1-(carbo-t-butyloxy) -4 , 5-dihydro-cyklopentimidazol i 150 ml 95 % ethanol og 75 ml vann. Tilsett 9,5 g (0,17 mol) kaliumhydroxyd og omrør ved romtemperatur i 1 time. Fordel mellom 150 ml vann og 2 x 150 ml ethylether. Surgjør den vandige fase med saltsyre til pH 1. Ekstraher med 2 x 150 ml methylenklorid, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 5-(carboxy)-1-(carbo-t-butyloxy)-4,5-dihydro-cyklopentimi-dazol.
Oppløs 5,9 g (23,5 mmol) 5-(carboxy)-1-(carbo-t-butyloxy) -4,5-dihydro-cyklopentimidazol i 60 ml methanol og behandl med 5,8 ml (47 mmol) dimethoxypropan og 0,8 ml svovelsyre. Omrør ved romtemperatur i 1 dag. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, fortynn med 75 ml methylenklorid og vask med 35 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Ekstraher den vandige fase med 3 0 ml methylenklorid, vask de kombinerte organiske bestanddeler med 30 ml saltvann og tørk - (Na2S04). Fordamp løsnings-midlet i vakuum og før gjennom en plugg av silicagel under under dannelse av 5-(carbomethoxy)-1-(carbo-t-butyloxy)-4,5-dihydro-cyklopentimidazol.
Bland 3,0 g (19 mmol) 4-methoxybenzylthiol i natriumhydroxyd (20 ml av en 2,5N vandig løsning) og 10 ml methanol. Tilsett 1,5 ml mettet vandig kobbersulfatløsning og omrør ved romtemperatur i 2 timer, og blås luft over toppen av blandingen. Filtrer, vask det faste materiale med vann og tørk under dannelse av 4-methoxybenzyldisulfid somlet blék-gult pulver (2,71 g, 91 %).
Avkjøl 4,2 ml (4,2 mol) lithiumhexamethyldisilazan (1,0M i tetrahydrofuran) til -78° C, og behandl med en løsning av 944 mg (3,55 mmol) 5-(carbomethoxy)-1-(carbo-t-butyloxy)-4,5-dihydro-cyklopentimidazol i 5 ml tetrahydrofuran. Omrør i 1 time og tilsett deretter 0,93 ml (5,3 mmol) hexamethylfosforamid og omrør i 5 minutter. Tilsett 1,6 g (5,2 mmol) 4-methoxybenzyldisulfid i 10 ml tetrahydrofuran. Omrør i 5
timer ved -78° C og tilsett en løsning av ammoniumklorid. Fordel mellom 75 ml ethylacetat og 30 ml saltvann. Tørk (Na2S04), fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av 5-(carbomethoxy)-1-(carbo-t-butyloxy)-5-(4-methoxybenzylthio)-4,5-dihydro-cyklo-pentimidazol.
Oppløs 1,43 g (3,55 mmol) 5-(carbomethoxy)-1-(carbo-t-butyloxy) -5-(4-methoxybenzylthio)-4,5-dihydro-cyklopentimida-zol i 25 ml 95 % ethanol, 12 ml vann og 15 ml tetrahydrofuran. Behandl med 1,3 g (23 mmol) kaliumhydroxyd og omrør ved romtemperatur i 1 time. Filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Fordel mellom 125 ml vann og 75 ml ether. Separer den vandige fase og surgjør med kald konsentrert saltsyre. Ekstraher med 75 ml methylenklorid, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av 5-(carboxy)-1-(carbo-t-butyloxy)-5-(4-methoxybenzylthio) -4,5-dihydro-cyklopentimidazol.
Oppløs 201 mg (0,454 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12b8]J-7-(amino) -3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo^lH-[ 1, 4 ].-oxazinoC 3,4-a]-[2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester og 130 mg (0,68 mmol) EDC i 5 ml tetrahydrofuran.- Behandl med 177 mg (0,454 mmol) 5-(carboxy)-1-(carbo-t-butyloxy)-5-(4-methoxybenzylthio)-4,5-dihydro-cyklopentimidazol. Omrør ved romtemperatur i 20 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Oppløs residuet i 50 ml ethylacetat og vask med 15 ml 5 % svovelsyre og deretter med 15 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av [4S-[4ct, 7a (R*), 12bB] ]-7-[ (5-(4-methoxybenzylthio) -5-oxo-l-(carbo-t-butyloxy)-4,5-dihydro-cyklo-pentimidazol )methylamino1-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester .
Oppløs 133 mg (0,163 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12b3]]-7-[(5-(4-methoxybenzylthio)-5-oxo-l-(carbo-t-butyloxy)-4,5-dihydro. cyklopentimidazol)methylamino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester i 3 ml methylenklorid og avkjøl til 0° C. Behandl med 1,5 ml trifluoreddiksyre, 0,19 ml
(1,7 mmol) anisol og 65 mg (0,2 mmol) kvikksølvacetat. Omrør ved 0° C i 3 timer og bobl deretter hydrogensulfidgass gjennom løsningen, i 10 minutter. Filtrer og vask med methylenklorid. Vask den organiske fase med 20 ml vann, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 14
Fremstilling av [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-[( 5- thio- 5- oxo-4, 5, 6- trihydro- cyklopenta( c] furan) methylamino]- 3, 4, 6, 7, 8, 12b-hexahydro- 6- oxo- lH-[ 1, 4]- thiazino[ 3, 4- a][ 2] benzazepin- 4-carboxylsyre
Oppløs 21,2 g (10 mmol) 3,4-.(dicarboethoxy)furan i
30 ml vannfritt tetrahydrofuran og avkjøl til -20° C. Behandl med lithiumborhydrid (7 ml av en 2N løsning), og omrør under en nitrogenatmosfære i flere dager. Tilsett forsiktig vann og fordel mellom ethylacetat og 5 % saltsyre. Separer den organiske fase, vask med saltvann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av 3,4-(dihydroxymethyl)furan.
Oppløs 11,9 g (0,093 mol) 3,4-(dihydroxymethyl)furan
i 12,4 g 2,4,6-collidin og tilsett en løsning av 7,9 g (91 mmol)
lithiumbromid i 80 ml dimethylformamid. Avkjøl til -50° C og anbring under en nitrogenatmosfære. Tilsett 11,8 g methan-sulfonylklorid med en hastighet som holder temperaturen under 0° C. Omrør ved 0° C i 2 timer og hell over i isvann. Ekstraher med ethylether, tørk (MgS04), fordamp løsningsmidlet
i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av 3,4-(dibrommethyl)furan.
Oppløs 15,2 ml (0,100 mol) diethylmalonat i 800 ml tetrahydrofuran. Avkjøl på et isbad og behandl med 3,0 g
(0,10 mol) natriumhydrid (80% i mineralolje). Omrør inntil
en oppløsning oppnås og tilsett 23,8 g (0,100 mol) 3,4-(dibrom-methyl) f uran . Omrør i 30 minutter og tilsett deretter ytterligere 3,0 g (0,10 mol) natriumhydrid. Omrør ved romtemperatur i 20 timer, filtrer gjennom et filterhjelpestoff og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av 5,5-(dicarboethoxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta-[c]furan.
Oppløs 15,3 g (60,6 mmol) 5,5-(dicarboethoxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cykopenta[c]furan i 140 ml dimethylsulfoxyd. Tilsett 14 ml vann og 7,0 g (0,16 mol) lithiumklorid. Oppvarm til tilbakeløpskokning i 4 timer, avkjøl og fordel mellom 150 ml vann og 2 x 150 ml methylenklorid. Vask den organiske fase med 150 ml vann, tørk (MgS04) og før gjennom en silicagelplugg under dannelse av 5-<carboethoxy) -2 ,4 ,5 ,.6-tetrahydro-cyklopenta-Cc]furan.
Oppløs 6,2 g (34,1 mmol) 5-(carboethoxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopehtatc]furan i 150 ml 95 % ethanol og 75 ml vann. Tilsett 9,5 g (0,17 mol) kaliumhydroxyd og omrør ved romtemperatur i 1 time. Fordel mellom 150 ml vann og 2 x 150 ml ethylether. Surgjør den vandige fase med saltsyre til pH 1. Ekstraher med 2 x 150 ml methylenklorid, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 5-(carboxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]furan.
Oppløs 3,6 g (23,5 mmol) 5-(carboxy)-2,4,5,6-tetra-hydro-cyklopentatc]furan i 60 ml methanol og behandl med 5>8 ml (47 mmol) dimethoxypropan og 0,8 ml svovelsyre. Omrør ved romtemperatur i 1 dag. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, fortynn med 75 ml methylenklorid og vask med 3 5 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Ekstraher den vandige fase med 30 ml methylenklorid, vask de kombinerte organiske bestanddeler med 30 ml saltvann og tørk (Na,,S04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og før gjennom en plugg av silicagel under dannelse av 5-(carbomethoxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]furan.
Bland 3,0 g (19 mmol) 4-methoxybenzylthiol i natriumhydroxyd (20 ml av en 2, 5N vandig løsning}- ogllO ml methanol. Tilsett 1,5 ml mettet vandig kobbersulfatløsning og omrør ved romtemperatur i 2 timer, og blås luft over toppen av blandingen. Filtrer, vask det faste materiale med vann og tørk under dannelse av 4-methoxybenzyldisulfid som et blekt gult pulver
(2,71 g, 91 %).
Avkjøl lithiumhexamethyldisilazan (4,2 ml, 4,2 mmol, 1,0M i tetrahydrofuran) til -78° C og behandl med en løsning av 589 mg (3,55 mmol) 5-(carbomethoxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]furan i 5 ml tetrahydrofuran. Omrør ved 1 time og tilsett deretter 0,93 ml (5,3 mmol) hexamethylfosforamid og omrør i 5 minutter. Tilsett 1,6 g (5,2 mmol) 4-methoxybenzyl-disulf id i 10 ml tetrahydrofuran. Omrør i 5 timer ved -7 8°..C og tilsett en løsning av ammoniumklorid. Fordel mellom 75 ml ethylacetat og 30 ml saltvann. Tørk (Na2S04), fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av 5-(carbomethoxy)-5-(4-methoxybenzylthio)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]furan.
Oppløs 1,08 g (3,55 mmol) 5-(carbomethoxy)-5-(4-methoxybenzylthio)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]furan i 25 ml 95 % ethanol og 12 ml vann og 15 ml tetrahydrofuran. Behandl med 1,3 g (23 mmol) kaliumhydroxyd og omrør ved romtemperatur i 1 time. Filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Fordel mellom 125 ml vann og 75 ml ether. Separer den vandige fase og surgjør med kald konsentrert saltsyre. Ekstraher med 75 ml methylenklorid, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av 5-(carboxy)-5-(4-methoxybenzylthio)-2,4,5,6-tetra-hydro-cyklopenta [ c ] f uran .
Oppløs 208 mg (0,454 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-(amino)-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6~oxo-lH-[1,4]-thiazino-[3,4-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester og 130 mg (0,68 mmol) EDC i 5 ml tetrahydrofuran. Behandl med 132 mg (0,454 mmol) 5-(carboxy)-5-(4-methoxybenzylthio)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopentatc]furan. Omrør ved romtemperatur i 2 0 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Oppløs residuet i 50 ml ethylacetat og vask med 15 ml 5 % svovelsyre og deretter med 15 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av [4S-[4ct, 7ct(R*), 12bB]]-7-[(5- (4-methoxybenzylthio) -5-OXO-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]furan) - methylamino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH-[1,4]-thiaz ino-[3,4-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester.
Oppløs 119 mg (0,163 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[ (5-(4-methoxybenzylthio)-5-oxo-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta-[c]furan)methylamino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH- [1,4]-, thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester
i 3 ml methylenklorid og avkjøl til 0° C. Behandl med 1,5 ml trifluoreddiksyre, 0,19 ml (1,7 mmol) anisol og 65 mg (0,2 mmol) kvikksølvacetat. Omrør ved 0° C i 3 timer og bobl deretter hydrogensulfidgass gjennom løsningen i 10 minutter. Filtrer i og vask med methylenklorid. Vask den organiske fase med 2 0 ml vann, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 15
i Fremstilling av [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-[( 5- thio- 5- oxo- 4, 5, 6-trihydro- cyklopenta[ c] thiofen) methylamino]- 3, 4, 6, 7, 8, 12b-hexahydro- 6- oxo- lH-[ 1, 4]- thiazino[ 3, 4— a] [ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre
Oppløs 2,28 g (10 mmol) 3,4-(dicarboethoxy)thiofen i 3 30 ml vannfritt tetrahydrofuran og avkjøl til -20° C. Behandl med lithiumborhydrid (7 ml av en 2N løsning) og omrør under en nitrogenatmosfære i flere dager. Tilsett forsiktig vann og fordel mellom ethylacetat og 5 % saltsyre. Separer den organiske fase, vask med saltvann og tørk (MgS04). Fordamp j løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under.dannelse av 3,4-(dihydroxymethyl)thiofen.
Oppløs 13,4 g (0,093 mal) 3,4-(dihydroxymethyl)-thiofen i 12,4 g 2,4,6-collidin og tilsett en løsning av 7,9 g (91 mmol) lithiumbromid i 80 ml dimethylformamid. Avkjøl til -50° C og anbring under en nitrogenatmosfære. Tilsett 11,8 g trifluormethansulfonylklorid med en hastighet som holder temperaturen under 0° C. Omrør ved 0° C i 2 timer og hell over i isvann. Ekstraher med ethylether, tørk (MgSO^), fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatogra-.l fi under dannelse av 3,4-(dibrommethyl)thiofen.
Oppløs 15,2 ml (0,100 mol) diethylmalonat i 800 ml tetrahydrofuran. Avkjøl i et isbad og behandl med 3,0 g (0,10 mol) natriumhydrid (80 % i mineralolje). Omrør inntil en oppløsning oppnås og tilsett 25,4 g (0,100 mol) 3,4-(dibrom-methyl) thiofen. Omrør i 30 minutter og tilsett deretter ytterligere 3,0 g (0,10 mol) natriumhydrid. Omrør ved romtemperatur i 20 timer, filtrer gjennom ét filterhjelpestoff og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av 5,5-(dicarboethoxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta-[c]thiofen.
Oppløs 16,2 g (60,6 mmol) 5,5-(dicarboethoxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]thiofen i 140 ml dimethylsulfoxyd. Tilsett 14 ml vann og 7,0 g (0,16 mol) lithiumklorid. Oppvarm til tilbakeløpskokning i 4 timer, avkjøl og fordel mellom 150 ml vann og 2 x 150 ml methylenklorid. Vask den organiske fase med 150 ml vann, tørk (MgSO^) og før gjennom en silicagelplugg under dannelse av 5-(carboethoxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta [c]thiofen.
Oppløs 6,68 g (34,1 mmol) 5-(carboethoxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]thiofen i 150 ml 95 % ethanol og 75 ml vann. Tilsett 9,5 g (0,17 mol) kaliumhydroxyd og omrør ved romtemperatur i 1 time. Fordel mellom 150 ml vann og 2 x 150
ml ethylether. Surgjør den vandige fase med saltsyre til pH 1. Ekstraher med 2 x 150 ml methylenklorid, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 5-(carboxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]thiofen.
Oppløs 3,95 g (23,5 mmol) 5-(carboxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]thiofen i 60 ml methanol og behandl med 5,8 ml (47 mmol) dimethoxypropan og 0,8 ml svovelsyre.
Omrør ved romtemperatur i 1 dag. - Fordamp løsningsmidlet i vakuum, fortynn med 75 ml methylenklorid og vask med 35 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Ekstraher den vandige fase med 30 ml methylenklorid, vask de kombinerte organiske bestanddeler med 30 ml saltvann og tørk (Na2S04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og før gjennom en plugg av silicagel under dannelse av 5-(carbomethoxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]thiofen.
Bland 3,0 g (19 mmol) 4-methoxybenzylthio i natriumhydroxyd (20 ml av en 2,5N vandig løsning) og 10 ml methanol. Tilsett 1,5 ml mettet vandig kobbersulfatløsning og omrør ved romtemperatur i 2 timer og blås luft over toppen av blandingen. Filtrer, vask det faste materiale med vann og tørk under dannelse av 4-methoxybenzyldisulfid som et blekt gult pulver (2,71 g, 91 %) .
Avkjøl 4,2 ml (4,2 mol) lithiumhexamethyldisilazan (1,0M i tetrahydrofuran) til -78° C, og .behandl med en løsning av 646 mg (3,55 mmol) 5-(carbomethoxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]thiofen i 5 ml tetrahydrofuran. Omrør i 1 time og tilsett deretter 0,93 ml (5,3 mmol) hexamethylfosforamid og omrør i 5 minutter. Tilsett 1,6 g (5,2 mmol) 4-methoxybenzyl-disulf id i 10 ml tetrahydrofuran. Omrør i 5 timer ved -78° C og tilsett en løsning av ammoniumklorid. Fordel-.mellom 75 ml ethylacetat og 30 ml saltvann. Tørk (Na2S04), fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av 5-(carbomethoxy)-5-(4-methoxybenzylthio)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]thiofen.
Oppløs 1,14 g (3,55 mmol) 5-(carbomethoxy)-5-(4-methoxybenzylthio)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]thiofen i 25 ml 95 % ethanol, 12 ml vann og 15 ml tetrahydrofuran. Behandl med 1,3 g (23 mmol) kaliumhydroxyd og omrør ved romtemperatur i 1 time. Filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Fordel mellom 125 ml vann og 75 ml ether. Separer den vandige fase og surgjør med kald konsentrert saltsyre. Ekstraher med 75 ml methylenklorid, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av 5-(carboxy)-5-(4-methoxy enzylthiof-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]thiofen.
Oppløs 208 mg (0,454 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-(amino)-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH-[l,4]-thiazino-[3,4-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester og 130 mg (0,68 mmol) EDC i 5 ml tetrahydrofuran. Behandl med 139 mg (0,454 mmol) 5-(carboxy)-5-(4-methoxybenzylthio)-2,4,5,6-tetarhydro-cyklopenta[c]thiofen. Omrør ved romtemperatur i 2 0 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Oppløs residuet i 50 ml ethylacetat og vask med 15 ml 5 % svovelsyre og deretter med 15 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av [4S-[4a, 7a(R<*>), 12b£]]-7-[(5-(4-methoxybenzylthio) -5-OXO-2,4,5, 6-tetrahydro-cyklopenta [c ] thiof en)'-methylamino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH-[l,4]-thiazino-[3,4-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester.
Oppløs 122 mg (0,163 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12b3]]-7-[(5-(4-methoxybenzylthio)-5-oxo-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta-[c]thiofen)methylamino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester i 3 ml methylenklorid og avkjøl til 0° C. Behandl med 1,5 ml trifluoreddiksyre, 0,19 ml il, 7 mmol) anisol og 65 mg (0,2 mmol) kvikksølvacetat. Omrør ved 0° C i 3 timer og bobl deretter hydrogensulfidgass gjennom løsningen i 10 minutter. Filtrer og vask med methylenklorid. Vask den organiske fase med 20 ml vann, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 16
Fremstilling av [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-[( 5- thio- 5- oxo-2, 4, 5, 6- tetrahydro- cyklopenta[ c] pyrrol) methylamino]-3, 4, 6, 7, 8, 12b- hexahydro- 6- oxo- lH-[ 1, 4]- azino[ 3, 4- 2][ 2]-benzazepin- 4- carboxylsyre
Reaksjonsskjema E, trinn a: N-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxo- 2H-isoindol- 2- yl)- l- oxo- 3- fenylpropyl]-( S)- 3-[( trifluoracetyl- 2-propenyl) amino]- 2- amino- propionsyre- methylester
Oppløs 47,6 g (0,2 mol) N a-(carbobenzyloxy)-8-(amino)-L-alanin i 500 ml methanol og behandl med 0,5 ml konsentrert saltsyre. Oppvarm til 60° C i 16 timer, avkjøl og reduser løsningsmidlet med 50 % i vakuum. Fortynn med 500 ml ethylether, vask med mettet natriumhydrogencarbonat og deretterrmed saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av N ct- (carbobenzyloxy,)-8-(ammo) —L-alanin-methylester.
Oppløs 15,9 g (63 mmol) N ct-(carbobenzyloxy)-8-(amino).-L-ralahin-methylester : i :.600 .. ml 1:1 methylenklorid/ cyklohexan. Tilsett 26 g (128 mmol) trikloracetimidat og 5 ml (56,6 mmol) trifluormethansulfonsyre. Omrør ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 5 timer og fortynn med methylenklorid. Vask med mettet vandig natriumhydrogencarbonat, vann, tørk (MgSO.) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av N ot-(carbobenzyloxy)
(allylamino)-L-alanin-methylester.
Oppløs 663 mg (2,27 mmol) N ot-(carbobenzyloxy)-8-(allylamino)-L-alanin-methylester i 15 ml vannfritt tetrahydrofuran. Béhandl..med 183 ul (2,27 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid og omrør ved romtemperatur over natten. Fordel mellom ethylether og vann. Separer den organiske fase, tørk (MgS04)
og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromato-r; grafi under dannelse av N -(carbobenzyloxy)-8-(trifluoracetyl-allylamino)-L-alanin-methylester.
Anbring 215 mg (0,86 mmol) bortribromid i en kolbe
og avkjøl til 0° C. Tilsett forsiktig 5 ml trifluoreddiksyre under omrøring. Fordamp løsningsmidlet under dannelse av bor-tris(trifluoracetat).
Oppløs 0,3 g (0,86 mmol) bortris(trifluoracetat) i
10 ml trif luoreddiksyre og tilsett 105 mg (0,27 mmol) N<01->
(carbobenzyloxy)-8-(trifluoracetyl-allylamino)-L-alanin-methylester. Omrør under en argonatmosfære i 1 time og fordamp deretter løsningsmidlet i vakuum ved romtemperatur. Tilsett methanol og fordamp gjentatte ganger. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av 8-(trifluoracetyl-allylamino) -L-alanin-methylester-hydroklorid.
Oppløs 104,8 g (0,36 mol) 8~(trifluoracetyl-allyl-amino) -L-alanin-methylester-hydroklorid i 300 ml tetrahydrofuran, avkjøl deretter til 0° C og tilsett 88 ml (0,8 mol) 4-methylmorfolin. Tilsett dråpevis en løsning av 108,7 g (0,36 mol) N-fthaloyl-(S)-fenylalanin-syreklorid i 200 ml tetrahydrofuran. Tillat blandingen å opparbeides til romtemperatur om omrør i
3 timer. Filtrer og konsentrer filtratet i vakuum. Oppløs residuet i ethylacetat og separer den organiske fase. Vask med vann og deretter med mettet natriumklorid og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av en olje.
Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Reaksjonsskjema E, trinn b: [ S-( R*, R*)]- N-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3-dioxo- 2H- risoindol- 2- yl) - l- oxo- 3- fenylpropyl]- 3, 4- dihydro- 2H- 4-trifluoracetyl- 1, 4- azazin- 3- carboxylsyre- methylester
Oppløs 15,8 g (29,8 mmol) N-[2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-l-oxo-3-fenylpropyl]-(S)-[(trifluoracetyl-2-propenyl)amino]-2-amino-propionsyre-methylester i 220 ml 10:1 methylenklorid/methanol. Avkjøl til -78°-C og spyl med en blanding av ozon/oxygen i ca. 10 minutter inntil en blå farge vedvarer. Spyl med nitrogen i 10 minutter ved
-7 8° C for å fjerne overskudd av ozon. Behandl med 60 ml
(0,82 mol) methylsulfid og tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur. Omrør ved romtemperatur i 2,5 timer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og oppløs residuet i 200 ml ethylacetat. Vask med vann, mettet natriumklorid, tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av mellomproduktet N-[2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-l-oxo-3-fenylpropyl]-N-2-oxoethyl-methylester.
Oppløs 15,9 g (29,8 mmol) N-[2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-l-oxo-3-fenylpropyl]-(S)-3-[(trifluoracetyl-2-oxoethyl)amino]-2-amino-propionsyre-methylester i 330 ml 10:1 methylenklorid/trifluoreddiksyre. Omrør ved romtemperatur i 2,5 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Reaksjonsskjema E, trinn c: [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bB]]- 7-[( 1, 3-dihydro- 1, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl)]- 3, 4, 6, 7, 8, 12b- hexahydro-6- oxo- lH- 4- trifluoracetyl-[ 1, 4]- azazino[ 3, 4- a][ 2] benzazepin-4- carboxylsyre- difenylmethylester
Oppløs 3,04 g (5,9 mmol) CS-(R<*>, R<*>)]-N-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-l-oxo-3-fenylpropyl]-3,4-dihydro-2H-4-trifluoracetyl-1,4-azazin-3-carboxylsyre-methylester i 5 ml methylenklorid og tilsett dråpevis til en på forhånd fremstilt løsning av 4,0 ml (45 mmol) trifluormethansulfonsyre og 1,0 ml (7,1 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid. Anbring under en nitrogenatmosfære og omrør vedl romtemperatur
i 123 timer. Hell over i en skilletrakt inneholdende 200 g is og 200 ml ethylacetat. Separer den organiske fase, vask med 3 x 200 ml vann og 100 ml mettet vandig natriumklorid. Ekstraher den organiske fase med 4 x 40 ml 10 vekt% kaliumhydrogencarbonat og 4 0 ml vann. Legg 100 ml ethylacetat over de kombinerte basiske vandige faser og avkjøl på et isbad. Tilsett dråpevis 6N saltsyre for å justere pH til 1 mens temperaturen opprettholdes ved 5 - 10° C. Separer den organiske fase og ekstraher den vandige fase med 3 x 200 ml ethylacetat, vask med mettet natriumklorid og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og tørk residuet under høyvakuum ved 56° C i 24 timer under dannelse av mellomproduktet [4S-[4ct, 7a(R<*>), 12bg]]-7-[(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH-4-trifluoracetyl-[1,4]-oxazinot 3,4-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre.
Oppløs 616 mg XI,23 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH-4-trifluoracetyl-[1,4]-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre i 12 ml methylenklorid og behandl med 360 mg (1,86 mmol) difenyldiazomethan. Omrør i 5,5 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Reaksjonsskjema E, trinn e; [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bg]]- 7-( amino)-3, 4, 6, 7, 8, 12b- hexahydro- 6- oxo- lH-[ 1, 4]- azazino[ 3, 4- a][ 2]-benzazepin- 4- carboxylsyre- difenylmethylester
Oppløs 345 mg (0,517 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bg]]-7-[ (1, 3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-isoiindbl-2-yl) ]-3 , 4 , 6 , 7 , 8 ,12b-hexahydro-6-oxo-lH-4-trifluoracetyl-[i,4]-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester i 5 ml methanol og behandl med hydrazinmonohydrat (1,1 ml av en IM løsning i methanol, 1,1 mmol). Omrør ved romtemperatur i 44 timer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og oppslem residuet i 10 ml methylenklorid. Filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Reaksjonsskjema A; [ 4S-[ 4ot, 7a( R*), 12bg ] ]- 7-[ ( 5r- thio- 5- oxo-2, 4, 5, 6- tetrahydro- cyklopenta[ c] pyrrol) methylamino]-3, 4, 6, 7, 8, 12b- hexahydro- 6- oxo- lH-[ 1, 4]- azazino[ 3, 4- a] [ 2 ] - benzazepin- 4- carboxylsyre
Oppløs 1,06 g (5 mmol) 3,4-(dicarboethoxy)pyrrol i
25 ml 50/50 dioxan/vann og bufre. til pH 10 med IN natriumhydroxyd. Tilsett dråpevis en etherløsning av 1,2 g (5,5 mmol) di-t-butyl-dicarbonat ved 10° C. Tillat reaksjonsblandingen å oppvarmes til romtemperatur og bufre leilighetsvis for å bibeholde pH 10. Surgjør med en natriumcitrat/sitronsyre-buffer til pH 5, ekstraher 3 ganger med ethylether, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens residuet ved silicagelkromatografi under dannelse av N-(carbo-t-butyloxy)-3,4-(dicarboethoxy)pyrrol.
Oppløs 3,11 g (10 mmol) N-(carbo-t-butyloxy)-3,4-(dicarboethoxy)pyrrol i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran og avkjøl til -20° C. Behandl med lithiumborhydrid (7 ml av en 2N løsning) og omrør under en nitrogenatmosfære i flere dager. Tilsett forsiktig vann og fordel mellom ethylacetat og 5 % saltsyre. Separer den organiske fase, vask med saltvann og tørk (MgSO^). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av N-(carbo-t-butyloxy)-3,4-(dihydroxymethyl)pyrrol.
Oppløs 1,78 g (0,01 mol) N-bromsuccinimid i 60 ml tetrahydrofuran og tilsett en løsning av 2,62 g (0,01 mol) trifenylfosfin i tetrahydrofuran. Tilsett en løsning av 1,14 g (5 mmol) N- (carbo-t-butyloxy)-3 , 4-(dihydroxymethyl).pyrrol i 25 ml tetrahydrofuran, og omrør. inntil mesteparten av det fsste materiale oppløses. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og fordel residuet mellom vann og ethylether.. Separer den organiske fase og vask med vann. Tørk (Na2S04) og fordamp, løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av N-(carbo-t-butyloxy)-3,4-(dibrommethyl)pyrrol.
Oppløs 15,2 ml (0,100 mol) diethylmalonat i 800 ml tetrahydrofuran. Avkjøl på et isbad og behandl med 3,0 g
(0,10 mol) natriumhydrid (80 % i mineralolje). Omrør inntil
en oppløsning oppnås og tilsett 35,3 g (0,100 mol) N-(carbo-t-butyloxy ) -3 , 4- (dibrommethyl) pyrrol . Omrør i 30 minutter
og tilsett ytterligere 3,0 g (0,10 mol) natriumhydrid.
Omrør ved romtemperatur i 20 timer, filtrer gjennom et filterhjelpestoff og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av 5,5-(dicarboethoxy)-2-(carbo-t-butyloxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c 3pyrrol.
Oppløs 21,3 g (60,6 mmol) 5,5-(dicarboethoxy)-2-(carbo-t-butyloxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]pyrrol i 140 ml dimethylsulfoxyd. Tilsett 14 ml vann og 7,0 g (0,16
mol) lithiumklorid. Oppvarm til tilbakeløpskokning i 4 timer, avkjøl og fordel mellom 150 ml vann og 2 x 150 ml methylenklorid. Vask den organiske fase med 150 ml vann, tørk (MgSO^) og før gjennom en silicagelplugg under dannelse av 5-(carbo-ethoxy ) -2-(carbo-t-butyloxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta-[c]pyrrol.
Oppløs 9,5 g (34,1 mmol) 5-(carboethoxy)-2-(carbo-t-butyloxy ) -2 , 4 , 5 , 6-tetrahydro-cyklopenta Lclpyrrol i 150 ml 95 % ethanol og 75 ml vann. Tilsett 9,5 g (0,17 mol) kaliumhydroxyd og omrør ved romtemperatur i 1 time. Fordel mellom 150 ml vann og 2 x 150 ml ethylether. Surgjør den vandige fase med saltsyre til pH 1. Ekstraher med 2 x 150 ml methylenklorid, tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 5-(carboxy)-2-(carbo-t-butyloxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta [c3 pyrrol.
Oppløs 5,9 g (23,5 mmol) 5-(carboxy)-2-(carbo-t-butyloxy) -2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c3pyrrol i 60 ml methanol og behandl med 5,8 ml (47 mmol) dimethoxypropan og 0,8 ml svovelsyre. Omrør ved romtemperatur i 1 dag. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, fortynn med 75 ml methylenklorid og vask med 35 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Ekstraher den vandige fase med 30 ml methylenklorid, vask de kombinerte organiske bestanddeler med 30 ml saltvann og tørk (Na2S04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og før gjennom en plugg av silicagel under dannelse av 5-(carbomethoxy)-2-(carbo-t-butyloxy )-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c 3pyrrol.
Bland 3,0 g (19 mmol) 4-methoxybenzylthiol i natriumhydroxyd (20 ml av en 2,5N vandig løsning) og 10 ml methanol. Tilsett 1,5 ml mettet vandig kobbersulfatløsning og omrør ved romtemperatur i 2 timer og blås luft over toppen av blandingen. Filtrer, vask det faste materiale med vann og tørk under dannelse av 4-methoxybenzyldisulfid som et blekt gult pulver (2,71 g, 91 %).
Avkjøl 4,2 ml (4,2 molj lithiumhexamethyldisilazan (1,0M i tetrahydrofuran) til -78° C og behandl med en løsning av 941 mg (3,55 mmol) 5-(carbomethoxy)-2-(carbo-t-butyloxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopentatclpyrrol i 5 ml tetrahydrofuran. Omrør i 1 time og tilsett deretter 0,93 ml (5,3 mmol) hexamethylfosforamid og omrør i 5 minutter. Tilsett 1,6 g (5,2 mmol) 4-methoxybenzyl-disulfid i 10 ml tetrahydrofuran. Omrør i 5 timer ved -7 8° C og tilsett en løsning av ammoniumklorid. Fordel mellom 75 ml ethylacetat og 30 ml saltvann. Tørk (Na2S0^), fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av 5-(carbomethoxy)-2-(carbo-t-butyloxy) -5- (4-methoxybenzylthio) -2,4,5, 6-rtetrahydro-cyklopenta[c]pyrrol.
Oppløs 1,43 g (3,55 mmol) 5-(carbomethoxy)-2-(carbo-t-butyloxy ) -5-(4-methoxybenzylthio)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklo-penta [c]pyrrol i 25 ml 95 % ethanol, 12 ml vann og 15 ml tetrahydrofuran. Behandl med 1,3 g (23 mmol) kaliumhydroxyd og omrør ved romtemperatur i 1 time. Filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Fordel mellom 125 ml vann og 75. ml ether. Separer den vandige fase og surgjør med kald konsentrert saltsyre. Ekstraher med 75 .ml methylenklorid, tørk (Na2SO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under-dannelse av 5-(carboxy)-2-(carbo-t-butyloxy) -5-(4-methoxybenzylthio)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklo-penta [ c J py rro 1.
Oppløs 200 mg (0,454 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12b8]]-7-(amino)-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH-[1,4]-azazino[3,4 -a]-[2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester og 130 mg
(0,68 mmol) EDC i 5 ml tetrahydrofuran. Behandl med 177 mg (0,454 mmol) 5-(carboxy)-2-(carbo-t-butyloxy)-5-(4-methoxybenzylthio) -2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]pyrrol. Omrør ved romtemperatur i 20 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Oppløs residuet i 50 ml ethylacetat og vask med 15 ml 5 % svovelsyre, og deretter med 15 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av
[4S-[4a, 7a(R<*>), 12b8]]-7-[(5-(4-methoxybenzylthio)-5-oxo-2-(carbo-t-butyloxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]pyrrol)-methylamino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH-01,4]-azazino-[3,4-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester.
Oppløs 132 mg (0,163 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12b6]]-7-[ (5- (4-methoxy-.benzylthio) -5-oxo-2- (carbo-t-butyloxy) -2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]pyrrol)methylamino3-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH- [l, 4 ]-azazino[ 3,4-a)[ 2 ]benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester i 3 ml methylenklorid og avkjøl til 0° C. Behandl med 1,5 ml trifluoreddiksyre,
0,19 ml (1,7 mmol) anisol og 65 mg (0,2 mmol) kvikksølvacetat. Omrør ved 0° C i 3 timer og bobl deretter hydrogensulfidgass-gjennom løsningen i 10 minutter. Filtrer og vask med methylenklorid. Vask den organiske fase med 20 ml vann, tørk (Na2S04)
og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromato^ grafi under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 17
Fremstilling av [ 4S-[ 4a, 7a( R*), 12bg]]- 7-[( 5- thio- 5- oxo-2, 4, 5, 6- tetrahydro- cyklopenta[ c] pyrrol) methylamino]-3, 4, 6, 7, 8, 12b- hexahydro- 6- oxo- lH-[ 1, 4] N4^ trifluoracétvl-azazinoE 3, 4- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre
Oppløs 1,84 g (2,27 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bg]]-7-[(5-(4-methoxybenzylthio)-5-oxo-2-(carbo-t-butyloxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]pyrrol)methylamino 3-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH-[1,4 3-azazino[3,4-a][2]benzazépin-4-carboxylsyre-difenylmethylester i 15 ml vannfritt tetrahydrofuran. Behandl med 183 ul (2,27 mmol). pyridin, etterfulgt av 321 yl (2,27 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid og omrør ved romtemperatur over natten. Fordel mellom ethylether og vann. Separer den organiske fase, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av
[4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-C(5-(4-methoxybenzylthio)-5-oxo-2-(carbo-t-butyloxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]pyrrol)-methylamino 3-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH-[1,43-N4-trifluoracetyl-azazinot 3,4-a3[2 3benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester.
Oppløs 148 mg (0,163 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(5-(4-methoxybenzylthio)-5-oxo-2-(carbo-t-butyloxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]pyrrol)methylamino1-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-lH- [1,4] -N4-trifluoracetyl-azazino [ 3,4-aJ[ 2 ] - benzazepin-4-carboxylsyre-difenylmethylester i 3 ml methylenklorid og avkjøl til 0° C. Behandl med 1,5 ml trifluoreddiksyre, 0,19 ml (1,7 mmol) anisol og 65 mg (0,2 mmol) kvikksølvacetat. Omrør ved 0° C i 3 timer og bobl deretter hydrogensulfidgass gjennom løsningen i 10 minutter. Filtrer og vask med methylenklorid. Vask den organiske fase med 20 ml vann, tørk (Na2S04)
og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromato-graf i under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 18
[ 6a ( R*) , llbBl- 6-[ ( S)-( 5- thio- 5- oxo- 2, 4, 5, 6- tetr. ahydro-cyklopenta[ c] pyrrol) methylamino]- l, 2, 3, 5, 6, 7, llb- heptahydro-5- oxo- pyrro] g[ 2, l- a] [ 2 ] benzazepin- 3-( S) - carboxylsyre- methylester
Reaksjonsskjema G, trinn a; N-( fenylmethylen)- 2-( 3- butenyl)-glycin- methylester
Oppløs 15,4 ml (110 mmol) diisopropylamin i 250 ml tetrahydrofuran, anbring under en nitrogenatmosfære og avkjøl til -78° C. Tilsett n-butyllithium (39 ml av en 2,7M løsning i hexan, 105 mmol). Omrør i 30 minutter og tilsett deretter dråpevis en løsning av 17,7 g (100 mmol) N-(fenylmethylen)-glycin-methylester i 25 ml tetrahydrofuran. Omrør i 15 minutter og tilsettl3,5 g (100 mmol) 4-brombuten og la blandingen langsomt oppvarme til romtemperatur. Tilsett 20 ml (100 mmol) hexamethylfosforamid og omrør under en nitrogenatmosfære i 3 timer. Hell over i vann, ekstraher i ethylether og vask flére ganger._med:_saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en ravfarget olje (25 g).
Reaksjonsskjema G, trinn b; 2-( 3- butenyl) glycin- methylester
Oppløs 25 g N-(fenylmethylen)-2-(3-butenyl)glycinmethylester i 400 ml ethylether og omrør ved 150 ml IN saltsyre og 150 ml vann. Anbring under en argonatmosfære og omrør i 2 timer. Separer den vandige fase og juster til pH 9, ekstraher i kloroform, tørk og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en lys olje (4,5 g).
Reaksjonsskjema G, trinn c: ( S)- N-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxo-2H- isoindol- 2- yl)- l- oxo- 3- fenylpropyl]- 2-( 3- butenyl)- glycinmethylester
Oppløs 6,0 g (20 mmol) N-fthaloyl-(S)-fenylalanin (2) og 6,0 g (24 mmol) EEDQ i 30 ml methylenklorid. Tilsett 3,0 g (21 mmol) 2-(3-butenyl)glycinmethylester og omrør i 18 timer. Hell over i methylenklorid, vask med 2 x 100 ml 10 % saltsyre og deretter med mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 8,3 g gul olje. Rens ved silicagelkromatografi (25 % ethylacetat/hexan) under dannelse av en diastereomer blanding av tittelforbindelsen som skum (5,2 g).
Reaksjonsskjema G, trinn d; ( S)- N-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxo-2H- isoindol- 2- yl) 3- fénylalanyl]- 2- ( 3- oxopropyl) glycin- methylester
Oppløs 4,2 g (10 mmol) av den diastereomere blanding av (S)-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-fenylpropyl]-2-(3-butenyl)-glycin-methylestere i 100 ml methylenklorid og 10 ml absolutt methanol. Avkjøl til -78° C og behandl med ozon inntil en blåfarge vedvarer. Avgass med oxygen og tilsett 10 ml methylsulfid og 0,5 ml pyridin.
Tillat blandingen langsomt å oppvarmes til romtemperatur og omrør i 18 timer. Vask med 10 % saltsyre og deretter med saltvann. Tørk og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av en diastereomer blanding av tittelforbindelsen som en olje (4,5 g).
Reaksjonsskjema F, trinn c: ( S)- N-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxo-2H- isoindol- 2- yl)]- l- oxo- 3- fenylpropyl- l, 2, 3- trihydro- 2( S)-pyrrolcarboxylsyre- methylester og ( S)- N-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3-dioxo- 2H- isoindol- 2- yl)]- oxo- 3- fenylpropyl- 1, 2, 3- trihydro-2( R)- pyrrolcarboxylsyre- methylester
Oppløs 4,5 g av den diasteromere blanding av (S)-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-(S)-fenylalanyl]-2-(3-oxopropyl)glycin-methylestere i 150 ml 1,1,1-triklorethan og behandl med 0,5 ml trifluoreddiksyre. Oppvarm til tilbake-løpskokning i 18 timer, fordamp løsningsmidlet og rens ved silicagelkromatografi (80 % ethylacetat/hexan) under dannelse av 2 (S)-tittelforbindelsen (7-00 mg) og 2 (R)-tittelforbindelsen (600:.mg) .
Reaksjonsskjema F, trinn d: [ 6a( R*), llb$]- 6-[( S)-( lf3-dihydro- 1, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl) 1- 1, 2, 3, 5, 6, 7, llb- heptahydro- 5- oxo- pyrrolo[ 2, 1- al[ 2lbenzazepin- 3( S)- carboxylsyre-methylester
Oppløs 338 mg (0,836 mmol) (S)-N-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)1-l-oxo-3-fenylpropyl-1,2,3-trihydro-2(S)-pyrrolcarboxylsyre-methylester i 10 ml vannfritt methylenklorid og tilsett 5 ml' trif luormethansulfonsyre;.
Omrør i 3,5 timer, avkjøl på et isbad og tilsett forsiktig
25 ml vann. Ekstraher med 75 ml ethylacetat og vask med
25 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (1:1 ethylacetat/hexan til 2:1 ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt skum (314 mg, 93 %).
Reaksjonsskjema F, trinn e: [ 6a( R*), llbgl- 6-[( S)- aminol-1, 2, 3, 5, 6, 7, llb- heptahydro- 5- oxo- pyrrolo[ 2, l- a1[ 2Ibenzazepin-3 ( S)- carboxylsyre- methylester
Oppløs 244 mg (0,603 mmol) [6a(R<*>)f llbgl-6-[(S)-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-oxo-pyrrolo[2,l-a1[2]benzazepin-3(S)-carboxylsyre-methylester i 3 ml methanol og behandl med hydrazinmonohydrat (0,70 ml av en IM løsning i methanol) og omrør ved romtemperatur i 24 timer. Tilsett ytterligere hydrazinmonohydrat (0,3 ml av en IM løsning i methanol) og omrør i 48 timer. Filtrer gjennom et filterhjelpestoff, fordamp løsningsmidlet i vakuum og tilsett methylenklorid. Filtrer langsomt gjennom ét filterhjelpestoff <p>g fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en gul olje (181 mg).
Reaksjonsskjema A: [ 6d( R*), llbB]- 6-[ ( S) - ( 5- thio- 5- oxo-2, 4, 5/ 6- tetrahydro- cyklopenta( c] pyrrol) methylamino]-1, 2, 3, 5, 6, 7, llb- heptahydro- 5- oxo- pyrrolo[ 2, l- a][ 2]-benzazepin- 3( S)- carboxylsyre- methylester
Oppløs 329 mg (0,845 mmol) 5-(carboxy)-2-(carbo-t-butyloxy) -5-(4-methoxybenzylthio)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklo-penta [cjpyrrol i 6 ml methylenklorid, avkjøl i et is-methanol-bad og behandl med 0,94 ml (11 mmol) oxalylklorid. Omrør i 1,5 time, fordamp løsningsmidlet i vakuum ved 0 - 5° C. Fortynn residuet med 3 ml methylenklorid og tilsett en løsning av 155 mg (0,565 mmol) [6a(R<*>), llbB1-6-[(S)-amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-oxo-pyrrolo[2,l-a][2]benzepin 3(S)-carboxylsyre-methylester i 6 ml methylenklorid. Tilsett 68 yl (0,85 mmol) pyridin og omrør i 2 timer. Fortynn med 60 ml ethylacetat og vask med 30 ml IN saltsyre og 2 x 30 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (MgSO^), fordamp løsnings-midlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse avl[6a(R<*>), llbB]-6-[(S)-(5-(4-methoxybenzylthio)-5-oxo-2-(carbo-t-butyloxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[cIpyrrol)-methylamino ]-1,2,3,5,6,7, llb-heptahydro-5-oxo-pyrrolo [ 2 , l-a ] t-[2]benzazepin-3(S)-carboxylsyre-methylester.
Oppløs 105 mg (0,163 mmol) [6a(R<*>), llbB]-b[(S)-(5-(4-methoxybenzylthio)-5-oxo-2-(carbo-t-butyloxy)-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]pyrrol)methylamino]-l,2,3,5,6,7,11b-heptahydro-5-oxo-pyrrolo[2,l-a][2]benzazepin-3(S)-carboxylsyre-methylester i 3 ml methylenklorid og avkjøl til 0° C. Behandl med 1,5 ml trifluoreddiksyre, 0,19 ml (1,7 mmol) anisol og 65 mg (0,2 mmol) kvikksølvacetat. Omrør ved 0° C i 3 timer og bobl deretter hydrogensulfidgass gjennom løsningen i 10 minutter. Filtrer og vask med methylenklorid. Vask den organiske fase med 20 ml vann, tørk (Na2S0'4 og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 19
Fremstilling av [ 6ct( R*), llbB3- 6- L( S)-( 5- thio- 5- oxo- 2, 4, 5, 6-tetrahydro- cyklopenta[ c] pyrrol) methylamino]— 1, 2, 3, 5, 6, 7, 11b-heptahydro- 5- oxo- pyrrolo[ 2, l- a] l2] benzazepin- 3( S)- carboxylsyre
Oppløs 42 mg (0,098 mmol) [6a(R<*>), llbB]-6-[(S)-(5-thio-5-oxo-2,4,5,6-tetrahydro-cyklopenta[c]pyrrol)methylamino 3-1,2,3,5,6,7, llb-heptahydro-5-oxo-pyrrolo [ 2 , l-a ] £ 2-}-benzazepin-3(S)-carboxylsyre-methylester i 1,5 ml methanol og avgass ved 0° C. Tilsett vandig lithiumhydroxyd (0,6 ml av eitr 1N avgasset løsning, 0,6 mmol) ved 0°-C^ Tilsett tetrahydrofuran for å oppnå en løsning (4 ml) og omrør i 17;timer ved romtemperatur, avkjøl i et isbad og tilsett 1 ml IN saltsyre. Fordel mellom 30 ml methylenklorid og 15 ml vann og separer
den organiske fase. Tørk (Na2S04), fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Som anvendt her angir uttrykket "pasient" varmblodige dyr eller pattedyr, innbefattende mus>- rotter og mennesker.
En pasient har behov for behandling for å inhibere enkefalinase når pasienten lider av akutt eller kronisk smerte og har behov for en endorfin- eller enkefalin-formidlet analgesisk effekt.
I tillegg har en pasient behov for behandling for å inhibere enkefalinase når pasienten lider av en sykdomstilstand karakterisert ved unormaliteter i væske, elektrolytt, blodtrykk, intraokulart trykk, renin eller aldosteron-homeostase, slik som hypertensjon, nyresykdommer, hyperaldosteronemia, hjertehypertrofi, glaucom og congestiv hjertesvikt. I
disse tilfeller har pasienten behov for en ANP-formidlet diuretisk, natriuretisk, hypotensiv, hypoaldosteronemisk effekt. Inhibering av enkefalinase vil tilveiebringeren endorfin- eller enkefalin-formidlet analgesisk effekt ved inhibering av den metabolske nedbrytning av endorfiner og enkefaliner. Inhibering av enkefalinase vil tilveiebringe
en ANP-formidlet diruretisk, natriuretisk, hypotensiv, hypo-aldostereonemisk effekt ved inhibering av den metabolske nedbrytning av ANP.
I tillegg har en pasient behov for behandling for å inhibere enkefalinase når pasienten har behov for en antidepressiv effekt eller en reduksjon i strengheten av avven-ningssymtomer assosiert med avslutning av opiat-eller morfinadministrering.
Identifiseringen av de pasienter som har behov for behandling for å inhibere enkefalinase hører til fagmannens kunnskap. En lege kan lett identifisere, ved anvendelse av kliniske tester, fysikalsk eksaminasjon og medisinsk/familie-historie, de pasienter som har behov for en endorfin- eller enkefalin-formidlet analgesisk effekt, eller hvem som har behov for en ANP-formidlet diuretisk, natriuretisk, hypotensiv eller hypoaldosteronemisk effekt.
En effektiv enkefalinase-inhiberende mengde av en forbindelse av av formel (I) er en mengde som er effektiv til å inhibere enkefalinase og således å inhibere den metabolske nedbrytning av de naturlig forekommende sirkulerende regulerende peptider slik som endorfinene, innbefattende enkefaliner, og ANP. Vellykket behandling skal også forstås å innbefatte profylakse ved behandling av en pasient i slike tilfeller som for eksempel i en pre-operativ prosedyre hvor en pasient vil lide av akutt eller kronisk smerte i den nærmeste fremtid.
En effektiv enkefalinase-inhiberende mengde av en forbindelse av formel (I) er en mengde som er effektiv til å inhibere enkefalinase i en pasient med behov for dette, som resulterer i for eksempel endorfin- eller enkefalin-formidlede analgesiske effekter, eller i ANP-formidlet diuretisk, natriuretisk, hypotensiv, hypoaldosteronemisk effekt.
En effektiv enkefalinase-inhiberende dose kan lett bestemmes ved anvendelse av konvensjonelle teknikker og ved observering av resultater erholdt under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den effektive dose tas et utall av faktorer
i betraktning, innbefattende: arten av pasient, dens størrelse, alder og generelle helse? den spesifikke sykdom som er involvert; graden eller innbefattelsen eller strengheten av sykdommen;
responsen av den individuelle pasient; den bestemte forbindelse som administreres; administreringsmåte; biotilgjengelighets-karakteristika for det administrerte preparat; det valgte dose-regime og anvendelse av ledsagende medikamentering.
En effektiv enkefalinase-inhiberende mengde av en forbindelse av formel (I) vil generelt variere fra ca. 0,01 milligram pr. kilo kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til ca. 20 mg/kg/dag. En daglig dose på fra 0,1 mg/kg til ca. 10 mg/kg er foretrukket.
En pasient har behov for behandling for å inhibere ACE når pasienten lider av hypertensjon, kronisk congestiv hjertesvikt, hyperaldosteronemia eller erkjennelsessykdommer. Inhibering av ACE reduserer nivåer av angiotensin II,:,og inhiberer således vasopressoren, hypertensive og hyper-aldosteronemiske effekter forårsaket derav. En effektiv ACE-inhiberende mengde av en forbindelse av formel (I) er den mengde som er effektiv til å inhibere ACE i en pasient med behov for dette, som resulterer eksempelvis i en hypotensiv effekt. En effektiv ACE-inhiberende mengde og en effektiv ACE-inhiberende dose er det samme som er beskrevet ovenfor
for en effektiv enkefalinase-inhiberende mengde og dose.
Ved utførelse av behandling av en pasient kan forbindelsene av formel (I) administreres i en hvilken som helst form eller måte som gjør forbindelsen biotilgjengelig i effektive mengder, innbefattende orale og parenterale ruter. Eksempelvis kan forbindelsen administreres oralt, subkutant, intramuskulært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rektalt og lignende. Oral administrering foretrekkes generelt. Fagmannen vedrørende fremstilling av formuleringer kan lett velge den riktige form og administreringsmåte avhengig av den sykdomstilstand som skal behandles, graden av sykdommen og andre relevante omstendigheter.
Forbindelsene av formel (I) kan administreres i
form av farmasøytiske preparater eller medikamenter som frem-
stilles ved kombinasjon av forbindelsene av formel (I) med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, hvis art og mengde bestemmes av den valgte administreringsrute og standard farmasøytisk praksis.
I særdeleshet tilveiebringer den foreliggende oppfin-r neise farmasøytiske preparater omfattende en effektiv mengde av en forbindelse av formel (I) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
De farmasøytiske preparater eller medikamenter fremstilles på kjent måte innen det farmasøytiske fag. Bæreren eller eksipiensen kan være et fast, halvfast eller væskeformig materiale som kan tjene som en bærer eller et medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienser er vel kjent innen faget. Det farmasøytiske preparat kan være tilpasset for oral eller parenteral bruk, og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, stikkpiller, løsninger, suspensjoner eller lignende.
De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, for eksempel med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan være innelukket i gelatinkapsler eller sammenpresset til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan forbindelsene av formel (I) inkorporeres med eksipienser og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 4 % av forbindelsene av formel (I), den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form, og kan hensiktsmessig være mellom 4 % til ca. 70 % av vekten av enheten. Mengden av den;.aktive bestanddel tilstedeværende i preparater er slik at en enhetsdoseringsform egnet for administrering vil bli erholdt.
Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde én eller flere av de'.følgende adjuvanser: bindemidler slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragant eller gelatin; eksipienser slik som stivelse eller lactose, oppbrytendé midler slik som alginsyre, "Primogél", maisstivelse og lignende; smøremidler slik som magnesiumstearat eller "Sterotex"; glidemidler slik som kolloidalt siliciumdioxyd;
og søtningsmidler slik som sukrose eller sakkarin kan tilsettes, eller smaksgivende midler slik som peppermynte, methylsalicylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av den ovenfor angitte type, inneholde en væskeforraig bærerrslik som polyethylenglykol eller en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske formen av doseringsenheten, for eksempel som belegg.. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk eller andre enteriske belegningsmidler. En sirup kan i .tillegg til den aktive bestanddel inneholde sucrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, farvestoffer og smaksgivende midler. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige preparater skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder.
For parenteral administrering kan forbindelsene av formel (I) inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1 % av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, men kan varieres til å være mellom 0,1 og 50 %
av vekten derav. Mengden av den aktive bestanddel tilstedeværende i slike preparater er slik at den egnede dose vil bli erholdt.
Løsningene eller suspensjonene kan også inneholde én eller flere av de følgende adjuvanser: sterile fortynnings-midler slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, blåste oljer, polyethylenglykoler, glycerol, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller methylparaben; antioxydanter slik som ascorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende'-midler slik. som ethylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, citrater eller fosfater, og midler for justering av tonisiteten slik som natriumklorid eller dextrose. Det parenterale preparat kan være innelukket-i ampuller, éngangssprøyter eller multiple doseampuller fremstilt av glass eller plast.
Som med enhver gruppe av strukturelt beslektede forbindelser som utviser en bestemt generisk anvendelighet er visse grupper og konfigurasjoner foretrukne for forbindelsene av formel (I) i deres sluttelige anvendelse.
Forbindelsene av formel (I) hvori B, er hydrogen eller alkoxy er foretrukne. Forbindelser av formel (I) hvori og R^ er hydrogen og n er 0 er foretrukne.
Det skal selvsagt forstås at forbindelsene av formel (I) kan eksistere i et utall av isomeriske konfigurasjoner, innbefattende strukturelle så vel som stereoisomerer. Det skal ennvidere forstås at den foreliggende oppfinnelse omfatter disse forbindelser av formel (I) i hver av deres forskjellige strukturelle og stereoisomeriske konfigurasjoner, som individuelle isomerer og som blandinger av isomerer.
De etterfølgende spesifikke forbindelser av formel (I) er særlig foretrukne ved deres sluttelige anvendelse når det gjelder forbindelsene ifølge oppfinnelsen: [4S-[4a, 7a (R*), 12bB ]]-7-[ (2-thibrr2-oxoindan) methylamino ] - 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre;
[4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(2-mercaptomethyl-2-oxoindan)-methylamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a] [ 2 ] - benzazepin-4-carboxylsyre;
[4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(2-(2-mercaptoethyl)-2-oxoindan)-methylamino ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido [2^1-a ] [ 2 ] - benzazepin-4-carboxylsyre;
[4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-thio-l-oxocyklopentan)methylamino]-!, 2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre.
Følgende studier illustrer anvendeligheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som enkefalinaseinhibitorer og som ACE-inhibitorer.
Enkefalinase renses delvis fra rottenyre. Enzymet ekstraheres fra mikrpvilli-fraksjonen> ved anvendelse av "Triton X-100" i henhold til metoden ifølge Malfroy og Schwartz (J.Biol.Chem. 259, 14365-14370 (1984)) eller ved anvendelse av en proteolytisk behandling i henhold til metoden ifølge Almenoff og Orlowski (Biochem. 22, 590-599 (1983)). Enzymet renses ytterligere ved anionbyttekromatografi (kono Q1' — kolonne, Pharmacia) ved anvendelse av et Pharmacia FPLC-system. Enzymaktiviteten kan måles ved de fluorometriske metoder ifølge Florentin et al. (Anal.Biochem. 141, 62-69
(1984)) eller ifølge Almenoff og Orlowski (J.Neurochemistry 42, 151-157 (1984)). Enzymet bestemmes i 50 mm HEPES-buffer
(pH 7,4) i et 3,0 ml reaksjonsvolum inneholdende 12 ym av substratet dansyl-D-AlaGly(p-nitro)PheGly (Km=40 ym) ved 25°C. Substratet (og inhibitoren) tilsettes fra en konsentrert lagerløsning i DMSO (opp til 0,1 ml DMSO sluttvolum). Enzymet i et lite volum (ca. 0,1 yg FPLC-renset protein) tilsettes for å starte reaksjonen, og graden av fluorescensøkning nedtegnes kontinuerlig under anvendelse av et fluorometer (eksitering ved 339 nm, emisjon ved 562 nm).
Den enzymatiske aktivitet av ACE overvåkes under anvendelse av det spektrofotometriske substrat beskrevet av Holmquist et al. (Anal.Biochem. 95, 540-548 (1979)) og buffer-systernet beskrevet av Ryan (Methods of Enzymatic Analysis, 3dje utgave, H.U. Bergmeyer, red.; . vol^ V, Verlag Chemie, Weinheim, 1983, s. 20 - 34);
Resultatene av analysene av enzymatisk aktivitet som beskrevet i tabell 1 indikerer at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av enkefalinase så vel som inhibitorer av ACE.
102.708=[4S-[4a, 7ct(R*), 12b6 ] ]-7-[ (2-thio-2-oxoindan)methylamino1-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyridL 2,l-a][2lbehzazepin-4-carboxylsyre
l00-.-346=[4S-[4a, 7a(RlJ, 12bBl 1-7-[ (2-mercaptomethyl-. 2-oxoindan) methylamino 1-1,2,3,4,6,7,8 ,12b-roctahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre
100,273=[4S-[4a, 7a(R<*>), I2b6]]-7-[(2-(2-mercaptoethyl)-2-oxoindan)methylamino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2lbenzazepin-4-carboxylsyre
l02.769=[4S-[4a, 7a(R<*>), I2b6]]-7-[(1-thio-l-oxocyklopentan)methylamino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,3^a] [2 ]benzazepin-4-carboxylsyre 101.069=[4S-[4a, 7a(R<*>), 12b6]]-7-[(2-thio-l-oxo-2-methy1)-2-propylamino1-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-al[2lbenzazepin-4-carboxylsyre
Claims (9)
1. Forbindelser, karakterisert ved at de har formelen
hvori
A er en binding, methylen, oxygen, svovel, NR4 eller NCOR5
hvori R4 er hydrogen og R5 er -CF3; R^j^ er hydrogen, acetyl, -CH2OC (0) C (CH3) 3 eller benzoyl;
R3 er hydrogen eller -CH20C(0)C(CH3)3;
n er et helt tall fra 0 til 3; og
Q er en gruppe av formelen
hvori Z er 0, NH eller S; og m er et helt tall fra 1 til 5.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er
[4S-[4a, 7a(R<*>), 12b6]]-7-[(2 - thio-2-oxoindan)methylamino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er
[4S-[4ct, 7a (R*), 12bB] ]-7-[ (2-mercaptomethyl-2-oxoindan)-methylamino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er
[4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(2-(2-mercaptoethyl)-2-oxoindan)-methylamino 1-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyr ido [ 2 , l-a ] [ 2 ] benzazepin-4-carboxylsyre.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er
[4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-thio-l-oxocyklopentan)-methylamino)-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er
[4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-thio-l-oxocyklohexari)-methylamino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er
[4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-thio-l-oxocyklopropan)-methylamino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]-benzazepin-4-carboxylsyre.
8. Forbindelse, ifølge krav 1, karakterisert ved at den er
[4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(2-thio-l-oxo-2-methyl)-2-propyl-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-carboxylsyre.
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76728691A | 1991-09-27 | 1991-09-27 | |
US92948192A | 1992-08-20 | 1992-08-20 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO923744D0 NO923744D0 (no) | 1992-09-25 |
NO923744L NO923744L (no) | 1993-03-29 |
NO300848B1 true NO300848B1 (no) | 1997-08-04 |
Family
ID=27117891
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO923744A NO300848B1 (no) | 1991-09-27 | 1992-09-25 | Nye 2-substituerte indan-2-mercaptoacetylamidderivater som er anvendbare som inhibitorer av enkefalinase og ACE |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5428158A (no) |
EP (1) | EP0534363B1 (no) |
JP (1) | JP3173675B2 (no) |
KR (1) | KR100271239B1 (no) |
AT (1) | ATE155143T1 (no) |
AU (1) | AU657166B2 (no) |
CA (1) | CA2078758C (no) |
DE (1) | DE69220744T2 (no) |
DK (1) | DK0534363T3 (no) |
ES (1) | ES2106112T3 (no) |
FI (1) | FI101303B (no) |
GR (1) | GR3024850T3 (no) |
HU (1) | HU214820B (no) |
IL (1) | IL103263A (no) |
NO (1) | NO300848B1 (no) |
NZ (1) | NZ244461A (no) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU657793B2 (en) * | 1991-09-27 | 1995-03-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
ATE155143T1 (de) * | 1991-09-27 | 1997-07-15 | Merrell Pharma Inc | 2-substituierte indan-2-mercaptoacetylamid- verbindungen mit enkephalinase und ace- hemmwirkung |
US5646276A (en) * | 1992-05-13 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
WO1994004531A1 (en) * | 1992-08-24 | 1994-03-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
CA2140553A1 (en) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Hitoshi Oinuma | Amino acid derivative |
US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
JPH09500113A (ja) * | 1993-06-30 | 1997-01-07 | チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | エンケファリナーゼ及びaceのインヒビターとして有用な抗高血圧性三環式アゼピン誘導体 |
US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
US5594106A (en) * | 1993-08-23 | 1997-01-14 | Immunex Corporation | Inhibitors of TNF-α secretion |
US5525723A (en) * | 1993-11-18 | 1996-06-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Compounds containing a fused multiple ring lactam |
ES2168355T3 (es) * | 1994-02-14 | 2002-06-16 | Merrell Pharma Inc | Derivados de bisulfuro de indano-2-mercaptoacetilamida utiles como inhibidores de la encefalinasa. |
EP0746566A1 (en) * | 1994-02-14 | 1996-12-11 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
EP0750631B1 (en) * | 1994-02-14 | 2000-04-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
US5616775A (en) * | 1994-05-05 | 1997-04-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring |
MX9704677A (es) * | 1994-12-21 | 1997-09-30 | Hoechst Marion Roussel Inc | Procedimientos novedosos para preparar intermediarios de inhibidores de encefalinasa y enzima de conversion a angiotensina y sus intermediarios. |
US5641880A (en) * | 1994-12-21 | 1997-06-24 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof |
US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
US6777550B1 (en) | 1996-04-12 | 2004-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors |
US6953788B1 (en) | 1996-09-19 | 2005-10-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 3-mercaptoacetylamino-1,5-substituted-2-oxo-azepan derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteinase |
US6635632B1 (en) | 1996-12-23 | 2003-10-21 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
AU750122C (en) | 1998-06-17 | 2003-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Preventing cerebral infarction through administration of ADP-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination |
US6509330B2 (en) | 2000-02-17 | 2003-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors |
GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
CZ299708B6 (cs) * | 2001-04-12 | 2008-10-29 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Merkaptoacetylamidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem k ošetrování kardiovaskulárních onemocnení |
AU2002348276A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
DE10229180A1 (de) * | 2002-06-28 | 2004-01-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen |
US8404852B2 (en) | 2003-01-31 | 2013-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US7582641B2 (en) * | 2003-01-31 | 2009-09-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
AR042956A1 (es) * | 2003-01-31 | 2005-07-13 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos |
US7459474B2 (en) | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
US7371759B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US7420059B2 (en) | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US7273881B2 (en) | 2004-01-16 | 2007-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US7888381B2 (en) | 2005-06-14 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof |
US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US7795291B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method |
CN101573340A (zh) | 2006-11-01 | 2009-11-04 | 百时美施贵宝公司 | 糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性的调节剂及其用途 |
WO2008057862A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
US7994190B2 (en) | 2006-11-01 | 2011-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
WO2009158380A1 (en) | 2008-06-24 | 2009-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
US8546377B2 (en) | 2009-04-23 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof |
US8518933B2 (en) | 2009-04-23 | 2013-08-27 | Abbvie Inc. | Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
PT3004138T (pt) | 2013-06-05 | 2024-06-18 | Bausch Health Ireland Ltd | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos |
WO2015027021A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
SG10201913587WA (en) | 2016-02-05 | 2020-02-27 | Denali Therapeutics Inc | Inhibitors of receptor-interacting protein kinase 1 |
ES2912295T3 (es) | 2016-12-09 | 2022-05-25 | Denali Therapeutics Inc | Compuestos útiles como inhibidores de RIPK1 |
US11999750B2 (en) | 2022-01-12 | 2024-06-04 | Denali Therapeutics Inc. | Crystalline forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-B][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3334095A (en) * | 1965-02-16 | 1967-08-01 | Sandoz Ag | Novel pyrrolo-oxazines and pyrrolo-oxazoles |
US3334091A (en) * | 1965-03-25 | 1967-08-01 | Sandoz Ag | Sedatives |
GB1525845A (en) * | 1976-07-30 | 1978-09-20 | Ucb Sa | 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-ones |
IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
EP0042100A1 (de) * | 1980-06-13 | 1981-12-23 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel |
US4320057A (en) * | 1980-06-23 | 1982-03-16 | American Home Products Corporation | Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones |
US4552889A (en) * | 1983-06-09 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension |
US4692438A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity |
PT82468B (en) * | 1985-04-30 | 1988-03-23 | Lilly Co Eli | Process for preparing 7-substituted bycyclic pyrazolidinones |
ZA874106B (en) * | 1986-06-13 | 1987-12-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel antihypertensive agent |
CA1337654C (en) * | 1986-06-13 | 1995-11-28 | Gary A. Flynn | Fused tricyclic lactams as antihypertensive agents |
GB8629875D0 (en) * | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Hoffmann La Roche | Pyridazodiazepine derivatives |
US4824832A (en) * | 1987-12-30 | 1989-04-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use |
CA2053340C (en) * | 1990-10-18 | 2002-04-02 | Timothy P. Burkholder | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
CA2057786C (en) * | 1990-12-21 | 2002-06-18 | Gary A. Flynn | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors or ace |
US5208230A (en) * | 1990-12-21 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
FR2679564A1 (fr) * | 1991-07-23 | 1993-01-29 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
EP0533084A1 (en) * | 1991-09-16 | 1993-03-24 | Schering Corporation | Pharmaceutical compositions comprising natriuretic peptides or neutral endopeptidase inhibitors for treating and preventing myointimal proliferation |
ATE155143T1 (de) * | 1991-09-27 | 1997-07-15 | Merrell Pharma Inc | 2-substituierte indan-2-mercaptoacetylamid- verbindungen mit enkephalinase und ace- hemmwirkung |
ZA927211B (en) * | 1991-09-27 | 1993-03-24 | Merrell Dow Pharma | Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE. |
AU657793B2 (en) * | 1991-09-27 | 1995-03-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
RU2124503C1 (ru) * | 1992-05-18 | 1999-01-10 | И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. | Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция |
US5238932A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
-
1992
- 1992-09-21 AT AT92116180T patent/ATE155143T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 DE DE69220744T patent/DE69220744T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-21 EP EP92116180A patent/EP0534363B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-21 DK DK92116180.8T patent/DK0534363T3/da active
- 1992-09-21 ES ES92116180T patent/ES2106112T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-21 CA CA002078758A patent/CA2078758C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 AU AU25245/92A patent/AU657166B2/en not_active Ceased
- 1992-09-23 IL IL10326392A patent/IL103263A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 NZ NZ244461A patent/NZ244461A/en unknown
- 1992-09-25 HU HU9203074A patent/HU214820B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-25 FI FI924311A patent/FI101303B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-25 JP JP28066992A patent/JP3173675B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-25 NO NO923744A patent/NO300848B1/no unknown
- 1992-09-26 KR KR1019920017615A patent/KR100271239B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-01 US US08/146,646 patent/US5428158A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-01 US US08/396,947 patent/US5486513A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-01 US US08/397,298 patent/US5529996A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-24 GR GR970402492T patent/GR3024850T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69220744T2 (de) | 1997-11-13 |
FI101303B1 (fi) | 1998-05-29 |
EP0534363B1 (en) | 1997-07-09 |
HU9203074D0 (en) | 1992-12-28 |
US5428158A (en) | 1995-06-27 |
NZ244461A (en) | 1994-09-27 |
EP0534363A2 (en) | 1993-03-31 |
AU657166B2 (en) | 1995-03-02 |
JPH05294963A (ja) | 1993-11-09 |
ATE155143T1 (de) | 1997-07-15 |
JP3173675B2 (ja) | 2001-06-04 |
CA2078758C (en) | 2003-12-09 |
US5486513A (en) | 1996-01-23 |
ES2106112T3 (es) | 1997-11-01 |
FI924311A (fi) | 1993-03-28 |
CA2078758A1 (en) | 1993-03-28 |
DE69220744D1 (de) | 1997-08-14 |
US5529996A (en) | 1996-06-25 |
EP0534363A3 (en) | 1993-06-09 |
GR3024850T3 (en) | 1998-01-30 |
KR930006027A (ko) | 1993-04-20 |
KR100271239B1 (ko) | 2001-02-01 |
FI924311A0 (fi) | 1992-09-25 |
FI101303B (fi) | 1998-05-29 |
HUT65192A (en) | 1994-05-02 |
DK0534363T3 (da) | 1997-09-22 |
AU2524592A (en) | 1993-04-01 |
IL103263A (en) | 1996-11-14 |
IL103263A0 (en) | 1993-02-21 |
NO923744L (no) | 1993-03-29 |
HU214820B (hu) | 1998-06-29 |
NO923744D0 (no) | 1992-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO300848B1 (no) | Nye 2-substituerte indan-2-mercaptoacetylamidderivater som er anvendbare som inhibitorer av enkefalinase og ACE | |
NO300846B1 (no) | Nye, 2-substituerte indan-2-karboksyalkylderivater anvendbare som inhibitorer av enkefalinase og ACE | |
JP3181335B2 (ja) | エンケファリナーゼ及びaceの抑制剤として有用な、新規なメルカプトアセチルアミド誘導体類 | |
US5472959A (en) | Carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
JP3295848B2 (ja) | 4−メルカプトアセチルアミノ−[2]ベンズアゼピノン(3)誘導体及びエンケファリナーゼ阻害剤としての用途 | |
EP0750631B1 (en) | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
US5635502A (en) | Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE | |
NO311524B1 (no) | Aminoacetylmercaptoacetylamidderivater som er anvendbare som inhibitorer av enkefalinase og ACE, farmasöytisk preparat ogfremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene | |
US5457196A (en) | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE | |
HUT71246A (en) | Mercaptoacylamine-substituted benzazepine derivatives condensed with heterocycles and process for preparing them | |
US5604221A (en) | Indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase | |
US5529997A (en) | Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
US5527795A (en) | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
US5629309A (en) | 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |