CZ299708B6 - Merkaptoacetylamidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem k ošetrování kardiovaskulárních onemocnení - Google Patents
Merkaptoacetylamidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem k ošetrování kardiovaskulárních onemocnení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299708B6 CZ299708B6 CZ20032722A CZ20032722A CZ299708B6 CZ 299708 B6 CZ299708 B6 CZ 299708B6 CZ 20032722 A CZ20032722 A CZ 20032722A CZ 20032722 A CZ20032722 A CZ 20032722A CZ 299708 B6 CZ299708 B6 CZ 299708B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- derivative
- group
- mercaptoacetylamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetamide Chemical class NC(=O)CS GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 3
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- CMIRWXFQPVROKZ-UHFFFAOYSA-N 5h-2-benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CN=CC2=CC=CC=C21 CMIRWXFQPVROKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- NQPIQAOGGAHLAA-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2h-pyrido[2,1-a][2]benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CN2C(C(=O)O)=CCC(=O)C2=C2C=CC=CC2=C1 NQPIQAOGGAHLAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLPPCFGXINTUNZ-UHFFFAOYSA-N 5h-1-benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CC=NC2=CC=CC=C21 WLPPCFGXINTUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 abstract description 13
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract description 13
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 abstract description 11
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 abstract description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 14
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 6
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 6
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 6
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 5
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AIEZUMPHACQOGT-BJESRGMDSA-N (4s,7s,12br)-7-[[(2s)-2-acetylsulfanyl-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxo-2,3,4,7,8,12b-hexahydro-1h-pyrido[2,1-a][2]benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](SC(=O)C)C(=O)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCC[C@@H]2C2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)=O)C1=CC=CC=C1 AIEZUMPHACQOGT-BJESRGMDSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950001336 bromamide Drugs 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- UEBARDWJXBGYEJ-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-bromo-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](Br)C(O)=O UEBARDWJXBGYEJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002072 atrial myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N bromamine Chemical compound BrN FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSOQCSYONDNAJ-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CS1 GDSOQCSYONDNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-M malonate(1-) Chemical compound OC(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012913 prioritisation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Merkaptoacetylové deriváty obecného vzorce I, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem k ošetrování kardiovaskulárních onemocnení, napr. hypertenze a mestnavého srdecního selhání. Tyto slouceniny vykazují duální inhibicní aktivitu vuci angiotensin konvertujícímu enzymu a neutrální endopeptidáze.
Description
Merkaptoacetylamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem k ošetřování kardiovaskulárních onemocnění
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin vykazujících jak účinky ve smyslu inhibice angiotensin konvertuj ící ho enzymu, tak účinky ve smyslu inhibice neutrální endopeptidázy, a způsobů přípravy takových sloučenin. Předkládaný vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic obsahujících takovéto duálně inhibující sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich použití k přípravě léčiv.
Dosavadní stav techniky
Angiotensin konvertuj ící enzym (ACE) je peptidy Idipeptidáza, která katatyzuje konverzi angiotensinn I na angiotensin II. Angiotensin II je vasokonstriktor, který rovněž stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvinek. Inhibice ACE zabraňuje jednak konverzi angiotensinu I na angiotensin II a jednak metabolizování bradykininu, což vede ke snížení cirkulujícího angiotensinu II, aldosteronu a ke zvýšení koncentrací cirkulujícího bradykininu. Kromě těchto neurohormonálních změn byla pozorována snížení periferní rezistence a krevního tlaku, zejména u jedinců s vysokým cirkulujícím reninem. K dalším farmakologickým účinkům spojeným s inhibici ACE patří regrese hypertrofie levé komory, zlepšení klinických projevů srdečního selhávání a snížení mortality u pacientů s městnavým srdečním selháním (CHF) nebo dysfunkcí levé komory po infarktu myokardu.
Neutrální endopeptidáza (NEP) je enzym zodpovídající za metabolismus atriálního natriuretického peptidu (ANP). Inhibice NEP vede ke zvýšení koncentrací ANP, což vede zase k natriuréze, diuréze a snížení intravaskulárního objemu, žilního návratu a krevního tlaku, ANP je uvolňována atriálního myocyty, jako odpověď na roztažení předsíně nebo zvýšení intravaskulárního objemu. Zvýšené plazmatické koncentrace ANP se ukázaly jako potenciální kompenzační mechanismus u rozličných chorobných stavů zahrnujících městnavé srdeční selhání, selhání ledvin, esenciální hypertenze a cirhóza.
Sekrece ANP atriálními myocyty způsobuje vasodilataci, diurézu, natriurézu a inhibici uvolňování reninu a sekrece aldosteronu. Oproti tomu vede angiotensin II k vasokonstrikci, reabsorpci sodíku a vody a produkci aldosteronu. Tyto dva hormonální systémy se vzájemně ěi vyvažujícím způsobem ovlivňují za účelem udržení normálních fyziologických vaskulámích a hemodynamických odpovědí.
Patent US 5 430 145 popisuje tricyklické merkaptoacetylamidové deriváty použitelné jako ACE a NEP inhibitory. Předkládaný vynález se týká specifických sloučenin krytých obecně použitelným obsahem patentu US 5 430 145, které však vykazují překvapivě lepší ADME (absorpci, distribuci, metabolismus, exkreci) vlastnosti než v tomto dokumentu uvedené příklady sloučenin.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce f
-1CZ 299708 Bó
ve kterém
Ri znamená atom vodíku, skupinu -CH2OC(O)C(CH3)3, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzoylovou skupinu nebo skupinu vzorce
-C(O)-CH2io R2 znamená atom vodíku, skupinu -CH2O-C(O)C(CH3)3; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z methylendioxyskupiny, hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomu fluoru nebo atomu chloru; fenylmethylovou skupinu, tj. benzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, p-fluorbenzylovou skupinu, p-chlorbenzylovou skupinu nebo difeny Imethy lovou skupinu;
X znamená skupinu -(CH2)n, kde n znamená celé číslo 0 nebo 1, skupinu -S-, -0-,
nebo kde
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z methylendioxyskupiny, hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomu fluoru nebo atomu chloru; fenylmethylovou skupinu, tj. benzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, p~ methoxybenzylovou skupinu, p-fluorbenzylovou skupinu nebo p-chlorbenzylovou skupinu a
R4 znamená skupinu -CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až
-2CZ 299708 B6 třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z methylendioxyskupiny, hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomu fluoru nebo atomu chloru; feny 1 methylovou skupinu, tj. benzy lovou skupinu, feny lethy lovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, p-fluorbenzylovou skupinu nebo p-chlorbenzylo5 vou skupinu;
B] a B2 znamenají každý nezávisle atom vodíku, hy droxy skupinu nebo skupinu-OR5, kde
R5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou nebo ío naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z methylendioxyskupiny, hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomu fluoru nebo atomu chloru; feny Imethy lovou skupinu, tj. benzy lovou skupinu, fenylethylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, p-fluorbenzy lovou skupinu nebo p-chlorbenzy lovou skupinu, nebo, kde Bi a B2 jsou navázány na sousední uhlíkové atomy, mohou Bi a B2 společně s uvedenými sousedními uhlíkovými atomy tvořit benzenový kruh nebo methylendioxyskupinu.
Podle jednoho provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce 1, kde R| 20 znamená acetylovou skupinu. Podle jiného provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, kde Rt znamená atom vodíku. Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, kde R2 znamená atom vodíku. Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, kde B[ nebo/a B2 znamenají atom vodíku. Podle ještě dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, kde X znamená skupinu -CH2.
Podle jednoho provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce IA
ve kterém
Ri znamená acetylovou skupinu nebo atom vodíku.
Struktury výhodných provedení předkládaného vynálezu představují sloučeniny vzorců IB a IC uvedených níže:
-3CZ 299708 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, včetně sloučenin vzorců ΙΑ, IB a IC, jsou použitelné zejména jako duální inhibitory ACE aNEP.
Předkládaný vynález v souladu stím poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující účinné množství inhibující ACE nebo/a NEP sloučeniny obecného vzorce I ve směsi či jinak spojené s jedním či více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
Termín „alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy“, jak je zde použit, označuje nasycené přímé nebo rozvětvené, jednovazné uhlovodíkové řetězce jednoho, dvou, tří nebo čtyř uhlíkových atomů a zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, izopropylo15 vou skupinu, n-butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, terciární buty lovou skupinu a podobné skupiny. Termín „alkylová skupina obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů“ označuje nasycené, přímé nebo rozvětvené, jednovazné uhlovodíkové řetězce jednoho až deseti uhlíkových atomů a zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, terciární buty lovou skupinu, penty lovou skupinu, izopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, 2,3-dimethyl-2-butylovou skupinu, heptylovou skupinu, 2,2-dimethyl-3-pentylovou skupinu, 2-methyl-2-hexylovou skupinu, oktylovou skupinu, 4-methyl-3-heptylovou skupinu a podobné skupiny.
Termín „alkoxyskupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy“, jak je zde použit, označuje jedno25 vazný substituent, který sestává z přímé nebo rozvětveného alkylového řetězce obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy navázaného prostřednictvím etherového atomu kyslíku a má volnou valenční vazbu z etherového atomu kyslíku, a zahrnuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, sec-butoxy skup inu, /erc-butoxyskupinu a podobné skupiny.
Termín „halogen“ nebo „Hal“, jak je zde použit, označuje člena rodiny zahrnující fluor, chlor, brom nebo jod.
Alkanoylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy může například být formylová nebo acetylová skupina.
-4CZ 299708 B6
Termín „stereoizomer“, jak je zde použit, je obecný termín používaný pro všechny izomery jednotlivých molekul, které se liší pouze orientací jejich atomů v prostoru. Termín „stereoizomer“ zahrnuje zrcadlové izomery (enantiomery), geometrické (cis/trans či E/Z) izomery a izomery sloučenin s více než jedním chirátním centrem, které nejsou vzájemnými zrcadlovými obrazy (diastereoizomery).
Symboly „R“ a „S“, jak jsou zde použity, se používají, jako běžně v organické chemii, k označení specifické konfigurace chirálních center. Symbol „R“ (rectus) označuje konfiguraci chirálního centra se vztahem skupinových priorit (nejvyšší vůči druhé nej nižší) ve směru pohybu hodino10 vých ručiček, při pohledu podél vazby k nejnižší prioritní skupině. Termín „S“ (sinister) označuje konfiguraci chirálního centra se vztahem skupinových priorit (nejvyšší vůči druhé nejnižší) ve směru proti pohybu hodinových ručiček, při pohledu podél vazby k nejnižší prioritní skupině. Priorita skupin je založena na pořadových pravidlech, přičemž je prioritizace založena nejprve na atomovém čísle (v pořadí snižujícího se atomového čísla). Přehled a diskuse priorit jsou obsaženy v dokumentu Stereochemistry of organic Compounds, Ernest L„ Eliel, Samuel H. Wilen a Lewis N. Mander, ed,, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, lne., New York, 1994.
Kromě systému (R)-(S) zde může být k označení absolutní konfigurace použit také starší systém D-L, zejména pokud jde o aminokyseliny. V tomto systému je Fischerův projekční vzorec orien20 tován tak, že uhlíkový atom číslo 1 je nahoře. Prefix „D“ se používá k označení absolutní konfigurace isomeru, ve kterém je funkční (determinující) skupina napravo od uhlíku v chirálním centru, a „L“ konfiguraci isomeru, ve kterém je nalevo.
Termíny „léčit“ nebo „léčení“, jak jsou zde použity, znamenají libovolné léčení, zahrnující, avšak nejsou na ně omezeny, mírnění symptomů, odstraňování příčiny symptomů, buď na přechodné nebo permanentní bázi, nebo prevenci či zpomalování objevení symptomů a progrese daného onemocnění, poruchy či stavu.
Termín „pacient“, jak je zde popsán, označuje teplokrevného živočicha, jako je savec, který trpí konkrétním onemocněním, poruchou či stavem. Výslovně se rozumí, že příklady zvířat spadajícím do rozsahu významů tohoto termínu jsou morčata, psi, kočky, krysy, myši, koně, dobytek, ovce a lidé.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je zde použit, označuje libovolnou sůl, ať již je dříve známá či objevená později, která je používána odborníkem v oboru, kterou je netoxická organická nebo anorganická adiční sůl, která je vhodná pro použiti jako léčivo. K ilustrativním bázím, které tvoří vhodné soli, patří hydroxidy alkalických kovů či kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, draselný, vápenatý nebo horečnatý; amoniak a alifatické, cyklické nebo aromatické: aminy, jako methylamin, dimethylamin, triethylamin, diethylamin, isopropyldiethylamin, pyridin a pikolin. K ilustrativním kyselinám, které tvoři vhodné soli, patří anorganické kyseliny, jako například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná a podobné kyseliny, a organické karboxylové kyseliny, jako je například kyselina octová, propionová, glykolová, mléčná, pyrohroznová, malonová, jantarová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová a dihydroxymaleinová, benzoová, fenyloctová, 4-aminobenzoová, 445 hydroxybenzoová, anthranilová, skořicová, salicylová, 4-amtnosalicylová, 2-fenoxybenzoová, 2-acetoxybenzoová, mandlová a podobné kyseliny, a organické sulfonové kyseliny, jako kyselina methansulfonová a p-toluensulfonová.
Termín „farmaceutický nosič“, jak je zde použit, označuje známé farmaceutické pomocné látky použitelné při formulaci farmaceuticky účinných sloučenin pro podávání, které jsou v podstatě za podmínek použití netoxické a nesenzibilizující. Přesný podíl těchto pomocných látek se stanoví na základě rozpustnosti a chemických vlastností účinné sloučeniny, zvoleného způsobu podávání, a rovněž tak standardní farmaceutické praxe.
CZ 29970S B6
Chemické syntézy
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravovat následovně.
Tricyklickou část sloučenin obecného vzorce (lze připravit za použití dobře známých a jedincem s běžnými znalostmi v oboru uznávaných postupů a technik. Patent US 5 430 145 popisuje příklady vhodných postupů a obsah tohoto dokumentuje zde zahrnut zmínkou. Jeden z těchto postupů, jak znázorňuje schéma A, je popsán níže:
ío Schéma A
(2) Stupeň b (3)
Oxidace -;—>
stupeň c
Cyklizace stupeň d
-6CZ 299708 B6
Cyklizace -->
stupeň β
COjRj
(12a)
Ri = COCH3, COPh R2 = CHPh2 (7) stupeň k
-7CZ 299708 B6
Ve stupni a) lze příslušný ftalimidem blokovaný (S)-fenylalaninový derivát obecného vzorce 2 připravit reakcí příslušného (S)-fenylalaninového derivátu obecného vzorce 1 s anhydridem kyseliny ftalové ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je dimethy Iformamid.
Ve stupni b) lze příslušný ftalimidem blokovaný (S)-fenylalaninový derivát obecného vzorce 2 konvertovat na příslušný kyselý chlorid a poté podrobit reakci s příslušným methylesterem aminokyseliny obecného vzorce 3 v kopulační reakci. Například lze příslušný ftalimidem blokovaný (S)-fenylalaninový derivát obecného vzorce 2 podrobit reakci s oxalylchloridem ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Výsledný kyselý chlorid lze poté kopulovat s příslušným methylesterem aminokyseliny obecného vzorce 3 za použití vhodné báze, jako je N-methylmorfolin ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, za vzniku příslušného derivátu methylesteru l-oxo-3-fenylpropyl-aminokyseliny obecného vzorce 4.
Ve stupni c) lze hydroxymethylenovou funkční skupinu příslušného derivátu methylesteru 1oxo-3-fenylpropyl-aminokyseliny obecného vzorce 4 oxidovat na příslušný aldehyd obecného vzorce 5 pomocí způsobů oxidace v oboru dobře známých a uznávaných. Například lze hydroxymethylenovou funkční skupinu příslušného derivátu methylesteru l-oxo-3-fenylpropyl-aminokyseliny obecného vzorce 4 oxidovat na příslušný aldehyd obecného vzorce 5 pomocí
Swemovy oxidace za použití oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid.
Ve stupni d) lze příslušný aldehyd obecného vzorce 5 cyklizovat na příslušný enamin obecného vzorce 6 pomoct kyselé katalýzy. Například lze příslušný aldehyd obecného vzorce 5 cyklizovat na příslušný enamin obecného vzorce 6 pomocí působení kyseliny trifluoroctové ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid.
Ve stupni e) lze příslušný enamin obecného vzorce 6 konvertovat na příslušnou tricyklickou sloučeninu obecného vzorce 7 pomocí kyselinou katalyzované Friedel-Craftsovy reakce. Napří30 klad lze příslušný enamin obecného vzorce 6 konvertovat na příslušnou tricyklickou sloučeninu obecného vzorce 7 pomocí působení směsi kyseliny trifluormethansulfonové a anhydridu kyseliny trifluoroctové ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid.
Ve stupni e) může být kvůli podmínkám zpracování nutné reesterifikovat funkční karboxyskupi35 nu. Například lze použít podrobení surového produktu působení bromdifenylmethanu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, spolu s nenukleofilní bází, jako je uhličitan cezný, za vzniku příslušného dífenylmethylesteru.
Ve stupni f) lze odstranit ftalimidovou chránící skupinu příslušné tricyklické sloučeniny obecné40 . ho vzorce 7 pomocí způsobů a postupů v oboru dobře známých. Například lze odstranit ftalimidovou chránící skupinu příslušné tricyklické sloučeniny obecného vzorce 7 pomocí hydrazinmonohydrátu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je methanol, za vzniku příslušné aminokyseliny obecného vzorce 8,
Ve stupni g) lze připravit příslušnou (S)-acetátovou sloučeninu obecného vzorce 10 reakcí příslušné aminosloučeniny obecného vzorce 8 s příslušným (S)-acetátem obecného vzorce 9. Například lze příslušnou aminosloučeninu obecného vzorce 8 podrobit reakci s příslušným (S)-acetátem obecného vzorce 9 v přítomnosti kopulačního činidla Jako je EEDQ (l-ethoxykarbonyl-2ethoxy-l,2-dihydrochinolin), DCC (1,3-dicyklohexylkarbodiÍmid) nebo diethylkyanofosfonát, ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, za vzniku příslušné (S)-acetátové sloučeniny obecného vzorce 10.
Ve stupni h) lze (S)-acetátovou funkční skupinu příslušné amidové sloučeniny obecného vzorce 10 hydrólyzovat na příslušný (S)-alkohol obecného vzorce 1 la pomocí báze Jako je hydroxid lithný, ve vhodné směsi rozpouštědel, jako je tetrahydrofuran a ethanol.
-8CZ 299708 B6
Ve stupni i) lze (Sj-alkoholovou funkční skupinu příslušné amidové sloučeniny obecného vzorce 1 la konvertovat na příslušný (R)-thioacetát nebo (R)-thiobenzoát obecného vzorce 12a. Například lze příslušný (S)-alkohol obecného vzorce Ua podrobit působení kyseliny thioloctové v Mitsunobuově reakci za použití trifenylfosfinu a DIAD (diisopropylazodikarboxylát) ve vhodném aproťickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran.
Ve stupni j) lze (S)-alkoholovou funkční skupinu příslušné amidové sloučeniny obecného vzorce 11a konvertovat na příslušný (R)-alkohol obecného vzorce 11b. Například lze příslušný (S)10 . alkohol obecného vzorce 1 la podrobit působení kyseliny octovév Mitsunobuově reakci za použití trifenylfosfinu a DIAD ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Výsledný (R)-acetát lze poté hydro lyžovat vhodnou bází, jako je hydroxid lithný. .
Ve stupni k) lze (R)-alkoholovou funkční skupinu příslušné amidové sloučeniny obecného vzorce 1 lb konvertovat na příslušný (S)-thioacetát nebo (S)-thíobenzoát obecného vzorce 12b. Například lze příslušný (R)-alkohoI obecného vzorce 1 lb podrobit působení kyseliny thioloctové v Mitsunobuově reakci za použití trifenylfosfinu a DIAD ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran.
Jak je shrnuto v tabulce 1, lze se skupinami Rj a R2 na sloučeninách obecných vzorců 12a a 12b nakládat pomocí způsobů a postupů dobře známých a uznávaných odborníkem s běžnou znalostí v oboru, za vzniku příslušných sloučenin obecných vzorců 13a až 14a a 13b až 14b.
Například lze odstranit d i fenyl methy lesterovou funkční skupinu příslušné sloučeniny obecného vzorce 12a pomocí kyseliny trifluoroctové za vzniku příslušné karboxylové kyselinové sloučeniny obecného vzorce 13a. Podobně lze odstranit difenylmethylesterovou funkční skupinu příslušné sloučeniny obecného vzorce 12b pomocí kyseliny trifluoroctové za vzniku příslušné karboxylové kyselinové sloučeniny obecného vzorce 13b.
(R)-thioacetátovou nebo (R)-thiobenzoátovou funkční skupinu příslušné sloučeniny obecného vzorce 13a lze odstranit pomocí hydroxidu lithného ve vhodné směsi rozpouštědel, jako je tetrahydrofuran a ethanol za vzniku příslušné (R)-thiosloučeniny obecného vzorce 14a. Podobně lze (R)-thioacetátovou nebo (R)-thiobenzoátovou funkční skupinu příslušné sloučeniny obecného vzorce 13b odstranit pomocí hydroxidu lithného ve vhodné směsi rozpouštědel, jako je tetra35 hydrofurari a ethanol za vzniku příslušné (R)-thiosloučeniny obecného vzorce 14b.
Tabulka 1
| Manipulace s Ri a ..... | ||
| Sloučenina, | Ri | *2 |
| 13a a 13b | COCH3 nebo COPh | H |
| 14a a 14b | H | H |
Ačkoliv obecné postupy znázorněné na schématu A ukazují přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde je skupina -COOR2 v konfiguraci (S)-, lze sloučeniny obecného vzorce I, kde je skupina -COOR2 v konfiguraci (R)-, připravit pomocí analogických postupů substitucí příslušného methylesteru (R)-aminokyseliny za methylester (S)-aminokyseliny obecného vzorce 3 ve stupni b).
Výchozí látky pro použití v rámci obecných syntetických postupů znázorněných na schématu A jsou odborníkovi s běžnou znalostí v oboru snadno dostupné. Například určité (Rý- a (S)-karbo-9CZ 29970» B6 xyacetátové nebo benzoátové výchozí látky obecného vzorce 9 lze připravit stereoselektivní redukcí příslušných pyruvátových sloučenin pomocí alpinboranů, jak je popsáno v J. Org. Chem. 47, 1606 (1982), J. Org. Chem. 49, 1316 (1984) a J. Am. Chem. Soc. 106, 1531 (19Ž4), následovanou podrobením výsledného alkoholu působení acetanhydridu nebo anhydridu kyseliny benzo5 ové za vzniku příslušných (R)- nebo (S)-karboxvacetátových nebo benzoátových sloučenin obecného vzorce 9.
Alternativně lze určité tricyklické sloučeniny obecného vzorce 7 připravit, jak je popsáno v evropské patentové přihlášce EP 249223 A.
o
Předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I výše, při němž se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce II '1
ve kterém mají R2, X, Bt a B2 významy definované výše a Hal je atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce RiSH, kde má Rj významy definované výše, v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, při němž se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce III
ve kterém mají R2, X, Bi a B2 významy definované výše, se sloučeninou obecného vzorce IV
-10CZ 299708 B6 ve kterém Hal znamená atom halogenu.
Alternativní způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu zahr5 nuje reakci sloučeniny obecného vzorce III
θθίΛ (III) , ve kterém mají R2í X, Bi a B2 významy definované výše, se sloučeninou obecného vzorce V
ve kterém má Rt významy definované výše.
Při posledně uvedeném způsobu lze příslušnou aminosloučeninu obecného vzorce IIÍ podrobit reakci s příslušným (S)- nebo (R)-thioacetátem obecného vzorce V za vzniku příslušného (S)-, respektive (Rý-thioacetátu obecného vzorce I, jak je popsáno výše na schématu A, stupeň g. Schéma B poskytuje jiný obecný syntetický postup pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
-11 CZ 299708 B6
Schéma B
R! = COCH3, COPh
X = O, S, NH nebo (CH2)„ n = 0 nebo 1
Ve stupni a se příslušná aminosloučenina obecného vzorce 28, ve kterém X znamená O, S, NH ío nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, podrobí reakci s příslušnou (R)-bromkyselinou obecného'vzorce za vzniku příslušné (R)-bromamidové sloučeniny obecného vzorce 34, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, za podobných podmínek, jaké jsou popsány výše u schématu A, stupeň g.
Alternativně se příslušná aminosloučenina obecného vzorce 28, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, podrobí reakci s příslušnou (S)-bromkyselinou za vzniku příslušného (S)-bromamidu, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, nebo se příslušná aminosloučenina obecného vzorce 28, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n j 0 nebo 1, podrobí reakci s příslušnou enantiomemí směsí bromkyseliny za vzniku přísluš20 ného diastereoizomemího bromamidu, vé kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, jak je popsáno výše ve schématu A, stupeň g.
Ve stupni b se (Rj-bromová funkční skupina příslušné (R)-bromamidové sloučeniny obecného vzorce 34, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, konvertuje na přísluš25 ný (S)-thioacetát nebo (S)-thiobenzoát obecného vzorce 36, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1.
Alternativně se (S)-bromová funkční skupina příslušného (S)-bromamidu, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, konvertuje na příslušný (R)-thioacetát nebo (R)-thio30 benzoát, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1.
-12CZ 299708 B6
Například se příslušná (R)-bromamidová sloučenina obecného vzorce 34, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, podrobí reakci s kyselinou thioloctovou nebo kyselinou thiolbenzoovou obecného vzorce 35 v přítomnosti báze, jako je uhličitan cezný nebo sodný. Reaktanty se typicky přivedou do kontaktu ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je směs dimethylformamidu a tetrahydrofuranu. Reaktanty se typicky společně míchají při pokojové teplotě po dobu pohybující se v rozmezí od 1 do 8 hodin. Výsledný (S)-thioacetát nebo (S}-thÍobenzoát obecného vzorce 36, ve kterém X znamená O, S, NH nebo (ΟΗ2)Π, kde n je 0 nebo 1, se z oblasti reakce izoluje extrakčními metodami, jakje v oboru známo. Lze je purifikovat pomocí chromatografie.
Alternativně se bromová funkční skupina příslušné diastereoizomemí směsi výše popsaných bromamidů, ve kterých X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1, konvertuje na příslušnou diastereoizomemí směs thioacetátových nebo thiobenzoátových sloučenin, ve kterých X znamená O, S, NH nebo (CH2)n, kde n je 0 nebo 1.
Ačkoliv schéma B poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém má tricyklická část funkční 4-karboxyskupínu v konfiguraci (S)-, kdy X je například skupina -CH2, lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je funkční karboxyskupina v konfiguraci (R)-, připravit substitucí příslušné (4R)-karboxyaminosloučeniny za aminosloučeninu obecného vzorce 28, jejíž příprava je popsána na schématu A.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení vynálezu ukazují typické syntézy popsané na schématu B. Rozumí se, že tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou určeny k jakémukoliv omezení rozsahu předkládaného vynálezu. Následující termíny mají, jak jsou zde použity, uvedené významy: „g“ označuje gramy; „mmol“ označuje mílimoly; „ml“ označuje mililitry; „°C“ označuje stupně
Celsia.
Příklad 1
Příprava kyseliny (R)-2-brom-3-methylbutanové (obecný vzorec 33)
K vychlazenému roztoku D-valinu (12,7 g, 100 mmol) ve 100 ml 12,5N kyseliny sírové a 49% HBr (33 g, 200 mmol) se při -10 °C po dobu 30 minut přidává dusitan sodný (6,90g, 100 mmol) v 50 ml vody. Pó dobu dalších 3 hodin se směs udržuje při míchání mezi -5 °C a -10 °C. Reakční směs se podrobí extrakci 2x 150 ml methylenchloridu, suší pomocí MgSC>4 a koncentruje za vzniku světle jantarového oleje (9,7 g, 50 %, 53,6 mmol).
Příklad 2
Příprava difenylmethylesteru kyseliny [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-[[2(S)-acetylthio-3-methyl-loxobutyl]amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b--oktahydro-6-oxo-pyrido[2,1 a][2]benzazepin-4-karboxylové
Schéma B, stupeň a): difenylmethylester kyseliny [4S-[4a,7a(S),12bp]j-7-[[2(R)-brom-3methyl-l-oxobutyl]am ino]-l ,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,1 a] [2]benzazepin-450 karboxylové
Kyselina (R)-2-brom-3-methylbutanová (900 mg, 5,0 mmol) a difenylmethylester kyseliny [4S-[4a,7ct(S), 12bp]]-7~(amino)-l ,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,1 a] [2]benzazepin-4-karboxylové (1,76 g, 4,0 mmol) se rozpustí v suchém methylenchloridu (5 ml) a podrobí působení EDC (1,0 g, 5,0 mmol), při 25 °C po dobu 2 hodin. Po 18 hodinách zůstane
-13CZ 299708 B6 pouze stopa difenylmethytesteru kyseliny [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-(amino)-l,2,3,4,6,7,8,12boktahydro-6-oxo-pyrído[2,la][2]benzazepin-4-karboxylové. Směs se zředí methylenchloridem (75 ml), promyje 10% kyselinu chlorovodíkovou a nasytí hydrogenuhličitanem sodným, Poté se směs suší (MgSOJ, koncentruje ve vakuu a purifikuje bleskovou chromatografií za vzniku sloučeniny uvedené v názvu (C33H35N2O4Br) (2,4 g, 4,0 mmol)
Schéma B, stupeň b: difenylmethylester kyseliny [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-[[2(S)-acetylthio-3methyl-1 -oxobutyl]amino]-l ,2,3,4,6,7,8,12b-raktahydro-6-oxo-pyrido[2,1 a][2]benzazepin-4karboxylové
Kyselina thioloctová (456 mg, 6,0 mmol) a uhličitan cezný (325,8 mg, 3,0 mmol) se rozpustí . v methanolu (5 ml) za dusíkové atmosféry a odpaří do sucha. Ke směsi se přidá odpařený produkt ze stupně a (4,0 mmol) rozpuštěný v 5 ml suchého dimethylformamidu, což následuje míchání za dusíkové atmosféry po dobu 2 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a solanku, pro15 myje 10% HCI a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší (MgSO4), filtruje a koncentruje za vzniku surového produktu (2,2 g) v podobě světle žluté pěny. Produkt se rozpustí v methylenchloridu a purifikuje pomocí chromatografie (25% ethylacetát/hexan) na 200 ml siliky za použití 20% ethylacetátu. Frakce se smíchají a koncentrují za vzniku esterové sloučeniny uvedené v názvu (2,15 g).
Příklad 3
Příprava kyseliny [4S-[4a,7a(S), 12bp]]-7-[[2(S)-acetylthÍo-3-methyl-l-oxobutyl]amino]_ l,2,3,4,6,7,8,l2b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,la][2]benzazepin-4-karboxylové
Surový produkt připravený v příkladu 2 (3,5 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (6,0 ml) a anisolu (1,0 ml), ochladí na -50 °C a podrobí působení kyseliny trifluoroctové (6,0 ml). Směs se ponechá ohřát na 25 °C, míchá se po dobu 2 hodin, koncentruje ve vakuu a purifikuje pomocí chromatografie (1:1 ethylacetát/hexan plus 1% kyselina octová) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu,
Molekulová hmotnost = 432,54 Molekulový vzorec = C22H28N2O5S ’H- a 13C-NMR data pro MDL107688 (DMSO-d6, 300K, číslování dle pravidel IUPAC)
-14CZ 2997U8 B6
| Poloha | UC 1.10-6 | 11()-6 |
| 1 | 171,.79 | - |
| 1-cooh : | - | 12,0,7 |
| 2 | 50,53 | 4,99 m |
| 3 | 24,98 | 2,21 m, 1,69 nt |
| 4 | 16,93 | 1,67 m, 1,67 m |
| 5 | 24,69 | 2,38 m, 1,. 92 m |
| . $ | 49,78 | .5:,60 |
| 7 : | 171,37 | |
| B | 48,10 | 5,'60 |
| .9- | 35,60 | 3,22 dd, 2,97 dd |
| -10 | : 136,72 | |
| 1.1 | 136,8.9 | - |
| 12 | 124,83 | 7,19 d |
| 13 | 125,.21 | : 7, 08' t |
| 1.4 | 12.6,, 67 | 7,13 t |
| ' 15 | 130,10 | 7,07 d |
| 16. | - | 8,33 d |
| 17 | . 16¾ 11..... | .... |
| 18' | 53,82 - | 4,12· d |
| 19 | 30,69' | 2,14. m. |
| 20* | ,20,18: | 0,99 d |
| 2l* | 19,29' | 0,94 d |
| 24 | 194.,-36, | - |
| 25 | 30,34 | ; 2,36 s |
| *: žádný zřejmý rozdíl mezi | ||
| polohou 20 a 21 |
- ’Γ*
-1,5CZ 299708 B6
Příklad 4
Příprava kyseliny [4S-[4a,7a(S),l 2bp]]-7-[[3-methy 1-1 -oxo-2(S)-thiobutyl]amino]-l ,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,1 a][2]benzazepin-4-karboxylové
Produkt získaný v příkladu 3 (75 mg, 0,17 mmol) se rozpustí v 1,0 ml odplyněného methanolu za dusíkové atmosféry a podrobí se působení hydroxidu lithného (0,4 ml IN roztoku). Po míchání při 25 °C po dobu 1,5 hodiny se roztok koncentruje ve vakuu, zředí vodou (2 ml) a okyselí kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml IN roztoku). Výsledný produkt se filtruje a suší ve vakuu za ío vzniku sloučeniny uvedené v názvu v podobě bílé pevné látky (55 mg, 0,14 mmol, 83 %).
Molekulová hmotnost = 390,50 15 Molekulový vzorec = C2oH26N204S 'H- a 13C-NMR data pro MDLI08048 (DMSCMÓ, 300K, číslování dle pravidel IUPAC)
| Poloha | δ (1¾) | m (1¾) | . δ (1h) | : “JíH / |
| 1 | 171,.86 | s- | - | 1., 68 |
| 2 | 50,63 | d | 4,98 | 5,60, 1,,68 |
| ' 3 | 25,-04 | t | 2,23, 1,58 | 4,98, 1,65 |
| 4 | 17,,00 | t | 1,85 | 4,98, 1,91, 1,68, (5,60) |
| 5 | 24,77 | t | 2,38, 1,91 | 5,60 1,65 |
| 49,,95 | d | 5 , 60 | 7,19, 4,98, 1,91 | |
| 7 | 171,55 . | a | - | 5,63, 3,25, 2,97 . |
| 8 | 47,89 | d | 5,-632 | 3,25, 2,97 |
| 9 | 36,05 | t | 3,25, 2,97 | 7,07, 5,63 |
| 10 | 136,36* | s | 3,25, 2,97, 5,63, 7,19. | |
| li | 158>82* | s | - | 5,63, 7,08:, 3,25, 2,97 |
| 12 | 124,87 | d | 7,185 | 7,13, 5,60, (3,25), (2,97) |
-16CZ 299708 B6
| 13 | 125,31 | d | 7,084 | 7-,.07, | (3,25), (2,97) |
| 14 | 126,70 | d | 7,127 | 7,19 | |
| 15 | 130,11 | d | 7,0-73 | 7,08, | 3,.25, 2,97 |
| 16 | NH | 8,30 | 5, 63 | ||
| 17 | ; 171,29 | s | - | 8,30, | 3,33, 1,94 |
| is. | 48,:85 | : d . | 3,326 | 1,94·,. | 0,98, 0,94 |
| 19 | : 32,46 | d | 1,936 | 3,,33, | 0,99, 0,94 |
| 20 | 19,32 | q | 0,987 | O, 94, | 1,94, 3,33 |
| 21 | 20,58 | q’ | 0,944 | 0-ž 9.9, | 1,94, 3,33 |
*: žádný zřejmý rozdíl mezi polohou 20 a 21
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze použít k léčení teplokrevných živočichů nebo savců, což zahrnuje myší, krysy a lidi, trpících chorobnými stavy jako, avšak bez omezení, hypertenzí, městnavým srdečním selháním, hypertrofií srdce, selháním ledvin nebo/a cirhózou.
Účinné ACE a NEP inhibiční množství sloučeniny obecného vzorce I je množství, které je účinné ve smyslu inhibiee ACE a NEP, jehož výsledkem je například hypotenzivní účinek.
Účinnou ACE a NEP inhibiční dávku sloučeniny obecného vzorce 1 lze snadno stanovit běžnými způsoby a pomocí pozorování výsledků získaných za analogických okolností. Při stanovování účinné dávky se zvažuje řada faktorů zahrnujících, avšak nikoli omezených na, druh zvířete; velikost zvířete, věk a všeobecný zdravotní stav; konkrétní aktuální onemocnění; stupeň postižení nebo závažnost onemocnění; odpověď jednotlivého pacienta; konkrétní podávanou sloučeninu;
zvolený dávkový režim; a požití souběžné medikace.
Účinné duálně ACE a NEP inhibiční množství sloučeniny obecného vzorce 1 se bude obecně pohybovat od přibližně 0,01 do miligramu na kilogram tělesné hmotnosti za den (mg/kg/den) do přibližně 20 mg/kg/den. Výhodná je denní dávka ve výši od přibližně 0,1 mg/kg do přibližně '20 10 mg/kg. ····--·· ··. .x
Při provádění léčení pacienta lze sloučeniny obecného vzorce I podávat v libovolné formě či libovolným způsobem, které činí sloučeninu biologicky dostupnou v účinných množstvích, což zahrnuje orální a parenterální způsoby podávání. Sloučeninu lze například podávat orálně, subkután25 ně, intramuskulárně, intravenózně, transdermálně, intranasálně, rektálně apod. Obecně je výhodné orální podávání. Odborník v oboru přípravy přípravků může snadno zvolit vhodnou formu a způsob podávání v závislosti na léčeném chorobném stavu, stavu onemocnění a dalších relevantních okolnostech.
Přípravky
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat ve formě farmaceutických kompozic nebo léčiv, které se připraví smícháním sloučenin obecného vzorce í s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami, jejichž podíl a povaha se stanoví s ohledem na zvolený způsob podávání a na základě běžné farmaceutické praxe.
-17CZ 299708 B6
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické kompozice obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve směsi či jinak spojené s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
, Farmaceutické kompozice nebo léčiva se připravují způsobem dobře známým v oboru farmacie.
Nosiče může být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který může sloužit jako vehikulum nebo médium pro účinnou látku. Vhodné nosiče nebo pomocné látky jsou v oboru dobře známé. Farmaceutickou kompozici lze přizpůsobit pro orální či parenterální aplikaci a lze ji podávat pacientovi v podobě tablet, kapslí, čípků, roztoků, suspenzí či podobně. Vhodné farmaceutické nosiče a formulační techniky se naleznou ve standardních textech, jako je Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, sv. 1 a 2, 1995, Mack Publishing Co., Easton, . Pennsylvanie, USA, který je zde zahrnut zmínkou.
Farmaceutické kompozice lze podávat orálně, například s inertním ředidlem nebo použitelným nosičem. Mohou být uzavřené do želatinových kapslí nebo stlačené do tablet. Za účelem orálního terapeutického podávání lze sloučeniny obecného vzorce I zpracovat s pomocnými látkami a použít v podobě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkaček apod. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 4 % sloučeniny obecného vzorce I, tj. účinné látky, avšak běžně se toto množství může lišit v závislosti na konkrétní formě a běžně se může pohybovat mezi 4 % a přibližně 70 % hmotnosti jednotky. Množství účinné látky přítomné v kompozicích je j takové, že se získá jednotková dávková forma vhodná pro podávání. *
Tablety, pilule, kapsle, pastilky apod. mohou rovněž obsahovat jednu či více z následujících přísad: pojivá, jako mikrokrystalickou celulózu, tragakantovou gumu nebo želatinu; h or gelatine;
pomocné látky, jako škrob nebo laktózu, dezintegrační činidla, jako kyselinu alginovou, Primojel®, kukuřičný škrob apod.; lubrikanty, jako stearát hořečnatý nebo Sterotex®; glidanty, jako koloidní oxid křemičitý; a lze přidat sladidla, jako sacharózu nebo sacharin; nebo ochucovadla, jako peppermint, methyl salieylát nebo pomerančové ochucovadlo. Pokud je jednotkovou dávkovou formou kapsle, může kromě materiálů výše uvedeného typu obsahovat kapalný nosič, jako polyethylenglykol nebo mastný olej. Další jednotkové dávkové formy mohou obsahovat různé další materiály, které modifikují fyzikální formu dávkové jednotky, jako například potahy. Tak lze tablety nebo pilule potahovat cukrem, šelakem nebo dalšími enterickými potahovými činidly.
Sirup může kromě účinné látky obsahovat sacharózu jako sladidlo, a určitá konzervační činidla, barviva a koloranty a ochucovadla. Materiály používané při přípravě těchto různých kompozic by měly být farmaceuticky čisté a v použitých množstvích netoxické.
Za účelem parenterálního podávání lze sloučeniny obecného vzorce I vnést do roztoku nebo suspenze. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % sloučeniny podle vynálezu, avšak toto množství se může lišit a pohybovat se mezi 0,1 a přibližně 50 % jeho hmotnosti. Množství účinné látky přítomné v takových kompozicích je takové, že se získá vhodná dávka.
Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat jednu čí více z následujících přísad: sterilní ředidla, jako vodu pro injekce, roztok solanky, stálé oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo další syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla, jako benzylalkohol nebo methylparaben; antioxidanty, jako kyselinu askorbovou nebo hydrogensiřičitan sodný; chelační činidla, jako kyselinu ethylendiamintetraoctovou; pufry jako acetáty, citráty nebo fosfáty a činidla pro úpravu tonicity, jako chlorid sodný nebo dextrózu. Parenterální přípravek může být uzavřený do ampulí, jednorázových injekčních stříkaček nebo vícedávkových nádobek vyrobených ze skla nebo umělé hmoty.
Samozřejmě se rozumí, že se sloučeniny obecného vzorce I mohou vyskytovat v širokém spektru izomemích konfigurací, zahrnujících strukturní izomery, a rovněž tak stereoizomery. Dále se rozumí, že předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce 1 v každé z jejich různých strukturních a stereoizomerních konfigurací, jako jednotlivé izomery a jako směsi izomerů.
-18CZ 299708 B6
Biologické metody a výsledky
Nové sloučeniny obecného vzorce 1 vykazují dlouhotrvající, intenzivní hypotenzivní účinek. Navíc sloučeniny obecného vzorce I u pacientů se srdečním selháním zvyšují srdeční výdej, sni5 zují tlak na konci diastoly v levé komoře (LVEDP) a zvyšují koronární průtok. Výjimečně silné účinky sloučenin obecného vzorce I ukazují farmakologická data shrnutá na obr, 1.
Výsledky na obr. 1 ukazují, že u každé z podávaných dávek dochází, v porovnání se stejnou orální dávkou MDL 100 240, k významně lepšímu snížení středního arteriálního krevního tlaku to (MAP).
Data získaná z modelů městnavého srdečního selhání u krys rovněž ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují, v porovnání se známými sloučeninami, významné příznivé účinky a funkci srdce. Například v rámci studií, při nichž byly testovány MDL 100 240 a MDL 107 688 u krys se srdečním selháním, byla pozorována podobná účinnost pří použití MDL 101 688 v poloviční dávce MDL 100 240.
Claims (20)
1. Merkaptoacetylamidový derivát obecného vzorce 1 ve kterém
30 Ri znamená atom vodíku, skupinu -<H2ÓC(O)C(CH3)3, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, benzoylovou skupinu nebo skupinu vzorce
35 R2 znamená atom vodíku, skupinu -CH2O-C(O)C(CH3)3; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo Substituovanou jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z methylendioxyskupiny, hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomu fluoru nebo atomu chloru; fenylmethylovou skupinu, tj. benzylovou skupinu,
40 fenylethylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, p-fluorbenzylovou skupinu, p-chlorbenzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu;
-19CZ 299708 B6
X znamená skupinu-(CH2)n, kde i n znamená celé číslo 0 nebo 1, J
5 j skupinu —S—, -0-, i ~R4 •Nnebo , kde io R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z methylendioxyskupiny, hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny obsahující l až 4 uhlíkové atomy, atomu fluoru nebo atomu chloru; feny 1 methy lovou skupinu, tj. benzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, p15 methoxybenzy lovou skupinu, p-fluorbenzylovou skupinu nebo p-chlorbenzylovou skupinu a &t znamená skupinu -CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až
20 třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z methylendioxyskupiny, hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomu fluoru nebo atomu chloru; fenylmethylovou skupinu, tj. benzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, p-fluorbenzylovou skupinu nebo p-chlorbenzy lovou skupinu;
B] a B2 znamenají každý nezávisle atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu -OR5, kde
R5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až třemi substituenty
30 zvolenými ze souboru sestávajícího z methylendioxyskupiny, hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atomu fluoru nebo atomu chloru; fenylmethylovou skupinu, tj. benzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, p-fluorbenzylovou skupinu nebo p-chlorbenzy lovou skupinu,
35 nebo, kde B] a B2 jsou navázány na sousední uhlíkové atomy, mohou Bi a B2 společně s uvedenými sousedními uhlíkovými atomy tvořit benzenový kruh nebo methylendioxyskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
40
2. Merkaptoacetylamidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Bi a B2 znamenají atom vodíku.
3. Merkaptoacetylamidový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X znamená skupinu -(CH2)n, kde n znamená 1.
4. Merkaptoacetylamidový derivát podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Rt znamená acetylovou skupinu nebo atom vodíku.
-20CZ 299708 B6
5. Merkaptoacetylamidový derivát podle nároku 4, kde tímto derivátem je difenylmethylester kyseliny [4S-[4a,7a(S), 12bp]]-7-[[2(R)-acetylthio-3-methyl-l-oxobutyl]amino]-1,2,3,4,
6,7,8,12b-oktahydro-6-oxo-pyrido[2,1 aj[2Jbenzazepin^l-karboxylové.
5 6. Merkaptoacetylamidový derivát podle nároku 4, kde tímto derivátem je difenylmethylester kyseliny [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-[[2(S)-acetylthio-3-methyH-oxobutyl]amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxO”pyr ido[2,1 a] [2]benzazepin-4-karboxy love.
7. Merkaptoacetylamidový derivát podle nároku 4, kde tímto derivátem je difenylmethylester ío kyseliny [4S-[4a,7a(S),12bp]]-7-[[3-methyl-l-oxo-2(R)-thiobutyl]amino]-l ,2,3,4,6,7,8,12boktahydro-6-oxo-pyrido[2, l a] [2] benzazepi n^f-karboxy love.
8. Merkaptoacetylamidový derivát podle nároku. 4, kde tímto derivátem je difenylmethylester kyseliny [4S-[4a,7a(S), 12bpJ]-7-[[3-methyl-l-o.\o-2(S)-thiobutyl]aminoj-l ,2,3,4,6,7,8,1:2b—
15 oktahydro-6-oxo-pyrido[2,1 a][2]benzazepin^4-karboxylové.
9. Merkaptoacetylamidový derivát podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R2 znamená atom vodíku.
20
10. Merkaptoacetylamidový derivát podle nároku 9, kde tímto derivátem je kyselina [4S[4a,7a(S), 12bp]]-7-[[2(R)-acetylthio-3-methyl-l-oxobutyl]amino]-l ,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydrcr-6--oxo-pyrido[2,1 a][2]benzazepin-4-karboxylová.
11. Merkaptoacetylamidový derivát podle nároku 9, kde tímto derivátem je kyselina [4S25 [4a,7a(S),12bp]]-7-[[2(S)-acetylthio-3-methyH-oxobutyl]amino]-l,2,3A6,7,8,l2b-oktahydro-6-oxo_pyrido[2,la][2]benzazepinA-karboxylová.
12. Merkaptoacetylamidový derivát podle nároku 9, kde tímto derivátem je kyselina [4S[4ot,7a(S), 12bp]]-7-[[3-methyl-l-oxo-2(R)-thiobutyl]amino]-l ,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-ó.30 oxo-pyrido[2,laj[2jbenzazepin-4-karboxylová.
13. Merkaptoacetylamidový derivát podle nároku 9, . kde tímto derivátem je kyselina [4S[4a,7a(S), 12bp]]-7-[[3-methy1-l-oxo-2(S)-thiobutyI]amino]-I,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6oxo-pyrido[2,1 a][2]benzazepinA~karboxylová.
-
14. Způsob přípravy merkaptoacetylamidového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se t í m , že se reakci podrobí sloučenina obecného vzorce II ve kterém Hal znamená atom halogenu, a Bi, B2, R2 a X mají významy definované y nároku 1 pro sloučeninu obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce RjSH, kde má Rt význam definovaný v nároku 1 pro sloučeninu obecného vzorce I, v přítomnosti báze. .
-21 CZ 299708 B6
15. Způsob podle nároku 14, v y z n a č u j í c í se t í m , že se sloučenina obecného vzorce II definovaná v nároku 14 připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce III (III), ve kterém mají R2, X, B| a B2 významy definované v nároku 14 pro sloučeninu obecného vzorce II, se sloučeninou obecného vzorce IV ve kterém Hal znamená atom halogenu.
16. Použití merkaptoacetylamidového derivátu podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení 15 kardiovaskulárního chorobného stavu.
17. Použití podle nároku 16, při němž je chorobným stavem hypertenze.
18. Použití podle nároku 16, při němž je chorobným stavem městnavé srdeční selhání.
19. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m , že obsahuje jeden nebo -více mer- kaptoacetylamidových derivátů podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
20. Způsob přípravy farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že se jeden nebo 25 více rnerkaptoacetylamidových derivátů podle nároku 1 smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28330501P | 2001-04-12 | 2001-04-12 | |
| GBGB0119305.1A GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-08-08 | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032722A3 CZ20032722A3 (cs) | 2004-01-14 |
| CZ299708B6 true CZ299708B6 (cs) | 2008-10-29 |
Family
ID=26246410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032722A CZ299708B6 (cs) | 2001-04-12 | 2002-04-03 | Merkaptoacetylamidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem k ošetrování kardiovaskulárních onemocnení |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1381605B1 (cs) |
| JP (1) | JP4392167B2 (cs) |
| CN (1) | CN1245404C (cs) |
| AT (1) | ATE286898T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002304804B2 (cs) |
| BG (1) | BG66387B1 (cs) |
| BR (1) | BR0208889A (cs) |
| CA (1) | CA2443488C (cs) |
| CZ (1) | CZ299708B6 (cs) |
| DE (1) | DE60202602T2 (cs) |
| EE (1) | EE05272B1 (cs) |
| ES (1) | ES2232752T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030823B1 (cs) |
| HU (1) | HU229612B1 (cs) |
| IL (1) | IL158289A0 (cs) |
| MA (1) | MA26098A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03008613A (cs) |
| NO (1) | NO325655B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ528825A (cs) |
| OA (1) | OA12502A (cs) |
| PL (1) | PL209338B1 (cs) |
| PT (1) | PT1381605E (cs) |
| RU (1) | RU2286346C2 (cs) |
| SI (1) | SI1381605T1 (cs) |
| SK (1) | SK287616B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002083671A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10229180A1 (de) * | 2002-06-28 | 2004-01-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen |
| US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0481522A1 (en) * | 1990-10-18 | 1992-04-22 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| EP0534363A2 (en) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| EP0671172A1 (en) * | 1993-06-11 | 1995-09-13 | Eisai Co., Ltd. | Amino acid derivative |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5430145A (en) * | 1990-10-18 | 1995-07-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| RU2127261C1 (ru) * | 1993-06-11 | 1999-03-10 | Эйсаи Ко., ЛТД | Производные аминокислоты |
-
2002
- 2002-04-03 OA OA1200300267A patent/OA12502A/fr unknown
- 2002-04-03 BR BR0208889-4A patent/BR0208889A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-03 ES ES02732549T patent/ES2232752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-03 WO PCT/EP2002/003668 patent/WO2002083671A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-03 AT AT02732549T patent/ATE286898T1/de active
- 2002-04-03 EP EP02732549A patent/EP1381605B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-03 HU HU0303482A patent/HU229612B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 IL IL15828902A patent/IL158289A0/xx unknown
- 2002-04-03 CN CNB028081005A patent/CN1245404C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-03 CZ CZ20032722A patent/CZ299708B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 SI SI200230089T patent/SI1381605T1/xx unknown
- 2002-04-03 JP JP2002581426A patent/JP4392167B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-03 MX MXPA03008613A patent/MXPA03008613A/es active IP Right Grant
- 2002-04-03 CA CA2443488A patent/CA2443488C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-03 RU RU2003132875/04A patent/RU2286346C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 NZ NZ528825A patent/NZ528825A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 PT PT02732549T patent/PT1381605E/pt unknown
- 2002-04-03 SK SK1255-2003A patent/SK287616B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 EE EEP200300500A patent/EE05272B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 PL PL363034A patent/PL209338B1/pl unknown
- 2002-04-03 AU AU2002304804A patent/AU2002304804B2/en not_active Ceased
- 2002-04-03 DE DE60202602T patent/DE60202602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-03 HR HR20030823A patent/HRP20030823B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-16 MA MA27312A patent/MA26098A1/fr unknown
- 2003-09-26 BG BG108203A patent/BG66387B1/bg unknown
- 2003-10-02 NO NO20034412A patent/NO325655B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0481522A1 (en) * | 1990-10-18 | 1992-04-22 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| EP0534363A2 (en) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| EP0671172A1 (en) * | 1993-06-11 | 1995-09-13 | Eisai Co., Ltd. | Amino acid derivative |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6602866B2 (en) | Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation and their use | |
| JP3295848B2 (ja) | ４−メルカプトアセチルアミノ−［２］ベンズアゼピノン（３）誘導体及びエンケファリナーゼ阻害剤としての用途 | |
| KR100220879B1 (ko) | 안지오텐신 전환 효소 억제제로서 유용한 신규 아미노 및 니트로 함유 트리시클릭 화합물 | |
| HUT74385A (en) | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| JPH0449545B2 (cs) | ||
| US5491141A (en) | 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase | |
| CZ299708B6 (cs) | Merkaptoacetylamidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem k ošetrování kardiovaskulárních onemocnení | |
| AU2002304804A1 (en) | Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation and their use | |
| US5491143A (en) | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE | |
| CA2183320C (en) | Novel mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| CA2183314C (en) | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| HK1061690B (en) | Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160403 |