KR100276029B1

KR100276029B1 - 아미노아세틸 머캅토아세틸 아미드 유도체 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR100276029B1
Application number: KR1019940702796A
Authority: KR
Inventors: 에이. 플린 게리; 제이. 크리그 로버트; 엘. 페빅 토마스; 선더 샤이암; 더블유. 슘 패트릭
Original assignee: 슈테펜엘.네스비트; 메렐 다우 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1992-02-14
Filing date: 1993-01-08
Publication date: 2000-12-15
Also published as: MX9300777A; NZ246811A; DE69317764T2; FI106717B; KR950700323A; AU3439193A; HU220596B1; FI943728A; JPH07503955A; HU9402355D0; EP0625987B1; US5529995A; ATE164593T1; DK0625987T3; NO942994L; EP0625987A1; NO311524B1; US5424425A; US5488048A; ES2117123T3

Abstract

본 발명은 엔케팔리나제 및 ACE 억제제로서 유용한 일반식(I)의 신규한 아미노아세틸머캅토 유도체에 관한 것이다.

상기식에서, 치환체들은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

[발명의 명칭]

엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 아미노아세틸머캅토아세틸아미드 유도체

[발명의 상세한 설명]

엔케팔리나제, 보다 구체적으로 엔도펩티다제-24.11은 특정 순환 조절 펩타이드의 대사 분해와 관련되는 포유동물의 체외 효소이다. 당해 효소, 즉 Zn⁺²-메탈로펩티다제는 소수성 부분의 아미노 그룹에서 세포 외의 펩타이드를 분해하여 조절전달자로서의 펩타이드를 불활성화시킴으로써 이의 활성을 나타낸다.

엔케팔리나제는 엔돌핀(예: β-엔돌핀 및 엔케팔린), 심방 나트륨이뇨성 펩타이드(ANP), 브래디키닌 및 기타 순환 조절 펩타이드를 포함하는 다양한 순환 조절 펩타이드의 대사 분해와 관련된다.

엔돌핀은 뇌의 다양한 부분에서 진정 수용체(opiate receptor)에 결합하여 통증 한계치를 상승시킴으로써 진통 효과를 제공하는 자연 발생 폴리펩타이드이다. 엔돌핀은 α-엔돌핀, β-엔돌핀, γ-엔돌핀 뿐만 아니라 엔케팔린을 포함하는 다양한 형태로 존재한다. 엔케팔린, 즉 Met-엔케팔린 및 Leu-엔케팔린은 뇌 조직, 척수 및, 위장관의 신경 말단에서 생기는 펜타펩타이드이다. 다른 엔돌핀과 마찬가지로, 엔케팔린은 뇌에서 진정 수용체에, 결합함으로써 진통 효과를 제공한다. 엔케팔리나제를 억제함으로써, 자연발생 엔돌핀 및 엔케팔린의 대사 분해를 억제하여 효능있는 엔돌핀- 또는 엔케팔린 매개된 진통 효과를 제공한다. 따라서, 엔케팔리나제의 억제는 급성 또는 만성 통증으로 고통받는 환자에게 매우 유용하다. 또한, 엔케팔리나제의 억제는 우울증치료 효과를 제공하고 진정제 또는 몰핀 투여의 종결과 관련된 금단 증후군의 중증도를 경감시키는데도 유용하다.

ANP는 혈압 뿐만 아니라 나트륨 및 수분 양의 항상성 조절과 관련되는 자연 발생 펩타이드 부류이다. ANP는 시스테인 잔기에 결합된 각종 아미노- 및 카복시-말단 서열을 갖는 17개의 아미노산의 하나 이상의 디설파이드-루핑(looping)된 서열을 공통의 구조적 특징으로 갖는 길이 약 21개 내지 약 126개의 아미노산 범위내에서 변화되는 것으로 밝혀졌다. ANP는 신장, 부신, 대동맥, 및 약 50pM 내지 약 500nM 범위의 친화도를 갖는 혈관 평활근을 포함하는 각종 조직중의 특정 결합 부위에 결합하는 것으로 밝혀졌다[참조: Needleman, Hypertension 7, 469(1985)]. 또한, ANP는 뇌의 특정 수용체에 결합하고, 가능하게는, 신경조절제 뿐만 아니라 통상적인 말초 호르몬으로서 작용하는 것으로 사료된다.

ANP의 생물학적 특성에는 효능있는 이뇨/나트륨이뇨 및 혈관확장/혈압 강하효과 뿐만 아니라 레닌 및 알도스테론 분비의 억제 효과가 포함된다[참조: deBold, Science 230, 767(1985)]. 엔케팔리나제를 억제함으로써, 자연발생 ANP의 대사 분해를 억제하여 효능있는 ANP-매개된 이뇨 효과, 나트륨이뇨 효과, 혈압 강하 효과, 부신피질호르몬 저하 효과를 제공한다. 따라서, 엔케팔리나제의 억제는 유체, 전해질, 혈압, 안내압, 레닌 또는 알도스테론 항상성의 비정상, 예를 들어, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 고혈압증, 신장질환, 과알도스테론혈증, 심장 비대, 녹내장 및 울혈성 심장 질환으로 특징지워지는 질병 상태로 고통받는 환자에 있어서 유용할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 억제제이다. ACE는 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 전환을 촉매하고 브래디키닌의 분해를 유발시키는 펩티딜 디펩티다제이다. 안지오텐신 II는 또한 부신피질에 의한 알도스테론 분비를 자극하는 혈관수축물질이다. 그러므로, ACE의 억제는 고혈압증 및 울혈성 심장질환과 같은 질병 상태로 고통받는 환자에 있어서 유용할 수 있다[참조: William W. Douglas, "Polypeptides-Angiotensin, Plasma Kinins, and Others", Chapter 27, in GOODMAN AND GILLMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 7th edition, 1985, pp. 652-3, MacMillan Publishing Co., New York, New York]. 또한, ACE 억제제는 인지 질환의 치료에도 유용한 것으로 밝혀졌다[독일연방공화국 특허원 제3901-291-A호, 1989년 8월 3일자로 공개].

브래디키닌은 매우 강력한 혈관확장제이며 모세혈관 투과성을 증가시키는 자연 발생 펩타이드를 지칭한다. 엔케팔리나제 및 ACE가 역제됨으로써 브래디키닌의 대사 분해가 억제되고, 이에 따라 순환시 브래디키닌의 양이 증가된다.

유럽 특허공보 제0 128 728호(공고일: 1984. 12. 19.)에는 안지오텐시나제 또는 엔케팔리나제 억제제로서 유용한, 몇몇 치환된 락탐 유도체가 기술되어 있다.

또한, 유럽 특허공보 제0 249 223호(공고일: 1987. 12. 16.)에는 몇몇 융합된 트리사이클릭 락탐 유도체가 기술되어 있고, 유럽 특허공보 제0 249 244호(공고일: 1987. 12. 16.)에는 몇몇 융합된 사이클릭 아제핀-2-온이 기술되어 있으며, 이 둘은 모두 최종-용도 적용과 관련된 ACE 억제에 있어서 고혈압치료제로서 유용하다.

[발명의 요약]

본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.

상기식에서, B₁및 B₂는 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; 또는 -OR_l[여기서, R_l은 C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y- 그룹(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 C₀-C₄알킬이다)이다]이거나, B₁및 B₂가 인접한 탄소원자와 결합된 경우 B₁및 B₂는 당해 인접한 탄소원자와 함께 벤젠환 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A_l, A₂및 A₃은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; 니트로; 아미노; 플루오로, 클로로, -OR₁또는 Ar-Y- 그룹이거나; A₁및 A₂가 인접한 탄소원자와 결합된 경우, A₁과 A₂는 당해 인접한 탄소원자와 함께 벤젠환 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있으며; R²는 수소, C₁-C₄알킬, Ar-Y- 그룹 또는 -CH₂O-(O)C(CH₃)₃이고; Z는 -CH₂-, -O-, -S-,또는(여기서, R₃은 수소, C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y- 그룹이고, R₄는 -CF₃, C₁-C₁₀알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다), 또는 하나의 결합이며; m은 0 내지 5의 정수이고;

(여기서, R₅및 R₆은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y- 그룹이고, n은 0내지 2의 정수이며, n'는 1또는 2의 정수이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다.

본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 엔케팔리나제의 억제를 필요로 하는 환자에서 엔케팔리나제를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물의 ACE 억제 유효량을 환자에게 투여함올 포함하여, ACE의 억제를 필요로 하는 환자에서 ACE를 억제하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 검정가능한 양의 일반식(I)의 화합물을-불활성 담체와의 혼합물로서 또는 이와 함께 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 억제 유효량의 일반식(I)의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로서 또는 이와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 명세서에 사용된 용어 "C₁-C₄알킬"은 탄소수 1 내지 4의 포화된 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌 라디칼을 지칭하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 등이 포함된다. 용어 "C₁-C₁₀알킬"은 각각 탄소수 1내지 10의 포화된 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌 라디칼을 지칭하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2,3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 2,2-디메틸-3-펜틸, 2-메틸-2-헥실, 옥틸, 4-메틸-3-헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실 등이 포함된다. 용어 "할로겐", "할로", "할라이드" 또는 "Hal"은 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다. 용어 "BOC"는 t-부틸옥시카보닐을 지칭한다. 용어 "C₁-C₄알콕시"는 탄소수 1내지 4의 포화된 직쇄 또는 측쇄 하이드로카복시 라디칼을 지칭하고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시 둥이 포함된다.

본 명세서에 사용된 용어 "Ar-Y-"는 Ar이 아릴 그룹이고 Y가 C₀-C₄알킬인 라디칼을 지칭한다. 용어 "Ar"은 비치환되거나 메틸렌디옥시, 하이드록시, C₁-C₄알콕시, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹중에서 선택된 1내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸 그룹을 지칭한다. 용어 "C₀-C₄알킬"은 탄소수 0내지 4의 포화된 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌 라디칼을 지칭하고, 결합, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 등이 포함된다. 특히, 용어 "Ar-Y-"의 범위내에는 페닐, 나프틸, 페닐메틸 또는 벤질, 페닐에틸, p-메톡시벤질, p-플루오로벤질 및 p-클로로밴질이 포함된다.

본 명세서에 사용된 표시는 입체화학적으로 표시되지 않은 비대칭 원자와의 결합을 나타낸다.

일반식(I)의 화합물은 모든 무독성, 유기산 또는 무기산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 산 금속염(예: 나트륨 모노하이드로겐 오르토포스페이트 및 황산수소칼륨)이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예에는 모노, 디 및 트리카복실산이 포함된다. 이러한 산의 예에는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산-및 설폰산(예: 메탄 설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산, 2-하이드록시에탄 설폰산 및 p-톨루엔설폰산)이 있다.

일반식(I)의 화합물은 널리 공지되어 있고 당해 분야의 숙련가에 의해 인지되어 있는 방법 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 화합물을 제조하는 일반적 합성 반응도식은 반응도식 A로 기술되어 있으며, 여기서 모든 치환체는, 달리 정의하지 않는 한, 위에서 정의한 바와 같다.

반응도식 A

(여기서, Z"는 -CH₂-, -O-, -S-, -NH- 또는 결합이고, Z'는 -NR₃'- 또는 -NC(O)R₄-이며, R₂'는 C₁-C₄알킬, Ar-Y- 그룹 또는 -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃이고, X'는

R₃"는 BOC, C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다)

단계(a)에서, 일반식(3a)의 적합한 (R)-브로모트리사이클릭 화합물은 일반식(1)의 적합한 아미노 트리사이클릭, 화합물을 일반식(2)의 적합한 (R)-브로모산 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식(1)의 적합한 아미노 트리사이클릭 화합물을 EEDQ(2-에톡시-2-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린), DCC(1,3-디사이클로헥실카보디이미드) 또는 디에틸시아노포스포네이트와 같은 커플링제의 존재하에 적합한 비양성자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드)중에서 일반식(2)의 적합한 (R)-브로모산 화합물과 반응시켜 일반식(3a)의 적합한 (R)-브로모트리사이클릭 화합물을 수득할 수 있다.

임의 단계(b)에서, Z가 NH인 일반식(3a)의 (R)-브로모트리사이클릭 화합물의 아미노 작용기를 당해 분야에 공지된 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 일반식 R₃'_(n-1)CHO의 적합한 알데히드로 환원 알킬화시켜 Z가 NR₃'(여기서, R₃'는 C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다)인 일반식(3b)의 상응하는 (R)-브로모트리사이클릭 화합물을 수득할 수 있다.

한편, Z가 NH인 일반식(3a)의 (R)-브로모트리사이클릭 화합물의 아마노 작용기를 당해 분야에 공지된 일반식 R₄CO-Cl의 적합한 아실 클로라이드 또는 일반식(R₄CO)₂-O의 적합한 무수물을 사용하여 아실화시켜 Z가 N-C(O)R₄인 일반식(3b)의 상응하는 (R)-브로모트리사이클릭 화합물을 수득할 수 있다.

단계(c)에서, 일반식(5)의 적합한 (S)-아미노아세틸티오트리사이클릭 화합물은 일반식(3a) 또는 (3b)의 적합한 (R)-브로모트리사이클릭 화합물을 염기성 조건(예: 수소화나트륨, 황화수소)하에 적합한 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드)중에서 일반식(4a) 또는 (4b)의 적합한-트리페닐메틸 아미노티올아세테이트와 반응시켜 제조할 수 있다.

단계(d)에서, 일반식(5)의 적합한 (S)-아미노아세틸티오트리사이클릭 화합물의 디페닐메틸 에스테르 작용기를 트리플루오로아세트산으로 제거하여 일반식(6)의 상응하는 (S)-아미노아세틸티오트리사이클릭 화합물을 수득할 수 있다.

(여기서, R₃"는 BOC이다)인 일반식(5)의 (S)-아미노아세틸티오트리사이클릭 화합물의 경우, BOC 보호 그룹은 또한 단계(d)에서 디페닐메틸 에스테르를 제거하는 동안에 제거한다.

임의 단계(e)에서, 일반식(6)의 적합한 (S)-아미노아세틸티오트리사이클릭 화합물의 카복실산 작용기를 당해 분야에 공저된 기술로 재에스테르화시켜 일반식(7)의 상응하는 (S)-아미노아세틸티오트리사이클릭 화합물을 수득할 수 있다.

또한, X가인 일반식(6)의 (S)-아미노티오트리사이클릭 화합물의 설파이트, 작용기를 모노퍼옥시프탈산마그네슘 6수화물을 사용하는 것과 같은 당해 분야에 공지된 기술 및 방법으로 산화시켜 X가(여기서, n'는 1 또는 2이다)인 일반식(6)의 (S)-아미노티오트리사이클릭 화합물을 수득할 수 있다.

또한, A_l, A₂또는 A₃이 니트로 그룹인 일반식(6)의 (S)-아미노티오트리사이클릭 화합물의 니트로 작용기를 아연/아세트산을 사용하는 것과 같은 당해 분야에 공지된 기술 및 방법으로 환원시켜 A_l, A₂또는 사이 아미노 그룹인 일반식(6)의 (S)-아미노티오트리사이클릭 화합물을 수득할 수 있다.

반응도식 A는 티오아세테이트 작용기가 (S) 배위인 일반식(I)의 화합물의 제조방법을 제공하지만, 일반식(2)의 적합한 (R)-브로모 화합물을 상응하는 (S)-브로모 화합물로 대체시켜 티오아세테이트 작용기가 (R) 배위인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.

반응도식 B는 일반식(4a) 및 (4b)의 트리페닐메틸 아미노티올아세테이트를 제조하는 일반적 합성 반응도식을 제공한다.

반응도식 B

이며,

n'는 1 또는 2이고, R₃"는 BOC, C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다).

단계(a)에서, 트리페닐메틸 머캅탄(8) 및 브로모아세틸 브로마이드(9)를 염기성 조건(예: 피리딘)하에 비양성자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드)중에서 반응시켜 일반식(10)의 트리페닐메틸 브로모티올아세테이트를 수득한다.

단계(b)에서, 일반식(10)의 트리페닐메틸 브로모티올아세테이트를 염기성 조건(예: 피리딘)하에 비양성자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드)중에서 일반식(11)의 적합한 아미노 화합물과 반응시켜 일반식(4a)의 적합한 트리페닐메틸 아미노티올아세테이트 화합물을 수득한다.

임의 단계(c)에서, X가를 나타내는 일반식(4a)의 트리페닐메틸아미노티올아세테이트 화합물의 설파이드 작용기를 메타클로로퍼벤조산을 사용하는 것과 같은 당해 분야에 공지된 기술 및 방법으로 산화시켜 X가(여기서, n'는-1 또는 2이다)를 나타내는 일반식(4b)의 트리페닐메틸 아미노티올아세테이트 화합물을 수득할 수 있다.

한편, 일반식(I)의 화합물은 반응도식 C에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응도식 C에서, 모든 치환체는, 달리 언급하지 않는 한, 위에서 정의한 바와 같다.

반응도식 C

(여기서, Z"는 CH₂, -O-, -S, -NH- 또는 결합이고, Z'는 -NR₃'- 또는 -NC(O)-R₄이며,

R₃"는 BOC, C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다)

임의 단계(a)에서, Z가 NH인 일반식(3a)의 (R)-브로모트리사이클릭 화합물의 아미노 작용기를 반응도식 A, 임의 단계(b)에 기술한 일반식 R₃'_(n-1)CHO의 적합한 알데히드를 사용하여 환원 알킬화시켜 Z가 NR₃'(여기서, R₃'는 C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다)인 상응하는 일반식(3b)의 (R)-브로모트리사이클릭 화합물을 수득할 수 있다.

단계(b)에서, 일반식(13)의 적합한 (S)-아세틸티오트리사이클릭 화합물은 일반식(3a) 또는 (3b)의 적합한 (R)-브로모트리사이클릭 화합물을 염기(예: 탄산세슘)의 존재하에 티올아세트산(12)과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응물은 전형적으로 적합한 유기 용매(예: 디메틸포름아미드)와 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 실온에서 1내지 8시간 동안 함께 교반한다. 생성된 일반식(13)의 (S)-티오아세테이트를 당해 분야에 공지된 추출 방법으로 반응 죤으로부터 회수한다. 크로마토그래피로 정제할 수 있다.

단계(c)에서, 일반식(13)의 적합한 (S)-아세틸티오트리사이클릭 화합물의 (S)-티오아세테이트 작용기는 적합한 양성자성 용매(예: 에탄올) 중에서 암모니아를 사용하여 상응하는 일반식(14)의 (S)-티올 화합물로 가수분해시킨다.

단계(d)에서, 일반식(14)의 적합한 (S)-티올 화합물의 티올 작용기를 적합한 커플링제의 존재하에 일반식(15)의 적합한 산과 커플링시켜 일반식(5)의 적합한 (S)-아미노아세틸티_올트리사이클릭 화합물을 수득한다. 예를 들면, 일반식(14)의 적합한 (S)-티올 화합물을 2-플루오로-1-메틸피리디늄 p-톨루엔실페이트, EDCI[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드], 카보닐디이미다졸, EEDQ(1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린), DCC(1,3-디사이클로헥실카보디이미드) 또는 디에틸시아노포스포네이트와 같은 커플링제의 존재하에 적합한 비양성자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드)중에서 일반식(15)의 적합한 산과 반응시켜 일반식(5)의 적합한 (S)-아미노아세틸-티오트리사이클릭 화합물을 수득할 수 있으며, 이를 반응도식 A, 단계(d)에 기술한 바와 같아 사용할 수 있다.

Z가 -O-인 일반식(I)의 아미노 트리사이클릭 화합물은 반응도식 D에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응도식 D에서, 모든 치환체는, 달리 언급하지 않는 한, 위에서 정의한 바와 같다.

반응도식 D

반응도식 D는 Z가 -O-인 일반식(1)의 아미노 트리사이클릭 화합물을 제조하는 일반적 합성 방법을 제공한다.

단계(a)에서, 일반식(15)의 적합한 프탈이미드 차단된 (S)-페닐알라닌 유도체를 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 다음, 일반식(16)의 적합한 L-세란 메틸 에스테르와 반응시켜 상응하는 일반식(17)의 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린 메틸 에스테르를 수득한다.

예를 들면, 일반식(15)의 적합한 프탈이미드 차단된 (S)-페닐알라닌 유도체를 적합한 비양성자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드)중에서 옥살릴 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 이어서, 생성된 산 클로라이드를 적합한 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드)중에서 N-메틸모르폴린을 사용하여 일반식(16)의 적합한 L-세린 메틸 에스테르와 커플링시켜 일반식(17)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린 메틸 에스테르를 수득할 수 있다.

단계(b)에서, 일반식(17)의 적합한 1-옥소-3-페닐 프로필-L-세린 메틸 에스테르의 하이드록시 작용기를 일반식(18)의 알릴 이미데이트로 알릴화시켜 상응하는 일반식(19)의 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린-0-알릴 메틸 에스테르를 수득한다.

예를 들면, 일반식(17)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린 메틸 에스테르를 일반식(18)의 2mol 당량의 알릴 이미데이트 및 1mol 당량의 적합한 산(예: 트리플루오로메탄설폰산)과 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 메틸렌 클로라이드/사이클로헥산과 같은 적합한 유기 용매 혼합물중에서 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 불활성 대기하에 실온에서 2내지 24시간 동안 함께 교반한다. 일반식(19)의 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린-O-알릴 메틸 에스테르를 당해 분야에 공지된 추출 방법으로 반응 죤으로부터 회수한다. 실리카 겔 크로마토그래피 또는 결정화로 정제할 수 있다.

단계(c)에서, 일반식(19)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린-O-알릴 메틸 에스테르를 환화시켜 상응하는 일반식(20)의 (4S)-엔아민을 수득한다.

예를 들면, 일반식(19)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린-O-알릴 메틸 에스테르를 먼저 몰 과량의 오존/산소 혼합물과 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 메틸렌 클로라이드/메탄올과 같은 적합한 유기 용매 혼합물 중에서 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 5내지 30분 동안 또는 청색이 유지될 때까지 -78 내지 -40℃의 온도에서 함께 교반한다. 반응물을 과량의 메틸설파이드로 급냉시키고, 중간체 알데히드 화합물을 당해 분야에 공지된-추출 방법으로 반응 죤으로부터 회수한다.

이어서, 중간체 알데히드 화합물을 적합한 비양성자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드)중에서 트리플루오로아세트산과 접촉시켜 상응하는 일반식(20)의 (4S)-엔아민을 수득한다.

단계(d)에서, 일반식(20)의 적합한 (4S)-엔아민을 산 촉매된 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 반응으로 환화시켜 상응하는 일반식(21)의 (4S)-트리사이클릭 화합물을 수득한다. 예를 들면, 일반식(20)의 적합한 (4S)-엔아민을 적합한 비양성자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드)중에서 트리플루오로메탄 설폰산과 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물로 처리하여 상응하는 일반식(21)의 (4S)-트리사이클릭 화합물로 전환시킬 수 있다.

단계(d)에서, 후처리 조건으로 인해 카복시 작용기의 재에스테르화가 필요할 수 있다. 예를 들면, 조악한 생성물을 비친핵성 염기(예: 탄산세슘)와 함께 적합한 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드)중에서 브로모디페닐메탄으로 처리하여 상응하는 (4S)-디페닐메틸 에스테르를 수득할 수 있다.

단계(e)에서, 일반식(21)의 적합한 (4S)-트리사이클릭 화합물의 프탈이미드 보호 그룹을 제거하여 X가 -0-인 상응하는 일반식(1)의 아미노 트리사이클릭 화합물을 수득한다. 예를 들면, 일반식(21)의 적합한 (4S)-트리사이클릭 화합물의 프탈이미드 보호 그룹을 적합한 양성자성-용매(예: 메탄올)중에서 하이드라진 1수화물로 제거하여 상응하는 일반식(1a)의 아미노 트리사이클릭 화합물을 수득할 수 있다.

Z가 -NH-인 일반식(1)의 아미노 트리사이클릭 화합물을 반응도식 E에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응도식 E에서, 모든 치환체는, 달리 언급하지 않는 한, 위에서 정의한 바와 같다.

반응도식 E

반응도식 E는 Z가 -NH-인 일반식(1)의 아미노 트리사이클릭 화합물을 제조하는 일반적 합성 공정을 제공한다.

단계(a)에서, 일반식(15)의 적합한 프탈이미드 차단된 (S)-페닐알라닌 유도체를 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 다음, 일반식(22)의 적합한 3-트리플루오로아세틸아미노-3-알릴-L-2-아미노프로피온산, 메틸 에스테르와 반응시켜 반응도식 D, 단계(a)에 기술한 상응하는 일반식(23)의 1-옥소-3-페닐프로필-N-트리플루오르아세틸-N-알릴-L-아미노산, 메틸에스테르를 수득한다.

일반식(22)의 3-트리플루오로아세틸아미노-3-알릴-L-2-아미노프로피온산, 메틸 에스테르는 N^α-(벤질옥시카보닐)-β-(아미노)-L-알라닌으로부터 4단계 공정으로 제조할 수 있다.

N^α-(벤질옥시카보닐)-β-(아미노)-L-알라닌을 먼저 메탄올/황산 에스테르화와 같은 당해 분야에 공지되어 있고 숙련가에 의해 인지된 기술 및 방법으로 N^α-(벤질옥시카보닐)-β -(아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르로 전환시킨다.

이어서, N^α-(벤질옥시카보닐)-β-(아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르의 β-아미노 작용기를 반응도식 D, 단계(b)에 기술한 조건을 사용하여 알릴 트리클로로아세트이미데이트로 알릴화시켜 상응하는 N^α-(벤질옥시카보닐)-β-(알릴아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르를 수득한다.

이어서, N^α-(벤질옥시카보닐)-β-(알릴아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르의 B-알릴아미노 작용기를 당해 분야에 공지된 트리플루오로아세트산 무수물로 아실화시켜 N^α-(벤질옥시카보닐)-β-(트리플루오로아세틸-알릴아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르를 수득한다.

이어서, 당해 분야에 공지된 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)/트리플루오로아세트산을 사용하여 N^α--(벤질옥시카보닐) 보호 그룹을 제거하여 일반식(22)의 3-트리플루오르아세틸아미노-3-알릴-L-2-아미노프로피온산, 메틸 에스테르를 수득한다.

단계(b)에서, 일반식(23)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-N-트리플루오르아세틸-N-알릴-L-아미노산 메틸 에스테르를 반응도식 D, 단계(c)에 기술된 바와 같이 환화시켜 상응하는 일반식(24)의 엔아민을 수득한다.

단계(c)에서, 일반식(24)의 적합한 (4S)-엔아민을 반응도식 D, 단계(d)에 기술된 바와 같이 환화시켜 상응하는 일반식(25)의 (4S)-트리사이클릭 화합물을 수득한다.

단계(d)에서, 일반식(25)의 적합한 (4S)-트리사이클릭 화합물의 프탈이미드 보호 그룹을 반응도식 D, 단계(e)에 기술된 바와 같이 제거하여 상응하는 일반식(lb)의 아미노 트리사이클릭 화합물을 수득한다.

Z가 -CH₂-인 일반식(1)의 아미노 트리사이클릭 화합물은 반응도식 F에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응도식 F에서, 모든 치환체는, 달리 언급하지 않는 한, 위에서 정의한 바와 같다.

반응도식 F

반응도식 F는 Z가 -CH₂-인 일반식(1)의 아미노 트리사이클릭 화합물을 제조하는 일반적 합성 공정을 제공한다.

단계(a)에서, 일반식(15)의 적합한 프탈이미드 차단된 (S)-페닐알라닌 유도체를 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 다음, 일반식(26)의 적합한 아미노산 메틸 에스테르와 커플링 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식(15)의 적합한 프탈이미드 차단된 (S)-페닐알라닌 유도체를 적합한 비양성자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드)중에서 옥살릴 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 이어서, 생성된 산 클로라이드를 적합한 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드)중에서 N-메틸모르폴린을 사용하여 일반식(26)의 적합한 아미노산 메틸 에스테르와 커플링시켜 일반식(27)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-아미노산 메틸 에스테르 유도체를 수득할 수 있다.

단계(b)에서, 일반식(27)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-아미노산 메틸 에스테르 유도체의 하이드록시메틸렌 작용기를 당해 분야에 공지되어 있고 인지되는 산화 기술을 사용하여 일반식(28)의 적합한 알데히드로 산화시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식(27)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-아미노산 메틸 에스테르 유도체의 하이드록시메틸렌 작용기를 적합한 비양성자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드)중에서 옥살릴 클로라이드 및 디메틸실폭사이드를 사용하여 스원(Swern) 산화를 통해 일반식(28)의 적합한 알데히드로 산화시킬 수 있다.

단계(c)에서, 일반식(28)의 적합한 알데히드를 산 촉매화에 의해 일반식(29)의 적합한 엔아민으로 환화시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식(28)의 적합한 알데히드를 적합한 비양성자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드)중에서 트리풀루오로아세트산으로 처리하여 일반식(29)의 적합한 엔아민으로 환화시킬 수 있다.

단계(d)에서, 일반식(29)의 적합한 엔아민을 반응도식 D, 단계(d)에 기술된 바와 같이 산 촉매화된 프리델-크라프츠 반응에 의해 상응하는 일반식(30)의 트리사이클릭 화합물로 전환시킬 수 있다.

단계(e)에서, 일반식(30)의 적합한 트리사이클릭 화합물의 프탈이미드 보호 그룹을 당해 분야에 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제거할 수 있다. 예를 들면, 일반식(30)의 적합한 트리사이클릭 화합물의 프탈이미드 보호 그룹을 적합한 양성자성 용매(예: 메탄올)중에서 하이드라진 1수화물로 제거시켜 상응하는 일반식(1c)의 아미노 트리사이클릭 화합물을 수득할 수 있다.

Z가 결합인 일반식(1)의 아미노 트리사이클릭 화합물은 반응도식 G에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응도식 G에서, 모든 치환체는, 달리 언급하지 않는 한, 위에서 정의한 바와 같다.

반응도식 G

반응도식 G는 Z가 결합인 일반식(1)의 아미노 트리사이클릭 화합물을 제조하는 일반적 합성 방법을 제공한다.

단계(a)에서, 일반식(31)의 N-(페닐메틸렌)글리신 메틸 에스테르를 적합한 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로푸란)중에서 1당량의 비친핵성 염기(예: 리튬디이소프로필아미드)로 처리한 다음, 일반식(32)의 4-할로부텐을 가해 일반식(33)의 2-(3-부테닐)-N-(페닐메틸렌)글리신 메틸 에스테르를 수득할 수 있다.

단계(b)에서, 일반식(33)의 2-(3-부테닐)-N-(페닐메틸렌)글리신 메틸 에스테르의 N-(페닐메틸렌) 작용기를 산성 조건(예: 염산)하에 적합한 비양성자성 용매(예: 에틸 에테르)중에서 가수분해시켜 일반식(34)의 2-(3-부테닐)-글리신 메틸 에스테르를 수득할 수 있다.

단계(c)에서, 일반식(35)의 적합한 아미드 화합물은 일반식(15)의 적합한 프탈이미드 보호된 (S)-페닐알라닌 화합물을 커플링 반응조건(예를 들면, EEDQ 사용)하에 적합한 비양성자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드)중에서 일반식(34)의 2-(3-부테닐)-글리신 메틸 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.

단계(d)에서, 일반식(35)의 적합한 아미드 화합물의 올레핀 작용기를 메틸렌 클로라이드 및 메탄올과 같은 적합한 용매 혼합물중에서 오존으로 처리하는 것과 같은 산화 분해 조건하에 일반식(36)의 적합한 알데히드 화합물로 전환시킬 수 있다.

Z가 결합인 일반식(1)의 아미노 트리사이클릭 화합물은 반응도식 F, 단계(c) 내지 (e)에 기술된 방법으로 일반식(36)의 적합한 알데히드로부터 제조할 수 있다.

반응도식 A내지 G에 사용되는 출발물질은 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 용이하게 입수할 수 있다. 예를 들면, 일반식(1)의 특정 트리사이클릭 화합물은 유럽 특허 제0 249 223호(1987.12.16.)에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. N^α--(벤질옥시카보닐)-β-(아미노)-L-알라닌은 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc. 107(24) 7105 1985]에 기술되어 있고, N-(페닐메틸렌)글리신 메틸 에스테르는 문헌[참조: J. 0rg. Chem. 41, 3491 1976]에 기술되어 있으며, 알릴 트리클로로아세트이미데이트는 문헌[참조: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(11) 2247 1985]에 기술되어 있다.

하기 실시예는 반응도식 A내지 G에 기술된 전형적인 합성법을 나타낸다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 어떤 의미로든 본 발명의 범위를 제한할 의도는 아니다. 본원에 사용된-바와 같이, 용어 "g"는 그램을 지칭하고; "mmol"은 밀리몰을 지칭하며; "ml"는 밀리리터를 지칭하고; "bp"는 비점을 지칭하며; "mp"는 융점을 지칭하고; "℃"는 섭씨 온도를 지칭하며; "mmHg"는 수은 밀리미터를 지칭하고; "μl"는 마이크로리터를 지칭하며; "μg"은 마이크로그램을 지칭하고; "μM"은 마이크로몰을 지칭한다.

[실시예]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트-MOL 101,264

방법 A

반응도식 F, 단계(a): (S)-N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-6-하이드록시-(S)-노르로이신, 메틸 에스테르

프탈산 무수물(1.82kg, 12.3mol), (S)-페닐알라닌(1.84kg, 11.1mol) 및 무수디메틸포름아미드(2.26ℓ)를 혼합한다. 115 내지 120℃에서 2시간 동안 질소 대기하에 교반한다. 급속히 교반하는 물(32.6ℓ)에 붓고, 0℃에서 밤새 냉각시킨다. 여과하고, 냉수로 세척(2X2ℓ)한 다음, 공기 건조시킨다. 9A 에탄올(8.05ℓ)과 물(8.05ℓ)의 혼합물에 용해시키고 환류 온도에서 가열한다. 비중 여과하고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 약 0℃에서 밤새 냉장시킨다. 결정화 생성물을 여과하고, 차가운 50:50 9A 에탄올/물로 세척(2X2ℓ)한 다음, 공기 건조시켜 융점 177 내지 179℃의 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌 2.96kg(90.3%)을 수득한다.

N-프탈로일-(S)-페닐알라닌(50.2g, 0.17mol), 메틸렌 클로라이드(660ml) 및 디메틸포름아미드(0.5ml)를 질소 대기하에 혼합한다. 옥살릴 클로라이드(17.7ml, 0.2mol)를 교반하면서 약 5분에 걸쳐 가한다. 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시켜 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산 클로라이드를 고체(54.3g, 101.9%)로서 수득한다.

6-하이드록시-(S)-노르로이신, 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드 염(33.5g,0.1mol)과 디메틸포름아미드(201ml)를 혼합하고, 약 0℃로 냉각시킨 다음, 질소대기하에 방치한다. 냉각시키면서 N-메틸모르폴린(51ml, 0.46mol)을 적가하여 포트(pot)-온도가 0 내지 5℃로 유지되도록 한다. 0 내지 5℃에서 추가로 10분동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(270ml)중의 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산 클로라이드(53.5g, 0.17mol)의 용액을 30분에 걸쳐 냉각시키면서 첨가하여 온도가 0내지 5℃로 유지되도록 한다. 냉각 욕을 제거하고, 실온에서 18시간 동안 교반한다.

메틸렌 클로라이드를 진공에서 증발시키고, 남은 잔사를 에틸 아세테이트(800mL)로 희석한다. 생성된 혼합물을 물(80mL)로 추출하고, 유기층을 분리한 다음, 1N 염산(270mL), 이어서 물(3x500mL)로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 다음, 진공에서 증발시켜 조악한 생성물(76g,98%)을 수득한다. 조악한 생성물을 뜨거운 톨루엔(223.5mL)에 용해시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 약 0℃에서 밤새 냉각시킨다. 결정화 생성물을 여과하고, 차가운 톨루엔으로 세척한 다음, 공기 건조시켜 융점 128 내지 130℃의 표제 화합물 56.6g(76%)을 수득한다.

반응도식 F, 단계(b): 2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-6-옥소-(S)-노르로이신, 메틸 에스테르

옥살릴 클로라이드(80ml, 0.92mol)와 메틸렌 클로라이드(2ℓ)를 혼합하여 질소 대기하에 방치한다. -50℃ 미만으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(425ml)중의 디메틸 설폭사이드(65.4ml, 0.92mol)의 용액을 가한다. 15분 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(800ml)중의 (S)-N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-6-하이드록시-(S)-노르로이신, 메틸 에스테르(200g, 0.456mol)의 용액을 약 45분에 걸쳐 가하여 포트 온도를 -50℃ 미만으로 30분 동안 유지시킨다. 트리에틸아민(420ml, 3.01mol)을 30분에 걸쳐 가한다. 0℃로 가온하면서 1.25시간에 걸쳐 교반한다. 반응 혼합물을 12ℓ들이 플라스크로 옮긴다. 포트 온도가 15℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 물(6.74ℓ)중의 OXONE(나트륨 퍼옥시모노설페이트)(566g)의 용액을 가하면서 교반하여 냉각시킨다. 5분 동안 교반하고, 유기충을 분리한 다음, 수성층을 메틸렌 클로라이드(1ℓ)로 추출한다. 유기상을 합하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 여과하여 표제 화합물을 용액으로서 수득한다.

반응도식 F, 단계(c): [S-(R^*,R^*)]-N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리딘카복실산, 메틸 에스테르

메틸렌 클로라이드(용적 약 4.5ℓ)중의 2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-6-옥소-(S)-노르로이신, 메틸 에스테르 용액을 12ℓ들이 플라스크에 옮기고, 질소 대기하에 방치한다. 교반하고 트리플루오로아세트산(440ml, 5.71mol)을 한번에 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 약 0℃로 신속히 냉각시킨다. 물(3.4ℓ)중의 수산화나트륨(240g, 6.0mol)의 용액을 느린 스트림으로 포트 온도가 약 0ℓ℃로 유지되도록 하는 속도로 격렬히 교반된 혼합물에 가한다.

유기 상을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드(1ℓ)로 추출한다. 유기상을 합하고 건조(MgS0₄)시킨다. 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 잔사(262g, 137%)를 수득한다.

상기 잔사를 디에틸 에테르(lℓ)에 용해시키고, 물로 세척(5x500ml)한다. 유기 상을 진공에서 증발시켜 잔사 229g을 수득한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(200ml)로 희석하고, 실리카 겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드)로 정제하여 점성 잔사 225g을 수득한다.

상기 잔사를 디에틸 에테르(250ml)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 정치시킨다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 공기 건조시켜 융점 140 내지 142.5℃의 생성물 123.2g을 수득한다. 포트 온도가 75℃가 될때까지 용매를 비등시키고 생성된 샘플을 실온에서 24시간 동안 정치시켜 재결정화[메틸렌 클로라이드(125ml)/이소프로판올(615ml)]시킨다. 여과하고, 차가운 이소프로판올로 세척한 다음, 공기 건조시켜 융점 144 내지 146℃의 표제 와합물 101.5g을 수득한다.

101.5g으로부터 여액을 진공에서 증발시켜 24g을 수득한다. 재결정화(이소프로판올)시켜 표제 화합물 3.5g을 추가로 수득한다.

123.2g으로부터 여액을 진공에서 증발시켜 오일 62g을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/75% 헥산)로 정제하여 분획 21 내지 500ml를 수집한다. 분획 9내지 20개를 합하고, 진공에서 증발시켜 점성 오일 35g을 수득한다. 3회 재결정화(이소프로판올/5ml/g)시켜 융점 142.5 내지 144.5℃의 표제 화합물 11.9g을 추가로 수득한다. 유용한 물질의 총 수율: 116.9g(61.3%).

반응도식 F, 단계(d): [4S-[4α, 7α(R^*),12bβ]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

트리플루오로메탄설폰산(500g, 3.33mol)과 트리플루오로아세트산 무수물(74.8ml, 0.53mol)을 혼합하고, 질소 대기하에 방치한다. 교반하고 메틸렌 클로라이드(1ℓ)중의 [S-(R^*,R^*)]-N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-1,2,3,4-테트라하이트로-2-피리딘카복실산-메틸 에스테르(200g, 0.48mol)의 용액을 포트 온도가 35℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 냉각시키면서 가한다. 주위 온도에서 2일 동안 교반한다. 격렬히 교반하는 빙수(5ℓ)에 붓고 30분 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 추출(3X1ℓ)하고, 유기 상을 합한 다음, 물로 세척(3X500ml)한다. 진공에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트(4ℓ)에 용해시키고, 1/4 포화 탄산수소칼륨(1ℓ)으로 추출한 다음, 1/3 포화 탄산수소칼륨으로 추출(7X1ℓ)한다. 수성 추출물을 합하고, 에틸 아세테이트(2ℓ)로 희석시킨다. 생성된 혼합물을 교반하고 5내지 10℃로 냉각시킨다. 진한 염산(약 750ml)을 사용하여 pH를 2로 조절한다.

유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출(3x1ℓ)한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 물로 세척(3x1ℓ)한 다음, 포화 염화나트륨(0.8ℓ)으로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨다. 여과하고 에틸 아세테이트로 세척(3×200ml)한다. 진공에서 증발시켜 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(1,3-디하이드로-l,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산(188.3g, 101.5%)을 무색 발포체로서 수득한다.

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산(113.9g, 0.28mol)을 메틸렌 클로라이드(1.2ℓ)에 용해시키고. 무수 MgS0₄(60g)상에서 건조시킨다. 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척(3x200ml)한다. 진공에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 무수 디메틸포름아미드(860ml)에 용해시키고, 질소 대기하에 방치한다. 탄산세슘(98.9g, 0.3mol)을 한번에 가한다. 45분 동안 주위 온도에서 교반한다. 브로모디페닐메탄(164.8g, 0.67mol)올 가한다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트(2.464ℓ) 및 물(630ml)로 급냉시킨다. 유기 상을 분리하고, 물(7x625ml), 1/4 포화 탄산수소칼륨(625ml), 물(625ml) 및 포화 염화나트륨(625ml)으로 세척한다. 건조(MgS0₄)시키고, 여과한 다음 진공에서 증발시켜 오일 214.4g을 수득한다. 합한 수성 세척액을 에틸 아세테이트로 추출(3x500ml)하고, 물로 세척(4x300ml)한 다음 건조(MgS0₄) 시킨다. 여과하고 진공에서 증발시켜 오일 20.2g을 추가로 수득한다.

조악한 생성물(234.6g)을 메틸렌 클로라이드(200ml)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(2ℓ)로 용출시키면서 실리카 겔(213g)의 플러그를 통해 여과한다. 용매를 비등시키고, 포트 온도가 최고 65℃에 도달하게 하면서 헥산(3ℓ)으로 대체시킨다. 주위 온도로 냉각시키고, 침전된 오일을 경사분리한 다음, 결정화(9A 에탄올)시켜 융점 153 내지 155℃의 표제 화합물 96.6g(60%)을 수득한다.

반응도식 F, 단계(e): [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

[4S-[4α, 7α(R^*),12bβ]]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(170.9g, 0.3mol), 하이드라진 1수화물(34.4g, 0.68mol)과 메탄올(3.4ℓ)을 질소 대기하에 혼합한다. 환류시키면서 5시간 동안 가열한다. 주위 온도로 냉각시키고, 여과하여 프탈로일 하이드라지드를 제거한다. 여액을 진공에서 잔사로 증발시키고, 클로로포름(600ml)중에서 슬러리화시킨다. 여과하여 불용성 프탈로일 하이드라지드를 제거하고, 클로로포름으로 세척(4X210ml)한다. 여액을 물로 세척(4X429ml)하고, 건조(MgS0₄)시킨 다음 여과한다. 여액을 증발시켜 표제 화합물의 고체 잔사(142g, 107.7%)를 수득한다.

반응도식 B, 단계(a) 및 (b): 트리페닐메틸 4-모르폴린티올아세테이트

트리페닐메틸 머캅탄(27.6g, 100mmol) 및 피리딘(10ml)을 메틸렌 클로라이드(120ml)에 용해시킨다. -50℃로 냉각시키고, 브로모아세틸 브로마이드(8.7ml, 100mmol)를 가한 다음, 실온으로 가온하면서 20분 동안 교반한다. 모르폴린(27ml, 300mmol)을 가하고, 주위 온도로 유지시키는데 필요한 만큼 냉각시킨다. 3시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 메틸렌, 클르라이드에 붓는다. 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 진공에서 증발시키고, 크로마토그래피 및 결정화로 정제하여 표제F화합물을 결정성 고체로서 수득한다.

반응도식 A, 단계(a): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-아미노-1,2,3,4,6,7,8-12b-옥타하이드로-6-옥소-피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(10mmol),(R)-3-페닐-2-브로모프로피온산(2.75g, 12mmol), 2-에톡시-2-에톡시카보닐-1,2-디하이드로-퀴놀린(EEDQ)(3.0g, 12mmol) 및 메틸렌 클로라이드(25ml)를 혼합한다. 4시간 동안 실온에서 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하여 10% 염산, 포화 탄화수소나트륨 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO₄)시키고 진공중에서 용매를 증발시킨다. 재결정화(25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 융점 167 내지 168℃의 백색 고체(6.1g, 94%)로서 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(c): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드(4ml)에 수소화나트륨(60% 현탁액 175mg, 4.0mmol)을 현탁시켜 질소 대기하에 둔다. 용액이 생길 때까지 황화수소 기체를 현탁액속으로 버블링시킨다. 트리페닐메틸 4-모르폴린티올아세테이트(1.61g, 4.0mmol)를 가하고, 용액속으로 질소를 버블링시키면서 온화하게 1.5시간 동안 가열하여 과량의 황화수소 기체의 제거를 촉진시킨다. [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.3g, 2.0mmol)를 가하여 2시간 동안 교반한다. 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 염수로 세척하고 건조(MgS0₄)시킨다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 크로마토그래피(30→60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 무색 발포체(1.3g, 89%)로서 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트-MDL101,264

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.46g, 2.0mmol), 아니솔(0.5ml) 및 메틸렌 클로라이드(6ml)를 혼합한다. 질소 대기하에 두고 -50℃로 냉각시킨다. 1분에 걸쳐 트리플루오로아세트산(3.0ml)을 가하고, 교반하면서 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 헥산 및 메틸렌 클로라이드로 연마한 다음, 고진공하에서 건조시켜 연갈색 발포체(1.47g)로서 표제 화합물올 수득한다.

방법 B

반응도식 C, 단계(b): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 티페닐메틸 에스테르

메탄올(30ml)중의 탄산세슘(2.51g, 7.7mmol)의 용액에 티올아세트산(1.1ml, 1.4mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공중에서 용매를 증발시킨 다음, 진공중에서 2시간 동안 건조시킨다. 디메틸포름아미드(40ml)에 오렌지색 고체 잔사를 용해시키고, 디메틸포름아미드(60ml)중의 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(5.0g, 7.7mmol)의 용액에 천천히 가한다. 반응 혼합물을 실온메서 1시간 동안 교반하고, 에틸-아세테이트로 희석하여 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 다음, 진공중에서 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트/6:4)로 정제하여 발포체(3.74g,75%)로서 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 C, 단계(c): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

무수 에탄올(100ml)에 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(3.85g, 5.95mmol)를 현탁시키고, 포화 에탄올성 암모니아(100ml)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 반하고, 용매를 증발시킨 다음, 메틸렌 클로라이드에 잔사를 용해시킨다. 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키며, 진공중에서 용매를 증발시켜 유리질 고체로서 표제 화합물(3.38g,94%)을 수득한다.

반응도식 C, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

테트라하이드로푸란에 3급-부틸 브로모아세테이트(1당량)를 용해시키고, 주사기를 통해 모르폴린(2.2당량)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하여 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기 여액을 합하여 포화 중탄산나트륨으로 2회, 물로 2회 및 염수로 세척한다. 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하여 진공중에서 용매를 증발시킨다. 오일성 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 얼음으로 냉각시킨 다음, 이 용액속으로 염화수소 기체를 버블링시킨다. 실온에서 밤새 교반시키고, 냉각시키고 여과하여 모르폴리노아세트산(85%)을 수득한다. 융점: 169-170℃;¹H NMR(D₂O) ∂3.75-4.29(br m, 6), 3.59(br s, 2), 3.28(br s, 2).

탈기된 디메틸포름아미드(40ml)에 모르폴리노아세트산(4.9mmol)을 현탁시키고 카보닐디이미다졸(0.477g, 2.94mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 탈기된 테트라하이드로푸란중의 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.45mmol)를 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트로 희석하여 물(2X) 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시켜 진공중에서 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트/1:1 내지 3:7)로 정제하여 표제 화합물(86%)를 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

메틸렌 클로라이드(20ml)에 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.86mmol) 및 아니솔(1.5ml, 과량)을 용해시키고, -50℃로 냉각시켜 트리플루오로아세트산(3ml)을 가한다. -50℃에서 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고, 진공중에서 용매를 증발시킨 다음, 헥산(4X)으로 연마한다. 잔사를 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 헥산(3X)으로부터 침전시켜 표제 화합물(68%)를 수득한다.

566[M⁺+H].

[실시예 2]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지 노[3,4-a] [2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

반응도식 D, 단계(a): N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-L-세린, 메틸 에스테르

메틸렌 클로라이드(450ml)에 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌(90g, 0.3mol)을 슬러리화시키고; 옥살릴 클로라이드(54ml, 0.62mol)를 적가한다. 무수 대기(CaS0₄튜브)하에 두고 디메틸포름아미드(10μl)로 처리한다. 5시간 동안 교반하고, 여과하여 진공중에서 농축시켜 회백색 비결정성 고체로서 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산클로라이드를 수득한다.

세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(56g, 0.36mol)를 테트라하이드로푸란(300ml)에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시키고 4-메틸모르폴린(88ml, 0.8mol)올 가한다. 테트라하이드로푸란(20Oml)중의 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산 클로라이드 용액을 적가한다. 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반한다. 여과하고 여액을 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 유기 상을 분리한다. 물로 세척한 다음, 포화 염화나트륨으로 세척하여 건조(MgSO₄)시킨다. 진공중에서 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산 대 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제시켜 융점이 129 내지 132℃인 표제 화합물(80.8g, 67%)을 수득한다.

반응도식 D, 단계(b): N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-0-2-프로페닐-L-세린, 메틸 에스테르

메틸렌 클로라이드/사이클로헥산(1:1, 600ml)에 N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-L-세린, 메틸 에스테르(25g, 63mmol)를 용해시킨다. 알릴 트리클로로아세트이미데이트(26g, 128mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산(5ml, 56.6mmol)을 가한다. 질소 대기하 실온에서 5시간 동안 교반하고 메틸렌 클로라이드로 희석한다. 포화 수성 탄화수소나트륨 및 물로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 용매를 진공중에서 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토 그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산 대 35% 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 융점이 95 내지 97t℃ 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 D, 단계(c): [S-(R^*,R^*)]-N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-카복실산, 메틸 에스테르

N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-O-2-프로페닐-L-세린, 메틸 에스테르(13g, 29.8mmol)를 메틸렌 클로라이드/메탄올(10:1, 220ml)에 용해시킨다. -78℃로 냉각시키고, 청색이 유지될 때까지 오존/산소오 혼합물로 대략 10분 동안 스파징시킨다. -78℃에서 10분 동안 질소로 스파징시켜 과량의 오존을 제거한다. 메틸 설파이드(60ml, 0.82mol)로 처리한 다음, 실온으로 가온시킨다. 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 용매를 진공중에서 증발시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트(200ml)에 용해시킨다. 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 진공중에서 용매를 증발시켜 중간체 N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-O-2-옥소에틸-L-세린, 메틸 에스테르를 발포체(13.6g)로서 수득한다.

N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-O-2-옥소에틸-L-세린, 메틸 에스테르(13.6g)를 메틸렌 클로라이드/트리플루오로아세트산(10:1/330ml)에 용해시킨다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 진공 중에서 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(35% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제한 다음, 재결정화(에틸 아세테이트/헥산)시켜 융점이 70 내지 72℃인 표제 화합물(8.52g, 68%)을 수득한다.

반응도식 D, 단계(d): [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

[S-(R^*, R^*)]-N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-카복실산, 메틸 에스테르(2.5g, 5.9mmol)를 메틸렌 클로라이드(5ml)에 용해시키고, 미리 제조한 트리플루오로메탄 설폰산(4.0ml, 45mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(1.0ml, 7.1mmol)의 용액에 적가한다. 질소 대기하에 두고 실온에서 123시간 동안 교반한다. 얼음(200g) 및 에틸 아세테이트(200ml)를 함유하는 분리 깔때기에 붓는다. 유기 상을 분리하고, 물(3X200ml) 및 포화 수성 염화나트륨(100ml)으로 세척한다. 유기 상을 10중량% 탄산수소칼륨(4X40ml) 및 물(4ml)로 추출한다. 합한 염기성 수성, 상을 에틸 아세테이트(100ml)로 층화시키고 빙욕에서 냉각시킨다. 5내지 10℃로 온도를 유지시키면서 6N 염산을 적가하여 pH매를 1로 조절한다. 유기 상을 분리하여 수성 상을 에틸 아세테이트(3X200ml)로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세척하여 건조(MgSO₄)시킨다. 진공하에 용매를 증발시키고, 잔사를 고진공하 56℃에서 24시간 동안 건조시켜 중간체[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산(1.75g, 73%)을 수득한다.

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산(500mg, 1.23mmol)을 메틸렌 클로라이드(12ml)에 용해시키고, 디페닐디아조메탄(360mg, 1.86mmol)으로 처리한다. 5.5시간 동안 교반하고 용매를 진공중에서 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산 대 35% 에틸 아세테이트/헥산 구배)에 의해 정제하여 융점이 178 내지 181℃(이소프로판올)인 표제 화합물(563mg, 80%)을 수득한다.

반응도식 D, 단계(e): [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(296mg, 0.517mmol)를 메탄올(5ml)에 용해시키고, 하이드라진 1수화물(메탄올중의 1M 용액 1.1ml, 1.lmmol)로 처리한다. 실온에서 44시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시킨 다음, 잔사를 메틸렌 클로라이드(10ml)에 슬러리화시킨다. 여과하고, 진공에서 용매를 증발시켜 표제 화합물(218mg, 95%)을 수득한다.

반응도식 A, 단계(a): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-아미노-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸에스테르(10mmol),(R)-3-페닐-2-브로모프로피온산(2.75g, 12mmol), 2-에톡시-2-에톡시카보닐-1,2-디하이드로-퀴놀린(EEDQ)(3.0g, 12mmol) 및 메틸렌 클로라이드(25ml)를 혼합한다. 실온에서 4시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 희석한 다음, 10% 염산, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO₄)시키고 용매를 진공중에서 증발시킨다. 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득한다..

반응도식 A, 단계(c): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-α][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드(4ml)에 수소화나트륨(60% 현탁액 175mg, 4.0mmol)을 현탁시켜 질소 대기하에 둔다. 용액이 생길 때까지 황화수소 기체를 현탁액속으로 버블링시킨다. 트리페닐메틸 4-모르폴린티올아세테이트(1.6g, 4.0mmol)를 가하고, 용액올 통해 질소를 버블링시키면서 온화하게 1.5시간 동안 가열하여 과량의 황화수소 기체의 제거를 촉진한다. [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-α][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0mmol)를 가하여 2시간 동안 교반한다. 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지 노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0mmol), 아니솔(0.5ml) 및 메틸렌 클로라이드(6ml)를 혼합한다. 질소 대기하에 두고 -50℃로 냉각시킨다. 1분에 걸쳐 트리플루오로아세트산(3.0m1)을 가하고, 교반하면서 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 헥산 및 메틸렌 클로라이드로 연마한 다음, 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 3]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

반응도식 A, 단계(a): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-아미노-1,2,3,4,6,7,8-12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테 르(10mmol), (R)-3-페닐-2-브로모프로피온산(2.75g, 12mmol), 2-에톡시-2-에톡시카보닐-1,2-디하이드로-퀴놀린(EEDQ)(3.0g, 12mmol) 및 메틸렌 클로라이드(25m1)를 혼합한다. 실온에서 4시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하여, 10% 염산, 포화 탄화수소나트륨 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO₄)시키고 진공중에서 용매를 증발시킨다. 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(c): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드(4ml)에 수소화나트륨(60% 현탁액 175mg, 4.0mmol)을 현탁시켜 질소 대기하에 둔다. 용액이 생길 때까지 황화수소 기체를 현탁액속으로 버블링시킨다. 트리페닐메틸 4-모르폴린티올아세테이트(1.61g, 4.0mmol)를 가하고, 용액을 통해 질소를 버블링시키면서 온화하게 1.5시간 동안, 가열하여 과량의 황화수소 기체의 제거를 촉진한다. [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0mmol)를 가하여 2시간 동안 교반한다. 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시칸다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0mmol), 아니솔(0.5ml) 및 메틸렌 클로라이드(6ml)를 혼합한다. 질소 대기하에 두고 -50℃로 냉각시킨다. 1분에 걸쳐 트리플루오로아세트산(3.0ml)을 가하고, 교반하면서 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 헥산 및 메틸렌 클로라이드로 연마한 다음, 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 4]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-피페리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

반응도식 C, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-피페리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-핵사하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디메틸메틸 에스테르

테트라하이드로푸란에 3급-부틸 브로모아세테이트(1당량)를 용해시키고, 주사기를 통해 피페리딘(2.2당량)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하여 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기 여액을 합하여 포화 중탄산나트륨으로 2회, 물로 2회 및 염수로 세척한다. 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하여 진공중에서 용매를 증발시킨다. 오일성 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 얼음으로 냉각시킨 다음, 염화수소 기체를 이 용액속으로 버블링시킨다. 실온에서 밤새 교반시키고, 냉각시키고 여과하여 1-피페리디노아세트산 하이드로클로라이르 염(56%)을 수득한다. 융점: 215-217℃;¹H NMR(D₂O) ∂ 3.84(s, 2), 3.41-3.51(m, 2), 2.83-2.97(m, 2), 1.56-1.87(m, 5), 1.25-1.45(m, 1).

탈기된 디메틸포름아미드(40ml)에 1-피페리디노아세트산 하이드로클로라이드염(4.9mmol)을 현탁시키고 카보닐디이미다졸(0.477g, 2.94mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 탈기된 테트라하이드로푸란중의 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.45mmol)의 용액을 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트로 희석하여 물(2회) 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공중에서 용매를 증발시켜 표제 화합물(96%)를 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-피페리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

메틸렌 클로라이드(20ml)에 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-피페리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.86mmol) 및 아니솔(1.5ml, 과량)을 용해시키고, -50℃로 냉각시켜 트리플루오로아세트산(3ml)을 가한다. -50℃에서 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고, 진공중에서 용매를 증발시켜 헥산(4회)으로 연마한다. 잔사를 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 헥산(3회)으로부터 침전시켜 표제 화합물(40%)를 수득한다.

[실시예 5]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-피페리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지 노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

반응도식 A, 단계(c): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-피페리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드(4ml)에 수소화나트륨(60% 현탁액 175mg, 4.0mmol)을 현탁시켜 질소 대기하에 둔다. 용액이 생길 때까지 황화수소 기체를 현탁액속으로 버블링시킨다. 트리페닐메틸 4-피페리딘티올아세테이트(4.0mmol)를 가하고, 용액을 통해 질소를 버블링시키면서 온화하게 1.5시간 동안 가열하여 과량의 황화수소 기체의 제거를 촉진한다. [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0mmol)를 가하여 2시간 동안 교반한다. 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 염수로 세척하여 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(l-피페리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-α][2]벤즈아제핀-4-카복실산

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-피페리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지 노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0mmol), 아니솔(0.5ml) 및 메틸렌 클로라이드(6ml)를 혼합한다. 질소 대기하에 두고 -50℃로 냉각시킨다. 1분에 걸쳐 트리플루오로아세트산(3.0ml)을 가하고, 교반하면서 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 헥산 및 메틸렌 클로라이드로 연마한 다음, 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 6]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-피페리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지 노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

반응도식 A, 단계(c): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-피페리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드(4ml)에 수소화나트륨(60% 현탁액 175mg, 4.0mmol)을 현탁시켜 질소 대기하에 둔다. 용액이 생길 때까지 황화수소 기체를 현탁액속으로 버블링시킨다. 트리페닐메틸 4-피페리딘티올아세테이트(4.0mmol)를 가하고, 용액을 통해 질소를 버블링시키면서 온화하게 1.5시간 동안 가열하여 과량의 황화수소 기체의 제거를 촉진한다. [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메릴 에스테르(2.0mmol)를 가하여 2시간 동안 교반한다. 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-피페리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-피페리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0lmmol), 아니솔(0.5ml) 및 메틸렌 클로라이드(6ml)를 혼합한다. 질소 대기하에 두고 -50℃로 냉각시킨다. 1분에 걸쳐 트리플루오로아세트산(3.0ml)을 가하고, 교반하면서 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 헥산 및 메틸렌 클로라이드로 연마한 다음, 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 7]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(l-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

반응도식 B, 단계(a) 및 (b): 트리페닐메틸 4-티오모르폴린티올아세테이트

트리페닐케닐 머캅탄(9.2g, 33.3mmol)을 메틸렌 클로라이드에 용해 시키고 피리딘(4ml)을 가한다. -50℃로 냉각시키고, 브로모아세틸 브로마이드(2.9ml)를 가하여 20분 동안 격렬하게 교반한다. 빙욕을 제거하고 실온으로 가온시킨다. 온도가 25℃ 이상으로 상승하지 않도록 하는 속도로 티오모르폴린(10g, 96.9mmol)을 적가한다. 2.5시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드에 부은 다음 물로 세척한다. 건조(MgSO₄)시키고, 여과하여 용매를 진공중에서 증발시킨 다음 실리카 겔 크로마토그래괴(헥산: 에틸 아세테이트/4:1)에 의해 정제하여 고체(5.38g. 41%)로서 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A. 단계(c): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드(8ml)에 수소화나트륨(60% 현탁액 0.32g, 8.0mmol)을 현탁시켜 질소 대기하에 둔다. 용액이 생길 때까지 황화수소 기체를 현탁액속으로 버블링시킨다. 트리페닐메틸 4-모르폴린티올아세테이트(3.35g, 8.0mmol)를 가하고, 용액을 통해 질소를 버블링시키면서 온화하게 1.5시간 동안 가열하여 과량의 황화수소 기체의 제거를 촉진한다. 디메틸포름아미드(8ml)중의 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,l2b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.6g, 3.99mmol)의 용액을 천천히 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물에 붓고 에틸 아세테이트(3회)로 추출한다. 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 용매를 진공하에서 증발시킨다. 크로마트그래피(헥산:에틸 아세테이트/9:1 내지 4:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,l2b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.86mmol) 및 아니솔(l.5ml, 과량)을 메틸렌 클로라이드(20ml)에 용해시키고, -50℃로 냉각시켜 트리플루오로아세트산(3.0ml)을 가한다. 반응 혼합물을 -50℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 진공하에서 용매를 증발시킨 다음 헥산(4회)으로 연마한다. 잔사를 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 헥산(3회)으로부터 침전시켜 표제 화합물(75%)을 수득한다.

[실시예 8]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

반응도식 A, 단계(c): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드(4ml)에 수소화나트륨(60% 현탁액 175mg, 4.0mmol)을 현탁시켜 질소 대기하에 둔다. 용액이 생길 때까지 황화수소 기체를 현탁액속으로 버블링시킨다. 트리페닐메틸 4-티오모르폴린티올아세테이트(4.0mmol)를 가하고, 용액을 통해 질소를 버블링시키면서 온화하게 1.5시간 동안 가열하여 과량의 황화 수소 기체의 제거를 촉진한다. [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0mmol)를 가하여 2시간 동안 교반한다. 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

[4S-[4α-7α(R^*),l2bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-l,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0mmol); 아니솔(0.5ml) 및 메틸렌 클로라이드(6ml)를 혼합한다. 질소 대기하에 두고 -50℃로 냉각사킨다. 1분에 걸쳐 트리플루오로아세트산(3.0ml)을 가하고, 교반하면서 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 헥산 및 메틸렌 클로라이드로 연마한 다음, 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 9]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

반응도식 A, 단계(c): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드(4ml)에 수소화나트륨(60% 현탁액 175mg, 4.0mmol)을 현탁시켜 질소 대기하에 둔다. 용액이 생길 때까지 황화수소 기체를 현탁액 속으로 버블링시킨다. 트리페닐메틸 4-티오모르폴린티올아세테이트(4.0mmol)를 가하고, 용액을 통해 질소를 버블링시키면서 온화하게 1.5시간 동안 가열하여 과량의 황화수소 기체의 제거를 촉진한다. [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0mmol)를 가하여 2시간 동안 교반한다. 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 진공하에서 증발시 키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥다하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0mmol), 아니솔(0.5ml) 및 메틸렌 클로라이드(6ml)를 혼합한다. 질소 대기하에 두고 -50℃로 냉각사킨다. 1분에 걸쳐 트리플루오로아세트산(3.0ml)을 가하고, 교반하면서 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 헥산 및 메틸렌 클로라이드로 연마한 다음, 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 10]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노-1-옥사이드)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-l,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소피 리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

방법 A

반응도식 B, 임의 단계(c): 트리페닐메틸 4-티오모르폴린-1-옥사이드-티올아세테이트

트리페닐메틸 4-티오모르폴린티올아세테이트(5.39mmol)를 메틸렌 클로라이드(25ml)에 용해시키고, 질소 대기하에 두고 -20℃로 냉각시킨다. 메틸렌 클로라이드(25ml)중의 메타-클로로퍼벤조산(930mg, 5.39mm이)의 용액을 적가한다. 실온에서 밤새 교반한다. 여과하고, 수성 나트륨 메타비설파이트(전분-요오다이드 시험에 네가티브로 반응할 때까지)로 처리한 다음 층을 분리한다. 염기성이 될 때까지 유기 상을 5N 수산화나트룸으로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(c): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노-1-옥사이드)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드(4ml)에 수소화나트륨(60% 현탁액 175mg, 4.0mmol)을 현탁시켜 질소 대기하에 둔다. 용액이 생길 때까지 황화수소 기체를 현탁액 속으로 버블링시킨다. 트리페닐메틸 4-티오모르폴린-1-옥사이드-티올아세테이트(4.0mmol)를 가하고, 용액을 통해 질소를 버블링시키면서 온화하게 1.5시간 동안 가열하여 과량의 황화수소 기체의 제거를 촉진한다. [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸에스테르(1.3g, 2.0mmol)를 가하여 2시간 동안 교반한다. 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노-1-옥사이드)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노-1-옥사이 드)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0mmol), 아니솔(0.5ml) 및 메틸렌 클로라이드(6ml)를 혼합한다. 질소 대기하에 두고 -50℃로 냉각시킨다. 1분에 걸쳐 트리플루오로아세트산(3.0ml)을 가하고, 교반하면서 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 수득한다.

방법 B

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노-1-옥사이드)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

에탄올/물(40m1/1Oml)에 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이 드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산(1.52g,2.19mmol)을 용해시키고, 모노퍼옥시프탈산마그네슘 6수화물(0.603g,1.22mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 진공하에 40℃에서 증발시킨 다음, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 건조(MgSO₄)시키고, 용매를 진공중에서 증발시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:이소프로판올/8:2 내지 6:4)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 유리질 고체(0.53g, 41%)로서 수득한다.

[실시예 11]

[4S-[4α-7,(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노-1,1-디옥사이드)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

[방법 A]

반응도식 B, 임의 단계(c): 트리페닐메틸 4-티오모르폴린-1,1-디옥사이드-티올아세테이트

트리페닐메틸 4-티오모르폴린티올아세테이트(4.43mmol)를 메틸렌 클로라이드(25ml)에 용해시키고, 질소 대기하에 둔다. 메틸렌 클로라이드(25ml)중의 메타-클로로퍼벤조산(1.53g,8.85mmol)의 용액을 적가한다. 실온에서 밤새 교반한다. 수성 나트륨 메타비설파이트(전분-요오다이드 시험에 네가티브로 반응할 때까지)로 처리하고 층을 분리한다. 염기성이 될 때까지 유기상을 5N 수산화나트륨으로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(c): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노-1,1-디옥사이드)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드(4ml)에 수소화나트륨(60% 현탁액 175mg, 4.0mmol)을 현탁시켜 질소 대기하에 둔다. 용액이 생길 때까지 황화수소 기체를 현탁액 속으로 버블링시킨다. 트리페닐메틸 4-티오모르폴린-1,1-디옥사이드-티올아세테이트(4.0mmol)를 가하고, 용액을 통해 질소를 버블링시키면서 온화하게 1.5시간 동안 가열하여 과량의 황화수소 기체의 제거를 촉진한다. [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.3g, 2.0mmol)를 가하여 2시간 동안 교반한다. 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노-1,1-디옥사이드)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노-1,1-디옥사이드)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0mmol), 아니 솔(0.5ml) 및 메틸렌 클로라이드(6ml)를 혼합한다. 질소 대기하에 두고 -50℃로 냉각시킨다. 1분에 걸쳐 트리플루오로아세트산(3.0ml)을 가하고, 교반하면서 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

방법 B

반응도식 C, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노-1,1-디옥사이드)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

물(50ml)에 글리신(20g, 0.266mol)을 현탁시키고 디비닐 설폰(26.7ml, 0.2664mol)을 가한다. 100℃에서 1.5시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨다. 흡인 여과에 의해 침전물을 수거하고, 물로 철저히 세척한 다음, 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켜 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드 아세트산(26.1g, 51%)을 수득한다.

탈기된 디메틸포름아미드(40ml)에 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드 아세트산(0.947g, 4.9mmol)을 현탁시켜 카보닐디이미다졸(0.477g, 2.94mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 탈기된 테트라하이드로푸란중의 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.483g, 2.45mmol)의 용액을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트로 희석하여 물(2회) 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시켜 진공중에서 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트/1:1 내지 3:7)로 정제하여 표제 화합물을 유리질 고체(1.52g, 80%)로서 수득한다.

메틸렌 클로라이드(20ml)에 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노-1,1-디옥사이드)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.45g, 1.86mmol) 및 아니솔(1.5ml, 과량)을 용해시킨다. 트리플루오로아세트산(3ml)을 가하고 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 진공중에서 용매를 증발시키고 헥산(4회)으로 연마한다. 잔사를 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 헥산(3회)으로부터 침전시켜 표제 화합물을 베이지색 분말(1.29g, 95%)로서 수득한다.

[실시예 12]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(디에틸아미노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

반응도식 C, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(디에틸아미노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에테테르

테트라하이드로푸란에 3급-부틸 브로모아세테이트(1당량)를 용해시키고, 주사기를 통해 디에틸아민(2.2당량)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하여 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기 여액을 합하여 포화 중탄산나트륨으로 2회, 물로 2회 및 염수로 세척한다. 건조(Na2SO₄)시키고, 여과하고 진공중에서 용매를 증발시킨다. 오일성 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 얼음에서 냉각시킨 다음, 염화수소 기체를 이 용액 속으로 버블링시킨다. 실온에서 밤새 교반시키고, 냉각시킨 다음, 여과하여 디에틸아미노아세트산 하이드로클로라이드 염을 오일(88%)로서 수득한다.¹H NMR(D₂O) ∂3.86(s, 2),

탈기된 디메틸포름아미드(40ml)에 디에틸아미노아세트산 하이드로클로라이드 염(4.9mmol)을 현탁시키고 카보닐디이미다졸(0.477g, 2.94mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 탈기된 테트라하이드로푸란중의 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.45mmol)의 용액을 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 에릴 아세테이트로 희석하여 물(2회) 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 진공 중에서 용매를 증발시켜 표제 화합물(77%)을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(디에틸아미노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

메릴렌 클로라이드(20ml)에 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(디에틸아미노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.86mmol) 및 아니솔(1.5ml, 과량)을 용해시키고, -50℃로 냉각시켜 트리플루오로아세트산(3ml)을 가한다. -50℃에서 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고, 용매를 진공중에서 증발시켜 헥산(4회)으로 연마한다. 잔사를 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 헥산(3회)으로부터 침전시켜 표제 화합물(59%)을 수득한다.

[실시예 13]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(디에틸아미노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

반응도식 A, 단계(c): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(디에틸아미노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드(4ml)에 수소화나트륨(60% 현탁액 175mg, 4.0mol)을 현탁시켜 질소 대기하에 둔다. 용액이 생길 때까지 황화수소 기체를 현탁액 속으로 버블링시킨다. 트리페닐메틸 디에틸아민티올아세테이트(4.0mmol)를 가하고, 용액을 통해 질소를 버블링시키면서 온학하게 1.5시간 동안 가열하여 과량의 황학 수소 기체의 제거를 촉진한다. [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0mmol)를 가하여 2시간 동안 교반한다. 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨다, 용매를 진공하에서 증발시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(디에틸아미노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3.4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(디에틸아미노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6.7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지 노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0mmol), 아니솔(0.5ml) 및 메틸렌 클로라이드(6ml)를 혼합한다. 질소 대기하에 두고 -50℃로 냉각시킨다. 1분에 걸쳐 트리플루오로아세트산(3.0ml)을 가하고, 교반하면서 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 헥산 및 메털렌 클로라이드로 연마한 다음, 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 14]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(디에틸아미노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

반응도식 A, 단계(c): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(디에틸아미노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이르로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드(4ml)에 수소화나트륨(60% 현탁액 175mg, 4.0mmol)을 현탁시켜 질소 대기하에 둔다. 용액이 생길 때까지 황화수소 기체를 현탁액 속으로 버블링시킨다. 트리페닐메틸 디에틸아민티올아세테이트(4.0mmol)를 가하고, 용액을 통해 질소를 버블링시키면서 온화하게 1.5시간 동안 가열하여 과량의 황화수소 기체의 제거를 촉진한다. [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(R)-브로모-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0mmol)를 가하여 2시간 동안 교반한다. 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(디에틸아미노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(디에틸아미노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.0mmol), 아니솔(0.5ml) 및 메틸렌 클로라이드(6ml)를 혼합한다. 질소 대기하에고 -50℃로 냉각시킨다. 1분에 걸쳐 트리플루오로아세트산(3.0ml)을 가하고, 교반하면서 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 헥산 및 메틸렌 클로라이드로 연마한 다음, 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 15]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-메틸-1,4-피페라지노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

반응도식 C, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-메틸-1,4-피페라지노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

마개가 있는 플라스크내의 디에틸 에테르에 N-메틸피페라진(5.0ml, 45.09mmol)을 용해시키고, 순수한 에틸 브로모아세테이트(3.012g, 18.036mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하여 디에틸 에테르로 필터 케이크를 세척한다. 유기 여액을 합하고, 용매를 진공중에서 증발시켜 담황색 오일을 수득한다. 물(60ml)에 용해시키고 95℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온로 냉각시키고 밤새 교반한다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 용매를 진공(2회)에서 증발시켜 잔류수를 공비시킨다. 최소량의 메탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르로 희석하여 냉동기에 넣는다. 상층액의 경사 분리에 의해 형성된 결정을 분리하여 디에틸 에테르로 세척한다. 모액으로부터 2개 이상의 결정 수확물을 수득하여 4-메틸피페라진-1-아세트산(2.345g, 82%)을 수득한다.

탈기된 디메틸포름아미드(40ml)에 4-메틸피페라진-1-아세트산(4.9mmol)을현탁시키고 카보닐디이미다졸(0.477g, 2.94mmol)을 가한다. 반응 혼합물올 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 탈기된 테트라하이드로푸란중의 [4S-[4α-7α(R^*), 12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.45mmol)의 용액을 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트로 희석하여 물(2회) 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 진공중에서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-메틸-1,4-피페라지노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-메틸-1,4-피페라지노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(500mg, 0.690mmol) 및 아니솔(0.5ml)을 메틸렌 클로라이드(15ml)에 용해시킨다. 트리플루오로아세트산(1.0ml)을 가하고 2시간에 걸쳐 실온에서 교반한다. 질소 스트림하에서 약 35℃에서 휘발물질을 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 동일한 방식으로 다시 증발시킨다. 이 물질을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 약 4용적의 디에틸 에테르로 희석한다. 생성된 침전물을 밤새 방치한 다음 상층액을 경사 분리하고, 상층액을 매번 경사 분리하면서 고체를 디에틸 에테르로 4회 세척한다. 먼저 공기 중에서 건조시킨 다음, 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물(382mg,69%)을 수득한다.

[실시예 16]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-이미다졸리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

반응도식 C, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-이미다졸리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

3급-부틸 브로모아세테이트(1당량)를 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음 이미다즐(2.2당량)을 가한다. 실온에서 2시간 동안 반응 혼합몰올 교반하고, 여과한 다음, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기 여액을 합하고, 포화중탄산나트륨(2회), 물(2회) 및 염수로 세척한다. 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과한 다음, 진공중에서 용매를 증발시킨다. 오일성 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 얼음으로 냉각시킨 다음, 용액속으로 염화수소 기체를 버블링시킨다. 실온에서 밤새 교반하고, 냉각시킨 다음, 여과하여 1-이미다졸리노아세트산 하이드로클로라이드 염(57%)을 수득한다: 융점 195-205℃(분해)(lit 193-195℃, EtOH);¹H NMR(D20) ∂8.66(s, 1), 7.37(d, 2, J=3.9Hz), 4.99(s, 2).

1-이미다졸리노아세트산 하이드로클로라이드 염(4.9mmol)을 탈기된 디메틸포름아미드(40ml)에 현탁시키고, 카보닐디이미다졸(0.477g, 2.94mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 탈기된 테트라하이드로푸란중의 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.45mmol)의 용액을 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(2회) 및 염수로 세척하여 건조(MgSO₄)시킨 다음, 진공중에서 용매를 제거하여 표제 화합물(99%)을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-이미다졸리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-이미다졸리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(685mg, 0.962mmol) 및 아니솔(0.5ml)을 메틸렌 클로라이드(15ml)에 용해시킨다. 트리플루오로아세트산(1.0ml)을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 휘발 물질을 약 35℃에서 질소 스트림하에 증발시킨다. 잔사를 메릴렌 클로라이드에 용해시키고, 동일한 방법으로 다시 증발시킨다. 물질을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 디에틸 에테르 약 4용적으로 희석시킨다. 생성된 침전물을 밤새 정치시키고, 상층액을 경사 분리한 다음, 상층액을 매회 경사 분리하면서 고체를 디에틸 에테르로 4회 세척한다. 먼저 공기중에서 건조시킨 다음, 다시 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말(518mg, 82%)로서 수득한다.

[실시예 17]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-디메틸아미노부티틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

4-디메틸아미노부티르산(4.9mmol)을 탈기된 디메틸포름아미드(40ml)에 현탁시키고 카보닐디이미다졸(0.477g, 2.94mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 탈기된 테트라하이드로푸란중의 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.45mmol)의 용액을 가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(2회) 및 염수로 세척하여 건조(MgSO₄)시킨 다음, 진공중에서 용매를 증발시킨다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트/1:1 내지 3:7)에 의해 정제하여 표제 화합물(60%)을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-디메틸아미노부티릴티오)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 트리플루오로아세테이트 염

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-디메틸아미노부티릴티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.86mmol) 및 아니솔(1.5ml, 과량)을 메틸렌 클로라이드(20ml)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(3ml)을 가한다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고, 진공중에서 용매를 증발시킨 다음, 헥산(4회)으로 연마한다. 잔사를 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 헥산(3회)으로부터 침전시켜 표제 화합물(79%)을 수득한다.

[실시예 18]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-피롤리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

반응도식 C, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-피롤리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

3급-부틸 브로모아세테이트(1당량)를 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음, 주사기를 통해 피롤리딘(2.2당량)을 가한다. 반응 혼합물올 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기 여액을 합하고, 포화 중탄산나트륨(2회), 물(2회) 및 염수로 세척한다. 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과한 다음, 진공중에서 용매를 증발시킨다. 오일성 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 얼음으로 냉각시킨 다음, 용액속으로 염화수소 기체를 버블링시킨다. 실온에서 밤새 교반하고, 냉각시킨 다음, 여과하여 1-피롤리디노아세트산(86%)을 수득한다; 융점 188 내지 190℃;

¹H NMR(D₂O) ∂3.93(s, 2), 3.50-3.64(m, 2), 2.97-3.04(m, 2), 1.74-2.03(m, 4).

탈기된 디메틸포름아미드(40ml)에 1-피롤리디노아세트산(4.9mmol)을 현탁시킨 다음, 카보닐디이미다졸(0.477g, 2.94mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 탈기된 테트라하이드로푸란중의 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(2.45mmol)의 용액을 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(2회) 및 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공중에서 용매를 증발시켜 표제 화합물(60%)을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-피롤리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 트리플루오로아세테이트 염

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(1-피롤리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2] 벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.86mmol) 및 아니솔(1.5ml, 과량)을 메틸렌 클로라이드(20ml)에 용해시키고, -50℃로 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산(3ml)을 가한다. 반응 혼합물을 -50℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 진공중에서 용매를 증발시킨 다음 헥산(4회)으로 연마한다. 잔사를 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 헥산(3회)으로부터 침전시켜 표제 화합물(86%)을 수득한다.

[실시예 19]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-3-피리디닐아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.20g, 1.98mmol) 및 니코틴산(0.244g, 1.98mmol)을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 현탁시킨다. EDCI(0.418g, 2.18mmmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨, 물, O.5M 염산, 물 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO₄)시킨 다음, 진공중에서 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 유리질 고체(0.93g,63%)로서 수득한다.

반응도식 A, 단계(d):[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-3-피리디닐아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-3-피리디닐아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.86mmol) 및 아니솔(1.5ml, 과량)을 메릴렌 클로라이드(20ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(3ml)을 가한다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고, 진공중에서 용매를 증발시킨 다음, 헥산(4회)으로 연마한다. 잔사를 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 헥산(3회)으로부터 침전시켜 표제 화합물(96%)을 수득한다.

[실시예 20]

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-3-디메틸아미노벤조일티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

반응도식 C, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-3-디메틸아미노벤조일티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르

3-디메틸아미노벤조산(0.451g, 2.73mmol) 및 트리에틸아민(0.38ml)올 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해시킨 다음 -20℃로 냉각시킨다. 2-플루오로-1-메틸피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.773g, 2.73mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고, 고체 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.5g, 2.48mmol) 및 트리에틸아민(0.38ml, 2.73mmol)을 가한다. 냉각 욕올 제거하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물(2회) 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO₄)시키고, 용매를 진공중에서 증발시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트: 7:3 내지 6.5:3.5)로 정제하여 표제 화합물(1.38g, 70%)을 수득한다.

반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-3-디메틸아미노벤조일티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-3-디메틸아미노벤조일티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.86mmol) 및 아니솔(1.5ml, 과량)을 메릴렌 클로라이드(20ml)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(3ml)을 가한다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고, 진공중에서 용매를 증발시킨 다음, 헥산(4회)으로 연마한다. 잔사를 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 헥산(3회)으로 부터 침전시켜 표제 화합물(94%)을 수득한다.

[실시예 21]

반응도식 C, 단계(d) 및 반응도식 A, 단계(d): [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(2-피롤리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산·트리플루오로아세테이트

N-3급-부틸옥시카보닐프롤린(4.9mmol)을 탈기된 디메틸포름아미드(40ml)에 현탁시키고, 카보닐디이미다졸(0.477g, 2.94mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 탈기된 테트라하이드로푸란중의 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸에스테르(2.45mmol)의 용액을 가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(2회) 및 염수로 세척하여 건조(MgS0₄)시킨 다음, 용매를 진공중에서 증발시켜 [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(2-(1-3급-부틸옥시카보닐)피롤리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피 리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(65%)를 수득한다.

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(2-(1-3급-부틸옥시카보닐)피롤리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.86mmol) 및 아니솔(1.5ml, 과량)을 메틸렌 클로라이드(20ml)에 용해시킨 다음, -50℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산(3ml)을 가한다. 반응 혼합물을 -50℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 용매를 진공중에서 증발시킨 다음 헥산(4회)으로 연마한다. 잔사를 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 헥산(3회)으로부터 침전시켜 표제 화합물(73%)을 수득한다.

추가의 양태로서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량을 엔케팔리나제 억제를 요하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 엔케팔리나제를 억제하는 방법을 제공한다.

본원에서 사용된 용어 "환자"는 마우스, 래트 및 인간을 포함하는 온혈동물 또는 포유동물을 의미한다. 급성 또는 만성 통증으로 고통받는 환자의 경우, 엔케팔리나제를 억제하기 위한 치료를 요하며 엔돌핀- 또는 엔케팔린-매개된 진통 효과를 필요로 한다. 또한, 유체, 전해질, 혈압, 안내압, 신장 또는 알도스테론 항상성의 이상에 의해 특징지워지는 질병 상태, 예를 들어, 이로써 제한하는 것은 아니지만, 고혈압증, 신장 질환, 과알도스테론증, 심장 비대증, 녹내장, 및 울혈성 심장 질환으로 고통받는 환자의 경우, 엔케팔리나제를 억제하기 위한 치료를 필요로 한다. 이러한 경우, 환자는 ANP-매개된 이뇨 효과, 나트륨이뇨 효과, 혈압 강하 효과 또는 알도스테론 저하효과를 필요로 하게 된다. 엔케팔리나제의 억제는 엔돌핀 및 엔케팔린의 대사 분해를 억제함으로써 엔돌핀- 또는 엔케팔린-매개된 진통 효과를 제공한다. 엔케팔리나제의 억제는 ANP의 대사 분해를 억제함으로써 ANP-매개된 이뇨 효과, 나트륨이뇨 효과, 혈압 강하 효과 또는 알도스테론 저하 효과를 제공한다. 또한, 엔케팔리나제의 억제는 내인성 브래디키닌의 효능을 강화시켜 준다.

또한, 우울증 치료 효과, 또는 진정제 또는 몰핀 투여의 종결과 관련한 금단 증후군의 중증도 경감을 필요로 하는 환자의 경우, 엔케팔리나제를 억제하기 위한 치료를 필요로 한다.

엔케팔리나제를 억제하기 위한 치료를 필요로 하는 환자의 식별법은 당해 기술 분야의 숙련가의 능력 및 지식의 범주내에 잘 정립되어 있다. 해당 기술 분야의 임상 전문가라면, 임상 시험, 물리적 조사 및 약학/가계 이력을 통해 엔돌핀-또는 엔케팔린-매개된 진통 효과를 필요로 하는 환자나 ANP-매개된 이뇨 효과, 나트륨이뇨 효과, 혈압 강하 효과 또는 알도스테론 저하 효과를 필요로 하는 환자를 용이하게 식별할 수 있다.

일반식(I)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은 엔케팔리나제를 억제하여 자연 발생 순환 조절 펩타이드(예: 엔케팔린을 포함하는 엔돌린 및 ANP)의 대사 분해를 억제하기에 효과적인 양이다. 또한, 성공적인 치료란, 예를 들어, 수술전의 치료와 같이 가까운 장래에 급성 또는 만성 통증으로 고통받게 될 환자를 치료하는 예방 조처를 포함하는 것으로 이해한다.

일반식(I)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은, 예를 들어, 엔돌핀- 또는 엔케팔린-매개된 진통 효과, 또는 ANP-매개된 이뇨 효과, 나트륨이뇨 효과, 혈압 강하 효과 또는 알도스테론 저하 효과를 필요로 하는 환자에서 엔케팔리나제를 억제하기에 효과적인 양이다.

엔케팔리나제 억제 유효 투여량은 통상적인 기술을 사용하여 유사한 환경하에서 수득한 관찰 결과를 통해 용이하게 결정할 수 있다. 유효 투여량을 결정함에 있어서, 고려해야 할 요인에는, 이로써 제한하는 것은 아니지만, 환자의 종(species); 환자의 체격, 연령 및 일반적 건강; 관련된 특정 질병; 질병의 관련 정도 또는 중증도; 개개 환자의 반응; 투여된 특정 화합물; 투여 양태; 투여된 제제의 생물학적 이용 효용 특성; 선택된 투여 섭생; 및 부수 약제의 사용이 포함된다.

일반식(I)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은 일반적으로 약 0.01 내지 약 20mg/kg/일의 범위에서 달라질 것이다. 약 0.1 내지 약 10mg/kg의 1일 투여량이 바람직하다.

또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물의 ACE 억제 유효 투여량을 ACE 억제를 요하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 ACE를 억제하는 방법을 추가로 제공한다. 고혈압증, 만성 울혈성 심장 질환, 과알도스테론증, 또는 인지 질환으로 고통받는 환자의 경우, ACE를 억제하는 치료를 필요로 한다. ACE의 억제는 안지오텐신 II의 양을 감소시켜 혈관 승압 효과, 혈압 승압 효과 및 알도스테론 증가 효과를 억제한다. 또한, ACE의 억제는 내인성 브래디키닌의 효능을 강화시킨다. 일반식(I)의 화합물의 ACE 억제 유효량은, 예를 들어, 혈압강하 효과를 필요로 하는 환자에서 ACE를 억제하기에 유효한 양이다. ACE 억제 유효량과 ACE 억제 유효 투여량은 엔케팔리나제 억제 유효량 및 유효 투여량에 대해 위에서 기술한 것과 동일하다.

환자에 대한 치료를 수행함에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 경구 및 비경구 경로를 포함하여, 생물학적으로 이용가능한 화합물을 유효한 양으로 만드는 모든 형태 또는 양태로 투여할 수 있다. 화합물은, 예를 들어, 경구적으로, 피하내로, 근육내로, 정맥내로, 경피적으로, 비내로, 직장내 등으로 투여할 수 있다. 일반적으로 경구 투여가 바람직하다. 제형 제조분야의 숙련가라면, 치료할 질병 상태, 질병의 단계 및 기타 관련 환경에 따라 적절한 투여 형태 및 양태를 용이하게 선택할 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 합하여 제조한 약제학적 조성물 또는 약제의 형태, 선택된 투여 경로에 의해 결정되는 양 및 특성, 및 표준 약제학적 관례에 따라 투여할 수 있다.

다른 양태로서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 하나 이상의 불활성 담체와의 혼합물로 또는 당해 담체와 함께 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은, 예를 들어, 검정 표준물로서, 벌크 적재 제조용의 편리한 수단으로서 또는 약제학적 조성물로서 유용하다. 일반식(I)의 화합물의 검정가능한 양이란 당해 기술분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있으며 인지되어 있는 표준 검정 절차 및 기술에 의해 용이하게 측정할 수 있는 양이다. 일반식(I)의 화합물의 검정가능한 양은 일반적으로 조성물의 약 0.001 내지 약 75중량% 범위에서 달라진다. 불활성 담체는 일반식(I)의 화합물을 분해시키지 않거나 다르게는 일반식(I)의 화합물과 공유적으로 반응하는 모든 물질일 수 있다. 적합한 불활성 담체의 예로는 물; 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에서 통상적으로 유용한 것과 같은 수성 완충액; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헥산 등과 같은 유기 용매; 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제가 있다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 일반식(I)의 화합물의 유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로서 또는 당해 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

약제학적 조성물 또는 약제는 약제 기술분야에 공지되어 있는 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 활성 성분을 위한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 경구 용도 또는 비경구 용도에 적합할 수 있으며, 정제, 캅셀제, 좌제, 용액제, 현탁제 등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다.

약제학적 조성물은, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 식용가능한 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 이들을 젤라틴 캅셀제내로 봉입시키거나 정제로 압축시킬 수 있다. 경구적 치료 투여를 목적으로 하는 경우, 일반식(I)의 화합물을 부형제와 함께 혼입시켜 정제, 트로우키, 캅셀제, 엘릭서르, 현탁제, 시럽, 웨퍼, 츄잉껌 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 활성 성분인 일반식(I)의 화합물을 4% 이상 함유해야 하나, 특정 형태에 따라 달라질 수 있으며, 편리하게는 단위 중량의 4내지 약 70%일 수 있다. 조성물중에 존재하는 활성 성분의 양은 투여에 적합한 단위 투여 형태가 수득될 수 있도록 하는 양이다.

또한, 정제, 환제, 캅셀제, 트로우키 등은 하기 보조제중 하나 이상을 함유할 수 있다: 결합제(예: 미세결정성 셀룰로오즈, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴); 부형제(예: 전분 또는 락토오즈); 붕해제[예: 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등]; 윤활제[예: 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex)]; 활택제(예: 콜로이드성 이산화규소); 및 감미제(예: 슈크로오즈 또는 사카린)를 가하거나 향미제(예: 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향)를 가할 수 있다. 단위 투여 형태가 캅셀제인 경우, 이는 상기한 유형의 물질 이외에도 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 단위 투여 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변화시키는 기타 다양한 물질, 예를 들어, 피복재를 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제를 당, 쉘락 또는 기타 장용피제로 피복할 수 있다. 시럽은 활성 성분 이외에도 감미제로서의 슈크로오즈 및 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향료를 함유할 수 있다. 이들 다양한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수해야 하며 사용량이 무독성이어야 한다.

비경구 투여를 목적으로 하는 경우, 일반식(I)의 화합물을 용액 또는 현탁액내로 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물을 0.1% 이상 함유해야 하나, 이의 중량의 0.1 내지 약 50% 범위에서 달라질 수 있다. 이러한 조성물중에 존재하는 활성 성분의 양은 적합한 투여량이 수득될 수 있도록 하는 양이다.

또한, 용액 또는 현탁액은 하기 성분들중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제(예: 주사용수, 염수 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매); 항균제(예: 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤); 산화방지제(예: 아스코르브산 또는 중아황산나트륨); 킬레이트제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산); 완충제(예: 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염); 및 독성 조절제(예: 염화나트룸 또는 덱스트로오즈), 비경구용 제제는 앰풀, 1회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 투여 바이알내에 혼입될 수 있다.

특정한 일반 용도, 특정 그룹 및 배열을 지니는 구조적으로 관련있는 임의의 화합물 그룹과 관련하여, 일반식(I)의 화합물은 최종-용도 적용에 대해 바람직하다.

B₁이 수소 또는 알콕시인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다. B₂가 수소 또는 알콕시인 일반식(I)의 화합물도 바람직하다. Z가 -CH₂-, -O- 및 -S-이고, X가

일반식(I)의 화합물이 바람직하다.

일반식(I)의 화합물이 구조 이성체 뿐만 아니라 입체 이성체를 포함하는 다양한 이성체 배열로 존재할 수 있음은 물론이다. 또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물의 다양한 구조 이성체 및 입체 이성체 배열을 개개의 이성체로서 및 이성체 혼합물로서 모두 포괄함을 주지한다.

다음의 일반식(I)의 특정 화합물이 본 발명의 화합물의 최종-용도 적용에 특히 바람직하다:

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8;12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산;

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산;

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산;

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-피페리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도-[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산;

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-피페리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산;

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-피페리디노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[ 3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산;

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산;

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산;

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산;

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노-1-옥사이드)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피 리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산;

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-티오모르폴리노-1,1-디옥사이드)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산;

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(디에틸아미노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산;

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(디에틸아미노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산;

[4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(디에틸아미노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.

상기식에서, R₂는 수소, C₁-C₄알킬, Ar-Y- 그룹(여기서, Ar은 비치환되거나 메틸렌디옥시, 하이드록시, C₁-C₄알콕시, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸 그룹이고, Y는 C₀-C₄알킬이다) 또는 -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃이고, Z는 -CH₂-, -O-, -S-,(여기서, R₃은 수소, C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다),(여기서, R₄는 -CF₃, C₁-C₁₀알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다) 또는 결합이며, m은 0 내지 5의 정수이고, X는

(여기서, R₅및 R₆은 각각 독림적으로 C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다),

(여기서, n은 0내지 2의 정수이다),

(여기서, n'는 1 내지 2의 정수이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
제1항에 있어서, Z가 -CH₂-인 화합물.
제1항에 있어서, Z가 -0-인 화합물.
제1항에 있어서, Z가 -S-인 화합물.
제1항에 있어서, Z가인 화합물.
제1항에 있어서, Z가화합물.
제1항에 있어서, Z가 결합인 화합물.
제1항에 있어서, X가인 화합물.
제1항에 있어서, X가인 화합물.
제1항에 있어서, X가인 화합물.
제2항에 있어서, X가인 화합물.
제2항에 있어서, X가인 화합물.
제2항에 있어서, X가인 화합물.
제2항에 있어서, X가인 화합물.
제11항에 있어서, R₂가 수소인 화합물.
제12항에 있어서, R₂가 수소인 화합물.
제13항에 있어서, R₂가 수소인 화합물.
제14항에 있어서, R₂가 수소인 화합물.
제1항에 있어서, [4S-[4α-7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2(S)-(4-모르폴리노)-아세틸티오-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피 리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카복실산인 화합물.
일반식(A)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식 Ph₃C-S-C(=O)-(CH₂)_m-X의 화합물(여기서, m 및 X는 아래에서 정의하는 바와 같다)과 반응시킴을 포함하여, 하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₂는 수소, C₁-C₄알킬, Ar-Y- 그룹(여기서, Ar은 비치환되거나 메틸렌디옥시, 하이드록시, C₁-C₄알콕시, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸 그룹이고, Y는 C₀-C₄알킬이다) 또는 -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃이고,

Z는 -CH₂-, -O-, -S-,(여기서, R₃은 수소, C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다),(여기서, R₄는 -CF₃, C₁-C₁₀알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다) 또는 결합이며, m은 0 내지 5의 정수이고,

X는

(여기서, R₅및 R₆은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다),

(여기서, n은 0내지 2의 정수이다),

(여기서, n'는 1 내지 2의 정수이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
일반식(B)의 화합물을 커플링제의 존재하에 일반식 HO-C(=O)-(CH₂)_m-X의 화합물(여기서, m 및 X는 아래에서 정의하는 바와 같다)과 반응시킴을 포함하여, 하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₂는 수소, C₁-C₄알킬, Ar-Y- 그룹(여기서, Ar은 비치환되거나 메틸렌디옥시, 하이드록시, C₁-C₄알콕시, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸 그룹이고, Y는 C₀-C₄, 알킬이다) 또는 -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃이고, Z는 -CH₂-, -O-, -S-,(여기서, R₃은 수소, C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다),(여기서, R₄는 -CF₃, C₁-C₁₀알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다) 또는 결합이며, m은 0 내지 5의 정수이고,

X는

(여기서, R₅및 R₆은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다),

(여기서, n은 0내지 2의 정수이다)

(여기서, n'는 1내지 2의 정수이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다.