NO311524B1

NO311524B1 - Aminoacetylmercaptoacetylamidderivater som er anvendbare som inhibitorer av enkefalinase og ACE, farmasöytisk preparat ogfremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene

Info

Publication number: NO311524B1
Application number: NO19942994A
Authority: NO
Inventors: Gary Alan Flynn; Robert J Cregge; Thomas Lee Fevig; Shyam Sunder; Patrick W Shum
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1992-02-14
Filing date: 1994-08-12
Publication date: 2001-12-03
Also published as: NZ246811A; EP0625987A1; NO942994D0; TW225534B; FI943728A; EP0625987B1; HU9402355D0; ATE164593T1; MX9300777A; US5424425A; NO942994L; CA2130116C; FI106717B; ES2117123T3; AU3439193A; KR950700323A; DE69317764T2; JP3460838B2; DE69317764D1; US5488048A

Description

Enkefalinase eller mer spesifikt, endopeptidase-24,11, er et pattedyrektoenzym som er involvert i den metabolske nedbrytning av visse sirkulerende reguleringspeptider. Dette enzym, som er en Zn<+2->metallopeptidase, utøver sin effekt ved spalting av de ekstracellulære peptider ved aminogruppen av hydrofobe rester og inaktiverer således peptidene som regu-lerende budbringere.

Enkefalinase er involvert i den metabolske nedbrytning av et utall sirkulerende reguleringspeptider innbefattende endorfiner, slik som p-endorfin og enkefalinene, atrialt, natriuretisk peptid (ANP), bradykinin og andre sirkulerende reguleringspeptider.

Endorfiner er naturlig forekommende polypeptider som binder til opiate reseptorer i forskjellige områder av hjernen og tilveiebringer derved en analgetisk effekt ved å heve smerteterskelen. Endorfiner oppstår i forskjellige former innbefattende a-endorfin, Ø-endorfin, Y_en(3orfin, så vel som enkefalinene. Enkefalinene, dvs. Met-enkefalin og Leu-enkefalin, er pentapeptider som oppstår i nerveender av hjernevev, ryggmarg og den gastrointestinale traktus. Som de andre endorfiner tilveiebringer enkefalinene en analgetisk effekt ved binding til de opiate reseptorer i hjernen. Ved inhibering av enkefalinase inhiberes den metabolske nedbrytning av de naturlig forekommende endorfiner og enkefaliner, og det tilveie-bringes derved en kraftig endorfin- eller enkefalinformidlet, analgetisk effekt. Inhibering av enkefalinase vil derfor være anvendbar i en pasient som lider av akutt eller kronisk smerte. Inhibering av enkefalinase vil også være anvendbar ved å tilveiebringe en antidepressiv effekt og ved å tilveiebringe en reduksjon i strengheten av abstinenssymptomene assosiert med avslutning av opiat- eller morfinadministrering.

ANP angir en familie av naturlig forekommende peptider som er involvert i den homøostatiske regulering av blodtrykk, så vel som natrium- og vannivåer. ANP er blitt funnet å variere i lengde fra ca. 21 til ca. 12 6 aminosyrer hvor et felles strukturtrekk er én eller flere disulfidslyngede sekvenser på 17 aminosyrer med forskjellige amino- og kar-boksyterminale sekvenser bundet til cysteingruppen. ANP er blitt funnet å binde til spesifikke, bindende seter i forskjellige vev innbefattende nyre, binyre, aorta og vaskulær glattmuskel med affiniteter varierende fra ca. 50 pikomolar (pM) til ca. 500 nanomolar (nM) [Needleman, Hypertension 7, 469 (1985)] . I tillegg er det antatt at ANP binder til spesifikke reseptorer i hjernen og muligens tjener som en neuro-modulator så vel som et konvensjonelt, perifert hormon.

De biologiske egenskaper til ANP innbefatter kraftig diuretisk/natriuretisk og vasodilaterende/hypotensiv effekt, så vel som en inhiberende effekt på renin- og aldosteronsekresjon [deBold, Science 230, 767 (1985)]. Ved inhibering av enkefalinase inhiberes den metabolske nedbrytning av det naturlig forekommende ANP og tilveiebringer derved en kraftig ANP-formidlet, diuretisk, natriuretisk, hypotensiv, hypoaldosteronemisk effekt. Inhibering av enkefalinase vil derfor være anvendbar i en pasient som lider av sykdomstilstander karakterisert ved abnormaliteter i væske, elektrolytt, blodtrykk, intraokulart trykk, renin eller aldosteronhomøostase, slik som, men ikke begrenset til, hypertensjon, nyresykdommer, hyperaldosteronemi, hjertehypertrofi, glaukom og kongestiv hjertesvikt.

I tillegg er forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhibitorer av angiotensin-omdannende enzym (ACE). ACE er en pep-tidyldipeptidase som katalyserer omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II, så vel som forårsaker nedbrytning av bradykinin. Angiotensin II er en vasokonstriktor som også sti-mulerer aldosteronsekresjon ved binyrebarken. Inhibering av ACE vil derfor være anvendbar i en pasient som lider av sykdomstilstander, slik som hypertensjon og kongestiv hjertesvikt [se William W. Douglas, "Polypeptides - Angiotensin, Plasma Kinins, and Others", kapittel 27, i Goodman and Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7.. utg. , 1985, s. 652-3, MacMillan Publishing Co., New York, New York]. I tillegg er det blitt funnet at ACE-inhibitorer er anvendbare ved behandling av erkjennelsesforstyrrelser [tysk søknad nr. 3901-291-A, publisert 3. august 1989].

Bradykinin angir et naturlig forekommende peptid som er en meget kraftig vasodilator og forårsaker forøkt kapillar-permeabilitet. Ved inhibering av enkefalinase og ACE inhiberes den metabolske nedbrytning av bradykinin og tilveiebringer derved forøkte nivåer av bradykinin i sirkulasjonen.

Europeisk patentsøknad, publikasjon nr. 0 128 728, publisert 19. desember 1984, beskriver visse substituerte laktamderivater som er anvendbare som angiotensinase- eller enke-falinaseinhibitorer. I tillegg beskriver europeisk patentsøk-nad, publikasjon nr. 0 249 223, publisert 16. desember 1987, visse kondenserte, trisykliske laktamderivater, og europeisk patentsøknad, publikasjon nr. 0 249 224, publisert 16. desember 1987, beskriver visse kondenserte, sykliske azepin-2-oner, som begge er anvendbare ved inhibering av ACE, med en slutte-lig anvendelse som antihypertensive midler.

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser som er kjennetegnet ved formelen

hvori

R2 er hydrogen, d-C4-alkyl, en Ar-Y-gruppe eller

-CH20-C(0)C(CH3)3; Z er -CH2-, -O-, -S-, eller en binding, hvori R3 er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller en Ar-Y-gruppe og R4 er -CF3, Ci-Cio-alkyl eller en Ar-Y-gruppe;

m er et helt tall 0 til 5;

X er valgt fra gruppen bestående av

hvori R5 og R6 hver uavhengig er Ci-C4-alkyl eller en Ar-Y-gruppe, hvori Ar er en fenyl- eller naftylgruppe som er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av metylendioksy, hydroksy, Ci-C4-alkoksy, fluor og brom, og n er et helt tall 0-2; n' er et helt tall 1-2; og

farmasøytisk akseptable salter derav.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat omfattende en effektiv, inhiberende mengde av en forbindelse av formel (I) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Som anvendt her, angir uttrykket "Ci-C4-alkyl" et mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbylradikal med 1 til 4 karbonatomer og innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl og lignende. Uttrykket "Ci-C10-alkyl" angir mettede, rettkjedede eller forgrenede hydrokarbylradikaler med 1 til 10 karbonatomer, innbefattende metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, 2,3-dimetyl-2-butyl, heptyl, 2,2-dimetyl-3-pentyl, 2-metyl-2-heksyl, oktyl, 4-metyl-3-heptyl, oktyl, nonyl eller decyl og lignende. Uttrykket "halogen", "halo", "halogenid" eller "Hal" angir et klor-, brom- eller jodatom. Uttrykket "BOC" angir t-butyloksykar-bonyl. Uttrykket "C1-C4-alkoksy" angir et mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarboksyradikal med 1 til 4 karbonatomer og innbefatter metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, tert.-butoksy og lignende.

Som anvendt her, angir uttrykket "Ar-Y" et radikal hvori Ar er en arylgruppe og Y er en C0-C4-alkyl. Uttrykket "Ar" angir en fenyl- eller naftylgruppe som er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av metylendioksy, hydroksy, Ci-C4-alkoksy, fluor og klor. Uttrykket "C0-C4-alkyl" angir et mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbylradikal med 0 til 4 karbonatomer, og innbefatter en binding, metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl og lignende. Spesifikt innbefattet innen rammen for uttrykket "Ar-Y-" er fenyl, naftyl, fenylmetyl eller benzyl, fenyletyl, p-metoksybenzyl, p-fluorbenzyl og p-klorbenzyl.

Som anvendt her, angir betegnelsen "«r«r" en binding til et kiralt atom for hvilket stereokjemien ikke er angitt.

Forbindelsene av formel (I) kan danne farmasøytisk akseptable salter med enhver ikke-toksisk, organisk eller uor-ganisk syre. Illustrative, uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter, slik som natriummonohydro-genortofosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative, organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og trikarboksylsyrene. Eksempler på slike syrer er f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, ben-zosyre, hydroksybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salisyl-syre, 2-fenoksybenzosyre, og sulfonsyrer, slik som metansul-fonsyre, trifluormetansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.

Forbindelsene av formel (I) kan fremstilles ved anvendelse av prosedyrer og teknikker velkjente innen faget. Et generelt synteseskjerna for fremstilling av disse forbindelser er angitt i reaksjonsskjema A hvori alle substituenter er som tidligere angitt, med mindre annet er angitt.

Reaksionsskjema A, forts.

Z" = -CH2-, -0-, -S-, -NH- eller en binding

Z' = -NR3 * - eller -NC(0)R4-

R2' = Ci-C^-alkyl, en Ar-Y-gruppe eller -CH20-C(0)C(CH3)3

R3" = BOC, C^-C^-alkyl eller en Ar-Y-gruppe.

I trinn a kan den egnede (R)-bromtrisykliske forbindelse av struktur (3a) fremstilles ved omsetning av den egnede aminotrisykliske forbindelse av struktur (1) med den egnede (R)-bromsyreforbindelse av struktur (2). Eksempelvis kan den egnede aminotrisykliske forbindelse av struktur (1) omsettes med den egnede (R)-bromsyreforbindelse av struktur (2) i nærvær av et koblingsreagens, slik som EEDQ (2-etoksy-2-etoksy-karbonyl-1,2-dihydrokinolin), DCC (1,3-disykloheksylkarbodi-imid) eller dietylcyanofosfonat i et egnet, aprotisk løsnings-middel, slik som metylenklorid, under dannelse av den egnede (R)-bromtrisykliske forbindelse av struktur (3a).

I valgfritt trinn b kan aminofunksjonaliteten av de (R)-bromtrisykliske forbindelser av struktur (3a) hvori Z er NH, underkastes reduktiv alkylering med et egnet aldehyd av struktur R3,(n.1)CHO under anvendelse av natriumcyanborhydrid som kjent innen faget, under dannelse av den tilsvarende (R)-brom-trisykliske forbindelse av struktur (3b) hvori Z er NR31 , hvori R3' er Cj-C4-alkyl eller en Ar-Y-gruppe.

Alternativt kan aminofunksjonaliteten av de (R)-brom-trisykliske forbindelser av struktur (3a) hvori Z er NH, acyleres under anvendelse av det egnede acylklorid av struktur R4C0-C1, eller det egnede anhydrid av struktur (R4CO)2-0 som kjent innen faget, under dannelse av den tilsvarende (R)-brom-trisykliske forbindelse av struktur (3b) hvori Z er N-C(0)R4.

I trinn c kan den egnede (S)-aminoacetyltiotrisyk-liske forbindelse av struktur (5) fremstilles ved omsetning av den egnede (R)-bromtrisykliske forbindelse av struktur (3a eller 3b) med det egnede trifenylmetylaminotiolacetat av struktur (4a eller 4b) under basiske betingelser, slik som natriumhydrid, hydrogensulfid i et egnet, aprotisk løsnings-middel, slik som dimetylformamid.

I trinn d kan difenylmetylesterfunksjonaliteten av den egnede (S)-aminoacetyltiotrisykliske forbindelse av struktur (5) fjernes under anvendelse av trifluoreddiksyre under dannelse av den tilsvarende (S)-aminoacetyltiotrisykliske forbindelse av struktur (6).

For de (S)-aminoacetyltiotrisykliske forbindelser av struktur (5) hvori X<1> er

hvori R3„ er BOC, fjernes også den BOC-beskyttende gruppe under difenylmetylesterfjerningen i trinn d.

I valgfritt trinn e kan karboksylsyrefunksjonaliteten av den egnede (S)-aminoacetyltiotrisykliske forbindelse av struktur (6) omestres ved teknikker velkjente innen faget, under dannelse av den tilsvarende (S)-aminoacetyltiotrisyk-liske forbindelse av struktur ( 7).

I tillegg kan sulfidfunksjonaliteten av de (S)-amino-tiotrisykliske forbindelser av struktur (6) hvori X er

, oksideres ved teknikker og prosedyrer velkjente innen faget, slik som magnesiummonoperoksyftalsyreheksahydrat, under dannelse av (S)-aminotiotrisykliske forbindelser av struktur (6) hvori X er

hvori n' er

1 eller 2.

I tillegg kan nitrofunksjonaliteten av de (S)-amino-tiotrisykliske forbindelser av struktur (6) hvori Alr A2 eller A3 er en nitrogruppe, reduseres ved teknikker og prosedyrer velkjente innen faget, slik som sink/eddiksyre, under dannelse av (S)-aminotiotrisykliske forbindelser av struktur (6) hvori Ax, A2 eller A3 er en aminogruppe.

Selv om reaksjonsskjerna A tilveiebringer fremstilling av forbindelser av formel (I) hvori tioacetatfunksjonaliteten er av (S)-konfigurasjon, kan forbindelsene av formel I hvori tioacetatfunksjonaliteten er av (R)-konfigurasjon, fremstilles ved anvendelse av den egnede (R)-bromforbindelse av struktur (2) med den tilsvarende (S)-bromforbindelse.

Reaksjonsskjerna B tilveiebringer et generelt syntese-skjema for fremstilling av trifenylmetylaminotiolacetatene av struktur (4a og 4b).

n' = 1 eller 2

R3" = BOC, C1-C4-alkyl eller en Ar-Y-gruppe.

I trinn a omsettes trifenylmetylmerkaptan (8) og bromacetylbromid (9) under basiske betingelser, slik som pyridin, i et aprotisk løsningsmiddel, slik som metylenklorid, under dannelse av trifenylmetylbromtiolacetat av struktur (10).

I trinn b omsettes trifenylmetylbromtiolacetat av struktur (10) med den egnede aminoforbindelse av struktur (11) under basiske betingelser, slik som pyridin, i et aprotisk løsningsmiddel, slik som metylenklorid, under dannelse av den egnede trifenylmetylaminotiolacetatforbindelse av struktur (4a).

I valgfritt trinn c kan sulfidfunksjonaliteten av de trifenylmetylaminotiolacetatforbindelser av struktur (4a)

hvori X er representert ved

oksideres ved teknikker og prosedyrer velkjente innen faget, slik som metaklorperbenzosyre, under dannelse av trifenyl-metylaminotiolacetatforbindelsene av struktur (4b) hvori X er representert ved

, hvori n' er 1 eller 2.

Alternativt kan forbindelsene av formel (I) fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjerna C. I reaksjonsskjerna C er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.

I valgfritt trinn a kan aminofunksjonaliteten av de (R)-bromtrisykliske forbindelser av struktur (3a) hvori Z er NH, underkastes reduktiv alkylering med et egnet aldehyd av struktur R3.(n.1)CHO som beskrevet tidligere i reaksjonssk jerna A, valgfritt trinn b, under dannelse av den tilsvarende (R)-brom-trisykliske forbindelse av struktur (3b) hvori Z er NR3,, hvori R3. er C^-C^-alkyl eller en Ar-Y-gruppe.

I trinn b kan den egnede (S)-acetyltiotrisykliske forbindelse av struktur (13) fremstilles ved omsetning av den egnede (R)-bromtrisykliske forbindelse av struktur (3a eller 3b) med tioleddiksyre (12) i nærvær av en base, slik som cesiumkarbonat. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel, slik som dimetylformamid. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 1 til 8 timer. Det resulterende (S)-tio-acetat av struktur (13) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder kjent innen faget. Det kan renses ved kromatografi.

I trinn c hydrolyseres (S)-tioacetatfunksjonaliteten av den egnede (S)-acetyltiotrisykliske forbindelse av struktur (13) til den tilsvarende (S)-tiolforbindelse av struktur (14) med ammoniakk i et egnet, protisk løsningsmiddel, slik som etanol.

I trinn d kobles tiolfunksjonaliteten av den egnede (S)-tiolforbindelse av struktur (14) med den egnede syre av struktur (15) i nærvær av et egnet koblingsmiddel under dannelse av den egnede (S)-aminoacetyltioltrisykliske forbindelse av struktur (5). Eksempelvis kan den egnede (S)-tiolforbind-else av struktur (14) omsettes med den egnede syre av struktur (15) i nærvær av et koblingsreagens, slik som 2-fluor-l-metyl-pyridinium-p-toluensulfat, EDCI (l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid), karbonyldiimidazol, EEDQ (1-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin, DCC (1,3-disyklo-heksylkarbodiimid) eller dietylcyanofosfonat i et egnet, aprotisk løsningsmiddel, slik som metylenklorid, under dannelse av den egnede (S)-aminoacetyltiotrisykliske forbindelse av struktur (5) som kan anvendes som beskrevet tidligere i reaksjonssk jerna A, trinn d.

Aminotrisykliske forbindelser av struktur (1) hvori Z er -O-, kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjerna D. I reaksjonsskjerna D er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.

Reaksjonsskjerna D tilveiebringer en generell syntese-prosedyre for fremstilling av aminotrisykliske forbindelser av struktur (1) hvori Z er -0-.

I trinn a omdannes det egnede, ftalimidblokkerte (S)-fenylalaninderivat av struktur (15) til det tilsvarende syreklorid, omsettes deretter med den egnede L-serinmetylester av struktur (16) under dannelse av den tilsvarende l-okso-3-fen-ylpropyl-L-serinmetylester av struktur (17).

Eksempelvis kan det egnede, ftalimidblokkerte (S)-fenylalaninderivat av struktur (15) omsettes med oksalylklorid i et egnet, aprotisk løsningsmiddel, slik som metylenklorid. Det resulterende syreklorid kan deretter kobles med den egnede L-serinmetylester av struktur (16) under anvendelse av N-metylmorfolin i et egnet, aprotisk løsningsmiddel, slik som dimetylformamid, under dannelse av den egnede l-okso-3-fenyl-propyl-L-serinmetylester av struktur (17).

I trinn b allyleres hydroksyfunksjonaliteten av den egnede l-okso-3-fenylpropyl-L-serinmetylester av struktur (17) med allylimidatet av struktur (18) under dannelse av den tilsvarende l-okso-3-fenylpropyl-L-serin-0-allylmetylester av struktur (19).

Eksempelvis bringes den egnede l-okso-3-fenylpropyl-L-serinmetylester av struktur (17) i kontakt med 2 molarekvi-valenter av allylimidatet av struktur (18) og en molarekvi-valent av en egnet syre, slik som trifluormetansulfonsyre. Reaktantene bringes typisk i kontakt i en egnet, organisk løs-ningsmiddelblanding, slik som metylenklorid/sykloheksan. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur under en inert atmosfære i et tidsrom varierende fra 2-24 timer, l-okso-3-fenylpropyl-L-serin-O-allylmetylesteren av struktur (19) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som kjent innen faget. Den kan renses ved silikagelkromatografi eller krystallisering.

I trinn c sykliseres den egnede l-okso-3-fenylpropyl-L-serin-O-allylmetylester av struktur (19) under dannelse av det tilsvarende (4S)-enamin av struktur (20).

Eksempelvis bringes først den egnede l-okso-3-fenyl-propyl-L-serin-O-allylmetylester av struktur (19) i kontakt med et molart overskudd av en blanding av ozon/oksygen. Reaktantene bringes typisk i kontakt i en egnet, organisk løs-ningsmiddelblanding, slik som metylenklorid/metanol. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 5 minutter til 30 minutter eller inntil en blå farge vedvarer, og ved et temperaturområde på fra -78°C til -40°C. Reaksjonen stanses med et overskudd av metylsulfid, og den intermediære aldehydforbindelse gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som kjent innen faget.

Den intermediære aldehydforbindelse bringes deretter i kontakt med trifluoreddiksyre i et egnet, aprotisk løsnings-middel, slik som metylenklorid, under dannelse av det tilsvarende ( 4S)-enamin av struktur (20).

I trinn d sykliseres det egnede (4S)-enamin av struktur (20) under dannelse av den tilsvarende (4S)-trisykliske forbindelse av struktur (21) ved en syrekatalysert Friedel-Crafts-reaksjon. Eksempelvis kan det egnede (4S)-enamin av struktur (20) omdannes til den tilsvarende (4S)-trisykliske forbindelse av struktur (21) ved behandling med en blanding av trifluormetansulfonsyre og trifluoreddiksyreanhydrid i et egnet, aprotisk løsningsmiddel, slik som metylenklorid.

I trinn d kan det være nødvendig å omestre karboksy-funksjonaliteten på grunn av betingelsene ved opparbeidelsen. Eksempelvis kan behandling av det urene produkt med bromdi-fenylmetan i et egnet, aprotisk løsningsmiddel, slik som dimetylformamid, sammen med en ikke-nukleofil base, slik som cesiumkarbonat, anvendes for å gi den tilsvarende (4S)-di-

fenylmetylester.

I trinn e fjernes den ftalimidbeskyttende gruppe av den egnede (4S)-trisykliske forbindelse av struktur (21) for å gi den tilsvarende aminotrisykliske forbindelse av struktur (1) hvori X er -0-. Eksempelvis kan den ftalimidbeskyttende gruppe av den egnede (4S)-trisykliske forbindelse av struktur (21) fjernes under anvendelse av hydrazinmonohydrat i et egnet, protisk løsningsmiddel, slik som metanol, under dannelse av den tilsvarende aminotrisykliske forbindelse av struktur (la).

Aminotrisykliske forbindelser av struktur (1) hvori Z er -NH-, kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjerna E. I reaksjonsskjerna E er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.

Reaksjonsskjerna E tilveiebringer en generell syntese-prosedyre for fremstilling av aminotrisykliske forbindelser av struktur (1) hvori Z er -NH-.

I trinn a omdannes det egnede, ftalimidblokkerte (S)-fenylalaninderivat av struktur (15) til det tilsvarende syreklorid, omsettes deretter med den egnede 3-trifluoracetyl-amino-3-allyl-L-2-aminopropionsyre, metylester av struktur (22) under dannelse av den tilsvarende l-okso-3-fenylpropyl-N-trifluoracetyl-N-allyl-L-aminosyre, metylester av struktur (23) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna D, trinn a.

3-trifluoracetylamino-3-allyl-L-2-aminopropionsyre, metylester av struktur (22) kan fremstilles fra Na<->(benzyloksy-karbonyl )-p-( amino) -L-alanin i en 4-trinnsprosess.

Na-(benzyloksykarbonyl) - p- (amino)-L-alanin omdannes først til N°-(benzyloksykarbonyl)-p-(amino)-L-alanin, metylester ved teknikker og prosedyrer velkjente innen faget, slik som metanol/svovelsyreforestring.

p-aminofunksjonaliteten av N°-(benzyloksykarbonyl)-p-(amino)-L-alanin, metylester allyleres deretter med allyltrikloracetimidat under dannelse av den tilsvarende ^-(benzyl-oksykarbonyl )-p-(allylamino)-L-alanin, metylester under anvendelse av betingelser beskrevet tidligere i reaksjonsskjema D, trinn b.

B-allylaminofunksjonaliteten av N°-(benzyloksykar-bonyl )-p-(amino)-L-alanin, metylester acyleres deretter med trifluoreddiksyreanhydrid som kjent innen faget, under dannelse av N°-(benzyloksykarbonyl)-p-(trifluoracetylallylamino)-L-alanin, metylester.

Den Na<->(benzyloksykarbonyl)-beskyttende gruppe fjernes deretter under anvendelse av bor-tris(trifluoracetat)/trifluoreddiksyre som kjent innen faget, under dannelse av 3-tri-fluoracetylamino-3-allyl-L-2-aminopropionsyre, metylester av struktur (22).

I trinn b sykliseres den egnede l-okso-3-fenylpropyl-N-trifluoracetyl-N-allyl-L-aminosyremetylester av struktur (23) under dannelse av det tilsvarende enamin av struktur (24) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema D, trinn c.

I trinn c sykliseres det egnede (4S)-enamin av struktur (24) under dannelse av den tilsvarende (4S)-trisykliske forbindelse av struktur (25) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema D, trinn d.

I trinn d fjernes den ftalimidbeskyttende gruppe av den egnede (4S)-trisykliske forbindelse av struktur (25) under dannelse av den tilsvarende aminotrisykliske forbindelse av struktur (lb) som beskrevet i reaksjonsskjema D, trinn e.

Aminotrisykliske forbindelser av struktur (1) hvori Z er -CH2-, kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema F. I reaksjonsskjema F er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.

Reaksjonsskjema F tilveiebringer en generell syntese-prosedyre for fremstilling av aminotrisykliske forbindelser av struktur (1) hvori Z er -CH2-.

I trinn a kan det egnede, ftalimidblokkerte (S)-fen-ylalaninderivat av struktur (15) omdannes til det tilsvarende syreklorid og omsettes deretter med den egnede aminosyremetylester av struktur (26) i en koblingsreaksjon. Eksempelvis kan det egnede, ftalimidblokkerte (S)-fenylalaninderivat av struktur (15) omsettes med oksalylklorid i et egnet, aprotisk løs-ningsmiddel, slik som metylenklorid. Det resulterende syreklorid kan deretter kobles med den egnede aminosyremetylester av struktur (26) under anvendelse av N-metylmorfolin i et egnet, aprotisk løsningsmiddel, slik som dimetylformamid, under dannelse av det egnede l-okso-3-fenylpropyl-aminosyre-metylesterderivat av struktur ( 27).

I trinn b kan hydroksymetylenfunksjonaliteten av det egnede l-okso-3-fenylpropyl-aminosyremetylesterderivat av struktur (27) oksideres til det egnede aldehyd av struktur (28) ved oksidasjonsteknikker velkjente innen faget. Eksempelvis kan hydroksymetylenfunksjonaliteten av det egnede 1-okso-3-fenylpropyl-aminosyremetylesterderivat av struktur (27) oksideres til det egnede aldehyd av struktur (28) ved hjelp av en Swern-oksidasjon under anvendelse av oksalylklorid og dimetylsulfoksid i et egnet, aprotisk løsningsmiddel, slik som metylenklorid.

I trinn c kan det egnede aldehyd av struktur (28) sykliseres til det egnede enamin av struktur (29) ved syre-katalyse. Eksempelvis kan det egnede aldehyd av struktur (28) sykliseres til det egnede enamin av struktur (29) ved behandling med trifluoreddiksyre i et egnet, aprotisk løsningsmid-del, slik som metylenklorid.

I trinn d kan det egnede enamin av struktur (29) omdannes til den tilsvarende trisykliske forbindelse av struktur (30) ved en syrekatalysert Friedel-Crafts-reaksjon som beskrevet tidligere i reaksjonsskjema D, trinn d.

I trinn e kan den ftalimidbeskyttende gruppe av den egnede, trisykliske forbindelse av struktur (30) fjernes under anvendelse av teknikker og prosedyrer velkjente innen faget. Eksempelvis kan den ftalimidbeskyttende gruppe av den egnede, trisykliske forbindelse av struktur (30) fjernes under anvendelse av hydrazinmonohydrat i et egnet, protisk løsningsmid-del, slik som metanol, under dannelse av den tilsvarende aminotrisykliske forbindelse av struktur (lc).

Aminotrisykliske forbindelser av struktur (1) hvori Z er en binding, kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema G. I reaksjonsskjema G er alle substituenter som tidligere definert, med mindre annet er angitt.

Reaksjonsskjema G tilveiebringer en generell syntese-prosedyre for fremstilling av de aminotrisykliske forbindelser av struktur (1) hvori Z er en binding.

I trinn a kan N-(fenylmetylen)glysinmetylesteren av struktur (31) behandles med én ekvivalent av en ikke-nukleofil base, slik som litiumdiisopropylamid, i et egnet, aprotisk løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, etterfulgt av til-setning av et 4-halobuten av struktur (32) under dannelse av 2-(3-butenyl)-N-(fenylmetylen)glysinmetylester av struktur (33).

I trinn b kan N-(fenylmetylen)-funksjonaliteten av 2-( 3-butenyl)-N-(fenylmetylen)glysinmetylester av struktur (33) hydrolyseres under sure betingelser, slik som med saltsyre i et egnet, aprotisk løsningsmiddel, slik som etyleter, under dannelse av 2-(3-butenyl)-glysinmetylester av struktur (34).

I trinn c kan den egnede amidforbindelse av struktur (35) fremstilles ved omsetning av den egnede, ftalimidbeskytt-ede (S)-fenylalaninforbindelse av struktur (15) med 2-(3-but-enyl )-glysinmetylester av struktur (34) under koblingsreak-sjonsbetingelser, slik som med EEDQ, i et egnet, aprotisk løs-ningsmiddel, slik som metylenklorid.

I trinn d kan olefinfunksjonaliteten av den egnede amidforbindelse av struktur (35) omdannes til den egnede alde-hydf orbindelse av struktur (36) under betingelser for oksida-tiv spaltning, slik som behandling med ozon i en egnet løs-ningsmiddelblanding, slik som metylenklorid og metanol.

De aminotrisykliske forbindelser av struktur (1) hvori Z er en binding, kan fremstilles fra et egnet aldehyd av struktur (36) i en fremgangsmåte som vist tidligere i reaksjonsskjema F, trinn c-e.

Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjemaene A-G er lett tilgjengelige for fagmannen. Eksempelvis kan visse trisykliske forbindelser av struktur (1) fremstilles som beskrevet i europeisk patent 0 249 223 (16. desember 1987). N°-(benzyloksykarbonyl)-p-(amino)-L-alanin er beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 207(24) 7105 1985, N-(fenylmetylen)glysinmetylester er beskrevet i J. Org. Chem. 41, 3491 1976, og allyltrikloracetimidat er beskrevet i J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(11) 2247 1985.

De etterfølgende eksempler representerer typiske syn-teser som beskrevet i reaksjonsskjemaene A-G. Som anvendt her, har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "k.p." angir kokepunkt; "sm.p." angir smeltepunkt; "°C" angir grader celsi-us; "mmHg" angir millimeter kvikksølv; "pl" angir mikroliter; "ug" angir mikrogram; og "uM" angir mikromolar.

Eksempel 1

f 4S- f 4a- 7a( R*). 12bp11- 7-\( l- okso- 2( S) - ( 4- morfolino)-acetyltio- 3- fenylpropyl) amino1- 1, 2, 3, 4. 6, 7. 8, 12b- oktahydro- 6-oksopyridor2, l- a][ 2] benzazepin- 4- karboksylsyre- trifluoracetat- MDL 101. 264

Metode A

Reaksjonsskjema F, trinn a: ( S)- N- r2-( l, 3- dihydro- 1. 3- diokso-2H- isoindol- 2- yl)- l- okso- 3- fenylpropyl]- 6- hydroksy-( S)- nor-leucin. metylester

Bland 1,82 kg (12,3 mmol) ftalsyreanhydrid, 1,84 kg (11,1 mol) (S)-fenylalanin og 2,26 1 vannfritt dimetylformamid. Omrør ved 115-120°C i 2 timer under en nitrogenatmosfære. Hell over i 32,6 1 hurtig omrørt vann og avkjøl over natten ved 0°C. Filtrer, vask med 2x2 liter kaldt vann og lufttørk. Oppløs i en blanding av 8,05 liter 9A etanol og 8,05 liter vann og oppvarm til tilbakeløpstemperaturen. Gravitasjonsfil-trer, avkjøl til omgivende temperatur og avkjøl over natten til ca. 0°C. Filtrer det krystalliserte produkt, vask med 2x2 liter kald 50:50 9A etanol/vann og lufttørk under dannelse av 2,96 kg (90,3%) N-ftaloyl-(S)-fenylalanin; sm.p. 177-179°C.

Bland 50,2 g (0,17 mol) N-ftaloyl-(S)-fenylalanin, 660 ml metylenklorid og 0,5 ml dimetylformamid under en nitrogenatmosfære. Tilsett 17,7 ml (0,2 mol) oksalylklorid i løpet av 5 minutter under omrøring. Omrør ved omgivende temperatur i 3 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av N-ftaloyl-(S)-fenylalanin, syreklorid som et fast materiale (54,3 g, 101,9%).

Bland 33,5 g (0,1 mol) 6-hydroksy-(S)-norleucin, metylester, hydroklorid og 201 ml dimetylformamid, avkjøl til ca. 0°C og anbring under en nitrogenatmosfære. Tilsett dråpevis 51 ml (0,46 mol) N-metylmorfolin under avkjøling slik at pannetemperaturen står ved 0-5°C. Omrør ved 0-5°C i ytterligere 10 minutter, tilsett deretter en løsning av 53,5 g (0,17 mol) N-ftaloyl-(S)-fenylalanin, syreklorid i 270 ml metylenklorid i løpet av 30 minutter og under avkjøling slik at temperaturen forblir ved 0-5°C. Fjern kjølebadet og omrør ved romtemperatur i 18 timer.

Fordamp metylenkloridet i vakuum og fortynn det gjen-værende residuum med 800 ml etylacetat. Ekstraher den resulterende blanding med 800 ml vann, separer det organiske lag og ekstraher med 270 ml IN saltsyre, etterfulgt av 3 x 500 ml vann. Tørk det organiske lag (MgS04), filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av urent produkt (76 g, 98%). Oppløs det urene produkt i 223,5 ml varmt toluen, avkjøl til romtemperatur og avkjøl deretter over natten til ca. 0°C. Filtrer det krystalliserte produkt, vask med kaldt toluen og lufttørk under dannelse av 56,6 g (76%) av tittelforbindelsen; sm.p. 128-130°C.

Reaks- jonsskjema F, trinn b: 2-( 1, 3- dihydro- l. 3- diokso- 2H- iso-indol- 2- yl)- l- okso- 3- fenylpropyl- 6- okso-( S)- norleucin, metylester

Bland 80 ml (0,92 mol) oksalylklorid og 2 liter metylenklorid og anbring under en nitrogenatmosfære. Avkjøl til under -50°C og tilsett en løsning av 65,4 ml (0,92 mol) dimetylsulfoksid i 425 ml metylenklorid. Omrør i 15 minutter og tilsett en løsning av 200 g (0,456 mol) (S)-N-[2-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-l-okso-3-fenylpropyl]-6-hydroksy-(S)-norleucin, metylester i 800 ml metylenklorid i løpet av ca. 45 minutter idet pannetemperaturen holdes under -50°C i 30 minutter. Tilsett 420 ml (3,01 mol) trietylamin i løpet av 30 minutter. Omrør mens blandingen oppvarmes til 0°C i løpet av 1,25 timer. Overfør reaksjonsblandingen til en 12-liters kolbe. Omrør og avkjøl mens det tilsettes en løsning av okson (kaliumperoksymonosulfat) (566 g) i 6,74 liter vann i en slik hastighet at pannetemperaturen forblir under 15°C. Omrør i 5 minutter, separer det organiske lag og ekstraher det vandige lag med 1 liter metylenklorid. Kombiner de organiske faser, tørk (MgS04) og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen som en løsning.

Reaksjonsskjema F. trinn c: rs-( R*, R*) 1- N- r2-( 1, 3- dihvdro-1, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl)- l- okso- 3- fenylpropyll- 1, 2, 3, 4-tetrahydro- 2- pyridinkarboksylsyre, metylester

Overfør løsningen av 2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-l-okso-3-fenylpropyl]-6-okso-(S)-norleucin, metylester i metylenklorid (volum ca. 4,5 liter) til en 12-liters kolbe og anbring under en nitrogenatmosfære. Omrør og tilsett 440 ml (5,71 mol) trifluoreddiksyre i én porsjon. Omrør den resulterende blanding ved romtemperatur i 1 time og avkjøl deretter hurtig til ca. 0°C. Tilsett en løsning av 240 g (6,0 mol) natriumhydroksid i 3,4 1 vann i en langsom strøm til den kraftig omrørte blanding i en slik hastighet at pannetemperaturen forblir ved ca. 0°C.

Separer den organiske fase og ekstraher den vandige fase med 1 liter metylenklorid. Kombiner de organiske faser og tørk (MgS04). Filtrer og fjern løsningsmidlet i vakuum under dannelse av et residuum (262 g, 137%).

Oppløs det ovenfor angitte residuum i 1 liter dietyleter og vask med 5 x 500 ml vann. Fordamp den organiske fase i vakuum under dannelse av et residuum på 229 g. Fortynn residuet med 200 ml metylenklorid og rens ved silikagelkromatografi (metylenklorid) under dannelse av et viskøst residuum på 225 g.

Fortynn det ovenfor angitte residuum med 250 ml dietyleter og tillat blandingen å stå ved romtemperatur i 24 timer. Filtrer det faste materiale, vask med dietyleter og lufttørk under dannelse av 123,2 g; sm.p. 140-142,5°C. Omkrystalliser (metylenklorid (125 ml)/isopropanol (615 ml)) ved avkokning av løsningsmidlet inntil pannetemperaturen når 75°C og tillat den resulterende prøve å stå ved romtemperatur i 24 timer. Filtrer, vask med kald isopropanol og lufttørk under dannelse av 101,5 g av tittelforbindelsen; sm.p. 144-146°C.

Fordamp filtratet fra de 101,5 g i vakuum under dannelse av 24 g. Omkrystalliser (isopropanol) under dannelse av ytterligere 3,5 g av tittelforbindelsen.

Fordamp filtratet fra de 123,2 g i vakuum under dannelse av 62 g olje. Rens ved silikagelkromatografi (25% etylacetat/75% heksan), oppsamle 21-500 ml fraksjoner. Kombiner fraksjonene 9-20 og fordamp i vakuum under dannelse av 35 g av en viskøs olje. Omkrystalliser tre ganger (isopropanol/5 ml/g) under dannelse av ytterligere 11,9 g av tittelforbindelsen; sm.p. 142,5-144,5°C. Totalt utbytte av anvendbart materiale: 116,9 g (61,3%).

Reaksjonsskjema F, trinn d: r4S- r4a, 7a( R*), 12b| 311 - 7- I" ( 1. 3-dihydro- 1, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl) 1- 1, 2. 3. 4. 6. 7. 8. 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, 1- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre.

difenylmetylester

Bland 500 g (3,33 mol) trifluormetansulfonsyre og 74,8 ml (0,53 mol) trifluoreddiksyreanhydrid og anbring under en nitrogenatmosfære. Omrør og tilsett en løsning av 200 g (0,48 mol) [S-(R<*>,R<*>)]-N-[2-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-iso-indol-2-yl)-1-okso-3-fenylpropy1]-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyridinkarboksylsyre, metylester i 1 liter metylenklorid under avkjøling i en slik hastighet at pannetemperaturen holdes under 35°C. Omrør ved omgivende temperatur i 2 dager. Hell over i 5 1 kraftig omrørt isvann og omrør i 30 minutter. Ekstraher med 3x11 etylacetat, kombiner de organiske faser og vask med 3 x 500 ml vann. Fordamp i vakuum til et residuum. Oppløs residuet i 4 1 etylacetat og ekstraher med 1 liter 1/4 mettet kaliumhydrogenkarbonat og deretter 7x1 liter 1/3 mettet kaliumhydrogenkarbonat. Kombiner de vandige ekstrakter og fortynn med 2 liter etylacetat. Omrør den resulterende blanding og avkjøl til 5-10°C. Juster til pH 2 under anvendelse av ca. 750 ml konsentrert saltsyre.

Separer den organiske fase og ekstraher den vandige fase med 3x1 liter etylacetat. Kombiner etylacetateks-traktene, vask med 3x1 liter vann og deretter 0,8 1 mettet natriumklorid og tørk (MgS04). Filtrer og vask med 3 x 200 ml etylacetat. Fordamp i vakuum under dannelse av (188,3 g, 101,5%) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bp]]-7-[(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl )]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre som et fargeløst skum.

Oppløs 113,9 g (0,28 mol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bp]]-7-[ (1, 3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre i 1,2 liter metylenklorid og tørk over 60 g vannfritt MgS04. Filtrer og vask med 3 x 200 ml metylenklorid. Fordamp i vakuum til et residuum. Oppløs residuet i 860 ml vannfritt dimetylformamid og anbring under en nitrogenatmosfære. Tilsett 98,9 g (0,3 mol) cesiumkarbonat i én porsjon. Omrør i 45 minutter ved omgivende temperatur. Tilsett 164,8 g (0,67 mol) bromdifenyl-metan. Omrør den resulterende blanding ved omgivende temperatur i 18 timer. Stans reaksjonen med 2,464 liter etylacetat og 630 ml vann. Separer den organiske fase og vask med 7 x 625 ml vann, 625 ml 1/4 mettet kaliumhydrogenkarbonat, 625 ml vann og 625 ml mettet natriumklorid. Tørk (MgS04), filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av 214,4 g av en olje. Ekstraher de kombinerte, vandige vaskeløsninger med 3 x 500 ml etylacetat, vask med 4 x 300 ml vann og tørk (MgS04). Filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av ytterligere 20,2 g av en olje.

Oppløs 234,6 g av det urene produkt i 200 ml metylenklorid og filtrer gjennom en plugg av 213 g silikagel og eluer med 2 liter metylenklorid. Kok av løsningsmidlet og erstatt med 3 liter heksan idet pannetemperaturen tillates å nå et maksimum på 65°C. Avkjøl til omgivende temperatur, dekanter fra den utskilte olje og krystalliser (9A etanol) under dannelse av 96,6 g (60%) av tittelforbindelsen; sm.p. 153-155°C.

Reaksjonsskjema F, trinn e: f4S- r4a, 7a( R*), 12bpi1- 7-( amino)-1. 2, 3. 4, 6, 7, 8, 12b- oktahvdro- 6- oksopyridor2. 1- alr2] benzazepin-4- karboksylsyre, difenylmetylester

Bland 170,9 g (0,3 mol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bp]]-7-[ (1, 3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester, 34,4 g (0,68 mol) hydrazinmonohydrat og 3,4 liter metanol under en nitrogenatmosfære. Oppvarm til til-bakeløpskokning i 5 timer. Avkjøl til omgivende temperatur og filtrer for å fjerne ftaloylhydrazid. Fordamp filtratet i vakuum til et residuum og oppslem i 600 ml kloroform. Fjern uløselig ftaloylhydrazid ved filtrering og vask med 4 x 210 ml kloroform. Vask filtratet med 4 x 429 ml vann, tørk (MgS04) og filtrer. Fordamp filtratet til et fast residuum av tittelforbindelsen som veier 142 g (107,7%).

Reaksjonsskjerna B, trinn a og b: Trifenylmetyl- 4- morfolin-tiolacetat

Oppløs 27,6 g (100 mmol) trifenylmetylmerkaptan og 10 ml pyridin i 120 ml metylenklorid. Avkjøl til -50°C, tilsett 8,7 ml (100 mmol) bromacetylbromid og omrør i 20 minutter mens blandingen oppvarmes til romtemperatur. Tilsett 27 ml (300 mmol) morfolin og avkjøl om nødvendig for å opprettholde omgivende temperatur. Omrør i 3 timer, filtrer og hell over i metylenklorid. Vask med vann og saltvann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi og krystallisering under dannelse av tittelforbindelsen som et krys-tallinsk, fast materiale.

Reaksjonsskjema A. trinna: T4S- r4a- 7a( R*). 12bBl1- 7- r( l-okso- 2( R)- brom- 3- fenylpropyl) amino]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, 1- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre, difen-ylmet<y>lester

Bland 10 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bØ]]-7-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester, 2,75 g (12 mmol) (R)-3-fenyl-2-brompropionsyre, 3,0 g (12 mmol) 2-etoksy-2-etoksykar-bonyl-1,2-dihydrokinolin (EEDQ) og 25 ml metylenklorid. Omrør ved romtemperatur i 4 timer, fortynn med metylenklorid, vask med 10% saltsyre, mettet natriumhydrogenkarbonat og saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved om-krystallisering (25% etylacetat/heksan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale (6,1 g, 94%); sm.p. 167-168°C.

Reaksionssk- jema A, trinne: T4S- r4a- 7a( R* ), 12bB] 1 - 7- f ( 1-okso- 2( S)-( 4- morfolino)- acetyltio- 3- fenvlpropyl) amino]-1, 2, 3, 4. 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2>1- al T21benzazepin-4- karboksylsyre. difenylmetylester

Suspender natriumhydrid (175 mg av en 60% suspensjon, 4,0 mmol) i 4 ml vannfritt dimetylformamid og anbring under en nitrogenatmosfære. Boble hydrogensulfidgass inn i suspensjonen inntil en oppløsning finner sted. Tilsett 1,61 g (4,0 mmol) trifenylmetyl-4-morfolintiolacetat og oppvarm forsiktig i 1,5 time mens nitrogen bobles inn i løsningen for å lette fjerning av overskudd av hydrogensulfidgass. Tilsett 1,3 g (2,0 mmol) [4S-[4a-7a(R<*>), 12bp]]-7-[(l-okso-2(R)-brom-3-fen-ylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og omrør i 2 timer. Hell over i vann, ekstraher i etylacetat, vask med saltvann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi (30-»60% etylacetat/heksan) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst skum (1,3 g, 89%).

Reaksjonsskjema A, trinn d: f4S- r4a- 7a( R*), 12bft1 ] - 7- 1" ( 1-okso- 2( S)-( 4- morfolino)- acetvltio- 3- fenvlpropyl) amino1-1. 2. 3. 4, 6, 7. 8. 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, l- a] f21benzazepin-4- karboksylsyre- trifluoracetat-- MDL 101. 264

Bland 1,46 g (2,0 mmol) [4S-[4a-7a(R<*>), 12bp]]-7-[(1-okso-2(S)-(4-morfolino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2, l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester, 0,5 ml anisol og 6 ml metylenklorid. Anbring under en nitrogenatmosfære og avkjøl til -50°C. Tilsett 3,0 ml trifluoreddiksyre i løpet av 1 minutt og -tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer under omrøring. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, triturer med heksan og metylenklorid og tørk under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et lysebrunt skum (1,47 g).

Metode B

Reaksjonsskjema C. trinn b: T4S- r4a- 7a( R*). 12bB11- 7- T( 1-okso- 2( S)- acetyltio- 3- fenvlpropyl) amino]- 1, 2, 3, 4, 6, 7. 8, 12b-oktahydro- 6- oksopyridor2, l- a] r2] benzazepin- 4- karboksylsyre.

difenylmetylester

Tilsett 1,1 ml (15,4 mmol) tioleddiksyre til en løs-ning av 2,51 g (7,7 mmol) cesiumkarbonat i 30 ml metanol. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 30 minutter, fordamp løsningsmidlet i vakuum og tørk i vakuum i 2 timer. Oppløs det orange, faste residuum i 40 ml dimetylformamid og tilsett langsomt til en løsning av 5,0 g (7,7 mmol) [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(R)-brom-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester i 60 ml dimetylformamid. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 1 time, fortynn med etylacetat, vask med vann og saltvann, tørk over MgS04 og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silikagelkromatografi (heksan:etylacetat/6:4) under dannelse av tittelforbindelsen som et skum, (3,74 g, 75%).

<X>H NMR (CDC13) 6 7,46 (d, 1, J=9 Hz), 7,18-7,37 (m, 12), 6,89-7,13 (m, 6), 6,62 (m, 1), 6,26 (s, 1), 5,56 (m, 1), 5,37 (m, 2), 4,39 (t, 1, J=7,5 Hz), 3,28-3,43 (m, 2), 3,06 (dd, 1, J=7,5 Hz, 15 Hz), 2,58-2,27 (m, 3), 2,40 (s, 3), 2,02-1,86 (m, 1), 1,62-1,84 (m, 3).

Reaksjonsskjema C, trinn c: \ 4S -\ 4a - 7a ( R*), 12bBl1- 7- T( 1-okso- 2( S)- tio- 3- fenylpropyl) amino]- 1, 2, 3, 4, 6. 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2. l- a] r2] benzazepin- 4- karboksvlsyre, difen-<y>lmet<y>lester

Suspender 3,85 g (5,95 mmol) [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2(S)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,-8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester i 100 ml absolutt etanol og tilsett 100 ml mettet etanolisk ammoniakk. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 1,5 timer, fordamp løsningsmidlet og opp-løs residuet i metylenklorid. Vask med vann og saltvann, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et glassaktig, fast materiale, (3,38 g, 94%).

IR (KBr) 3429, 3393, 3061, 3030, 2943, 1734, 1649, 1495, 1439, 1283, 1250, 747, 700 cm"<1>; <X>H NMR (CDC13) 6 7,61 (d, 1, J=6,6 Hz), 7,14-7,37 (m, 12), 6,88-7,12 (m, 6), 6,63 (m, 1), 6,28 (s, 1), 5,58 (m, 1), 5,29-5,44 (m, 2), 3,65 (q, 1, J=8,l Hz), 3,38 (dd, 1, J=6, 17,4 Hz), 3,05 (dd, 1, J=5,4, 15 Hz), 2,54 (dd, 1, J=12, 17,4 Hz), 2,34-2,47 (m, 2), 2,07 (d, 1, J=8,7 Hz), 1,85-2,01 (m, 1), 1,61-1,85 (m, 3); <13>C NMR (CDC13) 6 171,74, 170,94, 169,61, 139,89, 138,97, 137,47, 136,50, 135,29, 130,81, 129,39, 128,39, 128,27, 128,19, 127,79, 127,71, 127,39, 126,95, 126,91, 126,80, 125,42, 124,66, 78,29, 51,14, 51,03, 48,51, 44,57, 41,34, 36,45, 24,92, 17,10; MS (FAB) m/z 605 [M<+>+H], 393,167.

Analyse beregnet for C37H36N204S-0, 5H20:

C 72,40 H 6,08 N 4,56.

Funnet: C 72,49 H 6,11 N 4,40.

Reaksjonsskjema C, trinn d: T4S- r4g- 7a( R*), 12bBl]- 7- T( 1-okso- 2( S)-( 4- morfolino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) amino1-1, 2. 3, 4. 6. 7, 8, 12b- oktahvdro- 6- oksopyridor2, l- a] T2] benzazepin-4- karboksylsyre. difenylmetylester

Oppløs 1 ekvivalent t-butylbromacetat i tetrahydrofuran og tilsett 2,2 ekvivalenter morfolin via en sprøyte.

Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2 timer, filtrer og vask filterkaken med etylacetat. Kombiner de organiske filtrater og vask 2 ganger med mettet natriumbikarbonat, 2 ganger med vann og saltvann. Tørk (Na2S04), filtrer og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum. Ta opp det oljeaktige residuum i etylacetat, avkjøl på is og boble hydrogenkloridgass inn i løsnin-gen. Omrør ved romtemperatur over natten, avkjøl og filtrer under dannelse av morfolinoeddiksyre (85%); sm.p. 169-170°C; <X>H NMR (D20) 6 3,75-4,29 (br m, 6), 3,59 (br s, 2), 3,28 (br s, 2).

Suspender 4,9 mmol morfolinoeddiksyre i 40 ml avgasset dimetylformamid, og tilsett 0,477 g (2,94 mmol) karbonyldiimidazol. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 1,5 timer. Tilsett en løsning av 2,45 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,-8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester i avgasset tetrahydrofuran og omrør ved romtemperatur over natten. Fortynn med etylacetat, vask 2 ganger med vann og saltvann, tørk (MgS04) og fordamp løsnings-midlet i vakuum. Rens ved silikagelkromatografi (heksan:etylacetat/l:l til 3:7) under dannelse av tittelforbindelsen (86%).

<!>H NMR (CDC13) 6 7,44, (d, 1, J=9 Hz), 7,15-7,35 (m, 12), 6,91-7,12 (m, 6), 6,63 (m, 1), 6,28 (s, 1), 5,57 (m, 1), 5,30-5,43 (m, 2), 4,30 (t, 1, J=7,5 Hz), 3,74 (t, 4, J=4,5 Hz), 3,17-3,46 (m, 4), 2,33-2,68 (m, 7), 1,52-2,04 (m, 4).

Reaksjonsskjema A. trinn d: T4S- r4a- 7a( R*). 12bBl1- 7- T( 1-okso- 2( S)-( 4- morfolino)- acetvltio- 3- fenylpropyl) amino]- 1. 2, 3.-4. 6. 7. 8. 12b- oktahvdro- 6- oksopvridor2. l- a] r2] benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Oppløs 1,86 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2 (S)-(4-morfolino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,-7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og 1,5 ml anisol (overskudd) i 20 ml metylenklorid, avkjøl til -50°C og tilsett 3 ml trifluoreddiksyre. Omrør reaksjonsblandingen ved -50°C i 2,5 timer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og triturer 4 ganger med heksan. Ta opp residuet i en minimal mengde metylenklorid og utfell 3 ganger fra heksan under dannelse av tittelforbindelsen (68%).

<*>H NMR (CDCI3) 6 7,66 (d, 1, J=7,5 Hz), 6,97-7,39 (m, 9), 5,60-5,74 (m, 1), 5,39-5,48 (m, 1), 5,03-5,12 (m, 1), 4,54 (dd, 1, J=7,5, 9 Hz), 4,00 (s, 2), 3,88 (t, 4, J=3 Hz), 2,99-3,51 (m, 7), 2,85 (dd, 1, J=12, 18 Hz), 2,43-2,57 (m, 1), 2,26-2,39 (m, 1), 1,66-2,06 (m, 4);19F NMR (CDC13) 6 -74,0; MS (CI, 70eV) m/z 566 [M++H] .

Eksempel 2

r4S- r4g- 7a( R*). 12bB11- 7- f( l- okso- 2( S)-( 4- morfolino)- acetyl-tio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- heksahydro- 6- okso-1H- Tl, 41- oksazinor3, 4- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Reaksjonsskjema D, trinn a: N-[ 2 -( 1, 3- dihydro- l. 3- diokso- 2H-isoindol- 2- vl)- l- okso- 3- fenylpropyl]- L- serin, metylester

Oppslem 90 g (0,3 mol) N-ftaloyl-(S)-fenylalanin i 450 ml metylenklorid og tilsett dråpevis 54 ml (0,62 mol) oksalylklorid. Anbring under en tørr atmosfære (CaS04 rør) og behandle med 10 pl dimetylformamid. Omrør i 5 timer, filtrer og konsentrer i vakuum under dannelse av N-ftaloyl-(S)-fenyl-alanin, syreklorid som et off-hvitt, amorft, fast materiale.

Oppløs 56 g (0,36 mol) serinmetylesterhydroklorid i 300 ml tetrahydrofuran, avkjøl deretter til 0°C og tilsett 88 ml (0,8 mol) 4-metylmorfolin. Tilsett dråpevis en løsning av N-ftaloyl-(S)-fenylalanin, syreklorid i 200 ml tetrahydrofuran. Tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur og omrør i 3 timer. Filtrer og konsentrer filtratet i vakuum. Oppløs residuet i etylacetat og separer den organiske fase. Vask med vann og deretter mettet natriumklorid og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av en olje. Rens ved silikagelkromatografi (gradient 50% etylacetat/heksan til etylacetat) under dannelse av tittelforbindelsen (80,8 g, 67%) sm.p. 129-132°C.

Reaksjonsskjema D. trinn b: N-\ 2 -( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso— 2H-isoindol- 2- yl)- l- okso- 3- fenylpropyl!- 0- 2- propenyl- L- serin, metylester

Oppløs 25 g (63 mmol) N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-l-okso-3-fenylpropyl]-L-serin, metylester i metylenklorid/sykloheksan (1:1, 600 ml). Tilsett 26 g (128 mmol) allyltrikloracetimidat og 5 ml (56,6 mmol) trifluormetansulfonsyre. Omrør ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 5 timer og fortynn med metylenklorid. Vask med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat, vann, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silikagelkromatografi (gradient 20% etylacetat/heksan til 35% etylacetat/- heksan) under dannelse av tittelforbindelsen; sm.p. 95-97°C.

Reaksjonsskjema D, trinn c: TS-( R*. R*)]- N- T2-( 1, 3- dihydro-1, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl)- l- okso- 3- fenylpropyl]- 3. 4- dihydro- 2H- l, 4- oksazin- 3- karboksylsyre, metylester

Oppløs 13 g (29,8 mmol) N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-l-okso-3-fenylpropyl]-0-2-propenyl-L-serin, metylester i metylenklorid/metanol (10:1, 220 ml). Avkjøl til -78°C og spyl med en blanding av ozon/oksygen i ca. 10 minutter inntil en blå farge vedvarer. Spyl med nitrogen i 10 minutter ved -78°C for å fjerne overskuddet av ozon. Behandle med 60 ml (0,82 mol) metylsulfid og tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur. Omrør ved romtemperatur i 2,5 timer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og oppløs residuet i 200 ml etylacetat. Vask med vann, mettet natriumklorid, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av mellomproduktet N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-1-okso-3-fenylpropyl]-0-2-oksoetyl-L-serin, metylester som et skum (13,6 g).

Oppløs 13,6 g N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-iso-indol-2-yl)-l-okso-3-fenylpropyl]-0-2-oksoetyl-L-serin, metylester i metylenklorid/trifluoreddiksyre (10:1/330 ml). Omrør ved romtemperatur i 2,5 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silikagelkromatografi (35% etylacetat/heksan) og omkrystalliser (etylacetat/heksan) under dannelse av tittelforbindelsen (8,52 g, 68%); sm.p. 70-72°C.

Reaksjonsskjema D. trinn d: r4S- r4a. 7ct( R*). 12bB1 1 - 7-[ ( 1. 3-dihvdro- 1. 3- diokso- 2H- isoindol- 2- vl) 1- 3. 4, 6, 7, 8. 12b- heksa-hydro- 6- okso- lH- Tl, 41- oksazinor3, 4- alr2] benzazepin- 4- karboksylsyre, difenylmetylester

Oppløs 2,5 g (5,9 mmol) [S-(R<*>, R<*>)]-N-[2-(1,3-dihydro-l ,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-l-okso-3-fenylpropyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-oksazin-3-karboksylsyre, metylester i 5 ml metylenklorid og tilsett dråpevis til en på forhånd fremstilt løsning av 4,0 ml (45 mmol) trifluormetansulfonsyre og 1,0 ml (7,1 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid. Anbring under en nitrogenatmosfære og omrør ved romtemperatur i 123 timer. Hell over i en skilletrakt inneholdende 200 g is og 200 ml etylacetat. Separer den organiske fase, vask med 3 x 200 ml vann og 100 ml mettet, vandig natriumklorid. Ekstraher den organiske fase med 4 x 40 ml 10 vekt% kaliumhydrogenkarbonat og 40 ml vann. Over-legg de kombinerte, basiske, vandige faser med 100 ml etylacetat og avkjøl på et isbad. Tilsett dråpevis 6N saltsyre for å justere pH til 1 mens temperaturen opprettholdes ved 5-10°C. Separer den organiske fase og ekstraher den vandige fase med 3 x 200 ml etylacetat, vask med mettet natriumklorid og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og tørk residuet under høyvakuum ved 56°C i 24 timer under dannelse av mellomproduktet [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-iso-indol-2-yl)]-3,4,6,7,8,12b-heksahydro-6-okso-lH-[1,4]-oksazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre (1,75 g, 73%).

Oppløs 500 mg (1,23 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)]-3,4, 6,7,8,12b-hek-sahydro-6-okso-lH-[1,4]-oksazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre i 12 ml metylenklorid og behandle med 360 mg (1,86 mmol) difenyldiazometan. Omrør i 5,5 timer og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum. Rens ved silikagelkromatografi (hell-ingsgrad 20% etylacetat/heksan til 35% etylacetat/heksan) under dannelse av tittelforbindelsen (563 mg, 80%); sm.p. 178-181°C (isopropanol).

Reaksjonsskjema D. trinn e: r4S- r4a, 7a( R*), 12bBl1- 7-( amino)- 3. 4. 6. 7. 8. 12b- heksahydro- 6- okso- lH- f1. 41- oksazino r 3, 4-al r21benzazepin- 4- karboksylsyre, difenylmetylester

Oppløs 296 mg (0,517 mmol) [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)]-3,4,6,7,8,12b-hek-sahydro-6-okso-lH-[1,4]-oksazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester i 5 ml metanol og behandle med hydrazinmonohydrat (1,1 ml av en IM løsning i metanol,

1,1 mmol). Omrør ved romtemperatur i 44 timer, fordamp løs-ningsmidlet i vakuum og oppslem residuet i 10 ml metylenklorid. Filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (218 mg, 95%).

Reaksjonsskjema A. trinn a: T4S- r4a- 7a( R*), 12bB1]- 7- f( 1- ok-so- 2( R)- brom- 3- fenylpropyl) amino]- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8. 12b- oktahydro-6- okso- lH- Tl. 41- oksazinoT3, 4- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre, di fenylmetylester

Bland 10 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12B]]-7-amino-l,2,3,4,-6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-lH-[l,4]-oksazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester, 2,75 g (12 mmol) (R)-3-fenyl-2-brompropionsyre, 3,0 g (12 mmol) 2-etoksy-2-etoksy-karbonyl-1,2-dihydrokinolin (EEDQ) og 25 ml metylenklorid. Omrør ved romtemperatur i 4 timer, fortynn med metylenklorid, vask med 10% saltsyre, mettet natriumhydrogenkarbonat og saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonssk- jerna A, trinn c: T4S- r4a- 7a( R* ), 12b011 - 7-\( 1- ok-so- 2( S)-( 4- morfolino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) amino1- 1, 2, 3. 4,-6, 7, 8. 12b- oktahvdro- 6- okso- lH- I" 1, 41- oksazinoT3, 4- alT21benzazepin- 4- karboksylsyre, difenylmetylester

Suspender natriumhydrid (175 mg av en 60% suspensjon, 4,0 mmol) i en 4 ml vannfritt dimetylformamid og anbring under en nitrogenatmosfære. Boble hydrogensulfidgass inn i suspensjonen inntil oppløsning finner sted. Tilsett 1,61 g (4,0 mmol) trifenylmetyl-4-morfolintiolacetat og oppvarm forsiktig i 1,5 timer mens nitrogen bobles gjennom løsningen for å lette fjerning av overskudd av hydrogensulfidgass. Tilsett 2,0 [4S-[4a-7a(R<*>), 12bØ]]-7-[(l-okso-2(R)-brom-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-1H-[1,4]-oksazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og omrør i 2 timer. Hell over i vann, ekstraher i etylacetat, vask med saltvann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema A. trinn d: T4S- r4a- 7a( R*). 12bB11- 7- T( 1- ok-so- 2( S)-( 4- morfolino)- acetvltio- 3- fenylpropyl) amino]- 1, 2, 3. 4,-6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- okso- lH- Tl, 4]- oksazinoT3, 4- alT21benzazepin- 4- karboksylsyre» trifluoracetat

Bland 2,0 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2(S)-(4-morfolino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,-7,8,12b-oktahydro-6-okso-lH-[l,4]-oksazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester, 0,5 ml anisol og 6 ml metylenklorid. Anbring under en nitrogenatmosfære og avkjøl til -50°C. Tilsett 3,0 ml trifluoreddiksyre i løpet av 1 minutt og tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer under omrøring. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, triturer med heksan og metylenklorid og tørk under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 3

T4S- r4a- 7a( R*). 12bB11- 7- r( l- okso- 2( S)-( 4- morfolino)- acetvl-tio- 3- fenylpropyl) amino]- 1. 2. 3, 4, 6. 7, 8, 12b- heksahydro- 6- okso-lH- Tl, 41- tiazinor3, 4- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Reaksjonsskjema A, trinn a: f4S-\ 4a - 7a ( R*), 12bBl1- 7- T( 1- ok-so- 2( R)- brom- 3- fenylpropyl) aminol- 1. 2, 3, 4, 6, 7, 8. 12b- oktahydro-6- okso- lH- Tl. 41- tiazinor3, 4- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre, difenylmetylester

Bland 10 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bØ]]-7-amino-l,2,3,-4,6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-lH-[l,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester, 2,75 g (12 mmol)

(R)-3-fenyl-2-brompropionsyre, 3,0 g (12 mmol) 2-etoksy-2-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin (EEDQ) og 25 ml metylenklorid. Omrør ved romtemperatur i 4 timer, fortynn med metylenklorid, vask med 10% saltsyre, mettet natriumhydrogenkarbonat og saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema A. trinn c: T4S- r4a- 7a( R*), 12bB11- 7- T( 1- ok-so- 2 ( S)-( 4- morfolino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1. 2, 3, 4.-6. 7. 8. 12b- oktahydro- 6- okso- lH- Tl, 41- tiazinor3, 4- alT21benzazepin- 4- karboksylsyre. difenylmetylester

Suspender natriumhydrid (175 mg av en 60% suspensjon, 4,0 mmol) i 4 ml vannfritt dimetylformamid og anbring under en nitrogenatmosfære. Boble hydrogensulfidgass inn i suspensjonen inntil oppløsning finner sted. Tilsett 1,61 g (4,0 mmol) trifenylmetyl-4-morfolintiolacetat og oppvarm forsiktig i 1,5 timer mens nitrogen bobles gjennom løsningen for å lette fjerning av overskudd av hydrogensulfidgass. Tilsett 2,0 mmol [4S-[4o-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(R)-brom-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]-benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og omrør i 2 timer. Hell over i vann, ekstraher i etylacetat, vask med saltvann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjerna A, trinn d: r4S- r4a- 7a( R*). 12bB11- 7- r( 1- ok-so- 2( S)-( 4- morfolino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3, 4,-6. 7. 8. 12b- oktahvdro- 6- okso- lH- r 1. 41- tiazinor3. 4- al[ 21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Bland 2,0 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2(S)-(4-morfolino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,-7,8,12b-oktahydro-6-okso-lH-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester, 0,5 ml anisol og 6 ml metylenklorid. Anbring under en nitrogenatmosfære og avkjøl til -50°C. Tilsett 3,0 ml trifluoreddiksyre i løpet av 1 minutt og tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer under omrøring. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, triturer med heksan og metylenklorid og tørk under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 4

r4S- r4a- 7a( R*). 12bBl1- 7-\( l- okso- 2( SW1- piperidino)- acetyl-tio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2. 3. 4, 6, 7. 8. 12b- heksahydro- 6- oksopyrido[ 2. 1- al[ 21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Reaksjonsskjema C. trinn d: T4S- r4a- 7a( R* ). 12bB' l 1 - 7- \ ( 1- ok-so- 2( S)-( 1- piperidino)- acetvltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1. 2, 3,-4, 6, 7, 8. 12b- heksahvdro- 6- oksopyridor2. 1- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre. difenylmetylester

Oppløs 1 ekvivalent t-butylbromacetat i tetrahydrofuran og tilsett 2,2 ekvivalenter piperidin via en sprøyte.

Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2 timer, filtrer og vask filterkaken med etylacetat. Kombiner de organiske filtrater og vask 2 ganger med mettet natriumbikarbonat, 2 ganger med vann og saltvann. Tørk (Na2S04), filtrer og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum. Ta opp det oljeaktige residuum i etylacetat, avkjøl på is og boble hydrogenkloridgass inn i løsnin-gen. Omrør ved romtemperatur over natten, avkjøl og filtrer under dannelse av 1-piperidineddiksyre-hydrokloridsalt (56%); sm.p. 215-217°C; <X>H NMR (D20 ) 6 3 , 84 (s, 2), 3,41-3,51 (m, 2), 2,83-2,97 (m, 2), 1,56-1,87 (m, 5), 1,25-1,45 (m, 1).

Suspender 4,9 mmol 1-piperidinoeddiksyre-hydrokloridsalt i 40 ml avgasset dimetylformamid og tilsett 0,477 g (2,94 mmol) karbonyldiimidazol. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 1,5 timer. Tilsett en løsning av 2,45 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenylpropyl)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido]2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester i avgasset tetrahydrofuran og omrør ved romtemperatur over natten. Fortynn med etylacetat, vask 2 ganger med vann og saltvann, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (96%).

<X>H NMR (CDC13) 6 7,42 (d, 1, J=9 Hz), 7,17-7,38 (m, 12), 6,90-7,15 (m, 6), 6,60 (m, 1), 6,28 (s, 1), 5,56 (m, 1), 5,31-5,44 (m, 2), 4,29 (t, 1, J=6 Hz), 3,14-3,42 (m, 4), 2,85-3,08 (m, 3), 2,30-2,58 (m, 7), 1,54-2,05 (m, 6), 1,37-1,52 (m, 2).

Reaksjonsskjema A, trinn d: T4S- r4a- 7a( R*). 12bB11- 7- r( 1- ok-so- 2( S)-( 4- piperidino)- acetvltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3.-4. 6. 7, 8. 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2. 1- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Oppløs 1,86 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2(S)-(4-piperidino )-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,-7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og 1,5 ml anisol (overskudd) i 20 ml metylenklorid, avkjøl til -50°C og tilsett 3 ml trifluoreddiksyre. Omrør reaksjonsblandingen ved -50°C i 2,5 timer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og triturer 4 ganger med heksan. Ta opp residuet i en minimal mengde metylenklorid og utfell 3 ganger fra heksan under dannelse av tittelforbindelsen (40%).

IR (KBr) 3389, 3064, 3029, 2949, 2872, 1672, 1496, 1442, 1342, 1277, 1199, 1136 cm"<1>, <X>H NMR (CDC13) 6 7,83 (d, 1, J=7,5 Hz), 6,89-7,41 (m, 9), 5,63-5,79 (m, 1), 5,39-5,50 (m, 1), 5,03-5,16 (m, 1), 4,60 (dd, 1, J=6, 7,5 Hz), 3,98 (s, 2), 3,28-3,67 (m, 4), 2,66-3,12 (m, 4), 2,25-2,67 (m, 2), 1,62-2,08 (m, 10); <19>F NMR (DMS0-d6) 6 -73,3; <13>C NMR (DMSO-d6) 6 171,8, 171,3,

168,5, 137,4, 136,8, 136,6, 130,1, 129,3, 128,2, 126,8, 126,7, 125,4, 124,9, 119,3, 53,0, 50,6, 49,9, 48,3, 37,5, 35,9, 25,0, 24,7, 22,5, 21,3, 16,9; MS (CI, 70eV) m/z 564 [M<+>+H], 144.

Eksempel 5

f 4S- r 4a- 7a( R*). 12bBl1- 7- T( l- okso- 2( S)-( 1- piperidino)- acetyl-tio- 3- f enylpropyl) aminol - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- heksahvdro- 6- okso-1H- r 1, 41- oksazinor 3, 4- al\ 21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Reaksjonsskjema A. trinne: T4S- r4a- 7a( R*). 12bB11- 7- T( 1- ok-so- 2( S)-( 1- piperidino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2. 3,-4, 6. 7, 8, 12b- oktahydro- 6- okso- lH- ri. 41- oksazino T 3, 4- alT 21benzazepin- 4- karboksylsyre, difenylmetylester

Suspender natriumhydrid (175 mg av en 60% suspensjon, 4,0 mmol) i 4 ml vannfritt dimetylformamid og anbring under en nitrogenatmosfære. Boble hydrogensulfidgass inn i suspensjonen inntil oppløsning finner sted. Tilsett 4,0 mmol trifenylmetyl-4-piperidintiolacetat og oppvarm forsiktig i 1,5 timer mens

nitrogen bobles gjennom løsningen for å lette fjerning av overskuddet av hydrogensulfidgass. Tilsett 2,0 mmol [4S-[4a-

7a(R<*>), 12bp]]-7-[(l-okso-2(R)-brom-3-fenylpropyl)amino]-1,2,-3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-lH-[1,4]-oksazino[3,4-a][ 2] - benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og omrør i 2 timer. Hell over i vann, ekstraher i etylacetat, vask med saltvann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema A. trinn d: r4S- r4a- 7a( R*). 12bB11 - 7-[ ( 1- ok-so- 2( S)-( 1- piperidino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3.-4. 6. 7. 8. 12b- oktahvdro- 6- okso- lH- ri. 41 - oksazinof 3. 4- alf21benzazepin- 4- karboksylsyre

Bland 2,0 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bp]]-7-[(1-okso-2 (S)-(1-piperidino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,-7,8,12b-oktahydro-6-okso-lH-[1,4]-oksazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester, 0,5 ml anisol og 6 ml metylenklorid. Anbring under en nitrogenatmosfære og avkjøl til -50°C. Tilsett 3,0 ml trifluoreddiksyre i løpet av 1 minutt og tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer under omrøring. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, triturer med heksan og metylenklorid og tørk under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 6

f 4S- r4a- 7a( R*). 12bBl1- 7- r fl- okso- 2( S) - ( 1- piperidino)- acetvl-tio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2. 3. 4, 6, 7. 8, 12b- heksahydro- 6- okso-1H-[ 1, 41- tiazino[ 3, 4- alr21benzazepin- 4- karboksvlsyre* trifluoracetat

Reaksjonsskjema A. trinn c: T4S- r4a- 7a( R*), 12bB11- 7- T( 1- ok-so- 2( S)-( 1- piperidino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2. 3,-4. 6. 7, 8. 12b- oktahvdro- 6- okso- lH- ri. 41- tiazinor3. 4- alT21benzazepin- 4- karboksylsyre, difenylmetylester

Suspender natriumhydrid (175 mg av en 60% suspensjon, 4,0 mmol) i 4 ml vannfritt dimetylformamid og anbring under en nitrogenatmosfære. Boble hydrogensulfidgass inn i suspensjonen inntil oppløsning finner sted. Tilsett 4,0 mmol trifenylmetyl-4-piperidintiolacetat og oppvarm forsiktig i 1,5 timer mens nitrogen bobles gjennom løsningen for å lette fjerning av overskudd av hydrogensulfidgass. Tilsett 2,0 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(R)-brom-3-fenylpropyl)amino]-1,2,-3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-lH-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og omrør i 2 timer. Hell over i vann, ekstraher i etylacetat, vask med saltvann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema A, trinn d: T4S- r4a- 7a( R*). 12bBl1- 7- f( 1- ok-so- 2( S)-( 1- piperidino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3,-4. 6, 7, 8. 12b- oktahvdro- 6- okso- lH- ri, 41- tiazino r3. 4- al[ 21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Bland 2,0 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2(S)-(1-piperidino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,-7,8,12b-oktahydro-6-okso-lH-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester, 0,5 ml anisol og 6 ml metylenklorid. Anbring under en nitrogenatmosfære og avkjøl til -50°C. Tilsett 3,0 ml trifluoreddiksyre i løpet av 1 minutt og tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer under omrøring. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, triturer med heksan og metylenklorid og tørk under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 7

f 4S- f 4a - 7a ( R*). 12bB1l-7-f( l- okso- 2 ( S) - ( 4- tiomorfolino)-ace-tyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- heksahydro- 6-oksopyridor2, 1- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Reaksjonsskjema B, trinn a og b: trifenylmetyl- 4- tiomorfolin-tiolacetat

Oppløs 9,2 g (33,3 mmol) trifenylmetylmerkaptan i

50 ml metylenklorid og tilsett 4 ml pyridin. Avkjøl til -50°C og tilsett 2,9 ml bromacetylbromid og omrør kraftig i 20 minutter. Fjern isbadet og tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur. Tilsett dråpevis 10 g (96,9 mmol) tiomorfolin i en slik hastighet at temperaturen ikke overskrider 25°C. Omrør i 2,5 timer, hell over i metylenklorid og vask med vann. Tørk (MgS04), filtrer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silikagelkromatografi (heksan:etylacetat/4:1) under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale, (5,38 g, 41%).

<X>H NMR (CDC13) 6 7,28 (m, 5), 3,21 (s, 2), 2,62-2,88 (m, 4).

Reaksjonsskjema A, trinne: T4S- r4g- 7a( R*), 12bB11- 7- f( l- ok-so- 2 ( S)-( 4- tiomorfolino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) amino1-1,2,-3, 4, 6. 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, 1- alr21benzazepin- 4-karboksylsyre, difenylmetylester

Suspender natriumhydrid (0,32 g av en 60% suspensjon, 8,0 mmol) i 8 ml vannfritt dimetylformamid og anbring under en nitrogenatmosfære. Boble hydrogensulfidgass inn i suspensjonen inntil oppløsning finner sted. Omrør i 10 minutter og tilsett 3,35 g (8,0 mmol) trifenylmetyl-4-tiomorfolintiolacetat og boble nitrogen gjennom løsningen for å lette fjerning av overskudd av hydrogensulfidgass i 1,5 timer. Tilsett langsomt en løsning av 2,6 g (3,99 mmol) [4S-[4a-7a(R<*>), 12bø]]-7-[(1-ok-so-2( R)-brom-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester i 8 ml dimetylformamid. Omrør ved romtemperatur i 3 timer, hell over i vann og ekstraher 3 ganger i etylacetat. Vask med saltvann, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved kromatografi (heksan:etylacetat/9:1 til 4:1 til l.:l) under dannelse av tittelforbindelsen.

<X>H NMR (CDC13) 6 7,44 (d, 1, J=7,5 Hz), 7,16-7,37 (m, 10), 6,89-7,14 (m, 8), 6,59-6,68 (m, 1), 6,30 (s, 1), 5,51-5,63 (m, 1), 5,30-5,42 (m, 2), 4,28 (t, 1, J=6,0 Hz), 3,17-3,45 (m, 4), 3,03 (dd, 1, J=7,5, 12 Hz), 2,63-2,88 (m, 8), 2,32-2,61 (m, 3), 1,61-2,03 (m, 4); MS (CI, 70eV) m/z 748 [M<+>+H], 572, 178, 167, 116.

Reaksjonsskjema A. trinn d: T4S- r4a- 7a( R*), 12bB11- 7- T( 1- ok-so- 2( S)-( 4- tiomorfolino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1. 2.-3. 4. 6. 7. 8. 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2. 1- alr21benzazepin- 4-karboksylsyre* trifluoracetat

Oppløs 1,86 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2( S)-( 4-tiomorfolino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,-6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og 1,5 ml anisol (overskudd) i 20 ml metylenklorid, avkjølt til -50°C og tilsett 3 ml trifluoreddiksyre. Omrør reaksjonsblandingen ved -50°C i 2,5 timer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og triturer 4 ganger med heksan. Ta opp residuet i en minimal mengde metylenklorid og utfell 3 ganger fra heksan under dannelse av tittelforbindelsen (75%).

<X>H NMR (CDCI3) 6 7,63 (d, 1, J=7,5 Hz), 6,93-7,42 (m, 9), 5,58-6,74 (m, 1), 5,38-5,50 (m, 1), 5,00-5,12 (m, 1), 4,51 (dd, 1, J=6, 9 Hz), 3,90 (s, 2), 3,16-3,51 (m, 6), 3,06 (dd, 1, J=9, 15 Hz), 2,68-2,95 (m, 6), 2,12-2,57 (m, 2), 1,60-2,05 (m, 4); <19>F NMR (CDC13) 6 -76,3; MS (CI, 70eV) m/z 582 [M<+>+H], 178, 162, 116.

Eksempel 8

f 4S- f 4a- 7a( R*). 12bBl1-7-f( l- okso- 2( S)-( 4- tiomorfolino)-ace-tvltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3, 4, 6, 7. 8, 12b- heksahydro- 6-okso- lH- r 1, 41- oksazino[ 3, 4- alT 21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Reaksjonsskjema A, trinn c: T4S- T4a- 7a( R*), 12bB11- 7-[( l- ok-so- 2 ( S)-( 4- tiomorfolino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1. 2,-3, 4. 6, 7. 8. 12b- oktahvdro- 6- okso- lH- Tl, 41- oksazinor3. 4- alT21-benzazepin- 4- karboksylsvre. difenylmetylester

Suspender natriumhydrid (175 mg av en 60% suspensjon, 4,0 mmol) i 4 ml vannfritt dimetylformamid og anbring under en nitrogenatmosfære. Boble hydrogensulfidgass inn i suspensjonen inntil oppløsning finner sted. Tilsett 4,0 mmol trifenylmetyl-4-tiomorfolintiolacetat og oppvarm forsiktig 1,5 timer mens nitrogen bobles gjennom løsningen for å lette fjerning av overskudd av hydrogensulfidgass. Tilsett 2,0 mmol [4S-[4a-7ot(R*), 12bB] ] -7- [ (l-okso-2(R)-brom-3-fenylpropyl )amino] -1,2,-3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-lH-[1,4]-oksazino[3,4-a][2]-benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og omrør i 2 timer. Hell over i vann, ekstraher i etylacetat, vask med saltvann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og

rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema A. trinn d: F4S- r4a- 7a( R*), 12bBl1- 7- T( 1- ok-so- 2( S)-( 4- tiomorfolino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol-1,2,-3. 4, 6. 7, 8. 12b- oktahvdro- 6- okso- lH- ri, 41- oksazinoT3. 4- alf21 - benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Bland 2,0 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2 (S)- (4-tiomorfolino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,-6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-1H-[1,4]-oksazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester, 0,5 ml anisol og 6 ml metylenklorid. Anbring under en nitrogenatmosfære og avkjøl til -50°C. Tilsett 3,0 ml trifluoreddiksyre i løpet av 1 minutt og tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer under omrøring. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, triturer med heksan og metylenklorid og tørk under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 9

f 4S- r 4a- 7a( R*), 12bBl1- 7- f( l- okso- 2( S)-( 4- tiomorfolino)-ace-tyltio-3-f enylpropyl ) aminol- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- heksahvdro- 6-okso- lH- ri. 41- tiazinof3. 4- alf21benzazepin- 4- karboksylsyre»trifluoracetat

Reaksjonsskjema A, trinn c: [ 4S-[ 4a - 7a ( R*). 12bB11 - 7-[( 1- ok-so- 2( S)-( 4- tiomorfolino)- acetvltio- 3- fenylpropyl) aminol-1,2.-3, 4, 6, 7, 8, 12b- oktahvdro- 6- okso- lH- ri, 41- tiazino r3, 4- alT 21benzazepin- 4- karboksylsyre, difenylmetylester

Suspender natriumhydrid (175 mg av en 60% suspensjon, 4,0 mmol) i 4 ml vannfritt dimetylformamid og anbring under en nitrogenatmosfære. Boble hydrogensulfidgass inn i suspensjonen inntil oppløsning finner sted. Tilsett 4,0 mmol trifenylmetyl-4-tiomorfolintiolacetat og oppvarm forsiktig i 1,5 timer mens nitrogen bobles gjennom løsningen for å lette fjerning av overskudd av hydrogensulfidgass. Tilsett 2,0 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(R)-brom-3-fenylpropyl)amino]-1,2,-3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-lH-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og omrør i 2 timer. Hell over i vann, ekstraher i etylacetat, vask med saltvann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema A, trinn d: T4S- r4a- 7a( R*), 12bBl1- 7-[( 1- ok-so- 2( S)-( 4- tiomorfolino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol-1,2,-3, 4, 6, 7, 8, 12b- oktahvdro- 6- okso- lH- ri, 41- tiazinoT3, 4- alf21 - benzazepin- 4- karboksylsyre» trifluoracetat

Bland 2,0 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2(S)-(4-tiomorfolino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,-6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-lH-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester, 0,5 ml anisol og 6 ml metylenklorid. Anbring under en nitrogenatmosfære og avkjøl til -50°C. Tilsett 3,0 ml trifluoreddiksyre i løpet av 1 minutt og tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer under omrøring. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, triturer med heksan og metylenklorid og tørk under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 10

T4S- r4a- 7a( R*). 12bBl1- 7-\( l- okso- 2( S)-( 4- tiomorfolino- l- ok-sid)- acetvltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3, 4. 6, 7. 8, 12b- heksa-hydro- 6- oksopyridor2, 1- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Metode A

Reaksjonsskjema B. valgfritt trinn c: Trifenylmetyl- 4- tiomorfolin- 1- oksid- tiolacetat

Oppløs 5,39 mmol trifenylmetyl-4-tiomorfolin-tiolacetat i 25 ml metylenklorid, anbring under en nitrogenatmosfære og avkjøl til -20°C. Tilsett dråpevis en løsning av 930 mg (5,39 mmol) meta-klorperbenzosyre i 25 ml metylenklorid. Omrør over natten ved romtemperatur. Filtrer og behandle med vandig natriummetabisulfitt (inntil negativ stivelse- jodidtest ) og separer lagene. Vask den organiske fase med 5N natriumhydroksid inntil basisk reaksjon og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema A. trinne: T4S- r4a- 7a( R* ), 12bBl 1 - 7- 1" ( 1- ok-so- 2( S)-( 4- tiomorfolino- l- oksid)- acetyltio- 3- fenylpropyl)-aminol- 1. 2. 3. 4. 6. 7. 8. 12b- oktahydro- 6- oksopyridof2. 1- alT21benzazepin- 4- karboksylsyre. difenylmetylester

Suspender natriumhydrid (175 mg av en 60% suspensjon, 4,0 mmol) i 4 ml vannfritt dimetylformamid og anbring under en nitrogenatmosfære. Boble hydrogensulfidgass i suspensjonen inntil oppløsning finner sted. Tilsett 4,0 mmol trifenylmetyl-4-tiomorfolin-l-oksid-tiolacetat og oppvarm forsiktig i 1,5 timer mens nitrogen bobles gjennom løsningen for å lette fjerning av overskudd av hydrogensulfidgass. Tilsett 1,3 g (2,0 mmol) [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(R)-brom-3-fenylpro-pyl )amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]-benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og omrør i 2 timer. Hell over i vann, ekstraher i etylacetat, vask med saltvann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema A. trinn d: T4S- r4a- 7a( R*). 12bBl1- 7- T( 1- ok-so- 2( S)-( 4- tiomorfolino- l- oksid)- acetyltio- 3- fenylpropyl)-aminol- 1, 2. 3, 4. 6, 7, 8. 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2. 1- alT21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Bland 2,0 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2(S)-(4-tiomorfolino-l-oksid)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester, 0,5 ml anisol og 6 ml metylenklorid. Anbring under en nitrogenatmosfære og avkjøl til -50°C. Tilsett 3,0 ml trifluoreddiksyre i løpet av 1 minutt og tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer under omrøring. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Metode B

r 4S- r4a- 7a( R*). 12bB11- 7- r( l- okso- 2( S)-( 4- tiomorfolino- l- ok-sid)- acetyltio- 3- f enylpropyl) amino] - 1, 2, 3. 4, 6, 7, 8. 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, l- a] r21benzazepin- 4- karboksylsyre»trifluoracetat

Oppløs 1,52 g (2,19 mmol) [4S-[4a-7a(R<*>), 12bØ]]-7-[(l-okso-2(S)-(4-tiomorfolino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre i etanol/vann (40 ml/10 ml) og tilsett 0,603 g (1,22 mmol) magnesiummonoperoksyftalsyreheksahydrat. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 30 minutter, fordamp løsningsmidlet i vakuum ved 40°C og ta opp residuet i metylenklorid . Tørk (MgS04), fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silikagelkromatografi (metylenklorid:isopropanol/8:2 til 6:4) under dannelse av tittelforbindelsen som et glassaktig, fast materiale, (0,53 g, 41%).

IR (KBr) 3384, 3029, 2936, 2871, 1651, 1495, 1440, 1054, 1015, 756 cm-<1>; <*>H NMR (CDC13) 6 7,51 (d, 1, J=4,8 Hz), 6,91-7,40 (m, 9), 5,58 (m, 1), 5,36-5,48 (m, 1), 5,08-5,20 (m, 1), 4,30 (t, 1, J=7,8 Hz), 3,51 (dd, 1, J=6, 16,5 Hz), 3,25-3,44 (m, 3), 3,09-3,25 (m, 2), 3,02 (dd, 1, J=8,4, 14,1 Hz), 2,65-2,94 (m, 6), 2,28-2,65 (m, 3), 1,52-2,04 (m, 3);19F NMR (CDC13) 6 -75,8; <13>C NMR (CDC13) 6 199,2, 172,8, 171,9, 169,7, 137,6, 136,8, 135,6, 130,5, 129,4, 128,4, 127,4, 126,9, 125,6, 125,0, 66,6, 51,2, 51,1, 48,7, 47,7, 45,9, 44,2, 36,9, 36,7, 25,1, 17,2; MS (FAB) m/z 598 [M<+>+H], 580, 552, 232.

Analyse beregnet for C30H35N306S2-CF3C02H:

Eksempel 11

T4S- r4a- 7a( R*). 12bBl1- 7- T( l- okso- 2( S)-( 4- tiomorfolino- 1. 1-dioksid)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3. 4, 6. 7, 8, 12b- hek-sahydro- 6- oksopyridor2, 1- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Metode A

Reaksjonsskiema B, valgfritt trinn c; Trifenylmetyl- 4- tiomorfolin- 1. 1- dioksid- tiolacetat

Oppløs 4,43 mmol trifenylmetyl-4-tiomorfolin-tiolacetat i 25 ml metylenklorid og anbring under en nitrogenatmosfære. Tilsett en løsning av 1,53 g (8,85 mmol) metaklorperbenzosyre i 25 ml metylenklorid. Omrør ved romtemperatur over natten. Behandle med vandig natriummetabisulfitt (inntil negativ stivelse-jodidtest) og separer lagene. Vask den organiske fase med 5N natriumhydroksid inntil basisk reaksjon og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema A, trinne: r4S- r4a- 7a( R*), 12bBl1- 7- f( 1- ok-so- 2( S)-( 4- tiomorfolino- 1, 1- dioksid)- acetyltio- 3- fenylpropyl)-aminol- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- oktahvdro- 6- oksopyridor2, 1- alT21benzazepin- 4- karboksylsyre, difenylmetylester

Suspender natriumhydrid (175 mg av en 60% suspensjon, 4,0 mmol) i 4 ml vannfritt dimetylformamid og anbring under en nitrogenatmosfære. Boble hydrogensulfidgass inn i suspensjonen inntil oppløsning finner sted. Tilsett 4,0 mmol trifenylmetyl-4-tiomorfolin-1,1-dioksid-tiolacetat og oppvarm forsiktig i 1,5 timer mens nitrogen bobles gjennom løsningen for å lette fjerning av overskudd av hydrogensulfidgass. Tilsett 1,3 g (2,0 mmol) [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(R)-brom-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og omrør i 2 timer. Hell over i vann, ekstraher i etylacetat, vask med saltvann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema A, trinn d: T4S- r4a- 7a( R*), 12bBl1- 7- T( 1- ok-so- 2 ( S)-( 4- tiomorfolino- 1, 1- dioksid)- acetyltio- 3- fenylpropyl)-aminol- 1, 2, 3, 4, 6. 7, 8. 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, 1- alT21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Bland 2,0 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2 (S)-(4-tiomorfolino-1,1-dioksid)-acetyltio-3-fenylpropyl)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester, 0,5 ml anisol og 6 ml metylenklorid. Anbring under en nitrogenatmosfære og av-kjøl til -50°C. Tilsett 3,0 ml trifluoreddiksyre i løpet av 1 minutt og tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer under omrøring. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Metode B

Reaksjonsskjema C, trinn d: [ 4S -\ 4a - 7a ( R *), 12bB~ l 1 ^ 7- \ ( 1- ok-so- 2( S)-( 4- tiomorfolino- 1, 1- dioksid)- acetyltio- 3- fenylpropyl)-aminol- 1. 2, 3. 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2. 1- alT21benzazepin- 4- karboksylsyre, difenylmetylester

Suspender 20 g (0,266 mol) glysin i 50 ml vann og tilsett 26,7 ml (0,2664 mol) divinylsulfon. Oppvarm til 100°C i 1,5 timer og avkjøl til romtemperatur. Oppsamle bunnfallet ved sugfiltrering, vask grundig med vann og tørk i vakuum ved 50°C over natten under dannelse av tiomorfolino-1,1-dioksid-eddiksyre (26,1 g, 51%); sm.p. 177-180°C; IR (KBr) 3587, 3367, 3252, 3026, 2994, 1725, 1640, 1451, 1408, 1366, 1343, 1312, 1277, 1180, 1160, 1138, 1123, 1071, 1061 cm"<1>; <X>H NMR (DMS0-d6) 6 3,36 (s, 2), 3,05 (s, 4); <13>C NMR (DMS0-d6) 6 171,7, 56,8, 50,7, 49,6; MS (EI, 70eV) m/z 193 (M<+>), 175, 148.

Analyse beregnet for C6H11N04S-H20:

Suspender 0,947 g (4,9 mmol) tiomorfolino-1,1-diok-sideddiksyre i 40 ml avgasset dimetylformamid og tilsett 0,477 g (2,94 mmol) karbonyldiimidazol. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 1,5 timer. Tilsett en løsning av 1,483 g (2,45 mmol) [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester 1 avgasset tetrahydrofuran og omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur over natten. Fortynn med etylacetat, vask 2 ganger med vann og saltvann, tørk (MgS04) og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum. Rens ved silikagelkromatografi (heksan:-etylacetat/1:1 til 3:7) under dannelse av tittelforbindelsen som et glassaktig, fast materiale, (1,52 g, 80%).

IR (CHC13) 3381, 3032, 3011, 1736, 1651, 1497, 1439, 1308, 1128 cm-<1>; <X>H NMR (CDCI3) 6 7,48 (d, 1, J=6,6 Hz), 7,17-7,38 (m, 12), 6,92-7,12 (m, 6), 6,68 (d, 1, J=6,9 Hz), 6,33 (s, 1), 5,57 (m, 1), 5,39 (m, 1), 5,32 (m, 1), 4,31 (dd, 1, J=6,3, 8,7 Hz), 3,39 (m, 4), 2,96-3,28 (m, 9), 2,59 (dd, 1, J=15, 18 Hz), 2,36-2,51 (m, 1), 1,88-2,03 (m, 1), 1,58-1,88 (m, 3); <13>C NMR (CDCI3) 6 198,5, 171,7, 169,5, 169,4, 139,9, 139,1, 137,4, 136,4, 135,4, 130,7, 129,3, 128,4, 128,3, 128,2, 127,8, 127,7, 127,4, 127,0, 126,9, 126,8, 125,5, 124,7, 78,2, 65,7, 51,6, 51,4, 51,2, 51,1, 48,6, 48,1, 37,0, 36,6, 25,1, 25,0, 17,2; MS (FAB) m/z 780 [M<+>+H], 752, 614, 572, 406, 167, 148; HRMS beregnet for C43H45N307S2 [M<+>+H] 780,2777. Funnet: 780,2764.

Reakslonsskiema A. trinn d: r4S- r4a- 7a( R*), 12bB11- 7-\( 1- ok-so- 2( S)-( 4- tiomorfolino- 1, 1- dioksid)- acetyltio- 3- fenylpropyl)-aminol- 1, 2, 3, 4, 6. 7. 8. 12b- oktahydro- 6- oksopyrido T 2, 1- alT 21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Oppløs 1,45 g (1,86 mmol) [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[ (l-okso-2(S)-(4-tiomorfolino-1,1-dioksid)-acetyltio-3-fenyl-propyl )amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og 1,5 ml anisol (overskudd) i 20 ml metylenklorid. Tilsett 3 ml trifluoreddiksyre og omrør ved romtemperatur i 2,5 timer. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og triturer 4 ganger med heksan. Ta opp residuet i en minimal mengde metylenklorid og utfell 3 ganger fra heksan under dannelse av tittelforbindelsen som et beige pulver (1,29 g, 95%).

IR (CHCI3) 3370, 3065, 3032, 2953, 1782, 1759, 1653, 1495, 1443, 1325, 1308, 1170, 1128 cm-<1>; <X>H NMR (CDC13) 6 7,71 (d, 1, J=6,6 Hz), 6,91-7,39 (m, 9), 5,67 (m, 1), 5,45 (m, 1), 5,13 (m, 1), 4,36 (dd, 1, J=6,6, 8,4 Hz), 3,29-3,60 (m, 4), 2,97-3,29 (m, 9), 2,82 (dd, 1, J=12,9, 17,1 Hz), 2,44-2,60 (m, 1), 2,27-2,44 (m, 1), 1,67-2,09 (m, 4);19F NMR (CDC13) 6 -76,3; <13>C NMR (CDCI3) 6 197,6, 174,4, 172,1, 170,8, 136,7, 136,1, 135,1, 130,6, 129,2, 128,6, 127,7, 127,2, 125,8, 125,0, 64,9, 51,3, 51,2, 48,9, 48,4, 36,8, 36,4, 25,0, 24,9, 17,0; MS (FAB) m/z 614 [M<+>+H], 596, 568.

Analyse beregnet for C30H35N307S2-CF3C02H:

E

I

t

E

ksempel 12

4S- r4a- 7a( R*), 12bBl1- 7-\( l- okso- 2( S)-( dietvlamino)- acetyl-io- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3, 4. 6, 7, 8, 12b- heksahydro- 6- okso-yrido r 2, 1- alT 21benzazepin- 4- karboksylsyre» trifluoracetat

Reaks lons ski erna C. trinn d: T4S- r4a- 7a( R* ). 12bBl " 1 - 7- 1" ( 1- ok-so- 2( S)-( dietylamino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2. 3, 4,-6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, 1- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre. difenylmetylester

Oppløs 1 ekvivalent t-butylbromacetat i tetrahydrofuran og tilsett 2,2 ekvivalenter dietylamin via sprøyte. Om-rør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2 timer, filtrer og vask filterkaken med etylacetat. Kombiner de organiske filtrater og vask 2 ganger med mettet natriumbikarbonat, 2 ganger med vann og saltvann. Tørk (Na2S04), filtrer og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum. Ta opp det oljeaktige residuum i etylacetat, avkjøl på is og boble hydrogenkloridgass inn i løsnin-gen. Omrør ved romtemperatur over natten. Avkjøl og filtrer under dannelse av dietylaminoeddiksyrehydrokloridsalt som en olje (88%); <X>H NMR (D20)-6 3,86 (s, 2), 3,17 (q, 4, J=9 Hz), 1,17 (t, 6, J=9 Hz).

Suspender 4,9 mmol dietylaminoeddiksyrehydrokloridsalt i 40 ml avgasset dimetylformamid og tilsett 0,477 g (2,94 mmol) karbonyldiimidazol. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 1,5 timer. Tilsett en løsning av 2,45 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenylpropyl)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester i avgasset tetrahydrofuran og omrør ved romtemperatur over natten. Fortynn med etylacetat, vask 2 ganger med vann og saltvann, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (77%).

<X>H NMR (CDC13) 6 7,43, (d, 1, J=6 Hz), 7,16-7,35 (m, 12), 6,90-7,30 (m, 6), 6,59 (m, 1), 6,27 (s, 1), 6,19 (m, 1), 5,33-5,43 (m, 2), 4,28 (t, 1, J=7,5 Hz), 3,25-3,42 (m, 3), 2,87-3,08 (m, 2), 2,31-2,70 (m, 7), 1,54-2,02 (m, 4), 1,07 (t, 6, J=9 Hz); MS (CI, 70eV) m/z 718 [M<+>+H], 622, 605.

Reaksjonsskjema A. trinn d: T4S- r4a- 7a( R*). 12bB11- 7- f( 1- ok-so- 2( S)-( dietylamino)- acetvltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1. 2, 3, 4,-6. 7. 8. 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2. 1- alr2] benzazepin- 4- karboksylsyre» trifluoracetat

Oppløs 1,86 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2( S)-(dietylamino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,-7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og 1,5 ml anisol (overskudd) i 20 ml metylenklorid, avkjøl til -50°C og tilsett 3 ml trifluoreddiksyre. Omrør reaksjonsblandingen ved -50°C i 2,5 timer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og triturer 4 ganger med heksan. Ta opp residuet i en minimal mengde metylenklorid og utfell 3 ganger fra heksan under dannelse av tittelforbindelsen (59%).

<*>H NMR (CDCI3) 6 7,85 (d, 1, J=9 Hz), 6,90-7,35 (m, 9), 5,64-5,80 (m, 1), 5,39-5,51 (m, 1), 5,08-5,18 (m, 1), 4,61

(dd, 1, J=6, 10,5 Hz), 3,87-4,06 (m, 2), 3,32-3,48 (m, 2), 2,81-3,24 (m, 6), 2,28-2,56 (m, 2), 1,62-2,03 (m, 4), 1,18 (t, 6, J=7,5 Hz); <19>F NMR (CDC13) 6 -76,3; MS (CI, 70eV) m/z 552 [M<+>+H], 439.

Eksempel 13

f 4S- r 4a- 7a( R*). 12bBl1- 7- T( l- okso- 2( S)-( dietvlamino)- acetvl-tio- 3- fenylpropyl) amino1- 1, 2, 3, 4, 6, 7. 8. 12b- heksahvdro- 6- okso-lH- oksazinor3, 4- alr21benzazepin- 4- karboksylsvre»trifluoracetat

Reaksjonsskjema A. trinne: T4S- r4a- 7a( R*). 12bB11- 7- l ( l- ok-so- 2 ( S)-( dietylamino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2. 3, 4.-6. 7. 8. 12b- oktahvdro- 6- okso- lH- ri. 41- oksazinor3. 4- alT21benzazepin- 4- karboksylsyre, difenylmetylester Suspender natriumhydrid (175 mg av en 60% suspensjon, 4,0 mmol) i 4 ml vannfritt dimetylformamid og anbring under en nitrogenatmosfære. Boble hydrogensulfidgass inn i suspensjonen inntil oppløsning finner sted. Tilsett 4,0 mmol trifenylmetyl-dietylamintiolacetat og oppvarm forsiktig i 1,5 timer mens nitrogen bobles gjennom løsningen for å lette fjerning av overskudd av hydrogensulfidgass. Tilsett 2,0 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2(R)-brom-3-fenylpropyl)amino]-1,2,-3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-lH-[1,4]-oksazino[3,4-a][2]-benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og omrør i 2 timer. Hell over i vann, ekstraher i etylacetat, vask med saltvann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema A. trinn d: T4S- r4g- 7a( R*), 12bBH- 7- T( 1- ok-so- 2( S)-( dietvlamino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1. 2, 3. 4.-6. 7. 8. 12b- oktahvdro- 6- okso- lH- T1. 41- oksazinor3. 4- alT21benzazepin- 4- karboksylsvre» trifluoracetat

Bland 2,0 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2(S)-(dietylamino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,-7,8,12b-oktahydro-6-okso-lH-[1,4]-oksazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester, 0,5 ml anisol og 6 ml metylenklorid. Anbring under en nitrogenatmosfære og avkjøl til -50°C. Tilsett 3,0 ml trifluoreddiksyre i løpet av 1 minutt og tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer under omrøring. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, triturer med heksan og metylenklorid og tørk under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 14

T4S- r4a- 7a( R*). 12bB11- 7- T( l- okso- 2( S)-( dietvlamino)- acetyl-tio- 3- fenylpropyl) aminol- 1. 2. 3. 4. 6. 7. 8. 12b- heksahydro- 6- okso-1H- Tl, 41- tiazinoT3. 4- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre» trifluoracetat

Reaksjonsskjema A, trinne: r4S- r4a- 7a( R*). 12bBl1- 7-[( 1- ok-so- 2( S )-( dietvlamino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2. 3. 4,-6. 7. 8. 12b- oktahydro- 6- okso- lH- ri. 41- tiazinoT3. 4- alT21benzazepin- 4- karboksylsyre. difenylmetylester

Suspender natriumhydrid (175 mg av en 60% suspensjon, 4,0 mmol) i 4 ml vannfritt dimetylformamid og anbring under en nitrogenatmosfære. Boble hydrogensulfidgass inn i suspensjonen inntil oppløsning finner sted. Tilsett 4,0 mmol trifenylmetyl-dietylamintiolacetat og oppvarm forsiktig i 1,5 timer mens nitrogen bobles gjennom løsningen for å lette fjerning av overskudd av hydrogensulfidgass. Tilsett 2,0 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(R)-brom-3-fenylpropyl)amino]-1,2,-3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-lH-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og omrør i 2 timer. Hell over i vann, ekstraher i etylacetat, vask med saltvann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved kromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.

Reaksjonsskjema A. trinn d: r4S- r4g- 7a( R*). 12bB11- 7- T( l- ok-so- 2 ( S)- dietvlamino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2. 3. 4.-6. 7. 8. 12b- oktahydro- 6- okso- 1H- I" 1. 4 ]- tiazino f 3. 4- alT 21benzazepin- 4- karboksvlsyre» trifluoracetat

Bland 2,0 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2( S)-(dietylamino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,-7,8,12b-oktahydro-6-okso-1H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karboksyl syre, di f enylmetylester, 0,5 ml anisol og 6 ml metylenklorid. Anbring under en nitrogenatmosfære og avkjøl til -50°C. Tilsett 3,0 ml trifluoreddiksyre i løpet av 1 minutt og tillat blandingen å oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2 timer under omrøring. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, triturer med heksan og metylenklorid og tørk under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 15

r4S- r4g- 7a( R*). 12bBl1- 7- T( 1- okso- 2( S)-( 4- metvl- l, 4- pipera-zino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1. 2, 3. 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, 1- alr21benzazepin- 4- karboksvlsyre* trifluoracetat

Reaksjonsskjema C, trinn d: T4S- r4a- 7a( R*). 12bBl1- 7- r( 1- ok-so- 2( S)-( 4- metyl- l. 4- piperazino)- acetyltio- 3- fenylpropyl)-amino1- 1, 2, 3, 4. 6, 7. 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyrido T 2, 1- a1T 21benzazepin- 4- karboksylsyre, difenylmetylester

Oppløs 5,0 ml (45,09 mmol) N-metylpiperazin i dietyleter i en korket kolbe, og behandle med 3,012 g (18,036 mmol) bart etylbromacetat. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur over natten, filtrer og vask filterkaken med dietyleter. Kombiner de organiske filtrater og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av en lysegul olje. Ta opp i 60 ml vann og oppvarm til 95°C i 4 timer, tillat blandingen å avkjøles til romtemperatur og omrør over natten. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og oppløs residuet i acetonitril og fordamp løsnings-midlet i vakuum (2 ganger) for azeotropt å fjerne restvann. Oppløs i en minimal mengde metanol, fortynn med dietyleter og anbring i fryser. Isoler krystallene som dannes ved dekanter-ing av supernatanten, og vask med dietyleter. Det erholdes to ytterligere masser av krystaller fra modervæsken, under dannelse av 4-metylpiperazin-l-eddiksyre (2,345 g, 82%); sm.p. 158-160°C (lit 159,5-161°C), <X>H NMR (D20) 6 3,98 (s, 2), 3,81-3,32 (m, 8), 2,89 (s, 3).

Suspender 4,9 mmol 4-metylpiperazin-l-eddiksyre i

40 ml avgasset dimetylformamid og tilsett 0,477 g (2,94 mmol) karbonyldiimidazol. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 1,5 timer. Tilsett en løsning av 2,45 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,-3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester i avgasset tetrahydrofuran og omrør ved romtemperatur over natten. Fortynn med etylacetat, Vask 2 ganger med vann og saltvann, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (90%). <X>H NMR (CDC13) 6 7,41, (d, 1, J=6,7 Hz), 7,33-6,92 (m, 17), 6,61 (m, 1), 6,27 (s, 1), 5,56 (kvint, 1, J=6,3 Hz), 5,37 (m, 2), 4,29 (t, 1, J=7,6 Hz), 3,41-3,22 (m, 4), 3,02 (dd, 1, J=7,8, 13,8 Hz), 2,66-2,34 (m, 10), 2,32 (s, 3), 2,03-1,66 (m, 6), <13>C NMR (CDCI3) 6 171,67, 169,76, 169,68, 158,79, 141,38, 139,92, 139,77, 139,71, 139,01, 136,48, 135,38, 130,75, 130,21, 129,00, 128,25, 128,16, 127,76, 127,71, 127,31, 126,94, 126,86, 126,80, 125,35, 124,63, 124,12, 123,78, 123,02, 122,14, 114,00, 78,22, 55,20, 53,40, 51,05, 51,02, 49,95, 48,43, 36,79, 35,74, 33,41, 25,02, 24,91, 17,12; MS (CI/CH4) m/z 745 [M<+>+H, basetopp], 605, 572, 405, 203, 187, 175, 159, 113.

Reaksjonsskjema A. trinn d: T4S- r4a- 7a( R*). 12bB11- 7- T( 1- ok-so- 2( S)-( 4- metvl- l, 4- piperazino)- acetyltio- 3- fenylpropyl)-aminol- 1. 2. 3, 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, 1- alT21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Oppløs 500 mg (0,690 mmol) [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-(4-metyl-l,4-piperazino)-acetyltio-3-fenylpro-pyl )amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]-benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og 0,5 ml anisol i 15 ml metylenklorid. Tilsett 1,0 ml trifluoreddiksyre og omrør ved romtemperatur i 2 timer. Fordamp de flyktige bestanddeler under en strøm av nitrogen ved ca. 35°C. Oppløs residuet i metylenklorid og fordamp igjen på samme måte. Ta opp materialet i metylenklorid og fortynn med ca. 4 volumer dietyleter. Tillat det resulterende bunnfall å avleires over natten, dekanter supernatanten og vask det faste materialet 4 ganger med dietyleter, og dekanter supernatanten hver gang. Tørk først i luft og deretter under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen, (382 mg, 69%).

<*>H NMR (CDC13) 6 7,56 (d, 1, J=8,6 Hz), 7,37-6,98 (m, 7), 5,51 (m, 1), 5,38 (m, 1), 5,04 (m, 1), 4,33 (t, 1, J=8,4 Hz), 3,55 (dd, 1, J=6,2, 16,9 Hz), 3,49-3,25 (m, 3), 3,02 (dd, 1, J=9,3, 13,8 Hz), 2,94-2,79 (m, 8), 2,67 (s, 3), 2,59-2,30 (m, 2), 2,01-1,70 (m, 6); <13>C NMR (CDC13) 6 196,49, 173,44, 171,94, 170,13, 136,88, 136,28, 135,72, 130,51, 129,33, 129,18, 128,53, 128,46, 127,52, 127,17, 125,82, 125,14, 64,56, 53,07, 51,90, 51,31, 49,54, 49,49, 48,87, 48,18, 43,26, 36,67, 36,32, 25,18, 25,13, 17,13; <19>F NMR (CDC13) 6 -76,1; MS (CI/CHJ m/z 579 [M<+>+H], 517, 439, 406, 377, 343, 296, 257, 199, 187, 175, 159 (basetopp), 115.

Analyse beregnet for C31H38N405S-CF3C02H:

Eksempel 16

r4S- r4a- 7a( R*), 12bBl1- 7-[( 1- okso- 2( S)-( 1- imidazolino)- acetyl-tio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3. 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, 1- alT21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Reaksjonsskjema C, trinn d: T4S- f4a- 7a( R*). 12bBl1- 7- T( 1- ok-so- 2( S)-( 1- imidazolino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3,-4, 6. 7. 8, 12b- oktahvdro- 6- oksopyridor2, 1- al r21benzazepin- 4- karboksvlsyre. difenylmetylester

Oppløs 1 ekvivalent t-butylbromacetat i tetrahydrofuran og tilsett 2,2 ekvivalenter imidazol. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2 timer, filtrer og vask filterkaken med etylacetat. Kombiner de organiske filtrater og vask 2 ganger med mettet natriumbikarbonat, 2 ganger med vann og saltvann. Tørk (Na2S04), filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Ta opp det oljeaktige residuum i etylacetat, avkjøl på is og boble hydrogenkloridgass inn i løsningen. Omrør ved romtemperatur over natten, avkjøl og filtrer under dannelse av 1-imidazolineddiksyrehydrokloridsalt (57%); sm.p. 195-205°C

(spaltn.) (lit 193-195°C, EtOH); <X>H NMR (D20) 6 8,66 (s, 1), 7,37 (d, 2, J=3,9 Hz), 4,99 (s,2).

Suspender 4,9 mmol 1-imidazolineddiksyrehydroklorid-salt i 40 ml avgasset dimetylformamid og tilsett 0,477 g (2,94 mmol) karbonyldiimidazol. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 1,5 timer. Tilsett en løsning av 2,45 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2, l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester i avgasset tetrahydrofuran og omrør ved romtemperatur over natten. Fortynn med etylacetat, vask 2 ganger med vann og saltvann, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (99%).

<X>H NMR (CDC13) 6 7,52 (s, 1), 7,42 (d, 1, J=8,l Hz), 7,34-6,91 (m, 19), 6,66 (m, 1), 6,32 (s, 1), 5,54 (kvint, 1, J=6,9 Hz), 5,36 (m, 2), 4,82 (s, 2, 4,37 (t, 1, J=8,4 Hz), 3,38-3,28 (m, 2), 3,03 (dd, 1, J=8,9, 13,8 Hz), 2,54 (dd, 1, J=13,l, 16,9 Hz), 2,97-2,86 (m, 2), 2,03-1,68 (m, 5);13C NMR (CDC13) 6 193,80, 171,56, 169,55, 168,35, 139,88, 139,01, 138,23, 136,80, 136,35, 135,31, 130,76, 130,18, 129,23, 128,51, 128,31, 128,25, 127,82, 127,77, 127,43, 127,15, 126,99, 126,84, 125,51, 124,69, 120,21, 78,26, 55,23, 51,16, 51,08, 49,08, 48,58, 37,05, 36,54, 25,02, 24,94, 17,13; MS (CI/CH4) m/z 713 [M<+>+H], 605, 545, 501, 437, 406, 393, 359, 257, 217, 184, 167 (basetopp), 155, 127.

Reaksjonsskjema A, trinn d: T4S- r4a- 7a( R*). 12bB11- 7- T( 1- ok-so- 2( S)-( 1- imidazolino)- acetvltio- 3- fenylpropyl) amino]- 1, 2.-3, 4. 6. 7. 8. 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, 1- al r21benzazepin- 4-karboksylsyre» trifluoracetat

Oppløs 685 mg (0,962 mmol) [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[ (l-okso-2(S)-(1-imidazolino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2, l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og 0,5 ml anisol i 15 ml metylenklorid. Tilsett 1,0 ml trifluoreddiksyre og omrør ved romtemperatur i 2 timer. Fordamp de flyktige bestanddeler under en strøm av nitrogen ved ca. 35°C. Oppløs residuet i metylenklorid og fordamp igjen på samme måte. Ta opp materialet i metylenklorid og fortynn med ca. 4 volumer dietyleter. Tillat det resulterende bunnfall å avleires over natten, dekanter supernatanten og vask det faste materialet 4 ganger med dietyleter og dekanter supernatanten hver gang. Tørk først i luft og deretter under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, (518 mg, 82%).

<*>H NMR (CDCI3) 6 8,67 (br s, 1), 7,59 (br s, 1), 7,33-6,99 (m, 10), 5,55 (m, 1), 5,38 (m, 1), 5,11 (br d, 1, J=18,4 Hz), 4,99 (br d, 1, J=18,4 Hz), 4,94 (m, 1), 4,47 (br t, 1, J=8,l Hz), 3,44-3,30 (m, 2), 3,06 (br dd, 1, J=10,8, 14,5 Hz), 2,81 (m, 1), 2,49 (m, 1), 2,28 (m, 1), 2,01-1,68 (m, 5); <13>C NMR (CDC13) 6 198,44, 172,87, 171,71, 169,62, 137,50, 136,78, 136,20, 130,40, 129,21, 128,43, 127,28, 126,94, 125,68, 125,18, 65,60, 53,49, 52,12, 51,43, 49,74, 48,80, 47,65, 43,06, 36,71, 36,69, 25,34, 17,34; 19F NMR (CDC13) 6 -75,9; MS (CI/CH4) m/z 547 [M<+>+H], 529, 485, 449, 439, 421, 405, 377, 376, 343, 301, 274, 239, 227, 167, 155, 127, 115 (basetopp).

Eksempel 17

T4S- r4g- 7a( R*). 12bB11- 7- T( l- okso- 2( S)-( 4- dimetylaminobutyrvl-tio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, 1- alr21benzazepin- 4- karboksvlsyre«trifluoracetat

Suspender 4,9 mmol 4-dimetylaminosmørsyre i 40 ml avgasset dimetylformamid og tilsett 0,477 g (2,94 mmol) karbonyldiimidazol. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 1,5 timer. Tilsett en løsning av 2,45 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12b B]]-7-[(1-okso-2(S)-tio-3-fen<y>l<p>rop<y>l)amino]-1,2,3,4,6,7,-8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester i avgasset tetrahydrofuran og omrør ved romtemperatur over natten. Fortynn med etylacetat, vask 2 ganger med vann og saltvann, tørk (MgS04) og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum. Rens ved silikagelkromatografi (heksan:-etylacetat/1:1 til 3:7) under dannelse av tittelforbindelsen (60%).

IR (KBr) 3384, 3062, 3030, 2942, 2868, 1735, 1680, 1651, 1495, 1483, 1421, 1199, 1185, 1154, 748 cm"<1>; <X>H NMR (CDC13) 6 7,44, (d, 1, J=6,3 Hz), 7,15-7,36 (m, 12), 6,87-7,13 (m, 6), 6,62 (m, 1), 6,28 (s, 1), 5,57 (m, 1), 5,31-5,43 (m, 2), 4,38 (t, 1, J=7,5 Hz), 3,29-3,44 (m, 2), 3,05 (dd, 1, J=10,5, 14,1 Hz), 2,65 (t, 2, J=7,8 Hz), 2,54 (dd, 1, J=12, 18 Hz), 2,43 (m, 2), 2,29 (t, 2, J=7,2 Hz), 2,21 (s, 6), 1,63-2,02 (m, 6); <13>C NMR (CDC13) 6 197,9, 171,6, 169,7, 169,4, 140,0, 139,1, 137,5, 136,6, 135,4, 130,8, 129,3, 128,4, 128,3, 128,2, 127,8, 127,7, 127.4, 127,0, 126,9, 125,4, 124,7, 78,2, 58,2, 51,1, 51,0, 48,5, 48,0, 45,1, 41,7, 36,9, 36,5, 25,0, 24,9, 23,2, 17,1; MS (FAB) m/z 718 [M<+>+H], 267, 167; HRMS beregnet for C43H48N305S [M<+>+H]: 718,3315, funnet: 718,3317.

Reaksjonsskjema A. trinn d: r4S- r4a- 7a( R*). 12bBl1- 7- T( 1- ok-so- 2 ( S)-( 4- dimetvlaminobutvryltio)- acetyltio- 3- fenylpropyl)-aminol- 1. 2, 3. 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, 1- alT21benzazepin- 4- karboksylsyre, trifluoracetatsalt

Oppløs 1,86 mmol) [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2( S)-(4-dimetylaminobutyryltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,-6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2, l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og 1,5 ml anisol (overskudd) i 20 ml metylenklorid og tilsett 3 ml trifluoreddiksyre. Omrør reaksjonsblandingen i 2,5 timer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og triturer 4 ganger med heksan. Ta opp residuet i en minimal mengde metylenklorid og utfell 3 ganger fra heksan under dannelse av tittelforbindelsen (79%).

IR (KBr) 3394, 3061, 3030, 2951, 1731, 1678, 1651, 1495, 1441, 1199, 1141 cm"<1>;XH NMR (CDC13) 6 10,68 (br s, 1), 7,59 (m, 1), 6,89-7,60 (m, 9), 5,58 (m, 1), 5,42 (m, 1), 5,02 (s, 1), 4,39 (m, 1), 3,26-3,67 (m, 2), 2,88-3,22 (m, 3), 2,20-2,88 (m, 11), 1,54-2,19 (m, 6); <19>F NMR (CDC13) 6 -76,2; <13>C NMR (CDC13) 6 197,2, 173,1, 172,0, 169,5, 137,2, 136,4, 130,5, 129,3, 128,5, 127.5, 127,1, 125,8, 125,1, 56,3, 51,9, 51,2, 48,8, 48,2, 43,0, 42,6, 39,8, 36,4, 36,1, 25,3, 25,2, 19,8, 17,1; MS (FAB) m/z 552 [M++H] .

Eksempel 18

C4S- r4a- 7a( R*). 12bB1l-7-f( l- okso- 2( S) - ( 1- pvrrolidino)- acetyl-tio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3, 4, 6, 7. 8. 12b- oktahydrc— 6- oksopyridor2. 1- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Reaksjonsskjema C. trinn d: T4S- r4a- 7a( R*). 12bB11- 7- T( l- ok-so- 2 ( S) - ( 1- pyrrolidino)- acetvltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3.-4. 6, 7. 8. 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, 1- alr21benzazepin- 4- kar-boksylsvre. difenylmetylester

Oppløs 1 ekvivalent t-butylbromacetat i tetrahydrofuran og tilsett 2,2 ekvivalenter pyrrolidin via en sprøyte.

Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2 timer, filtrer og vask filterkaken med etylacetat. Kombiner de organiske filtrater og vask 2 ganger med mettet natriumbikarbonat, 2 ganger med vann og saltvann. Tørk (Na2S04), filtrer og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum. Ta opp det oljeaktige residuum i etylacetat, avkjøl på is og boble hydrogenkloridgass inn i løsnin-gen. Omrør ved romtemperatur over natten, avkjøl og filtrer under dannelse av 1-pyrrolidineddiksyre (86%); sm.p. 188-190°C;

<*>H NMR (D20) 6 3,93 (s, 2), 3,50-3,64 (m, 2), 2,97-3,04 (m, 2), 1,74-2,03 (m, 4).

Suspender 4,9 mmol 1-pyrrolidineddiksyre i 40 ml avgasset dimetylformamid og tilsett 0,477 g (2,94 mmol) karbonyldiimidazol. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 1,5 timer. Tilsett en løsning av 2,45 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,-8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester i avgasset tetrahydrofuran og omrør ved romtemperatur over natten. Fortynn med etylacetat, vask 2 ganger med vann og saltvann, tørk (MgS04) og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (60%).

<*>H NMR (CDC13) 6 7,42, (d, 1, J=7,5 Hz), 7,16-7,38 (m, 12), 6,90-7,12 (m, 6), 6,59 (m, 1), 6,26 (s, 1), 5,56 (m, 1), 5,32-5,42 (m, 2), 4,31 (t, 1, J=7,5 Hz), 3,28-3,45 (m, 4), 3,03 (dd, 1, J=7,5, 12 Hz), 3,60-3,76 (m, 4), 2,32-2,69 (m, 9), 1,57-2,02 (m, 10).

Reaksjonsskjema A. trinn d: T4S- r4a- 7a( R*). 12bB11- 7-\( 1- ok-so- 2( S)-( 1- pyrrolidino)- acetyltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2. 3,-4, 6. 7. 8. 12b- oktahvdro- 6- oksopyridor2. 1- al T21benzazepin- 4- karboksylsyre. trifluoracetatsalt

Oppløs 1,86 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2(S)-(1-pyrrolidino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,-4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2, l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og 1,5 ml anisol (overskudd) i 20 ml metylenklorid, avkjøl til -50°C og tilsett 3 ml trifluoreddiksyre. Omrør reaksjonsblandingen ved -50°C i 2,5 timer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og triturer 4 ganger med heksan. Ta opp residuet i en minimal mengde metylenklorid og utfell 3 ganger fra heksan under dannelse av tittelforbindelsen (86%).

<*>H NMR (CDCI3) 6 7,85 (d, 1, J=7,5 Hz), 6,87-7,39 (m, 9), 5,65-5,80 (m, 1), 5,38-5,49 (m, 1), 4,98-5,11 (m, 1), 4,63 (dd, 1, J=7,5, 9 Hz), 3,95-4,11 (m, 2), 3,29-3,48 (m, 4), 2,76-3,11 (m, 4), 2,23-2,54 (m, 2), 1,59-2,09 (m, 8); <19>F NMR (CDC13) 6 -76,1; <13>C NMR (CDC13) 6 190,5, 172,8, 172,1, 168,6, 136,6, 136,5, 135,7, 130,6, 129,4, 128,5, 127,3, 127,2, 125,7, 125,0, 55,9, 51,5, 51,1, 49,5, 48,8, 37,2, 36,6, 25,4, 25,2, 17,2; MS (FAB) m/z 550 [M++H] .

Eksempel 19

r4S- r4a- 7a( R*). 12bBl1- 7- f( l- okso- 2( S)- 3- pvridinylacetyltio- 3-fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3, 4, 6. 7. 8. 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, 1- alf2lbenzazepin- 4- karboksylsyre»trifluoracetat

Suspender 1,20 g (1,98 mmol) [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og 0,244 g (1,98 mmol) nikotinsyre i 50 ml metylenklorid. Tilsett 0,418 g (2,18 mmol) EDCI. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur over natten. Fortynn med metylenklorid, vask med mettet natriumbikarbonat, vann, 0,5M saltsyre, vann og saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsnings-midlet i vakuum. Rens ved silikagelkromatografi (etylacetat) under dannelse av tittelforbindelsen som et glassaktig, fast materiale (0,93 g, 63%).

IR (KBr) 3430, 3062, 3031, 2943, 1736, 1656, 1584, 1495, 1438, 1419, 1219, 1155, 912 cm"<1>; <*>H NMR (CDC13) 6 9,21 (d, 1, J=l,8 Hz), 8,82 (dd, 1, J=l,8, 5,1 Hz), 8,23 (m, 1), 7,55 (d, 1, J=6,6 Hz), 7,42 (m, 1), 7,20-7,37 (m, 12), 6,83-7,20 (m, 6), 6,57 (m, 1), 6,24 (s, 1), 5,59 (m, 1), 5,32-5,43 (m, 2), 4,63 (t, 1, J=7,8 Hz), 3,46 (dd, 1, J=7,8, 14,4 Hz), 3,38 (dd, 1, J=6,3, 18 Hz), 3,18 (dd, 1, J=7,8, 14,4 Hz), 2,35-2,63 (m, 3), 1,59-2,07 (m, 4); <13>C NMR (CDC13) 6 189,8, 171,8, 170,0, 169,4, 154,5, 148,9, 140,1, 139,2, 137,5, 136,7, 135,5, 135,0, 132,1, 131,0, 129,5, 128,7, 128,5, 128,4, 1:27,9, 127,8, 127,6, 127,2, 127,1, 127,0, 125,6, 124,9, 123,8, 78,3, 51,0, 50,9, 48,5, 48,1, 36,8, 36,2, 24,8, 16,9; MS (CI, 70eV), m/z 710 [M<+>+H], 542, 498, 167, 140, 106; HRMS beregnet for C43H40N305S: 710,2689, funnet: 710,2680.

Reaksjonsskjema A. trinn d: T4S- r4a- 7a( R*). 12bBl1- 7-\( 1- ok-so- 2( S)- 3- pyridinylacetvltio- 3- fenylpropyl) aminol- 1. 2, 3. 4. 6,-7. 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2. 1- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Oppløs 1,86 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2( S)-3-pyridinylacetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,-12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og 1,5 ml anisol (overskudd) i 20 ml metylenklorid og tilsett 3 ml trifluoreddiksyre. Omrør reaksjonsblandingen i 2,5 timer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og triturer 4 ganger med heksan. Ta opp residuet i en minimal mengde metylenklorid og utfell 3 ganger fra heksan under dannelse av tittelforbindelsen (96%).

IR (KBr) 3394, 3064, 3033, 2950, 1729, 1669, 1517, 1496, 1444, 1190 cm"<1>; <X>H NMR (CDC13) 6 9,14 (s, 1), 8,87 (dd, 1, J=l,2, 4,5 Hz), 8,51 (d, 1, J=3,9 Hz), 7,73 (m, 2), 6,79-7,46 (m, 9), 5,63 (m, 1), 5,43 (m, 1), 5,15 (m, 1), 4,66 (t, 1, J=7,5 Hz), 3,33-3,58 (m, 2), 3,17 (dd, 1, J=8,4, 14,1 Hz), 2,73-2,91 (m, 1), 2,24-2,58 (m, 1), 1,64-2,08 (m, 4); <19>F NMR (CDC13) 6 -76,9; <13>C NMR (CDC13) 6 187,6, 173,9, 171,9, 169,2, 149,3, 144,5, 139,0, 136,6, 136,3, 135,3, 133,6, 130,5, 129,2, 128,6, 127,4, 127,3, 125,6, 125,5, 124,9, 51,1, 51,0, 49,2, 48,8, 36,9, 36,5, 25,0, 24,9, 17,1; MS (FAB) m/z 544 [M<+>+H], 498; HRMS beregnet for C30H30N3O5S [M++H] : 544,1906, funnet: 544,1889.

Eksempel 20

r 4S- f 4g- 7g( R* ). 12bB11 - 7- 1" ( l- okso- 2 ( S ) - 3- dimetvlaminobenzovl-tio- 3- fenylpropyl) amino1- 1. 2. 3. 4, 6, 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, 1- alf2lbenzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Reaksjonsskjema C. trinn d: T4S- r4g- 7a( R* ). 12bBl " I - 7- 1" ( l- ok-so- 2 ( S)- 3- dimetvlaminobenzoyltio- 3- fenylpropyl) amino1- 1. 2. 3.-4. 6. 7. 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2, 1- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre. difenylmetylester

Oppløs 0,451 g (2,73 mmol) 3-dimetylaminobenzosyre og 0,38 ml trietylamin i 50 ml metylenklorid og avkjøl til -20°C. Tilsett 0,773 g (2,73 mmol) 2-fluor-l-metylpyridinium-p-tol-uensulfonat. Omrør reaksjonsblandingen ved -20°C i 1 time, tilsett 1,5 g (2,48 mmol) fast [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2(S)-tio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og 0,38 ml (2,73 mmol) trietylamin. Fjern kjøle-badet og omrør ved romtemperatur i 2,5 timer, fortynn med metylenklorid, vask 2 ganger med vann og saltvann. Tørk (MgS04), fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silikagelkromatografi (heksan/etylacetat: 7:3 til 6,5:3,5) under dannelse av tittelforbindelsen, (1,38 g, 70%).

IR (CHC13) 3385, 3067, 3034, 3011, 2949, 1734, 1655, 1601, 1497, 1437, 1356, 1198, 1157, 922 cm"<1>; <X>H NMR (CDC13) 6 7,58 (d, 1, J=9 Hz), 6,85-7,42 (m, 18), 6,48 (d, 1, J==12 Hz), 6,19

(s, 1), 5,58 (m, 1), 5,37 (m, 2), 4,59 (t, 1, J=7,5 Hz), 3,45 (dd, 1, 3=9, 15 Hz), 3,34 (dd, 1, 3=6, 16,5 Hz), 3,15 (dd, 1, J=7,5, 13,5 Hz), 2,98 (s, 6), 2,35-2,49 (m, 3), 1,63-2,02 (m, 4); 13C NMR (CDC13) 6 191,5, 171,5, 169,8, 169,7, 150,5, 140,0, 139,0, 137,8, 137,1, 136,7, 135,3, 130,8, 129,3, 129,2, 128,4, 128,3, 128,2, 127,7, 127,6, 127,3, 126,9, 126,8, 125,3, 124,6, 117,5, 115,6, 110,4, 78,4, 51,0, 50,9, 48,5, 47,6, 40,4, 36,8, 36,2, 25,0, 17,1; MS (FAB) m/z 752 [M<+>+H], 587, 167.

Anal. beregnet for C46H45N305S* 0,3H20:

Reaksjonsskjema A, trinn d: r4S- r4a- 7a( R*), 12bBl1- 7- f( 1- ok-so- 2( S)- 3- dimetylaminobenzoyltio- 3- fenylpropyl) amino1- 1, 2, 3,-4. 6. 7. 8. 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2. 1- alr21benzazepin- 4- karboksylsyre» trifluoracetat

Oppløs 1,86 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(1-okso-2(S)-3-dimetylaminobenzoyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,-7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og 1,5 ml anisol (overskudd) i 20 ml metylenklorid og tilsett 3 ml trifluoreddiksyre. Omrør reaksjonsblandingen i 2,5 timer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og triturer 4 ganger med heksan. Ta opp residuet i en minimal mengde metylenklorid og utfell 3 ganger fra heksan under dannelse av tittelforbindelsen (94%).

IR (CDC13) 3374, 3065, 3032, 2953, 1780, 1759, 1721, 1657, 1601, 1497, 1441, 1233, 1169 cm"<1>; <X>H NMR (CDC13) 6 7,71-7,83 (m, 2), 7,66 (d, 1, J=6,6 Hz), 7,42-7,59 (m, 2), 7,17-7,40 (m, 5) , 6,85-7,17 (m, 4), 5,63 (m, 1), 5,41 (m, 1), 5,12 (m, 1),

4,57 (t, 1, J=7,5 Hz), 3,35-3,55 (m, 2), 3,17 (m, 1), 3,09 (s, 6) , 2,74 (dd, 1, J=12,9, 17,1 Hz), 2,21-2,55 (m, 2), 1,62-2,05 (m, 4); <19>F NMR (CDC13) 6 -76,18; <13>C NMR (CDC13) 6 190,2, 173,9, 171,9, 169,8, 146,3, 137,8, 137,1, 136,4, 135,3, 130,6, 130,5, 129,3, 128,6, 127,4, 127,1, 125,6, 124,9, 124,1, 123,4, 115,7, 51,0, 48,7, 48,5, 44,2, 36,8, 36,5, 25,1, 25,0, 17,1; MS (CI,

70eV) m/z 586 [M<+>+H], 182, 166.

Eksempel 21

Reaksjonsskjema C. trinn d og reaksjonsskjema A, trinn d: f 4S- r 4a- 7tt( R*). 12bBl1- 7- f( l- okso- 2( S)-( 2- pvrrolidino)- acetvl-tio- 3- fenylpropyl) aminol- 1, 2, 3, 4. 6. 7, 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyridor2. 1- alT21benzazepin- 4- karboksylsyre* trifluoracetat

Suspender 4,9 mmol N-t-butyloksykarbonylprolin i

40 ml avgasset dimetylformamid og tilsett 0,477 g (2,94 mmol) karbonyldiimidazol. Omrør reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 1,5 timer. Tilsett en løsning av 2,45 mmol [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,-3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester i avgasset tetrahydrofuran og omrør ved romtemperatur over natten. Fortynn med etylacetat, vask 2 ganger med vann og saltvann, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av [4S-[4a-7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(S) -(2-(1-t-butyloksykarbonyl)pyrrolidino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester (65%).

<X>H NMR (CDC13) 6 7,16-7,46 (m, 10), 6,89 (m, 10), 6,56-6,68 (m, 1), 6,24-6,38 (m, 1), 5,51-5,69 (m, 1), 5,33-5,47 (m, 2), 4,25-4,56 (m, 2), 3,23-3,59 (m, 4), 2,94-3,11 (m, 1), 2,51-2,71 (m, 1), 2,28-2,51 (m, 2), 2,05-2,23 (m, 1), 1,55-2,03 (m, 7), 1,38-1,52 (m, 9); MS (FAB) m/z 802 [M<+>+H], 746, 702, 605, 167, 113.

Oppløs 1,86 mmol [4S- [4a-7a (R*) , 12bj3] ] -7-[ (1-okso-2(S)-(2-(l-t-butyloksykarbonyl)pyrrolidino)-acetyltio-3-fenyl-propyl) amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre, difenylmetylester og 1,5 ml anisol (overskudd) i 20 ml metylenklorid, avkjøl til -50°C og tilsett 3 ml trifluoreddiksyre. Omrør reaksjonsblandingen ved -50°C i 2,5 timer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og triturer 4 ganger med heksan. Ta opp residuet i en minimal mengde metylenklorid og utfell 3 ganger fra heksan under dannelse av tittelforbindelsen (73%).

<:>H NMR (CDC13) 57,59-7,69 (m, 1), 6,90-7,40 (m, 9), 5,63-5,69 (m, 1), 5,38-5,51 (m, 1), 5,08-5,19 (ra, 1), 4,55-4,68 (m, 1), 4,36-4,48 (m, 1), 3,22-3,49 (m, 2), 3,01-3,15 (m, 1), 2,34-2,95 (m, 5), 1,65-2,16 (m, 8); 19F NMR (CDC13) 5 -76,0; 13C NMR (CDCI3) o" 195,5, 173,0, 172,3, 168,8, 136,7, 136,6, 136,0, 130,6, 129,3, 128,6, 127,2, 127,1, 125,8, 125,3, 65,9, 51,7, 51,1, 48,4, 48,2, 45,5, 36,4, 35,9, 28,8, 25,5, 25,3, 23,2, 17,3; MS (FAB) m/z 536 [M<+>+H].

En metode for inhibering av enkefalinase i en pasient med behov for det omfatter administrering til angitte pasient av en effektiv enkefalinaseinhiberende mengde av en forbindelse av formel (I).

Som anvendt her, angir uttrykket "pasient" varm-blodige dyr eller pattedyr, innbefattende mus, rotter og men-nesker. En pasient har behov for behandling for å inhibere enkefalinase når pasienten lider av akutt eller kronisk smerte og har behov for en endorfin- eller enkefalin-formidlet, analgetisk effekt. I tillegg har en pasient behov for behandling for å inhibere enkefalinase når pasienten lider av en sykdomstilstand karakterisert ved unormaliteter i væske, elektrolytt, blodtrykk, intraokulart trykk, renin eller aldosteronhomøo-stase, slik som, men ikke begrenset til, hypertensjon, nyresykdommer, hyperaldosteronemi, hjertehypertrofi, glaukom og kongestiv hjertesvikt. I disse tilfeller har pasienten behov for en ANP-formidlet diuretisk, natriuretisk, hypotensiv, hypoaldosteronemisk effekt. Inhibering av enkefalinase vil tilveiebringe en endorfin- eller enkefalin-formidlet, analgetisk effekt ved inhibering av den metabolske nedbrytning av endorfiner og enkefaliner. Inhibering av enkefalinase vil tilveiebringe en ANP-formidlet diuretisk, natriuretisk, hypotensiv, hypoaldosteronemisk effekt ved inhibering av den metabolske nedbrytning av ANP. Inhibering av enkefalinase vil også potensiere endogennivåer av bradykinin.

I tillegg har en pasient god forbehandling for å inhibere enkefalinase når pasienten har behov for en antidepressiv effekt eller en reduksjon i strengheten av abstin-enssymptomer assosiert med avslutning av opiat- eller morfinadministrering.

Identifiseringen av de pasienter som har behov for behandling for å inhibere enkefalinase, hører til fagmannens kunnskap og evne. En dyktig lege innen faget kan lett identi-fisere, ved anvendelse av kliniske tester, fysikalsk eksamina-sjon og medisinsk/familiehistorie, de pasienter som har behov for en endorfin- eller enkefalin-formidlet, analgetisk effekt, eller som har behov for en ANP-formidlet, diuretisk, natriuretisk, hypotensiv eller hypoaldosteronemisk effekt.

En effektiv enkefalinaseinhiberende mengde av en forbindelse av formel (I) er en mengde som er effektiv til å inhibere enkefalinase, og således inhibere den metabolske nedbrytning av de naturlig forekommende, sirkulerende reguleringspeptider slik som endorfiner, innbefattende enkefaliner, og ANP. Vellykket behandling skal også forstås å innbefatte profylakse ved behandling av en pasient i de tilfeller slik som f.eks. i en pre-operativ prosedyre hvor en pasient vil lide av akutt eller kronisk smerte i den nærmeste fremtid.

En effektiv enkefalinaseinhiberende mengde av en forbindelse av formel (I) er en mengde som er effektiv til å inhibere enkefalinase i en pasient med behov derav, som resulterer f.eks. i endorfin- eller enkefalin-formidlet, analgetisk effekt, eller i ANP-formidlet, diuretisk, natriuretisk, hypotensiv, hypoaldosteronemisk effekt.

En effektiv enkefalinaseinhiberende dose kan lett bestemmes ved anvendelse av konvensjonelle teknikker og ved observering av resultater erholdt under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den effektive dose tas et utall av faktorer i betraktning, innbefattende, men ikke begrenset til: arten av pasient; dens størrelse, alder og generelle helse; den spesifikke sykdom som er involvert; graden av eller innbe-fattelsen eller strengheten av sykdommen; responsen av den individuelle pasient; den bestemte forbindelse som administreres ; administreringsmåte; biotilgjengelighetskarakteristik-kene for det administrerte preparat; det valgte doseregime og anvendelse av ledsagende medikamentering.

En effektiv enkefalinaseinhiberende mengde av en forbindelse av formel (I) vil generelt variere fra ca. 0,01 mil-ligram pr. kilogram kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til ca.

20 mg/kg/dag. En daglig dose på fra ca. 0,1 mg/kg til ca.

10 mg/kg foretrekkes.

I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse enn videre en metode for inhibering av ACE i en pasient med behov for det, omfattende administrering til angitte pasient av en effektiv ACE-inhiberende mengde av en forbindelse av formel (I). En pasient har behov for behandling for å inhibere ACE når pasienten lider av hypertensjon, kronisk kongestiv hjertesvikt, hyperaldosteronemi eller erkjennelsesforstyrrelser. Inhibering av ACE reduserer nivåer av angiotensin II og inhi-berer således vasopressoreffekten og de nypertensive og hyperaldosteronemiske effekter forårsaket derved. Inhibering av ACE vil også potensiere endogene nivåer av bradykinin. En effektiv ACE-inhiberende mengde av en forbindelse av formel (I) er den mengde som er effektiv til å inhibere ACE i en pasient derav, som resulterer f.eks. i en hypotensiv effekt. En effektiv ACE-inhiberende mengde og en effektiv ACE-inhiberende dose er den samme som den som er beskrevet ovenfor for en effektiv enkefalinaseinhiberende mengde og dose.

De etterfølgende data viser aktiviteten av foreliggende forbindelser for inhibering av enkefalinase og ACE.

Prosedyre: Spontant hypertensive hannrotter (SHR), 15 uker gamle, ble erholdt fra Harlon Sprague Dawley Inc., Indianapolis, Indiana. Ved tidspunktet for disse studier var dyrene tilnærmet 9 til 10 måneder gamle og hadde tidligere ikke fått noen legemiddelbehandling.

Alle dyr ble foret med en standarddiett av rottefor (0,4% natrium) og ble opprettholdt på kranvann under studiene.

Systolisk blodtrykk ble erholdt fra halene til rottene ved hjelp av en indirekte metode. Rottene ble anbrakt i individuelle pleksiglassholdere i et temperaturregulert (31,0 ±0,5 °C) kammer. En trykkmansjett ble anbrakt rundt halen til hver rotte og ført opp til basis. En fotocelletrans-duktor anbrakt i en plastblokk, ble plassert over halen like under halemansjetten. Systolisk blodtrykk ble registrert på konvensjonell måte med en Grass modell 7P8 sfygmomanometer EKG pulspreforsterker og en Grass modell 7B polygraf.

Rottene fikk tilpasse seg disse betingelser for å muliggjøre tilstrekkelig vasodilatering av halearterien og tillate en tilfredsstillende måling av systolisk blodtrykk. Etter denne justeringsperiode ble systoliske blokktrykks-målinger erholdt i 6 rotter samtidig, hvorpå utstyret ble koblet over på de neste 6 rotter. Denne sekvens ble gjentatt inntil tilfredsstillende avlesninger ble erholdt for alle dyr.

På dagen før dosering ble systolisk blodtrykk erholdt fra rottene. Dyrene ble fordelt på likt oppdelte behandlings-grupper i henhold til deres blodtrykk under anvendelse av et Rando dataprogram for å sikre en jevn fordeling.

Dyrene ble dosert med 10 mg/kg p.o. av testforbind-else, og blodtrykk ble målt som ovenfor angitt. Disse test-resultater er sammenfattet i den etterfølgende tabell hvori forandringene i blodtrykk sammenlignet med en bærerbehandlet gruppe av SHR, er statistisk signifikant (p < 0,05).

Effekt av ACE/NEP-inhibitorer, 10 mg/kg p.o. i SHR

Ved utførelse av behandlingen av en pasient kan forbindelsen av formel (I) administreres i en hvilken som helst form eller på en hvilken som helst måte som gjør forbindelsen biotilgjengelig i effektive mengder, innbefattende orale og parenterale ruter. Eksempelvis kan forbindelsen administreres oralt, subkutant, intramuskulært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rektalt og lignende. Oral administrering er generelt foretrukket. Fagmannen innen fremstilling av formulerin-ger kan lett velge den riktige form og administreringsmåte avhengig av den sykdomstilstand som skal behandles, graden av sykdommen og andre relevante omstendigheter.

Forbindelsene av formel (I) kan administreres i form av farmasøytiske preparater eller medikamenter som fremstilles ved kombinering av forbindelsene av formel (I) med farmasøyt-isk akseptable bærere eller eksipienser, hvis mengder og art bestemmes av den valgte administreringsrute og standard far-masøytisk praksis.

I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse preparater omfattende en forbindelse av formel (I) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med en eller flere inerte bærere. Disse preparater er anvendbare f.eks. som prøvestandarder, som egnede midler for fremstilling av masse-forsendelser, eller som farmasøytiske preparater. En målbar mengde av en forbindelse av formel (I) er en mengde som lett er målbar ved standard prøveprosedyrer og teknikker, som er vel kjent innen faget. Målbare mengder av en forbindelse av formel (I) vil generelt variere fra ca. 0,001% til 75% av preparatet på vektbasis. Inerte bærere kan være ethvert materiale som ikke nedbryter eller på annen måte reagerer kovalent med en forbindelse av formel (I). Eksempler på egnede inerte bærere er vann; vandige buffere slik som de som generelt er anvendbare i væskekromatografi med høy ytelse (HPLC)-analyse; organiske løsningsmidler slik som acetonitril, etylacetat, heksan og lignende; og farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.

Nærmere bestemt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater omfattende en effektiv mengde av en forbindelse av formel (I) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.

De farmasøytiske preparater eller medikamenter fremstilles på kjent måte innen det farmasøytiske fag. Bæreren eller eksipiensen kan være et fast, halvfast eller væskeformig materiale som kan tjene som en bærer eller medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienser er vel kjent innen faget. Det farmasøytiske preparat kan være tilpasset for oral eller parenteral bruk og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, stikkpiller, løsninger, suspensjoner eller lignende.

De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan være innelukket i gelatinkapsler eller presset til tabletter. For oral, terapeutisk administrering kan forbindelsene av formel (I) inkorporeres med eksipienser og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 4% av forbindelsen av formel (I), den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form, og kan hensiktsmessig være mellom 4% til ca. 70% av vekten av enheten. Mengden av aktiv bestanddel tilstedeværende i preparater er slik at en enhetsdoseringsform egnet for administrering vil bli erholdt.

Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde én eller flere av følgende adjuvanser: bindemidler, slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummi-tragant eller gelatin; eksipienser, slik som stivelse eller laktose, oppbrytende midler, slik som alginsyre, "Primogel", maisstivelse og lignende; smøremidler, slik som magnesium-stearat eller "Sterotex"; glidemidler, slik som kolloidalt silisiumdioksid; og søtningsmidler, slik som sukrose eller gelatin, kan tilsettes, eller smaksgivende midler, slik som

peppermynte, metylsalisylat eller appelsinsmak. Når doserings-enhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av den ovenfor angitte type, inneholde en væskeformig bærer, slik som polyetylenglykol eller en fettolje. Andre doseringsenhets-former kan inneholde andre forskjellige materialer som modi-fiserer den fysikalske form av doseringsenheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med suk-ker, skjellakk eller andre enteriske belegningsmidler. En sirup kan, i tillegg til den aktive bestanddel, inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksgivende midler. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige preparater, skal være far-masøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder.

For parenteral administrering kan forbindelsene av formel (I) inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse

preparater skal inneholde minst 0,1% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, men kan varieres til å være mellom 0,1 og 50% av vekten derav. Mengden av den aktive bestanddel tilstedeværende i slike preparater, er slik at en egnet dose vil bli erholdt.

Løsningene eller suspensjonene kan også innbefatte én eller flere av følgende adjuvanser: sterile fortynningsmidler slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, blåste oljer, polyetylenglykoler, glyserol, propylenglykol eller andre syn-tetiske løsningsmidler; antibakterielle midler slik som ben-zylalkohol eller metylparaben; antioksidanter slik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelatinerende midler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, sitrater eller fosfater og midler for justering av toksisi-teten slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparat kan være innelukket i ampuller, engangssprøyter eller multiple doseampuller fremstilt av glass eller plast.

Som med enhver gruppe av strukturelt beslektede forbindelser som utviser en bestemt, generisk anvendelse, er visse grupper og konfigurasjoner foretrukne for forbindelsene av formel (I) i deres sluttelige anvendelse.

Forbindelsene av formel (I) hvori Bx er hydrogen eller alkoksy, er foretrukne. Forbindelsene av formel (I) hvori B2 er hydrogen eller alkoksy, er foretrukne. Forbindelser av formel (I) hvori Z er -CH2-, -0- og -S- og X er

Det skal selvsagt forstås at forbindelsene av formel (I) kan eksistere i et utall av isomeriske konfigurasjoner, innbefattende strukturelle så vel som stereoisomerer. Det skal enn videre forstås at foreliggende oppfinnelse omfatter de forbindelser av formel (I) i hver av deres forskjellige strukturelle og stereoisomeriske konfigurasjoner som individuelle isomerer og som blandinger av isomerer.

Følgende spesifikke forbindelse av formel (I) er særlig foretrukket: [4S-[4a-7a(R<*>), 12bp]]-7-[(l-okso-2(S)-(4-morfolino)-acetyl-tio-3 -f enylpropyl) amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre.

Claims

1. Forb indeIse, karakterisert ved formelen hvori R2 er hydrogen, C^-C^-alkyl, en Ar-Y-gruppe eller -CH20-C(0)C(CH3)3; Z er -CH2-, -0-, eller en binding, hvori R3 er hydrogen, Cx-C4-alkyl eller en Ar-Y-gruppe og R4 er -CF3, C^-C^-alkyl eller en Ar-Y-gruppe; m er et helt tall 0 til 5; X er valgt fra gruppen bestående av hvori R5 og R6 hver uavhengig er C1-C4-alkyl eller en Ar-Y-gruppe, hvori Ar er en fenyl- eller naftylgruppe som er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av metylendioksy, hydroksy, Cx-C4-alkoksy, fluor og brom, og n er et helt tall 0-2; n' er et helt tall 1-2; og farmasøytisk akseptable salter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atZer -CH2-,

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atZer -0-.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atZer -S-.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atZer

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atZer

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z er en binding.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er

11. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at X er

12. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at X er

13. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at X er

14. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at X er

15. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at R2 er hydrogen.

16. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R2 er hydrogen.

17. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at R2 er hydrogen.

18. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at R2 er hydrogen.

19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er [4S-[4a-7a(R<*>), 12bp]]-7-[(l-okso-2(S)- (4-morfolino)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido-[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre.

20. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter 0,001% til ca. 75% av preparatet på vektbasis av en forbindelse ifølge krav 1, i blanding eller på annen måte i assosiasjon med en inert bærer.

21. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen hvori R2 er hydrogen, Cj-^-alkyl, en Ar-Y-gruppe eller -CH20-C(0)C(CH3)3; Z er -CH2-r -O-r -S-, eller en binding, hvori R3 er hydrogen, Ci-C^-alkyl eller en Ar-Y-gruppe og R4 er -CF3, C^-C^-alkyl eller en Ar-Y-gruppe; m er et helt tall 0-5; X er valgt fra gruppen bestående av hvori R5 og R6 hver uavhengig er C^-C^-alkyl eller en Ar-Y-gruppe, hvori Ar er en fenyl- eller naftylgruppe som er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av metylendioksy, hydroksy, C^ C^ alkoksy, fluor og brom, og n er et helt tall 0-2; n' er et helt tall 1-2; og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse av formelen hvori Z og R2 er som ovenfor beskrevet, med en forbindelse av formelen Ph3C-S-C( =0)-(CH2)(n-X hvori m og X er som ovenfor beskrevet, i nærvær av en base.

22. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen hvori R2 er hydrogen, C^-C^-alkyl, en Ar-Y-gruppe eller -CH20-C(0)C(CH3)3; z er -ch2-, -o-, -s-, eller en binding, hvori R3 er hydrogen, C^-C^-alkyl eller en Ar-Y-gruppe og R4 er -CF3, C^-C^-alkyl eller en Ar-Y-gruppe; m er et helt tall 0-5; X er valgt fra gruppen bestående av hvori R5 og R6 hver uavhengig er C^-C^-alkyl eller en Ar-Y-gruppe, hvori Ar er en fenyl- eller naftylgruppe som er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av metylendioksy, hydroksy, C1-C4-alkoksy, fluor og brom, og n er et helt tall 0-2; n' er et helt tall 1-2; og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse av formelen hvori Z og R2 er som ovenfor beskrevet, med en forbindelse av formelen HO-C(=0)-(CH2)m-X hvori m og X er som ovenfor beskrevet, i nærvær av et koblingsmiddel.