JP3173675B2 - エンケファリナ−ゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規な２−置換インダン−２−メルカプトアセチルアミド誘導体類 - Google Patents

エンケファリナ−ゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規な２−置換インダン−２−メルカプトアセチルアミド誘導体類

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はエンケファリナーゼ及び
ＡＣＥの阻害剤として有用な新規な２−置換インダン−
２−メルカプトアセチルアミド誘導体類に関する。
【０００２】
【従来の技術】エンケファリナーゼ、又はより特定的に
は、エンドペプチダーゼ-24.11は、循環しているある種
の調節ペプチド類の代謝的分解に関与する哺乳類の細胞
外酵素（ectoenzyme）である。この酵素は、Ｚn+2-メタ
ロペプチダーゼであって、細胞外ペプチド類を疎水性残
基のアミノ基で切断することによってその効果を示し、
調節メッセンジャーとしてペプチド類を不活性化する。
【０００３】エンケファリナーゼはβ-エンドルフィン
やエンケファリン類のようなエンドルフィン類や、心房
性ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＡＮＰ）及びその他
の循環系調節ペプチド類を含めた種々の循環系調節ペプ
チド類の代謝的分解に関与している。
【０００４】エンドルフィン類は脳の種々の領域でアヘ
ン剤受容体に結合し、それによって苦痛の域値を高める
ことで鎮痛効果を提供する天然ポリペプチド類である。
エンドルフィン類はα-エンドルフィン、β-エンドルフ
ィン、γ-エンドルフィン、並びにエンケファリン類を
含めた種々の形式で存在する。エンケファリン類、すな
わちMet-エンケファリンとLeu-エンケファリンは、脳組
織、脊髄、及び胃腸管の神経終末部に存在するペンタペ
プチド類である。他のエンドルフィン類と同様、エンケ
ファリン類は脳内のアヘン剤受容体に結合することによ
って鎮痛効果を提供する。エンケファリナーゼを阻害す
ることにより、天然エンドルフィン類とエンケファリン
類の代謝的分解が抑制され、それによって強力なエンド
ルフィン又はエンケファリン媒介性鎮痛効果が提供され
る。従って、エンケファリナーゼの阻害は、急性又は慢
性の痛みのある患者に有用である。また、エンケファリ
ナーゼの阻害は抑うつ効果を提供し、アヘン剤やモルヒ
ネ投与の停止に伴う禁断症状の程度を下げるにも有用で
ある。
【０００５】ＡＮＰは、血圧並びにナトリウム及び水分
レベルの恒常性調節に関与する天然ペプチド類の一族を
さす。ＡＮＰ類はアミノ酸の長さで約21-126個の範囲に
あり、共通した構造上の特徴は、アミノ酸１７個がジス
ルフィドでループした配列を１又はそれ以上有すること
であり、種々のアミノ-及びカルボキシ-末端配列がシス
チン部分に結合されている。ＡＮＰは、腎臓、副腎、大
動脈、及び血管平滑筋を含めた種々の組織で、特異的な
結合部位に結合することがわかっており、親和度は約50
ピコモル（pM）ないし約500ナノモル（nM）の範囲にあ
ることがわかっている［ニードルマン（Needleman）、H
ypertension 7巻469頁（1985年）]。更に、ＡＮＰは脳
内の特定の受容体に結合し、恐らく神経調整剤として、
並びに慣用の末梢ホルモンとして作用するものと考えら
れる。
【０００６】ＡＮＰの生物学的性質は、強力な利尿／ナ
トリウム排泄効果、及び血管拡張／血圧低下効果、並び
にリ−ニンとアルドステロン分泌に対する抑制効果を含
む［デボルド（deBold）、Science 230巻767頁（1985
年）］。エンケファリナーゼを抑制することによって、
天然ＡＮＰの代謝的分解が抑制され、それによって強力
なＡＮＰ媒介性の利尿、ナトリウム排泄、血圧低下、血
中アルドステロン低下効果が提供される。従って、エン
ケファリナーゼの阻害は、体液、電解質、血圧、眼内
圧、リ−ニン、又はアルドステロン恒常性の異常を特徴
とする病状、例えば限定はされないが高血圧、腎臓病、
高アルドステロン血症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血
性心不全にかかった患者に有用である。
【０００７】更に本発明の化合物はアンギオテンシン転
換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤である。ＡＣＥはアンギオテ
ンシンＩをアンギオテンシンIIに変換することを触媒す
るペプチジルジペプチダ−ゼである。アンギオテンシン
IIは血管収縮剤であり、これはまた副人皮質によるアル
ドステロン分泌を刺激する。ＡＣＥの阻害は従って、高
血圧及び欝血性心麻痺等の病気にかかった患者に有用で
ある〔ウイリアム W.ダグラス、「ポリペプチド−アン
ギオテンシン，プラズマキニン類及びその他(Polypepti
des-Angiotensin, Plasma Kinins and Others)」２７
章、グッドマンアンドギルマンズザファ−マコロジカル
ベイシスオブセラピュウティックス(Goodman And Gillm
an's The Pharmacological Basis of Therapeutics) 第
７版、1985、652〜3頁、ニュ−ヨ−ク州ニュ−ヨ−クの
マクミランパブリッシングカンパニ−〕。更にＡＣＥ阻
害剤は欝血性の病気を処置するのに有用であることが開
示されている〔ドイツ出願第３９０１−２９１−Ａ、１
９８９年８月３日発行〕
【０００８】
【課題を解決する手段】本発明は式（Ｉ）
【化２７】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
ジオキシを形成することもでき、Ａはメチレンであり、
Ｒ1は水素、アセチル、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3
又はベンゾイルであり、Ｒ3は水素又は−ＣＨ2ＯＣ
（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、ｎは０〜３の整数であり、
Ｑは式
【化２８】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍは１
〜５の整数である〕の新規化合物を提供することであ
る。
【０００９】本発明は更に式（Ｉ）の化合物のエンケフ
ァリナ−ゼ阻害有効量を必要とする患者に投与すること
からなる、必要とする患者のエンケファリナ−ゼを阻害
する方法をさらに提供する。本発明は又、式（Ｉ）の化
合物のＡＣＥ阻害有効量を患者に投与することからな
る、必要とする患者のＡＣＥを阻害する方法を提供す
る。
【００１０】更に、本発明は、不活性担体と混合又は別
の形で組合せた式(Ｉ)化合物の検定可能な量を含めてな
る組成物を提供している。本発明はまた、一つ以上の製
薬上受入れられる担体又は付形剤と混合するか、又はそ
の他の方法で組み合わせた式(Ｉ)化合物の阻害有効量を
含めてなる製剤組成物を提供している。
【００１１】本明細書で使用される用語「C1-C4アルキ
ル」は1-4個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカ
ルビル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含す
る。Ｃ1〜Ｃ8アルキル及びＣ1〜Ｃ10アルキルという用
語は、飽和直鎖又は分枝鎖の１〜８個及び１〜１０個の
炭素原子の炭化水素基をさし、これらにはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、
２，３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、２，２−ジ
メチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オ
クチル、４−メチル−３−ヘプチル等が含まれる。ハロ
ゲン、ハロ、ハライド又はＸという用語は塩素、臭素又
はヨウ素原子をさしており、Ｐｇという用語は保護基を
さしている。
【００１２】本明細書で使用する「Ａｒ−Ｙ−」という
用語は、Ａｒがアリ−ル基でＹがＣ0−Ｃ4アルキルであ
る基をさしている。「Ａｒ」という用語は未置換又は１
〜３個のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
置換基でされたフェニル又はナフチル基をさしている。
Ｃ0〜Ｃ4アルキルという用語は０〜４個の炭素原子の飽
和、直鎖又は分枝鎖炭化水素基をさしており、結合、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、第三ブチル等を含んでいる。Ａｒ−Ｙ−と
いう用語の範囲内に含まれるものは特定していえば、フ
ェニル、ナフチル、フェニルメチル又はベンジル、フェ
ニルエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベン
ジル及びｐ−クロロベンジルである。
【００１３】本明細書で使用する波型の記号「〜〜」
（波の山と谷がその逆の記号も含む）は立体化学が指定
されていないキラル原子への結合をさしており、ここで
Ａが結合である式Ｉの化合物は５員環であることが理解
される。
【００１４】Ａが結合、メチレン、酸素、硫黄又はＮＨ
である式Ｉの化合物は当業者によく知られ認められた手
順と技術を用いて製造できる。これらの化合物を製造す
る為の一般合成反応経路を反応経路Ａに述べ、ここで全
ての置換基は示されていない限り前に定義したとおりで
ある。
【００１５】反応経路Ａ
【化２９】 Ａ’＝結合、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。
【００１６】Ａが結合メチレン、酸素、硫黄又はＮＨで
ある式Ｉの化合物は構造式２の適当な保護されたチオ−
ル／カルボン酸化合物を適当な構造式１のアミノの化合
物と反応させることによって造ることができる。例え
ば、適当な構造式１のアミノ化合物は、適当な中性溶
媒、例えば塩化メチレン中で、ＥＤＣ（１−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン）、ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド）、又はジエチルシアノホスホネ−ト等のカップリン
グ試薬の存在下において、適当な構造式２の適当な保護
されたチオ−ル／カルボン酸化合物と反応させることが
でき、式３の適当な三環式化合物を与える。
【００１７】別の方法として構造式２の保護されたチオ
−ル／カルボン酸化合物は対応する酸塩化物に転換さ
れ、続いて構造式１の適当なアミノ化合物と反応させら
れ、式Ｉの適当な化合物を与えることができる。
【００１８】適当なチロ−ル保護基、例えばｔ−ブチル
及び４−メトキシベンジルの選択及び利用は、当業者に
よく知られ、「プトテクティブグル−プスインオ−ガニ
ックシンセシス（Protective Groups in Organic Synth
esis)」セオドラ、W. グリ−ネ、ウイリ−（1981）に記
載されている。
【００１９】表１にまとめられるように、式Ｉの化合物
上のＲ1とＲ3基は当業者によく知られ、認められた技術
と手順を用いて操作することができ、構造式４〜８の対
応する化合物を与えることができる。例えば適当な構造
式３の化合物のジフェニルメチルエステル官能基及びチ
オ−ル保護基の両方は除去でき、構造式４の適当なカル
ボン酸／チオ−ル化合物を与える。
【００２０】例えば構造式３の適当な三環式化合物は、
モル当量の酢酸第二水銀と接触される。反応体は典型的
には適当な酸性溶媒、例えばトリフルオロ酢酸中で接触
される。反応体は典型的には室温で１〜２４時間の範囲
の期間、一緒に撹拌される。水銀は反応混合物から過剰
の硫化水素を添加することによって除去される。構造式
４のカルボン酸／チオ−ル化合物はこの分野で知られる
ように、抽出法によって反応帯域から回収される。これ
はシリカゲルクロマトグラフィで精製できる。
【００２１】構造式４の適当なカルボン酸／チオ−ル化
合物のチオ−ル官能基はアルキル化することができ、構
造式５のカルボン酸／ピバロイロキシメチルチオアセタ
−ル化合物を与える。
【００２２】例えば構造式５のカルボン酸／ピバロイロ
キシメチルチオアセタ−ル化合物は、構造式４の適当な
カルボン酸／チオ−ル化合物を適当な中性溶媒、例えば
ジメチルホルムアミド中で非親核塩基、例えば炭酸セシ
ウムと共にピバリン酸クロロメチルで処理することによ
って製造出来る。
【００２３】構造式４の適当なカルボン酸／チオ−ル化
合物のチオ−ル官能基は、アシル化することができ、構
造式６のカルボン酸／チオアセテ−ト又はチオベンゾエ
−ト化合物を与える。
【００２４】例えば、構造式４の適当なカルボン酸／チ
オ−ル化合物はモル当量の適当なアシル化剤、例えば無
水酢酸及び触媒量の酸、例えば硫酸と接触させることが
できる。反応体は典型的には１０分〜１０時間の範囲の
期間、一緒に撹拌される。構造式６のカルボン酸／チオ
アセテ−ト化合物は反応帯域から溶媒の蒸発によって回
収できる。これはシリカゲルクロマトグラフィで精製で
きる。別の方法として、構造式４の適当なカルボン酸／
チオ−ル化合物はモル当量の適当なアシル化剤、例えば
塩化ベンゾイル、及びモル当量の塩基、例えばピリジン
と接触することができる。反応体は典型的には、１０分
〜１０時間の範囲の期間一緒に撹拌される。構造式６の
カルボン酸／チオベンゾエ−ト化合物は、溶媒の蒸発に
よって反応帯域から回収できる。これはシリカゲルクロ
マトグラフィで精製できる。
【００２５】構造式６の適当なカルボン酸／チオアセテ
−ト又はチオベンゾエ−ト化合物のカルボン酸官能基
は、この分野でよく知られ、認められた技術と手順を用
いて、構造式７の対応するピバロイロキシメチルエステ
ル／チオアセテ−ト又はベンゾエ−トに転換できる。
【００２６】例えば構造式７のピバロイロキシメチルエ
ステル／チオアセテ−ト又はベンゾエ−ト化合物は、構
造式６のカルボン酸／チオアセテ−ト又はチオベンゾエ
−ト化合物を１モル当量のピバリン酸クロロメチルと適
当な中性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で非親核
塩基、例えば炭酸セシウムと共に処理することによって
造ることが出来る。
【００２７】構造式７のピバロイロキシメチルエステル
／チオアセテ−ト、又はベンゾエ−ト化合物のチオアセ
テ−ト、又はチオベンゾエ−ト官能基は、適当なプロト
ン性溶媒、例えばメタノ−ル中でアンモニアによって対
応する構造式８の対応するピバロイロキシメチルエステ
ル／チオ−ル化合物に加水分解できる。
【００２８】構造式４の適当なカルボン酸／チオ−ル化
合物は構造式９の対応するピバロイロキシメチルエステ
ル／ピバロイロキシメチルチオアセタ−ル化合物に転換
出来る。
【００２９】例えば構造式９のピバロイロキシメチルエ
ステル／ピバロイロキシメチルチオアセタ−ル化合物
は、適当な中性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で
非親核塩基、例えば炭酸セシウムと共に２モル当量のピ
バリン酸クロロメチルで構造式４のカルボン酸／チオ−
ル化合物を処理することによって製造できる。
【００３０】 表 １ Ｒ 1 とＲ 3 の操作 化合物 Ｒ 1 Ｒ 3 ４ Ｈ Ｈ ５ CH2OCOC(CH3)3 Ｈ ６ COCH3又はCOPh Ｈ ７ COCH3又はCOPh CH2OCOC(CH3)3 ８ Ｈ CH2OCOC(CH3)3 ９ CH2OCOC(CH3)3 CH2OCOC(CH3)3
【００３１】Ａが−ＮＲ4である式Ｉの化合物は、当業
者によく知られ認められた技術と手順で製造できる。こ
れらの化合物を製造する一般合成手順は反応経路Ｂに述
べられる。反応経路Ｂにおいて全ての置換基は別途示さ
れない限り前に定義した通りである。
【００３２】反応経路Ｂ
【化３０】
【００３３】反応経路ＢはＡが−ＮＲ4である式Ｉの化
合物を製造する一般合成手順を与えている。構造式１０
の適当なアミノ化合物のアミノ官能基は、この分野でよ
く知られるようにナトリウムシアノボロハイドライドを
用いて、構造式１１の適当なアルデヒドでの還元的アル
キル化にかけられ、構造式１２の対応するＮ−アルキル
アミノ化合物を与える。
【００３４】Ａが−ＮＲ4である式Ｉの化合物上のＲ1及
びＲ3基は反応経路Ａ及び表１において前に記載したよ
うに操作できる。
【００３５】Ａが−ＮＣＯＲ5である式Ｉの化合物は当
業者によく知られ認められた技術と手順で製造できる。
これらの化合物を製造する一般合成手順は反応経路Ｃに
述べられる。反応経路Ｃで全ての置換基は別途示されな
い限り前に定義したとおりである。
【００３６】反応経路Ｃ
【化３１】 反応経路ＣはＡが−ＮＣＯＲ5である式１の化合物を製
造するための一般合成手順を与える。構造式１０の適当
なアミノ化合物は、適当な構造式１３の塩化アシル又は
適当な構造式１４の無水物を用いて、この分野でよく知
られるようにアシル化され、構造式１５の対応するＮ−
アシルアミノ化合物を与える。
【００３７】Ｒ1とＲ3基はこの分野でよく知られ認めら
れ及び反応経路Ａに前記した技術及び手順によって、そ
して表１に示すように操作することができる。
【００３８】反応経路Ａから反応経路Ｃで使用される出
発物質は当業者に容易に入手できる。例えばＸがＳであ
る構造式１のある種の三環式アミノ化合物は、ヨ−ロッ
パ特許０ ２４９ ２２３（１９８７年１２月１６日）
中に記載され、Ａがメチレンである構造式１の他の三環
式アミノ化合物は、ヨ−ロッパ特許出願であって、フィ
ン及びベイト、第３４５３３Ａ ＥＰ（１９８７年６月
１１日）中に記載されるように製造できる。
【００３９】ＡがＯである構造式１の三環式アミノ化合
物は、反応経路Ｄに記載されるように製造できる。反応
経路Ｄにおいて全ての置換基は別途示さない限り前に定
義した通りである。
【００４０】反応経路Ｄ
【化３２】 反応経路Ｄは、ＡがＯである構造式１のアミノ化合物を
製造するための一般合成手順を与える。
【００４１】段階ａにおいて、構造式１６の適当なフタ
ロアミド封鎖（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体が対応す
る酸塩化物に転換され、次に構造式１７の適当なＬ−セ
リンメチルエステルと反応させられ、対応する構造式１
８の１−オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメ
チルエスエテルを与える。
【００４２】例えば、構造式１６の適当なフタルイミド
封鎖（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体は、適当な中性溶
媒、例えば塩化メチレン中で塩化オキザリルと反応させ
ることができる。生じる酸塩化物は次に適当な中性溶媒
例えばジメチルホルムアミド中でＮ−メチルモルホリン
を用いて構造式１７の適当なＮ−セリンメチルエステル
と結合させることができ、構造式１８の適当な１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエステル
を与える。
【００４３】段階ｂにおいて、構造式１８の適当な１−
オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエス
テルのヒドロキシ官能基は、構造式１９のアリルイミデ
−トでアリル化されて構造式２０の対応する１−オキソ
−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチ
ルエステルを与える。
【００４４】例えば構造式１８の適当な１−オキソ−３
−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエステルは、構
造式１９のアリルイミデ−２モル当量及び適当な酸、例
えばトリフルオロメタンスルホン酸１モル当量と接触さ
れる。反応体は典型的には適当な有機溶媒混合物、例え
ば塩化メチレン／シクロヘキサン中で接触される。反応
体は典型的には室温で不活性雰囲気下で２〜２４時間の
範囲の期間一緒に撹拌される。構造式２０の１−オキソ
−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチ
ルエステルは、この分野で知られるように抽出方法によ
って反応帯域から回収される。これはシリカゲルクロマ
トグラフィ又は結晶化によって精製できる。
【００４５】段階ｃにおいて、構造式２０の適当な１−
オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリ
ルメチルエステルは、環化され、対応する構造式２１の
（４Ｓ）−エナミンを与える。
【００４６】例えば構造式２０の適当な１−オキソ−３
−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチルエ
ステルは、まずモル過剰のオゾン／酸素混合物と接触さ
せられる。反応体は典型的には適当な有機溶媒混合物、
例えば塩化メチレン／メタノ−ル中で接触させられる。
反応体は典型的には５分〜３０分の範囲の期間、又は青
色が持続するまで−７８℃〜−４０℃の温度で一緒に撹
拌される。反応は過剰のメチルスルフィドで停止され、
そして中間体のアルデヒド化合物がこの分野で知られる
抽出法で反応帯域から回収される。
【００４７】中間体アルデヒド化合物は次に適当な中性
溶媒、例えば塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸と接触
させられ、対応する構造式２１の（４Ｓ）−エナミンを
与える。
【００４８】段階ｄにおいて、構造式２１の適当な（４
Ｓ）−エナミンは環化されて、酸触媒フリ−デルクラフ
ト反応によって、構造式２２の対応する（４Ｓ）−三環
式化合物を与える。例えば、構造式２１の適当な（４
Ｓ）−エナミンはトリフルオロメタンスルホン酸と無水
トリフルオロ酢酸の適当な中性溶媒、例えば塩化メチレ
ン中の混合物で処理することによって構造式２２の対応
する（４Ｓ）−三環式化合物に転換出来る。
【００４９】段階ｄにおいて、ワ−クアップの条件のた
めにカルボキシ官能基を再エステル化することが必要か
も知れない。例えば、粗生成物を適当な中性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド中で、非親核塩基、例えば炭酸
セシウムと共にブロモジフェニルメタンで処理すること
を使用でき、対応する（４Ｓ）−ジフェニルメチルエス
テルを与える。
【００５０】段階ｅにおいて、構造式２２の適当な（４
Ｓ）−三環式化合物のフタルイミド保護基は、ＸがＯで
ある構造式２３の対応するアミノ化合物を与える為に除
去される。例えば構造式２２の適当な（４Ｓ）−三環式
化合物のフタルイミド保護基は、メタノ−ル等の適当な
プロトン性溶媒中でヒドラジンモノハイドレ−トを使用
して除去することができ、構造式２３の対応する（４
Ｓ）−三環式アミノ化合物を与える。
【００５１】ＡがＮＨである構造式１の三環式アミノ化
合物は、反応経路Ｅに記載されるように製造できる。反
応経路Ｅにおいて全ての置換基は別途示されない限り前
に定義したとおりである。
【００５２】反応経路Ｅ
【化３３】 反応経路ＥはＡがＮＨである構造式１のアミノ化合物を
製造するための別の一般合成手順を提供する。
【００５３】段階ａにおいて、構造式１６の適当なフタ
ルイミド封鎖（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体は、対応
する酸塩化物に転換され、次に構造式２４の３−トリフ
ルオロアセチルアミノ−３−アリル−Ｌ−２−アミノプ
ロピオン酸メチルエステルと反応され、以前に反応経路
Ｄ段階ａに記載したように構造式２５の対応する１−オ
キソ−３−フェニルプロピル−Ｎ−トリフルオロアセチ
ル−Ｎ−アリル−Ｌ−アミノ酸メチルエステルを与え
る。
【００５４】段階ｂにおいて、構造式２５の適当な１−
オキソ−３−フェニルプロピル−Ｎ−トリフルオロアセ
チル−Ｎ−アリル−Ｌ−アミノ酸メチルエステルは、環
化されて前に反応経路Ｄ段階ｃに記載したように構造式
２６の対応するエナミンを与える。
【００５５】段階ｃにおいて、構造式２６の適当な（４
Ｓ）−エナミンは環化され、反応経路Ｄ段階ｄにおいて
前に記載したように対応する構造式２７の（４Ｓ）−三
環式化合物を与える。
【００５６】段階ｄにおいて、構造式２７の適当な（４
Ｓ）−三環式化合物のフタルイミド保護基は、除去さ
れ、反応経路Ｄ段階ｅに記載したように、構造式２８の
ＸがＮＨである対応する（４Ｓ）−アミノ化合物を与え
る。
【００５７】Ａがメチレンである構造式１の三環式アミ
ノ化合物は、反応経路Ｆに記載されるように製造でき
る。反応経路Ｆにおいて全ての置換基は、別途示されな
い限り前に定義したとおりである。
【００５８】反応経路Ｆ
【化３４】 反応経路ＦはＡがメチレンである構造式１の三環式アミ
ノ化合物を製造するための一般合成手順である。
【００５９】段階ａにおいて構造式１６の適当なフタル
イミド封鎖（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体は、対応す
る酸塩化物に転換することができ、次に結合反応におい
て構造式２９の適当なアミノ酸メチルエステルと反応さ
せられる。例えば構造式１６の適当なフタルイミド封鎖
（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体は、適当な中性溶媒、
例えば塩化メチレン中で塩化オキザリルと反応させられ
る。生じる酸塩化物は、次に適当な中性溶媒例えばジメ
チルホルムアミド中でＮ−メチルモルホリンを使用して
構造式２９の適当なアミノ酸メチルエステルと結合させ
ることができ、構造式３０の適当な１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル−アミノ酸メチルエステル誘導体を与え
る。
【００６０】段階ｂにおいて、構造式３０の適当な１−
オキソ−３−フェニルプロピル−アミノ酸メチルエステ
ル誘導体のヒドロキシメチレン官能基は、この分野でよ
く知られ認められた酸化技術によって構造式３１の適当
なアルデヒドに酸化できる。例えば、構造式３０の適当
な１−オキソ−３−フェニルプロピル−アミノ酸−メチ
ルエステル誘導体のヒドロキシメチレン官能基は、適当
な中性溶媒、例えば塩化メチレン中の塩化オキザリル及
びジメチルスルホキシドを使用してスエルン酸化によっ
て構造式３１の適当なアルデヒドに酸化できる。
【００６１】段階ｃにおいて、構造式３１の適当なアル
デヒドは、酸触媒によって構造式３２の適当なエナミン
に環化できる。例えば構造式３１の適当なアルデヒド
は、塩化メチレンなどの適当な中性溶媒中でトリフルオ
ロ酢酸で処理することによって適当な構造式３２のエナ
ミンに環化できる。
【００６２】段階ｄにおいて、構造式３２の適当なエナ
ミンは酸触媒フリ−デルクラフト反応によって構造式３
３の対応する三環式化合物に変換できる。例えば構造式
３２の適当なエナミンは、適当な中性溶媒、例えば塩化
メチレン中でトリフルオロメタンスルホン酸と無水トリ
フルオロ酢酸の混合物で処理することによって構造式３
３の対応する三環式化合物に変換できる。
【００６３】段階ｄにおいて、ワ−クアップの条件のた
めにカルボキシ官能基を再エステル化することが必要か
もしれない。例えばジメチルホルムアミドなどの適当な
中性溶媒中で炭酸セシウム等の非親核塩基と共に粗生成
物をブロモジフェニルメタンで処理することを使用で
き、対応するジフェニルメチルエステルを与える。
【００６４】段階ｅにおいて構造式３３の適当な三環式
化合物のフタルイミド保護基はこの分野でよく知られた
技術と手順を用いて除去できる。例えば構造式３３の適
当な三環式化合物のフタルイミド保護基は、メタノ−ル
等の適当なプロトン性溶媒中でヒドラジンモノハイドレ
−トを使用して除去でき、構造式３４の対応するアミノ
化合物を与える。
【００６５】Ａが結合である式Ｉの化合物は当業者によ
く知られ認められた手順と技術を用いて製造できる。こ
られの化合物を製造する一般合成手順は、反応経路Ｇに
述べられ、ここで全ての置換基は別途示されない限り前
に定義したとおりである。
【００６６】反応経路Ｇ
【化３５】 反応経路ＧはＡが結合である式Ｉの化合物を製造する一
般合成手順を与える。
【００６７】段階ａにおいて、構造式３５のＮ−（フェ
ニルメチレン）グリシンメチルエステルはテトラヒドロ
フラン等の適当な中性溶媒中でリチウムジイソプロピル
アミド等の非親核塩基１当量で処理され、続いて構造式
３６の４−ハロブテンを加えることによって構造式３７
の２−（３−ブテニル）−Ｎ−（フェニルメチレン）グ
リシンメチルエステルを与える。
【００６８】段階ｂにおいて、構造式３７の２−（３−
ブテニル）−Ｎ−（フェニルメチレン）グリシンメチル
エステルのＮ−（フェニルメチレン）官能基は酸性条件
下、例えば適当な中性溶媒、例えばエチルエ−テル中の
塩化水素酸下で加水分解でき、構造式３８の２−（３−
ブテニル）グリシンメチルエステルを与える。
【００６９】段階ｃにおいて、構造式３８の適当なアミ
ド化合物は、塩化メチレン等の適当な中性溶媒中でＥＥ
ＤＱによるなどの結合反応条件下で構造式３９の２−
（３−ブテニル）グリシンメチルエステルと適当な構造
式１６のフタルイミド保護（Ｓ）−フェニルアラニン化
合物を反応させることによって造ることができる。
【００７０】段階ｄにおいて、構造式３９の適当なアミ
ド化合物のオレフィン官能基は、酸化的開裂の条件下、
例えば適当な溶媒混合物、例えば塩化メチレンとメタノ
−ル中のオゾンでの処理で構造式４０の適当なアルデヒ
ド化合物に転換できる。
【００７１】Ａが結合である式Ｉの化合物は、反応経路
Ｆ段階ｃ〜ｅ及び反応経路Ａにおいて前に概略を示した
方法において構造式４０の適当なアルデヒドから製造で
きる。
【００７２】Ａが結合であり、Ｒ1がｔ−ブチル、Ｒ3が
メチルである式Ｉの化合物の個々の３（Ｓ）及び３
（Ｒ）エステルは、反応経路Ｆ段階ｃにおいて前に概略
を示した方法において構造式４０の適当なアルデヒドか
ら製造でき、反応経路Ｆ段階ｃにおいて記載した環化反
応から形成されるエナミン化合物の３（Ｓ）及び３
（Ｒ）エステルを分離し、反応経路Ｆ段階ｄ−ｅ及び反
応経路Ａにおいて概略を示したように、その方法を完了
させることによって製造できる。
【００７３】Ｒ1とＲ3基は、この分野でよく知られ認め
られ反応経路Ａ及び表１において前に記載した技術及び
方法によって操作することができる。
【００７４】反応経路Ｄ及びＧに概略を示した一般合成
手順において使用する出発物質は当業者に容易に入手で
きる。例えばＮα−（ベンジルオキシカルボニル）−β
−（アミノ）−Ｌ−アラニンは、J. Am. Chem. Soc., 1
07(24) 7105 1985に記載されており、Ｎ−（フェニルメ
チレン）グリシンメチルエステルはJ.Org. Chem. 41,34
91 1976に記載され、そしてアリルトリクロロアセトイ
ミデ−トはJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(11) 2247 1
985に記載されている。３，４−（ジカルボエトキシ）
チオフェンは、Bull.Chem.Soc.Jpn. 41 2532 1968に、
そして、３，４−（ジカルボエトキシ）ピロ−ルは Tet
rahedron Lett. 3165 1971 に記載されている。
【００７５】次の実施例は反応経路Ａ〜Ｇに記載された
典型的な合成を提供している。これらの実施例は説明の
みのものと理解され、いかなることがあっても本発明の
範囲を限定する意図ではない。ここで使用される次の用
語は示される意味を有している。ｇはグラム、ｍmol、m
モルはミリモル、mL、mlはミリリットル、bpは沸点、℃
は摂氏の度、mm Hgは水銀ミリメ−トル、μLはマイクロ
リットル、μgはマイクログラム、μMミクロモルをさ
す。
【００７６】
【実施例】実施例１ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），
１２ｂβ］］−７−［（２−チオ−インダン）−２−ア
ミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸反応経路Ｆ、段階ａ：（Ｓ）
−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−
フェニルプロピル］−６−ヒドロキシ（Ｓ）−ノルロイ
シン、メチルエステル
【００７７】無水フタル酸（１．８２kg、１２．３モ
ル）、（Ｓ）−フェニルアラニン（１．８４kg、１１．
１モル）及び無水ジメチルホルムアミド（２．２６L）
を混合する。１１５〜１２０℃で２時間窒素雰囲気下で
撹拌する。急速に撹拌する水（３２．６L）中に注ぎ、
一夜０℃で冷却する。瀘過し冷水（２×２L）で洗浄
し、空気乾燥する。９Ａエタノ−ル（８．０５L）と水
（８．０５l）の混合物中に溶解し還流温度で加熱す
る。重力瀘過し、環境温度に冷却し、０℃で一夜冷蔵す
る。結晶化生成物を瀘過し、冷たい５０：５０の９Ａエ
タノ−ル／水（２×２L）で洗浄し、空気乾燥し、２．
９６kg（９０．３％）のＮ−フタロイル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニンを生じる、融点１７７−１７９℃。
【００７８】Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニ
ン（５０．２g、０．１７モル）、塩化メチレン（６６
０mL）及びジメチルホルムアミド（０．５mL）を窒素雰
囲気下で混合する。塩化オキザリル（１７．７mL、０．
２モル）を撹拌しながら約５分間かけて加える。環境温
度で３時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させ、固体として
Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物を
残す（５４．３ｇ、１０１．９％）。
【００７９】６−ヒドロキシ−（Ｓ）−ノルロイシンメ
チルエステル、塩酸塩（３３．５g、０．１モル）とジ
メチルホルムアミド（２０１mL）を混合し、約０℃に冷
却し、窒素雰囲気下におく。滴下によりポット温度が０
〜５℃に留るように冷却しながらＮ−メチルモルホリン
（５１mL、０．４６モル）を加える。０〜５℃でさらに
１０分間撹拌し、次に塩化メチレン（２７０mL）中のＮ
−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物（５
３．５g、０．１７モル）の溶液を３０分かけて温度が
０〜５℃に留るように冷却しながら加える。冷却浴を除
去し、室温で１８時間撹拌する。
【００８０】塩化メチレンを真空で蒸発させ、残ってい
る残留物を酢酸エチル（８００mL）で希釈する。生じる
混合物を水（８００mL）で抽出し、有機層を分離し１Ｎ
塩酸（２７０mL）続いて水（３×５００mL）で抽出す
る。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、瀘過し、真空で蒸
発させ、粗生成物を生じる（７６g、９８％）。粗生成
物を熱いトルエン（２２３．５mL）中に溶解し、室温に
冷却し、次に約０℃で一夜冷却する。結晶化生成物を瀘
過し、冷たいトルエンで洗浄し、空気乾燥して表題化合
物５６．６g（７６％）を生じる、融点１２８−１３０
℃。
【００８１】反応経路Ｆ、段階ｂ：２−（１，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−
イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル−６−オキ
ソ（Ｓ）−ノルロイシン、メチルエステル 塩化オキザリル（８０mL，０．９２モル）と塩化メチレ
ン（２L）を混合し、窒素雰囲気下におく。−５０℃以
下に冷却し、塩化メチレン（４２５mL）中のジメチルス
ルホキシド（６５．４mL、０．９２モル）の溶液を加え
る。１５分間撹拌し、塩化メチレン（８００mL）中の
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ
−３−フェニルプロピル］−６−ヒドロキシ−（Ｓ）−
ノルロイシンメチルエステル（２００g、０．４５６モ
ル）の溶液約４５分かけて加えるが、３０分間ポット温
度を−５０℃以下に保つ。３０分かけてトリエチルアミ
ン（４２０mL、３．０１モル）を加える。１．２５時間
かけて０℃に温めながら撹拌する。反応混合物を１２L
のフラスコに移す。ポット温度を１５℃以下に保つよう
な速度で水（６．７４L）中のオキソン（ＯＸＯＮＥ）
（カリウムペルオキシモノサルフェ−ト）（５６６ｇ）
の溶液を加えながら撹拌冷却する。５分間撹拌し、有機
層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出する（１L）。
有機層を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして瀘過
して表題化合物を溶液として生じる。
【００８２】反応経路Ｆ、段階ｃ：［Ｓ−（Ｒ*，
Ｒ*）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル 塩化メチレン（容量約４．５L）中の２−（１，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２
−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−６−
オキソ−（Ｓ）−ノルロイシンメチルエステルの溶液を
１２Lのフラスコに移し、窒素雰囲気下におく。撹拌し
一度にトリフルオロ酢酸（４４０mL、５．７１モル）を
加える。生じる混合物を室温で１時間撹拌し、次に約０
℃に急速に冷却する。水（３．４L）中の水酸化ナトリ
ウム（２４０ｇ、６．０モル）の溶液を遅い流れとして
ポット温度が約０℃に留る速度で激しく撹拌した混合物
に加える。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（１
L）で抽出する。有機層を一緒にし、乾燥する（ＭｇＳ
Ｏ4）。瀘過して真空で溶媒を除去し残留物を残す（２
６２ｇ、１３７％）。
【００８３】ジエチルエ−テル（１L)中に上の残留物を
溶解し、水で洗う（５×５００mL）。真空で有機層を蒸
発させ、残留物２２９ｇを残す。残留物を塩化メチレン
（２００mL）で希釈し、シリカゲルクロマトグラフィ
（塩化メチレン）で精製し、粘性の残留物２２５ｇを生
じる。
【００８４】上の残留物をジエチルエ−テル（２５０m
L）で希釈し、室温で２４時間放置する。固体を瀘過
し、ジエチルエ−テルで洗浄し、空気乾燥し、１２３．
２ｇを生じる。融点１４０〜１４２．５℃。ポット温度
が７５℃に達するまで溶媒を沸騰除去し、そして生じる
試料を室温で２４時間放置することによって再結晶化す
る（塩化メチレン（１２５mL）／イソプロパノ−ル（６
１５mL））。瀘過し、冷たいイソプロパノ−ルで洗浄
し、空気乾燥し、１０１．５ｇの表題化合物を生じる。
融点１４４〜１４６℃。瀘液を１０１．５ｇから真空で
蒸発させ、２４ｇを生じる。再結晶化し（イソプロパノ
−ル）追加の３．５ｇの表題化合物を生じる。
【００８５】真空で１２３．２ｇから瀘液を蒸発させ、
６２ｇの油を残す。シリカゲルクロマトグラフィで精製
し（２５％酢酸エチル／７５％ヘキサン）、２１〜５０
０mLのフラクションを集める。フラクション９〜２０を
一緒にし、真空で蒸発させ、３５ｇの粘性の油を生じ
る。３回再結晶し、（イソプロパノ−ル／５mL／ｇ）追
加の１１．９ｇの表題化合物を生じる。融点１４２．５
−１４４．５℃。有用な物質の合計収率１１６．９ｇ
（６１．３％）。
【００８６】反応経路Ｆ、段階ｄ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸（５００ｇ、３．３３モ
ル）と無水トリフルオロ酢酸（７４．８mL、０．５３mL
モル）を混合し、窒素雰囲気下におく。撹拌しポット温
度を３５℃以下に保つ速度で、冷却しながら塩化メチレ
ン（１L）中の［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピリジン
カルボン酸、メチルエステル（２００ｇ、０．４８モ
ル）の溶液を加えた。環境温度で２日間撹拌した。激し
く撹拌した氷水（５L）中に注ぎ、３０分間撹拌した。
酢酸エチル（３×１L）で抽出し有機層を一緒にし、水
で洗浄する（３×５００mL）。真空で蒸発させて残留物
とする。酢酸エチル（４L）中に残留物を溶解し、１／
４飽和炭酸水素カリウム（１L）で抽出し、次に１／３
飽和炭酸水素カリウムで抽出する（７×１L）。水性抽
出物を一緒にし、酢酸エチルで希釈する（２L）。生じ
る混合物を撹拌し、５〜１０℃に冷却する。濃塩酸を用
いてｐＨ２に調節する（約７５０mL）。
【００８７】有機層を分離し水層を酢酸エチルで抽出す
る（３×１L）。酢酸エチル抽出物を一緒にし水で洗浄
し（３×１L）、次に飽和塩化ナトリウム（０．８L）で
洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ4）。瀘過して酢酸エチル
で洗浄する（３×２００mL）。真空で蒸発させ、１８
８．３ｇ、１０１．５％の［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸を無色のフォ−ムとして残
す。
【００８８】塩化メチレン（１．２L）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル
−２−イル）］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（１１３．９
ｇ、０．２８モル）を溶解し、無水ＭｇＳＯ4（６０
ｇ）上で乾燥する。瀘過して塩化メチレンで洗浄する
（３×２００mL）。真空で蒸発して残留物にする。残留
物を無水ジメチルホルムアミド（８６０mL）中に溶解
し、窒素雰囲気下におく。炭酸セシウムを一度に加える
（９８．９ｇ、０．３モル）。環境温度で４５分間撹拌
する。ブロモジフェニルメタン（１６４．８ｇ、０．６
７モル）を加える。生じる混合物を環境温度で１８時間
撹拌する。反応を酢酸エチル（２．４６４L）及び水
（６３０mL）で停止させる。有機層を分離し水で洗浄し
（７×６２５mL）、１／４飽和炭酸水素カリウム（６２
５mL）で洗浄し、水（６２５mL）で洗浄し、そして飽和
塩化ナトリウム（６２５mL）で洗浄する。乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、瀘過して真空で蒸発させ、２１４．４ｇの油
を生じる。一緒にした水性洗液を酢酸エチルで抽出し
（３×５００mL）、水で洗浄し（４×３００mL）そして
乾燥する（ＭｇＳＯ4）。瀘過して真空で蒸発させ、追
加の２０．２ｇの油を生じる。
【００８９】塩化メチレン（２００mL）中に粗生成物
（２３４．６ｇ）を溶解し、２１３ｇのシリカゲルの詰
め物をとおして瀘過し、塩化メチレンで溶離する（２
L）。溶媒を沸騰で除去し、ヘキサンと置き換え（３
L）、ポット温度が最大６５℃に達する。環境温度に冷
却し、沈殿した油を傾斜で除き、そして結晶化させ、
（９Ａエタノ−ル）９６．６ｇ（６０％）の表題化合物
を生じる、融点１５３−１５５℃。
【００９０】反応経路Ｆ、段階ｅ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸、ジフェニルメチルエステル 窒素雰囲気下で４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂ
β］］−７−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸、ジフェニルメチルエステル（１７０．９ｇ、０．
３モル）、ヒドラジンモノハイドレ−ト（３４．４ｇ、
０．６８モル）及びメタノ−ル（３．４L）を混合す
る。５時間還流で加熱する。環境温度に冷却し、瀘過し
てフタロイルヒドラジドを除去する。真空で瀘液を蒸発
させて残留物にし、クロロホルム（６００mL）中にスラ
リ−にする。瀘過によって不溶のフタロイルヒドラジド
を除去し、クロロホルムで洗浄する（４×２１０mL）。
瀘液を水で洗浄し（４×４２９mL）、乾燥し（ＭｇＳＯ
4）、そして瀘過する。瀘液を表題化合物の固体残留物
に蒸発させる。重量１４２ｇ（１０７．７％）。
【００９１】反応経路Ａ：［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−チオ−インダ
ン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアセピン−４−カルボン酸 テトラヒドロフラン（８００mL）中にジエチルマロネ−
ト（１５．２mL，０．１００モル）を溶解する。氷浴中
で冷却し、水素化ナトリウム（３．０g，０．１０モ
ル，鉱油中８０％）で処理する。溶液が達成されるまで
撹拌し、α，α'ジブロモ−ｏ−キシレン２６．４ｇ，
０．１００モルを加える。３０分撹拌し、次に追加の水
素化ナトリウム３．０ｇ，０．１０モルを加える。室温
で２０時間撹拌し、瀘過助剤を通して瀘過し、真空で溶
媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し
て、薄黄色の油として２，２−（ジカルボエトキシ）イ
ンダンを得る。１６．０ｇ，６１．５％。
【００９２】ジメチルスルホキシド１４０mLに２，２−
（ジカルボエトキシ）インダン１５．９ ｇ，６０．６m
モルを溶解する。水１４mLと塩化リチウム７．０ｇ，
０．１６モルを加える。還流で４時間加熱し、冷却し、
水１５０mLと塩化メチレン２ｘ１５０mLの間に分配す
る。有機層を水１５０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、シリカゲルの詰め物を通して、２−（カルボエトキ
シ）インダンを琥珀色の油として得る。６．４９ｇ，５
６％。
【００９３】エタノ−ル（９５％，１５０mL）と水（７
５mL）中に２−（カルボエトキシ）インダン６．４９
ｇ，３４．１mモルを溶解する。水酸化カリウム９．５
ｇ，０．１７モルを加え、室温で１時間撹拌する。水１
５０mLとエチルエ−テル２ｘ１５０mLの間に分配する。
水相を塩酸でpH１に酸性にする。塩化メチレン２ｘ１５
０mLで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発
させる。２−インダンカルボキシリックアシドを褐色の
固体として得る。３．８２ｇ，６９％。
【００９４】メタノ−ル６０mL中に２−カルボキシイン
ダリックアシッド３．８２ｇ，２３．５mモルを溶解
し、ジメトキシプロパン５．８mL，４７mモル及び硫酸
０．８mLで処理する。室温で６日撹拌する。真空で溶媒
を蒸発させ、塩化メチレン７５mLで希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム３５mLで洗浄する。水層を塩化メチレン３
０mLで抽出し、一緒にした有機層を塩水３０mLで洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シ
リカゲルの詰め物を通過させて、２−（カルボメトキ
シ）インダンを黄色の油として得る。３．９８ｇ。
【００９５】水酸化ナトリウム（２．５Ｎ水溶液、２０
ml）とメタノ−ル（１０ml）に４−メトキシベンジルチ
−ル（３．０ｇ、１９ml）を混合する。飽和硫酸銅水溶
液（１．５ml）を加え、室温で２時間撹拌し、そのとき
混合物の上に空気を吹きつける。固体を瀘過し、水で洗
浄し、乾燥し、薄い黄色の粉末として４−メトキシベン
ジルジスルフィド（２．７１ｇ、９１％）を与える。
【００９６】リチウムヘキサメチルジシラザン（４．２
ml、４．２モル、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を−
７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５ml）中の２−
（カルボメトキシ）インダン（６２５ｍｇ、３．５５m
モル）の溶液で処理する。１時間撹拌し、ヘキサメチル
ホスホルアミド（０．９３ml、５．３mモル）を加え、
５分間撹拌する。テトラヒドロフラン（１０ml）中の４
−メトキシベンジルジスルフィド（１．６ｇ、５．２m
モル）を加える。５時間−７８℃で撹拌し、塩化アンモ
ニウムの溶液で停止させる。酢酸エチル（７５ml）と塩
水（３０ml）の間に分配する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真
空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ
（４：１、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−（カ
ルボメトキシ）−２−（４−メトキシベンジルチオ）イ
ンダン（２．２０ｇ）を与える。
【００９７】９５％エタノ−ル（２５ml）、水（１２m
l）及びテトラヒドロフラン（１５ml）中に２−（カル
ボメトキシ）−２−（４−メトキシベンジルチオ）イン
ダン（２．２０ｇ、３．５５mモル）を溶解する。水酸
化カリウム（１．３ｇ、２３mモル）で処理し、室温で
１時間撹拌する。瀘過して真空で溶媒を蒸発させる。水
（１２５ml）とエ−テル（７５ml）の間に分配する。水
層を分離し、冷たい濃塩酸で酸性にする。塩化メチレン
（７５ml）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒
を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ（２：１、
ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、黄色の固体として２
−（カルボキシ）−２−（４−メトキシベンジルチオ）
インダンを得る（０．４８ｇ）。
【００９８】テトラヒドロフラン（５ml）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−（アミノ）
−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ
−６−オキソピリド−［２，１−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２０
０mg、０．４５４mモル）及びＥＤＣ（１３０mg、０．
６８mモル）を溶解する。２−（カルボキシ）−２−
（４−メトキシベンジルチオ）インダン（１４３mg、
０．４５４mモル）で処理する。室温で２０時間撹拌
し、真空で溶媒を蒸発させる。酢酸エチル（５０ml）中
に残留物を溶解し、５％硫酸（１５ml）、次に飽和炭酸
水素ナトリウム（１５ml）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグ
ラフィ（２．５：１ヘキサン／酢酸エチル〜３：２ヘキ
サン／酢酸エチル）で精製して、薄黄色の油として［４
Ｓ−［４α，７α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（２
−（４−メトキシベンジルチオ）−インダン）−２−ア
ミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド−［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
を得る（２４５mg、７３．１％）。
【００９９】塩化メチレン（３ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（２−（４−
メトキシベンジルチオ）−インダン）−２−アミド］−
１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−
６−オキソピリド−［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１２０
mg、０．１６３mモル）を溶解し０℃に冷却する。トリ
フルオロ酢酸（１．５ml）、アニソ−ル（０．１９ml，
１．７ml）及び酢酸第二水銀（６５mg、０．２mモル）
で処理する。０℃で３時間撹拌し、次に硫化水素ガスを
溶液に１０分間通じて泡立てる。瀘過して塩化メチレン
で洗浄する。有機層を水（２０ml）で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルク
ロマトグラフィ（２．５：１、ヘキサン／酢酸エチル〜
１：１ヘキサン／酢酸エチルと１％酢酸）で精製し、表
題化合物を得る（６５mg、８９％）。
【０１００】実施例２ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（２−ピバロイロキシメチルチオ−インダン）−２−
アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸 塩化メチレン（１mL）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−チオ−ル−イン
ダン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（１２６m
g、０．２８mモル）を溶解し、無水ＭｇＳＯ4（６０m
g）上で乾燥する。瀘過して塩化メチレン（３×２０m
L）で洗浄する。真空で蒸発させて残留物にする。残留
物を無水ジメチルホルムアミド１０mL中に溶解し、窒素
雰囲気下におく。一度に炭酸セシウム（１００mg、０．
３mモル）を加える。４５分間環境温度で撹拌する。ピ
バリン酸クロロメチル（４２g、０．２８mモル）を加え
る。生じる混合物を環境温度で１８時間撹拌する。反応
物を酢酸エチル（３mL）と水（１０mL）で停止させる。
有機層を分離し、水（７×１０mL）、１／４飽和炭酸水
素カリウム（１０mL）、水（１０mL）そして飽和塩化ナ
トリウム（１０mL）で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、
瀘過して真空で蒸発させて表題化合物を生じる。
【０１０１】実施例３ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−チオアセテ−ト
−インダン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（２−チオ−ル−インダン）−２−アミド］−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−
オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
−カルボン酸（２．７３ｇ、６．０７mモル）及び硫酸
（酢酸中の１０％溶液、０．１ml）を混合する。無水酢
酸（０．５７２ml、６．０７mモル）を加え、２時間撹
拌する。エチルエ−テルで希釈し、水で洗浄し、次に飽
和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ4で
乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグ
ラフィで精製し、表題化合物を得る。
【０１０２】実施例４ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（２−チオアセテ−ト−インダン）−２−アミド］−
１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−
６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸、ピバロイロキシメチルエステル 塩化メチレン（１mL）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−チオアセテ−ト
−インダン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
（１３８g、０．２８mモル）を溶解し、無水ＭｇＳＯ4
（６０mg）上で乾燥する。瀘過し塩化メチレン（３×２
０mL）で洗浄する。真空で残留物に蒸発する。残留物を
無水ジメチルホルムアミド（１０mL）に溶解し、窒素雰
囲気下におく。炭酸セシウム（１００mg。０．３mモ
ル）を一度に加える。４５分間環境温度で撹拌する。ピ
バリン酸クロロメチル（４２g、０．２８mモル）を加え
る。生じる混合物を環境温度で１８時間撹拌する。反応
物を酢酸エチル（３mL）と水（１０mL）で停止させる。
有機層を分離し、水（７×１０mL）、１／４飽和炭酸水
素カリウム（１０mL）、水（１０mL）、そして飽和塩化
ナトリウム（１０mL）で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥
し、瀘過して真空で蒸発させ、表題化合物を生じる。
【０１０３】実施例５ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−チオ−インダ
ン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸、ピバロイロキ
シメチルエステル 加水分解が完了するまで環境温度で［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−チオアセテ−
ト−インダン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ピバロイロキシメチルエステル（２．４２ｇ、４ml）及
び飽和メタノ−ル性アンモニアを撹拌する。真空で溶媒
を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表
題化合物を得る。
【０１０４】実施例６ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−ピバロイロキシ
メチルチオ−インダン）−２−アミド］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸、ピバロイロキシメチルエステル 塩化メチレン（１ml）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−チオ−ル−イン
ダン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（６３mg、
０．１４モル）を溶解し、無水ＭｇＳＯ4（６０mg）上
で乾燥する。瀘過して塩化メチレン（３×２０ml）で洗
浄する。真空で残留物へ蒸発させる。残留物を無水ジメ
チルホルムアミド（１０ml）中に溶解し、窒素雰囲気下
におく。炭酸セシウム（１００mg、０．３mモル）を一
度に加える。４５分間環境温度で撹拌する。ピバリン酸
クロロメチル（４２ｇ、０．３mモル）を加える。生じ
る混合物を環境温度で１８時間撹拌する。反応物を酢酸
エチル（３ml）と水（１０ml）で停止させる。有機層を
分離し、水（７×１０ml）、１／４飽和炭酸水素カリウ
ム（１０ml）、水（１０ml）そして飽和塩化ナトリウム
（１０ml）で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、瀘過して
真空で蒸発させ表題化合物を得る。
【０１０５】実施例７ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−（２−メルカプ
トエチル）−インダン）−２−アミド］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸 ドライアイス／アセトン浴中でリチウムヘキサメチルジ
シラザン（４．２ml、４．２mモル）を冷却し、滴下に
よりテトラヒドロフラン（６ml）中の２−（カルボメト
キシ）インダン（６２５mg、３．５５mモル）の溶液を
加える。３０分間撹拌し、次にヘキサメチルホスホルア
ミド（１．０ml、５．７mモル）を加える。４５分間撹
拌し、次に１−ブロモ−２−クロロエタン（０．３７m
l、４．４４mモル）を加える。３時間撹拌し、氷浴を除
去し、室温に温める。水性塩化アンモニウム（３０ml）
で停止させ、酢酸エチル（７５ml）で抽出する。Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲル
のつめものを通過させ（６：１ヘキサン／酢酸エチ
ル）、２−（カルボメトキシ）−２−（２−クロロエタ
ン）インダン（０．６２ｇ）を与える。
【０１０６】テトラヒドロフラン（１０ml）中に４−メ
トキシベンジルチオ−ル（０．７ml、５mモル）を溶解
し、そしてアルゴン雰囲気下におく。水素化ナトリウム
（鉱油中の８０％分散液、１４４mg、４．８mモル）で
処理する。懸濁液を１０分間撹拌し、ヨウ化テトラブチ
ルアンモニウム（４０mg、０．１１mモル）を加える。
１０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（５ml）中の
２−（カルボメトキシ）−２−（２−クロロエタン）イ
ンダン（０．６g、３．５５mモル）の溶液を加える。１
８時間撹拌し、水性塩化アンモニウム（１５ml）と酢酸
エチル（５０ml）の間に分配する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラ
フィ（６：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−
（カルボメトキシ）−２−［（２−（４−メトキシベン
ジルチオ）エタン］インダンを与える（０．７５ｇ）。
【０１０７】９５％エタノ−ル（１６ml）、水（８ml）
及びテトラヒドロフラン（１０ml）中に２−（カルボメ
トキシ）−２−［（２−（４−メトキシベンジルチオ）
エタン］インダン（０．７５ｇ、３．５５mモル）を溶
解する。水酸化カリウム（１．３ｇ、２３mモル）で処
理する。１時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させる。水
（５０ml）とエチルエ−テル（２×３５ml）の間に分配
する。水層を氷浴中で冷却し、濃塩酸でｐＨ１に酸性に
する。塩化メチレン（７５ml）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、白色固体として２−
（カルボキシ）−２−［（２−（４−メトキシベンジル
チオ）エタン］インダンを得る（１４７mg）。
【０１０８】テトラヒドロフラン（５ml）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）
−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ
−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１８０
mg、０．４０９mモル）及びＥＤＣ（１１８mg、０．６
１３mモル）を溶解する。テトラヒドロフラン（３ml）
中の２−（カルボキシ）−２−［（２−（４−メトキシ
ベンジルチオ）エタン］インダン（１４０mg、０．４０
９mモル）の溶液で処理する。室温で２０時間撹拌し、
真空で溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチル（４０m
l）中に溶解し、５％硫酸（１５ml）、次に飽和炭酸水
素ナトリウム（１５ml）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラ
フィ（２：１ヘキサン／酢酸エチル〜３：２ヘキサン／
酢酸エチル）で精製して、［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−［２−（４−メ
トキシベンジルチオ）エタン−インダン）−２−アミ
ド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒ
ドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを白
色固体として得る（１６６mg、５３．２％）。
【０１０９】塩化メチレン（４ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−［２−
（４−メトキシベンジルチオ）エタン−インダン）−２
−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル（１６６mg、０．２１７mモル）を溶解し、０℃に冷
却する。トリフルオロ酢酸（２ml）、アニソ−ル（０．
２４ml、２．２mモル）及び酢酸第二水銀（８６mg、
０．２７mモル）で処理する。０℃で３時間撹拌し、硫
化水素ガスを溶液に１０分間通じて泡立てる。瀘過して
塩化メチレンで希釈する。有機層を水（２０ml）で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シ
リカゲルクロマトグラフィ（２：１ヘキサン／酢酸エチ
ル〜１：１ヘキサン／酢酸エチルと１％酢酸）で精製
し、表題化合物を得る（７８mg、７５％）。
【０１１０】実施例８ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−メルカプトメチ
ル−インダン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 無水テトラヒドロフラン（５００ml）中にジエチルマロ
ネ−ト（７．６ml、５０mモル）を溶解し、アルゴン雰
囲気下におく。５℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．
２ｇ、５０mモル）を加え、手短に均質になるまで撹拌
する。α，α'−ジブロモ−ｏ−キシレン（１３．２
ｇ、５０mモル）を加え、さらに１５分間撹拌する。追
加の水素化ナトリウム（１．２ｇ、５０mモル）を加
え、１６時間室温に温めながら撹拌する。瀘過して真空
で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ（１：
１塩化メチレン／ヘキサン）で精製し、２，２−ジカル
ボエトキシ−インダン（９．６４ｇ、７４％）を与え
る。
【０１１１】エタノ−ル（１５０ml）に２，２−ジカル
ボエトキシ−インダン（５．６７ｇ、２１．７mモル）
を溶解する。１Ｎ水酸化リチウム（５０ml）を加え、一
夜室温で撹拌する。１時間還流し、溶液を真空で濃縮す
る。酢酸エチル及び６Ｎ塩酸の間に分配する。有機層を
分離し、塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で
溶媒を蒸発させ、灰白色の固体を与える。蒸留し（１２
０〜１６０℃、０．２〜０．５mmHg）、２−カルボキシ
−インダン（２．５ｇ、７１％）を与える。
【０１１２】メタノ−ル中に２−カルボキシ−インダン
（２．５ｇ、１５．４mモル）を溶解し、０℃に冷却す
る。塩化水素ガスで飽和させ、次に２，２−ジメトキシ
プロパン（２〜３ml）を加える。一夜撹拌し、次に真空
で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ
（２：１塩化メチレン／ヘキサン）で精製し、２−カル
ボメトキシ−インダンを水のような白い油として得る
（２．０４ｇ、７５％）。
【０１１３】無水テトラヒドロフラン（８ml）中にジイ
ソプロピルアミン（１．９０ml、７．８mモル）を溶解
し、−２０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下におく。滴下
によりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｎ溶
液、３．１２ml、７．８mモル）を加え、２０分間−７
０℃に冷却しながら撹拌する。滴下により、無水テトラ
ヒドロフラン（８ml）中の２−カルボメトキシ−インダ
ン（１．３４ｇ、７．８mモル）の溶液を加える。−７
０℃で更に３０分間撹拌し、次に塩化トリメチルシリル
（酸化バリウムから新たに蒸留、１．０ml、７．８mモ
ル）を加える。１０℃に温め、真空で溶媒を蒸発させ、
残留物を真空下で３０分間乾燥する。残留物を塩化メチ
レン（３０ml）中に懸濁し、臭化亜鉛（３００mg、１．
３mモル）を加え、続いてｔ−ブチルクロロメチルスル
フィド（１．０８ｇ、７．８mモル）を加える。室温で
１５分間撹拌し、さらに臭化亜鉛（５００mg、２．２m
モル）を加える。過剰の飽和炭酸水素ナトリウム上に注
ぎ、激しく振盪する。有機層を分離し、水層を塩化メチ
レン（３０ml）で抽出する。有機層を一緒にし、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、茶色の油（２．
１２ｇ、９８％）として粗生成物を与える。シリカゲル
クロマトグラフィ（３０〜７０℃塩化メチレン／ヘキサ
ン）で精製し、再結晶化し（メタノ−ル）結晶性固体と
して２−カルボメトキシ−２−（ｔ−ブチル）チオメチ
ル−インダンを得る（１．３ｇ、６１％）。
【０１１４】メタノ−ル（１５ml）中に２−カルボメト
キシ−２−（ｔ−ブチル）チオメチル−インダン（５５
７mg、２．０mモル）を溶解し、１Ｎ水酸化リチウム
（３．５ml）を加える。手短に温め溶液とし、次に室温
でアルゴン雰囲気下で１時間撹拌する。６時間還流し、
真空で３mlの容量に濃縮し、水で１５mlの容量に希釈す
る。塩化メチレンで洗浄し、水層を過剰の２Ｎ塩酸で酸
性にする。５分後、生じる白色の沈殿を瀘過で集め、乾
燥して２−カルボキシ−２−（ｔ−ブチル）チオメチル
−インダン（５０６mg、９６％）を得る。融点１５８〜
１６３℃。
【０１１５】テトラヒドロフラン（５ml）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）
−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ
−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１５０
mg、０．３４mモル）及びＥＤＣ（９８mg、０．５１mモ
ル）を溶解する。２−カルボキシ−２−（ｔ−ブチル）
チオメチル−インダン（１１３mg、０．４２６mモル）
の溶液で処理する。室温で１５時間撹拌し、真空で溶媒
を蒸発させる。残留物を酢酸エチル（４０ml）中に溶解
し、１Ｎ塩酸（１５ml）次に飽和炭酸水素ナトリウム
（１５ml）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶
媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ（２：１
ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−（ｔ−ブチル
チオ）メタン−インダン）−２−アミド］−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルを白色固体として得
る（２１３mg、９１％）。
【０１１６】塩化メチレン（４ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−（ｔ−
ブチルチオ）メタン−インダン）−２−アミド］−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−
オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２１０mg、
０．３０６mモル）を溶解し、０℃に冷却する。トリフ
ルオロ酢酸（２ml）、アニソ−ル（０．３ml、２．７m
モル）及び酢酸第二水銀（１２２mg、０．３８mモル）
で処理する。室温で一夜撹拌し、次に硫化水素ガスを溶
液に１０分間通して泡立てる。瀘過して塩化メチレンで
希釈する。有機層を水（２０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマ
トグラフィ（２．５：１ヘキサン／酢酸エチル〜１：１
ヘキサン／酢酸エチルプラス１％酢酸）で精製して表題
化合物（１４４mg）を得る。
【０１１７】実施例９ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（１−チオ−シクロペ
ンタン）−１−アミド］−１，２，３，４，６，７，
８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 テトラヒドロフラン（１０ml）中にジイソプロピルアミ
ン（０．４６ml、３．３mモル）を溶解し、氷浴中で冷
却する。滴下によりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の
１．６Ｍ溶液、１．８ml、２．９mモル）を加える。１
５分間撹拌し、−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン
（５ml）中のメチルシクロペンタンカルボキシレ−ト
（３２２mg、２．５１mモル）の溶液を加える。１時間
撹拌し、次にヘキサメチルホスホルアミド（０．６６m
l、３．８mモル）で処理する。１５分間撹拌し、次にテ
トラヒドロフラン（１３ml）中の４−メトキシベンジル
ジスルフィド（１．０ｇ、３．３mモル）を加える。３
時間−７８℃で撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液
（５ml）で停止させる。水（２×５０ml）と酢酸エチル
（１００ml）の間に分配する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、シ
リカゲルのつめものを通過させ（塩化メチレン）、薄い
黄色の油として１−（カルボメトキシ）−１−（４−メ
トキシベンジルチオ）シクロペンタンを得る。
【０１１８】９５％エタノ−ル（１８ml）、水（９ml）
及びテトラヒドロフラン（１０ml）中に１−（カルボメ
トキシ）−１−（４−メトキシベンジルチオ）シクロペ
ンタン（３．３ml）を溶解する。水酸化カリウム（０．
９１ｇ、１６mモル）で処理する。室温で２時間撹拌
し、真空で溶媒を蒸発させる。水（５０ml）とエチルエ
−テル（３０ml）の間に分配する。水層を冷たい濃塩酸
で酸性にし、塩化メチレン（５０ml）で抽出する。Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、薄い黄色の油
として１−（カルボキシ）−１−（４−メトキシベンジ
ルチオ）シクロペンタンを得る（４８３mg、７２％）。
【０１１９】テトラヒドロフラン（５ml）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）
−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−−オクタヒド
ロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２０
０mg、０．４５４mモル）、ＥＤＣ（１３０mg、０．６
８mモル）及び１−（カルボキシ）−１−（４−メトキ
シベンジルチオ）シクロペンタン（１２８mg、０．４８
０mモル）を溶解する。室温で１６時間撹拌し、真空で
溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチル（３０ml）に溶
解し、５％硫酸（１５ml）で次に飽和炭酸水素ナトリウ
ム（１５ml）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で
溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ（２：
１ヘキサン／酢酸エチル〜３：２ヘキサン／酢酸エチ
ル）で精製し、［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂ
β］］−７−［（１−（４−メトキシベンジルチオ）−
シクロペンタン）−１−アミド］−１，２，３，４，
６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルを白色固体として得る（１９
５mg、６２．３％）。
【０１２０】塩化メチレン（４ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−（４−
メトキシベンジルチオ）−シクロペンタン）−１−アミ
ド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒ
ドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１
９５mg、０．２８３mモル）を溶解し、０℃に冷却す
る。トリフルオロ酢酸（２ml）、アニソ−ル（０．３m
l、２．７mモル）及び酢酸第二水銀（１１３mg、０．３
５４mモル）で処理する。３時間撹拌し、次に硫化水素
ガスを溶液に通して１５分間泡立てる。瀘過して塩化メ
チレンで希釈する。有機層を水（２０ml）で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲ
ルクロマトグラフィ（２：１ヘキサン／酢酸エチル〜
１：１ヘキサン／酢酸エチルと１％酢酸）で精製し、表
題化合物（１１０mg、９６．５％）を得る。
【０１２１】実施例１０ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（２−チオ−１−オキ
ソ−２−メチル）プロピルアミノ］−１，２，３，４，
６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 無水ジメチルホルムアミド（１５０ml）中に４−メトキ
シベンジルチオ−ル（１４ml、０．１０mモル）を溶解
し、窒素で脱気及びパ−ジを行なう。ジイソプロピルエ
チルアミン（２０ml、０．１１５mモル）を加え、次に
エチルブロモアセテ−ト（１１．１ml、０．１０モル）
で処理する。反応フラスコを冷たい水を含有している冷
却浴中に入れ、室温で６４時間撹拌する。水（３００m
l）とエ−テル（２５０ml）の間に分配する。水層を分
離し、エ−テル（２５０ml）で抽出する。有機層を一緒
にし水（２×１５０ml）で洗浄し、一緒にした水層をエ
−テル（１２５ml）で抽出する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
真空で溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィ（６：１ヘ
キサン／酢酸エチル）で精製し、１−（カルボエトキ
シ）−１−（４−メトキシベンジルチオ）メタンを黄色
の油として得る（２２ｇ、９２％）。
【０１２２】テトラヒドロフラン（９ml）中にリチウム
ヘキサメチルジシラザン（テトラヒドロフラン中の１．
０Ｍ溶液４．２ml、４．２mモル）を溶解し、−７８℃
に冷却する。テトラヒドロフラン（４ml）中の１−（カ
ルボエトキシ）−１−（４−メトキシベンジルチオ）メ
タン（１．０ｇ、４．２mモル）の溶液で処理する。４
５分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．２６ml、４．２mモ
ル）を加え、３時間撹拌する。追加のリチウムヘキサメ
チルジシラザン（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶
液、４．２ml、４．２mモル）を加え、３０分間撹拌
し、ヨウ化メチル（０．３ml、４．８mモル）を加え
る。室温で一夜撹拌する。飽和塩化アンモニム（３０m
l）と酢酸エチル（５０ml）の間に分配する。有機層を
分離しＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。
クロマトグラフィ（５：１ヘキサン／酢酸エチル）で精
製し、薄い黄色の油として２−（カルボエトキシ）−２
−（４−メトキシベンジルチオ）プロパンを得る（１．
０５ｇ、９３．８％）。
【０１２３】９５％エタノ−ル（１８ml）、水（９ml）
及びテトラヒドロフラン（１０ml）の混合物中に２−
（カルボエトキシ）−２−（４−メトキシベンジルチ
オ）プロパン（１．０５ｇ、３．９１mモル）を溶解す
る。水酸化カリウム（１．４ｇ、２５mモル）を加え、
室温で２時間撹拌し、次に５５℃で１時間撹拌する。真
空で溶媒を蒸発させ、水（５０ml）とエ−テル（５０m
l）の間に分配する。濃塩酸でｐＨ１に酸性にし、塩化
メチレン（５０ml）中に抽出する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させ、２−（カルボキシ）−２−
（４−メトキシベンジルチオ）プロパンを褐色の固体と
して得る（７６３mg）。
【０１２４】塩化メチレン（５ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）−
１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−
６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１７５m
g、０．４０mモル）、ＥＥＤＱ（１０１mg、０．４１m
モル）及び２−（カルボキシ）−２−（４−メトキシベ
ンジルチオ）プロパン（９６mg、０．４０mモル）を溶
解する。室温で１８時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させ
る。残留物を酢酸エチル（３０ml）中に溶解し、５％硫
酸（１５ml）で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム
（１５ml）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶
媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ（３：２
ヘキサン／酢酸エチル〜１：１ヘキサン／酢酸エチル）
で精製し、［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂ
β］］−７−［（２−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−オキソ−２−メチル）−２プロピルアミノ］−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−
オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを白色フォ−ム
として得る（２６０mg）。
【０１２５】塩化メチレン（５ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−（４−
メトキシベンジルチオ）−１−オキソ−２−メチル）−
２−プロピルアミノ］−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（２６０mg、０．４０mモル）を溶解
し、０℃に冷却する。アニソ−ル（０．４３ml、４．０
mモル）と酢酸第二水銀（１５９mg、０．５０mモル）で
処理し、次にトリフルオロ酢酸（２．５ml）で処理す
る。３時間撹拌し、次に硫化水素ガスを溶液に１０分間
通して泡立てる。瀘過して塩化メチレンで希釈する。有
機層を水（２０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真
空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ
（１：１ヘキサン／酢酸エチルと１％酢酸）で精製し、
白色固体（１１４mg）として表題化合物を得る。
【０１２６】実施例１１ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（１−チオ−シクロプ
ロパン）−１−アミド］−１，２，３，４，６，７，
８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 リチウムヘキサメチルジシラザン（テトラヒドロフラン
中の１．０Ｍ溶液６ml、６．０mモル）を−７８℃に冷
却する。カヌ−レで移すことによってテトラヒドロフラ
ン（１０ml）中の１−（カルボエトキシ）−１−（４−
メトキシベンジルチオ）メタン（１．３６ｇ、５．６６
mモル）の溶液を加える。４５分撹拌し、１，３−ジメ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピ
リミジノン（ＤＭＰＵ）（０．７３ml、６．０mモル）
を加え、続いて１−ブロモ−２−クロロエタン（０．５
０ml、６．０mモル）を加え、室温で一夜撹拌する。−
７８℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラザン
（６．０ml、６．０mモル）を加え、室温で２４時間撹
拌する。飽和塩化アンモニム（５ml）で停止させ、酢酸
エチル（３０ml）と水（３０ml）の間に分配させる。有
機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発
させる。クロマトグラフィ（５：１ヘキサン／酢酸エチ
ル〜２．５：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−
（カルボエトキシ）−１−（４−メトキシベンジルチ
オ）シクロプロパン（３１７mg、２１％）を得る。
【０１２７】９５％エタノ−ル（６ml）、水（３ml）及
びテトラヒドロフラン（６ml）中に１−（カルボエトキ
シ）−１−（４−メトキシベンジルチオ）シクロプロパ
ン（０．３１０ｇ、１．１６ml）を溶解する。水酸化リ
チウムモノハイドレ−ト（４２０mg、１０mモル）で処
理する。穏やかな還流で６時間撹拌し、真空で溶媒を蒸
発させる。水（５０ml）を加え、エ−テル（５０ml）で
洗浄する。水層を酸性にし、塩化メチレン（５０ml）中
に抽出する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せ、１−（カルボキシ）−１−（４−メトキシベンジル
チオ）シクロプロパンを薄い黄色の固体（２６６mg）と
して得る。
【０１２８】テトラヒドロフラン（５ml）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）
−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ
−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２２０
mg、０．５０ml）、ＥＤＣ（１４４mg、０．７５mモ
ル）及び１−（カルボキシ）−１−（４−メトキシベン
ジルチオ）シクロプロパン（１２０mg、０．５０ml）を
溶解する。室温で２４時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発さ
せる。残留物を酢酸エチル（３０ml）中に溶解し、５％
硫酸（２０ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ml）及
び塩水（１５ml）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真
空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ
（３：２ヘキサン／酢酸エチル〜２：３ヘキサン／酢酸
エチル）で精製し、［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１
２ｂβ］］−７−［（１−（４−メトキシベンジルチ
オ）−シクロプロパン）−１−アミド］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（１２８mg、３９％）を
得る。
【０１２９】塩化メチレン（３ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−（４−
メトキシベンジルチオ）−シクロプロパン）−１−アミ
ド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒ
ドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１
２８mg、０．１９３mモル）を溶解し、アニソ−ル
（０．２１ml、１．９４mモル）と酢酸第二水銀（７８m
g、０．２４５mモル）を加える。０℃に冷却し、トリフ
ルオロ酢酸（１．５ml）で処理する。３．５時間撹拌
し、次に硫化水素ガスを１５分間溶液に通して泡立て
る。瀘過して真空で溶媒を蒸発させ、塩化メチレンと四
塩化炭素で希釈する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲ
ルクロマトグラフィ（１：１ヘキサン／酢酸エチルと１
％酢酸）で精製し、表題化合物を白色の固体（７０mg）
として得る。
【０１３０】実施例１２ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（１−チオ−シクロヘ
キサン）−１−アミド］−１，２，３，４，６，７，
８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 リチウムヘキサメチルジシラザン（テトラヒドロフラン
中の１．０Ｍ溶液８．４ml、８．４mモル）を−７８℃
に冷却する。カヌ−レで移すことによってテトラヒドロ
フラン（８ml）中の１−（カルボエトキシ）−１−（４
−メトキシベンジルチオ）メタン（２．０ｇ、８．３m
モル）の溶液を加える。４５分撹拌し、次にテトラヒド
ロフラン（８ml）中の１−ヨ−ド−５−クロロペンタン
（１．９４ｇ、８．３２mモル）の溶液を加える。１時
間撹拌し、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）（１．
２１ml、１０．０mモル）を加える。０℃で４時間撹拌
し、室温で６時間撹拌する。−７８℃に冷却し、リチウ
ムヘキサメチルジシラザン（８．４ml、８．４mモル）
を加え、室温で一夜撹拌する。飽和塩化アンモニム（５
ml）で停止させ、酢酸エチル（５０ml）と水（５０ml）
の間に分配する。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィ（６：
１ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１−（カルボエ
トキシ）−１−（４−メトキシベンジルチオ）シクロヘ
キサンを無色の油として得る（１．４５g、５６％）。
【０１３１】水（２．５ml）とテトラヒドロフラン（１
０ml）中に１−（カルボエトキシ）−１−（４−メトキ
シベンジルチオ）シクロヘキサン（１．４５ｇ、４．７
mモル）を溶解する。２．５Ｎ水酸化ナトリウム（４m
l、１０mモル）で処理する。６０℃で２時間加熱し、９
５％エタノ−ル（１０ml）と水酸化リチウムモノハイド
レ−ト（０．４２ｇ、１０mモル）を加える。穏やかな
還流に２０時間加熱し、冷却し、真空で溶媒を蒸発させ
る。水（５０ml）とエ−テル（５０ml）の間に分配す
る。水層を分離し、ｐＨ１に酸性にする。塩化メチレン
（５０ml）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒
を蒸発させ、１−（カルボキシ）−１−（４−メトキシ
ベンジルチオ）シクロヘキサンを白色固体体（１．２１
ｇ、９２％）として得る。
【０１３２】テトラヒドロフラン（６ml）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）
−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ
−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２２０
mg、０．５０ml）、ＥＤＣ（１４４mg、０．７５mモ
ル）及び１−（カルボキシ）−１−（４−メトキシベン
ジルチオ）シクロヘキサン（１４０mg、０．５０ml）を
溶解する。室温で２４時間撹拌し、追加のＥＤＣ（９５
mg、０．５mモル）と１−（カルボキシ）−１−（４−
メトキシベンジルチオ）シクロヘキサン（７０mg、０．
２５mモル）を加える。室温で一夜撹拌し、真空で溶媒
を蒸発させる。残留物を酢酸エチル（３０ml）中に溶解
し、５％硫酸（１５ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（１
５ml）及び塩水（１５ml）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグ
ラフィ（２：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、［４
Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１
−（４−メトキシベンジルチオ）−シクロヘキサン）−
１−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−
オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（２２０mg、６３％）を得る。
【０１３３】塩化メチレン（５ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−（４−
メトキシベンジルチオ）−シクロヘキサン）−１−アミ
ド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒ
ドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２
２０mg、０．３１３mモル）を溶解し、アニソ−ル
（０．３４ml、３．１３mモル）と酢酸第二水銀（１２
５mg、０．３９mモル）を加える。０℃に冷却し、トリ
フルオロ酢酸（２．５ml）で処理する。３時間撹拌し、
次に硫化水素ガスを１０分間溶液に通して泡立てる。瀘
過して真空で溶媒を蒸発させる。塩化メチレンと四塩化
炭素で希釈し、真空で溶媒を再度蒸発させる。シリカゲ
ルクロマトグラフィ（１：１ヘキサン／酢酸エチルと１
％酢酸）で精製し、表題化合物白色の固体としてを得る
（１００mg、７７％）。
【０１３４】実施例１３ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（５−チオ−４，５−
ジヒドロ−シクロペントイミダゾ−ル）−５−アミド］
−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
【０１３５】反応経路Ｄ、段階ａ：Ｎ−［２−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
Ｌ−セリン、メチルエステル 塩化メチレン（４５０ml）中にＮ−フタロイル−（Ｓ）
−フェニルアラニン（９０ｇ、０．３モル）をスラリ−
にする。そして滴下により、塩化オキザリル（５４ml、
０．６２モル）を加える。乾燥雰囲気（ＣａＳＯ4チュ
−ブ）下におき、ジメチルホルムアミド１０μＬで処理
する。５時間撹拌し、瀘過して真空で濃縮し、Ｎ−フタ
ロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物を灰白色の
無定形固体として与える。
【０１３６】テトラヒドロフラン（３００ml）中にセリ
ンメチルエステル塩酸塩（５６ｇ、０．３６モル）を溶
解し次に０℃に冷却し、４−メチルモルホリン（８８m
l、０．８mモル）を加える。滴下によりテトラヒドロフ
ラン（２００ml）中のＮ−フタロイル−（Ｓ）−フェニ
ルアラニン酸塩化物の溶液を加える。室温に温め３時間
撹拌する。瀘過して真空で瀘液を濃縮する。残留物を酢
酸エチル中に溶解し、有機相を分離する。水、次に飽和
塩化ナトリウムで洗浄しそしてＭｇＳＯ4で乾燥する。
真空で溶媒を蒸発させ油を与える。シリカゲルクロマト
グラフィ（勾配５０％酢酸エチル／ヘキサンないし酢酸
エチル）で生成し、表題化合物を与える（８０．８ｇ、
６７％）。融点１２９〜１３２℃。
【０１３７】反応経路Ｄ、段階ｂ：Ｎ−［２−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
Ｏ−２−プロペニル−Ｌ−セリン、メチルエステル 塩化メチレン／シクロヘキサン（１：１、６００ml）中
にＮ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−セリン、メチルエステル２５
ｇ、６３mモルを溶解する。アリルトリクロロアセトイ
ミデイト（２６ｇ、１２８mモル）とトリフロロメタン
スルホン酸（５ml、５６．６mモル）を加える。室温で
窒素雰囲気下に５時間撹拌し、塩化メチレンで希釈す
る。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄
しＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリ
カゲルクロマトグラフィ（勾配２０％酢酸エチル／ヘキ
サンないし３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表
題化合物を与える。融点９５〜９７℃。
【０１３８】反応経路Ｄ、段階ｃ：［Ｓ−（Ｒ*，
Ｒ*）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−オキサジン−３−カルボン酸、メチルエステ
ル 塩化メチレン／メタノ−ル（１０：１，２２０ml）中に
Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−Ｏ−２−プロペニル−Ｌ−セリン、
メチルエステル（１３ｇ、２９．８mモル）を溶解す
る。−７８℃に冷却し、オゾン／酸素の混合物をおよそ
１０分間青色が続くまで通じる。窒素を１０分間−７８
℃で通じて過剰のオゾンを除去する。メチルスルフィド
（６０ml、０．８２mモル）で処理し、室温に温める。
室温で２．５時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させ、残留
物を酢酸エチル（２００ml）中に溶解する。水で洗浄し
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真
空で溶媒を蒸発させ、中間体Ｎ−［２−（１，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−
イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−Ｏ−２
−オキソエチル−Ｌ−セリン、メチルエステルをフォ−
ムとして得る（１３．６ｇ）。
【０１３９】塩化メチレン／トリフロ−ロ酢酸（１０：
１／３３０ml）中にＮ−［２−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−Ｏ−２−オキ
ソエチル−Ｌ−セリン、メチルエステル（１３．６ｇ）
を溶解する。室温で２．５時間撹拌し、真空で溶媒を蒸
発させる。シリカゲルクロマトグラフィ（３５％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製し、再結晶化し（酢酸エチル／
ヘキサン）、表題化合物を与える（８．５２ｇ、６８
％）。融点７０〜７２℃。
【０１４０】反応経路Ｄ、段階ｄ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸、ジフェニ
ルメチルエステル 塩化メチレン（５ml）中に［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ−
［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−
イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−オキサジン−
３−カルボン酸、メチルエステル（２．５ｇ、５．９m
モル）を溶解し、そして滴下により、あらかじめ製造し
たトリフオロメタンスルホン酸（４．０ml、４５mモ
ル）と無水トリフルオロ酢酸（１．０ml、７．１mモ
ル）の溶液に加える。窒素雰囲気下に置き、室温で１２
３時間撹拌する。氷（２００ｇ）及び酢酸エチル（２０
０ml）を含有している分液漏斗に注ぐ。有機層を分離
し、水（３×２００ml）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム
水溶液（１００ml）で洗浄する。有機層を１０％炭酸水
素カリウム（４×４０ml）と水（４０ml）で抽出する。
一緒にした塩基性の水相をを酢酸エチル（１００ml）と
層にし、氷浴中で冷却する。滴下により、６Ｎ塩酸を加
えてｐｈを１に調節する一方、温度を５〜１０℃に保
つ。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（３×２００m
l）で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ５６℃で２４時間、
高真空下で残留物を乾燥し、中間体［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（１．７５
ｇ，７３％）を与える。
【０１４１】塩化メチレン（１２ml）中に、［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル
−２−イル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサ
ヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
（５００ｍｇ、１．２３mモル）を溶解し、ジフェニル
ジアゾメタン（３６０ｍｇ、１．８６mモル）で処理す
る。５．５時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させる。シリ
カゲルクロマトグラフィで精製し（勾配２０％酢酸エチ
ル／ヘキサンないし３５％酢酸エチル／ヘキサン）表題
化合物を得る。（５６３ｍｇ、８０％）融点１７８〜１
８１℃（イソプロパノ−ル）。
【０１４２】反応経路Ｄ、段階ｅ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−（アミノ）−３，４，
６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ
−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル メタノ−ル（５ml）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸、ジフェニ
ルメチルエステル（２９６ｍｇ、０．５１７mモル）を
溶解し、ヒドラジンモノハイドレ−ト（メタノ−ル中の
１Ｍ溶液１．１ml、１．１mモル）で処理する。室温で
４４時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させ、残留物を塩化
メチレン（１０ml）中でスラリ−にする。瀘過して真空
で溶媒を蒸発させ、表題化合物（２１８ｍｇ、９５％）
を得る。
【０１４３】反応経路Ａ：［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（５−チオ−４，５−
ジヒドロ−シクロペントイミダゾ−ル）−５−アミド］
−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 エタノ−ル（５００ml）中に４、５イミダゾ−ルジカル
ボン酸（３１．２ｇ、０．２モル）を溶解し、濃硫酸
（０．５ml）で処理する。６０℃に１６時間加熱し、冷
却し、溶媒を真空で５０％だけ減少させる。エチルエ−
テル（５００ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、次に塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、真
空で溶媒を蒸発させ、４，５−（ジカルボエトキシ）イ
ミダゾ−ルを得る。
【０１４４】５０／５０ジオキサン水（２５ml）中に
４，５−（ジカルボエトキシ）イミダゾ−ル（１．０６
ｇ、５mモル）及びトリエチルアミン（１．５ml、７．
５mモル）を溶解する。［２−（第三ブチルオキシカル
ボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル］
（１．３６ｇ、５．５mモル）を加え、室温で２時間撹
拌する。水（７．５ml）と酢酸エチル（１０ml）を加
え、水層を分離し、酢酸エチル（１０ml）で洗浄する。
有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を
蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィで精
製し、Ｎ−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−４，５−
（ジカルボエトキシ）イミダゾ−ルを得る。
【０１４５】無水テトラヒドロフラン（３０ml）中にＮ
−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−４，５−（ジカルボ
エトキシ）イミダゾ−ル（３．１２ｇ、１０mモル）を
溶解し−２０℃に冷却する。水素化ホウ素リチウム（２
Ｎ溶液７ml）で処理し、窒素雰囲気下で数日間撹拌す
る。注意深く水を加え、酢酸エチルと５％塩酸の間に分
配する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマト
グラフィで精製し、Ｎ−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）
−４，５−（ジヒドロキシメチル）イミダゾ−ルを得
る。
【０１４６】テトラヒドロフラン（６０ml）中にＮ−ブ
ロモコハク酸イミド（１．７８ｇ、０．０１mモル）を
溶解し、テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィ
ン（２．６２ｇ、０．０１mモル）の溶液を加える。テ
トラヒドロフラン（２５ml）中のＮ−（カルボ−ｔ−ブ
チルオキシ）−４，５−（ジヒドロキシメチル）イミダ
ゾ−ル（１．１４ｇ、５mモル）の溶液の溶液を加え、
固体のほとんどが溶液に移るまで撹拌する。真空で溶媒
を蒸発させ、残留物を水とエチルエ−テルの間に分配す
る。有機層を分離し、水で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、溶媒を真空で蒸発させる。シリカゲルクロマトグラ
フィで精製し、Ｎ−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−
４，５−（ジブロモメチル）イミダゾ−ルを得る。
【０１４７】テトラヒドロフラン（８００ml）中にジエ
チルマロネ−ト（１５．２ml、０．１００モル）を溶解
する。氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中８０
％、０．１０モル、３．０ｇ）で処理する。溶液が達成
されるまで撹拌し、Ｎ−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）
−４，５−（ジブロモメチル）イミダゾ−ル（３５．４
ｇ、０．１００モル）を加える。３０分間撹拌し、次に
追加の水素化ナトリウム（３．０ｇ、０．１０モル）を
更に加える。室温で２０時間撹拌し、瀘過助剤通して瀘
過し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグ
ラフィで精製し、５，５−（ジカルボエトキシ）−１−
（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−４，５−ジヒドロ−シ
クロペントイミダゾ−ルを得る。
【０１４８】ジメチルスルホキシド（１４０ml）中に
５，５−（ジカルボエトキシ）−１−（カルボ−ｔ−ブ
チルオキシ）−４，５−ジヒドロ−シクロペントイミダ
ゾ−ル（２１．３ｇ、６０．６mモル）を溶解する。水
（１４ml）と塩化リチウム（７．０ｇ、０．１６モル）
を加える。還流で４時間加熱し、冷却して水（１５０m
l）と塩化メチレン（２×１５０ml）の間に分配する。
有機層を水（１５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、そしてシリカゲルつめものを通して５−（カルボエ
トキシ）−１−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−４，５
−ジヒドロ−シクロペントイミダゾ−ルを得る。
【０１４９】エタノ−ル（９５％、１５０ml）と水（７
５ml）中に５−（カルボエトキシ）−１−（カルボ−ｔ
−ブチルオキシ）−４，５−ジヒドロシクロペントイミ
ダゾ−ル（９．５ｇ、３４．１mモル）を溶解する。水
酸化カリウム（９．５ｇ、０．１７モル）加え、室温で
１時間撹拌する。水（１５０ml）と酢酸エチル（２×１
５０ml）の間に分配する。水層を塩酸でｐＨ１に酸性に
する。塩化メチレン（２×１５０ml）で抽出し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、５−（カルボ
キシ）−１−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−４，５−
ジヒドロ−シクロペントイミダゾ−ルを得る。
【０１５０】メタノ−ル（６０ml）中に５−（カルボキ
シ）−１−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−４，５−ジ
ヒドロ−シクロペントイミダゾ−ル（５．９ｇ、２３．
５mモル）を溶解し、ジメトキシプロパン（５．８ml、
４７mモル）と硫酸（０．８ml）で処理する。室温で１
日撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、塩化メチレン（７
５ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３５ml）で
洗浄する。水層を塩化メチレン（３０ml）で抽出し、一
緒にした有機物を塩水（３０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルのつめ
ものを通過させ、５−（カルボメトキシ）−１−（カル
ボ−ｔ−ブチルオキシ）−４，５−ジヒドロ−シクロペ
ントイミダゾ−ルを与える。
【０１５１】水酸化ナトリウム（２．５Ｎ水溶液、２０
ml）とメタノ−ル（１０ml）中に４−メトキシベンジル
チオ−ル（３．０ｇ、１９mモル）を混合する。飽和水
性硫酸銅溶液（１．５ml）を加え、室温で２時間撹拌
し、混合物の上に空気を吹きつける。瀘過して固体を水
で洗浄し、乾燥して薄い黄色の粉末として４−メトキシ
ベンジルジスルフィドを得る（２．７１ｇ、９１％）。
【０１５２】リチウムヘキサメチルジシラザン（テトラ
ヒドロフラン中の１．０Ｍ、４．２ml、４．２mモル）
を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５ml）中の
５−（カルボメトキシ）−１−（カルボ−ｔ−ブチルオ
キシ）−４，５−ジヒドロ−シクロペントイミダゾ−ル
（９４４mg、３．５５mモル）の溶液で処理する。１時
間撹拌し、次にヘキサメチルホスホルアミド（０．９３
ml、５．３mモル）を加え、５分間撹拌する。テトラヒ
ドロフラン（１０ml）中に４−メトキシベンジルジスル
フィド（１．６ｇ、５．２mモル）を加える。−７８℃
で５時間撹拌し、塩化アンモニウムの溶液で停止させ
る。酢酸エチル（７５ml）と塩水（３０ml）の間に分配
する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シ
リカゲルクロマトグラフィで精製し、５−（カルボメト
キシ）−１−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−５−（４
−メトキシベンジルチオ）−４，５−ジヒドロ−シクロ
ペントイミダゾ−ルを得る。
【０１５３】９５％エタノ−ル（２５ml）、水（１２m
l）及びテトラヒドロフラン（１５ml）中に５−（カル
ボメトキシ）−１−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−５
−（４−メトキシベンジルチオ）−４，５−ジヒドロ−
シクロペントイミダゾ−ル（１．４３ｇ、３．５５mモ
ル）を溶解する。水酸化カリウム（１．３ｇ、２３mモ
ル）で処理し、室温で１時間撹拌する。瀘過して真空で
溶媒を蒸発させる。水（１２５ml）とエ−テル（７５m
l）の間に分配する。水層を分離し、冷たい濃塩酸で酸
性にする。塩化メチレン（７５ml）で抽出し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルク
ロマトグラフィで精製し、５−（カルボキシ）−１−
（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−５−（４−メトキシベ
ンジルチオ）−４，５−ジヒドロ−シクロペントイミダ
ゾ−ルを得る。
【０１５４】テトラヒドロフラン（５ml）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）
−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（２０１mg、０．４５４mモル）とＥＤＣ
（１３０mg、０．６８mモル）を溶解する。５−（カル
ボキシ）−１−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−５−
（４−メトキシベンジルチオ）−４，５−ジヒドロ−シ
クロペントイミダゾ−ル（１７７mg、０．４５４mモ
ル）で処理する。室温で２０時間撹拌し、真空で溶媒を
蒸発させる。残留物を酢酸エチル（５０ml）中に溶解
し、５％硫酸（１５ml）で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナ
トリウム（１５ml）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ
で精製して［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂ
β］］−７−［（５−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−４，５−ジヒドロ
−シクロペントイミダゾ−ル）−５−アミド］−３，
４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−
１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ルを得る。
【０１５５】塩化メチレン（３ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−（４−
メトキシベンジルチオ）−１−（カルボ−ｔ−ブチルオ
キシ）−４，５−ジヒドロ−シクロペントイミダゾ−
ル）−５−アミド］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジ
ノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル（１３３mg、０．１６３m
モル）を溶解し、０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸
（１．５ml）、アニソ−ル（０．１９ml、１．７mモ
ル）及び酢酸第二水銀（６５mg、０．２mモル）で処理
する。０℃で３時間撹拌し、次に１０分間硫化水素ガス
を溶液に通して泡立てる。瀘過して塩化メチレンで洗浄
し、有機層を水（２０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラ
フィで精製し、表題化合物を得る。 実施例１４ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−
［（５−チオ−４，５，６−トリヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］フラン）−５−アミド］−３，４，６，７，８，
１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］
−チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸の製造 無水テトラヒドロフラン（３０ml）中に３，４−（ジカ
ルボエトキシ）フラン（２１．２ｇ、１０mモル）を溶
解し、−２０℃に冷却する。水素化ホウ素リチウム（２
Ｎ溶液、７ml）で処理し、窒素雰囲気下で数日間撹拌す
る。注意深く水を加え、酢酸エチルと５％塩酸の間に分
配する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマト
グラフィで精製し、３，４−（ジヒドロキシメチル）フ
ランを得る。
【０１５６】２，４，６−コリジン（１２．４ｇ）中に
３，４−（ジヒドロキシメチル）フラン（１１．９ｇ、
０．０９３モル）を溶解し、ジメチルホルムアミド（８
０ml）中の臭化リチウム（７．９ｇ、９１mモル）の溶
液を加える。−５０℃に冷却し、窒素雰囲気下におく。
塩化メタンスルホニル（１１．８ｇ）を温度を０℃以下
に保つ速度で加える。０℃で２時間撹拌し、氷水上に注
ぐ。エチルエ−テルで抽出しＭｇＳＯ4で乾燥し、真空
で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製
し、３，４−（ジブロモメチル）フランを与える。
【０１５７】テトラヒドロフラン（８００ml）中にジエ
チルマロネ−ト（１５．２ml、０．１００mモル）を溶
解する。氷浴中に冷却し、水素化ナトリウム（３．０
ｇ、０．１０mモル、鉱油中８０％）で処理する。溶液
が達成されるまで撹拌し、３，４−（ジブロモメチル）
フラン（２３．８ｇ、０．１００モル）を加える。３０
分間撹拌し、次に追加の水素化ナトリウム（３．０ｇ、
０．１０モル）を加える。室温で２０時間撹拌し、瀘過
助剤を通して瀘過し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカ
ゲルクロマトグラフィで精製して５，５−（ジカルボエ
トキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペン
タ［ｃ］フランを得る。
【０１５８】ジメチルスルホキシド（１４０ml）中に
５，５−（ジカルボエトキシ）−２，４，５，６−テト
ラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン（１５．３ｇ、６
０．６mモル）を溶解する。水（１４ml）と塩化リチウ
ム（７．０ｇ、０．１６モル）を加える。還流で４時間
加熱し、冷却して水（１５０ml）と塩化メチレン（２×
１５０ml）の間に分配する。有機層を水（１５０ml）で
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲルのつめものを
通過させて５−（ジカルボエトキシ）−２，４，５，６
−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フランを得る。
【０１５９】エタノ−ル（９５％、１５０ml）と水（７
５ml）中に５−（ジカルボエトキシ）−２，４，５，６
−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン（６．２
ｇ、３４．１mモル）を溶解する。水酸化カリウム
（９．５ｇ、０．１７mモル）を加え、室温で１時間撹
拌する。水（１５０ml）とエチルエ−テル（２×１５０
ml）の間に分配する。水層を塩酸でｐＨ１に酸性にす
る。塩化メチレン（２×１５０ml）で抽出し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、５−（カルボキ
シ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］フランを得る。
【０１６０】鉱油（６０ml）中に５−（カルボキシ）−
２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フ
ラン（３．６ｇ、２３．５mモル）を溶解し、ジメトキ
シプロパン（５．８ml、４７mモル）及び硫酸（０．８m
l）で処理する。室温で１日間撹拌する。真空で溶媒を
蒸発させ、塩化メチレン（７５ml）で希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム（３５ml）で洗浄する。水層を塩化メチ
レン（３０ml）で抽出し、一緒にした有機物を塩水（３
０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。真空で溶媒を
蒸発させ、シリカゲルのつめものを通過させて５−（カ
ルボメトキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シク
ロペンタ［ｃ］フランを得る。
【０１６１】水酸化ナトリウム（２．５Ｎ水溶液２０m
l）及びメタノ−ル（１０ml）中に４−メトキシベンジ
ルチオ−ル（３．０ｇ、１９mモル）を混合する。飽和
硫酸銅水溶液（１．５ml）を加え、室温で２時間撹拌
し、混合物の上に空気をふきつける。瀘過し、水で固体
を洗浄し、乾燥して薄い黄色の粉末として、４−メトキ
シベンジルジスルフィドを得る。（２．７１ｇ、９１
％）
【０１６２】リチウムヘキサメチルジヒラザン（テトラ
ヒドロフラン中１．０Ｍ，４．２ml，４．２モル）を−
７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５ml）中の５−
（カルボメトキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−
シクロペンタ［ｃ］フラン（５８９mg、３．５５mモ
ル）で処理する。１時間撹拌し、次にヘキサメチルホス
ホルアミド（０．９３ml、５．３mモル）を加え、５分
間撹拌する。テトラヒドロフラン（１０ml）中に、４−
メトキシベンジルジスルフィド（１．６ｇ、５．２mモ
ル）を加える。−７８℃で５時間撹拌し、塩化アンモニ
ウムの溶液で停止させる。酢酸エチル（７５ml）と塩水
（３０ml）の間に分配する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空
で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製
し、５−（カルボメトキシ）−５−（４−メトキシベン
ジルチオ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペ
ンタ［ｃ］フランを得る。
【０１６３】９５％エタノ−ル（２５ml）、水（１２m
l）及びテトラヒドロフラン（１５ml）中に５−（カル
ボメトキシ）−５−（４−メトキシベンジルチオ）−
２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フ
ラン（１．０８ｇ、３．５５mモル）を溶解する。水酸
化カリウム（１．３ｇ、２３mモル）で処理し、室温で
１時間撹拌する。瀘過して真空で溶媒を蒸発させ、水
（１２５ml）とエ−テル（７５ml）の間に分配する。水
層を分離し、冷たい濃塩酸で酸性にする。塩化メチレン
（７５ml）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒
を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
５−（カルボメトキシ）−５−（４−メトキシベンジル
チオ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］フランを得る。
【０１６４】テトラヒドロフラン（５ml）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）
−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（２０８ｍｇ、０．４５４mモル）及びＥＤ
Ｃ（１３０mg、０．６８mモル）を溶解する。５−（カ
ルボキシ）−５−（４−メトキシベンジルチオ）−２，
４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン
（１３２mg、０．４５４mモル）で処理する。室温で２
０時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸
エチル（５０ml）中に溶解し、５％硫酸（１５ml）で洗
浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム（１５ml）で洗浄す
る。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シ
リカゲルクロマトグラフィで精製して［４Ｓ−［４α，
７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−（４−メト
キシベンジルチオ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−
シクロペンタ［ｃ］フラン）−５−アミド］−３，４，
６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ
−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得
る。
【０１６５】塩化メチレン（３ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−（４−
メトキシベンジルチオ）−２，４，５，６−テトラヒド
ロ−シクロペンタ［ｃ］フラン）−５−アミド］−３，
４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−
１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（１１９mg、０．１６３mモル）を溶解し、０℃に冷却
する。トリフルオロ酢酸（１．５ml）、アニソ−ル
（０．１９ml、１．７mモル）及び酢酸第二水銀（６５m
g、０．２mモル）で処理する。０℃で３時間撹拌し、次
に１０分間硫化水素ガスを溶液に通して泡立てる。瀘過
して塩化メチレンで洗浄する。有機層を水（２０ml）で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ
る。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物
を得る。
【０１６６】実施例１５ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（５−チオ−４，５，６−トリヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］チオフェン）−５−アミド］−３，４，６，７，
８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，
４］−シアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸の製造 無水テトラヒドロフラン（３０ml）中に３，４−（ジカ
ルボエトキシ）チオフェン（２．２８ｇ、１０mモル）
を溶解し、−２０℃に冷却する。水素化ホウ素リチウム
（２Ｎ溶液、７ml）で処理し、窒素雰囲気下で数日間撹
拌する。注意深く水を加え、酢酸エチルと５％塩酸の間
に分配する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロ
マトグラフィで精製し、３，４−（ジヒドロキシメチ
ル）チオフェンを得る。
【０１６７】２，４，６−コリジン（１２．４ｇ）中に
３，４−（ジヒドロキシメチル）チオフェン（１３．４
ｇ、０．０９３モル）を溶解し、ジメチルホルムアミド
（８０ml）中の臭化リチウム（７．９ｇ、９１mモル）
の溶液を加える。−５０℃に冷却し、窒素雰囲気下にお
く。トリフルオロメタンスルホニルクロライド（１１．
８ｇ）を温度を０℃以下に保つ速度で加える。０℃で２
時間撹拌し、氷水上に注ぐ。エチルエ−テルで抽出しＭ
ｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲル
クロマトグラフィで精製し、３，４−（ジブロモメチ
ル）チオフェンを与える。
【０１６８】テトラヒドロフラン（８００ml）中にジエ
チルマロネ−ト（１５．２ml、０．１００mモル）を溶
解する。氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（３．０
ｇ、０．１０mモル、鉱油中８０％）で処理する。溶液
が達成されるまで撹拌し、３，４−（ジブロモメチル）
チオフェン（２５．４ｇ、０．１００モル）を加える。
３０分間撹拌し、次に水素化ナトリウム（３．０ｇ、
０．１０モル）の追加の量を加える。室温で２０時間撹
拌し、瀘過助剤を通して瀘過し、真空で溶媒を蒸発させ
る。シリカゲルクロマトグラフィで精製して５，５−
（ジカルボエトキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ
−シクロペンタ［ｃ］チオフェンを与える。
【０１６９】ジメチルスルホキシド（１４０ml）中に
５，５−（ジカルボエトキシ）−２，４，５，６−テト
ラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン（１６．２
ｇ、６０．６mモル）を溶解する。水（１４ml）と塩化
リチウム（７．０ｇ、０．１６モル）を加える。還流で
４時間加熱し、冷却して水（１５０ml）と塩化メチレン
（２×１５０ml）の間に分配する。有機層を水（１５０
ml）で洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲルのつめも
のを通過させて５−（カルボエトキシ）−２，４，５，
６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェンを得
る。
【０１７０】エタノ−ル（９５％、１５０ml）と水（７
５ml）中に５−（カルボエトキシ）−２，４，５，６−
テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン（６．６
８ｇ、３４．１mモル）を溶解する。水酸化カリウム
（９．５ｇ、０．１７mモル）を加え、室温で１時間撹
拌する。水（１５０ml）とエチルエ−テル（２×１５０
ml）の間に分配する。水層を塩酸でｐＨ１に酸性にす
る。塩化メチレン（２×１５０ml）で抽出し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、５−（カルボキ
シ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］チオフェンを得る。
【０１７１】メタノ−ル（６０ml）中に５−（カルボキ
シ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］チオフェン（３．９５ｇ、２３．５mモル）を溶
解し、ジメトキシプロパン（５．８ml、４７mモル）及
び硫酸（０．８ml）で処理する。室温で１日間撹拌す
る。真空で溶媒を蒸発させ、塩化メチレン（７５ml）で
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３５ml）で洗浄す
る。水層を塩化メチレン（３０ml）で抽出し、一緒にし
た有機物を塩水（３０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルのつめものを
通過させて５−（カルボメトキシ）−２，４，５，６−
テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェンを得る。
【０１７２】水酸化ナトリウム（２．５Ｎ水溶液２０m
l）とメタノ−ル（１０ml）中に４メトキシベンジルチ
オ−ル（３．０ｇ、１９mモル）を混合する。飽和硫酸
銅水溶液（１．５ml）を加え、室温で２時間撹拌し、混
合物の上に空気をふきつける。瀘過し、水で固体を洗浄
し、乾燥して、薄い黄色の粉末として、４−メトキシベ
ンジルスルフィド（２．７１ｇ、９１％）を得る。
【０１７３】リチウムヘキサメチルジシラザン（テトラ
ヒドロフラン中１．０Ｍ，４．２ml，４．２モル）を−
７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５ml）中の５−
（カルボメトキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−
シクロペンタ［ｃ］チオフェン（６４６mg、３．５５m
モル）の溶液で処理する。１時間撹拌し、次にヘキサメ
チルホスホルアミド（０．９３ml、５．３mモル）を加
え、５分間撹拌する。テトラヒドロフラン（１０ml）中
に、４−メトキシベンジルジスルフィド（１．６ｇ、
５．２mモル）を加える。−７８℃で５時間撹拌し、塩
化アンモニウムの溶液で停止させる。酢酸エチル（７５
ml）と塩水（３０ml）の間に分配する。Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラ
フィで精製し、５−（カルボメトキシ）−５−（４−メ
トキシベンジルチオ）−２，４，５，６−テトラヒドロ
−シクロペンタ［ｃ］チオフェンを得る。
【０１７４】９５％エタノ−ル（２５ml）、水（１２m
l）及びテトラヒドロフラン（１５ml）中に５−（カル
ボメトキシ）−５−（４−メトキシベンジルチオ）−
２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チ
オフェン（１．１４ｇ、３．５５mモル）を溶解する。
水酸化カリウム（１．３ｇ、２３mモル）で処理し、室
温で１時間撹拌する。瀘過して真空で溶媒を蒸発させ、
水（１２５ml）とエ−テル（７５ml）の間に分配する。
水層を分離し、冷たい濃塩酸で酸性にする。塩化メチレ
ン（７５ml）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶
媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製
し、５−（カルボキシ）−５−（４−メトキシベンジル
チオ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］チオフェンを得る。
【０１７５】テトラヒドロフラン（５ml）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）
−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（２０８ｍｇ、０．４５４mモル）及びＥＤ
Ｃ（１３０mg、０．６８mモル）を溶解する。５−（カ
ルボキシ）−５−（４−メトキシベンジルチオ）−２，
４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフ
ェン（１３９mg、０．４５４mモル）で処理する。室温
で２０時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させる。残留物を
酢酸エチル（５０ml）中に溶解し、５％硫酸（１５ml）
で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム（１５ml）で洗
浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ
る。シリカゲルクロマトグラフィで精製して［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−
（４−メトキシベンジルチオ）−２，４，５，６−テト
ラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）−５−アミ
ド］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステルを得る。
【０１７６】塩化メチレン（３ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−（４−
メトキシベンジルチオ）−２，４，５，６−テトラヒド
ロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）−５−アミド］−
３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキ
ソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（１２２mg、０．１６３mモル）を溶解し、０℃に
冷却する。トリフルオロ酢酸（１．５ml）、アニソ−ル
（０．１９ml、１．７mモル）及び酢酸第二水銀（６５m
g、０．２mモル）で処理する。０℃で３時間撹拌し、次
に１０分間硫化水素ガスを溶液に通して泡立てる。瀘過
して塩化メチレンで洗浄する。有機層を水（２０ml）で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ
る。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物
を得る。
【０１７７】実施例１６ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（５−チオ−２，４，
５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル）
−５−アミド］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサ
ヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
の製造反応経路Ｅ、段階ａ：Ｎ−［２−（１，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−
イル−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−
３−［（トリフルオロアセチル−２−プロペニル）アミ
ノ］−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステル メタノ−ル（５００ml）中にＮα−（カルボベンジロキ
シ）−β−（アミノ）−Ｌ−アラニン（４７．６ｇ、
０．２モル）を溶解し、濃硫酸（０．５ml）で処理す
る。６０℃で１６時間加熱し、冷却し、溶媒を真空で５
０％に減少させる。エチルエ−テル（５００ml）で希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次に塩水で洗浄
する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、Ｎ
α−（カルボベンジロキシ）−β−（アミノ）−Ｌ−ア
ラニンメチルエステルを得る。
【０１７８】塩化メチレン／シクロヘキサン（１：１、
６００ml）中にＮα−（カルボベンジロキシ）−β−
（アミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル（１５．９
ｇ、６３mモル）を溶解する。アリルトリクロロアセト
イミデ−ト（２６ｇ、１２８mモル）及びトリフルオロ
メタンスルホン酸（５ml、５６．６mモル）を加える。
室温で窒素雰囲気下で５時間撹拌し、塩化メチレンで希
釈する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水で洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカ
ゲルクロマトグラフィで精製し、Ｎα−（カルボベンジ
ロキシ）−β−（アリルアミノ）−Ｌ−アラニンメチル
エステルを得る。
【０１７９】無水テトラヒドロフラン（１５ml）中にＮ
α−（カルボベンジロキシ）−β−（アリルアミノ）−
Ｌ−アラニンメチルエステル（６６３mg、２．２７mモ
ル）を溶解する。ピリジン（１８３μl、２．２７mモ
ル）で処理し、続いて無水トリフルオロ酢酸（３２１μ
l、２．２７mモル）で処理し、室温で一夜撹拌する。エ
チルエ−テルと水の間に分配する。有機層を分離し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲル
クロマトグラフィで精製し、Ｎα−（カルボベンジロキ
シ）−β−（トリフルオロアセチルアリルアミノ）−Ｌ
−アラニンメチルエステルを得る。
【０１８０】フラスコ中に三臭化ホウ素（２１５mg、
０．８６mモル）を入れ、０℃に冷却する。注意深くト
リフルオロ酢酸（５ml）を撹拌しながら加える。溶媒を
蒸発させ、ボロントリス（トリフルオロアセテ−ト）を
得る。
【０１８１】トリフルオロ酢酸（１０ml）中にボロント
リス（トリフルオロアセテ−ト）（０．３ｇ、０．８６
mモル）を溶解し、Ｎα−（カルボベンジロキシ）−β
−（トリフルオロアセチルアリルアミノ）−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル（１０５ｍｇ、０．２７mモル）を加
える。アルゴン雰囲気下で１時間撹拌し、次に真空で溶
媒を室温で蒸発させる。メタノ−ルを加え、繰返し蒸発
させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、β−
（トリフルオロアセチルアリルアミノ）−Ｌ−アラニン
メチルエステル塩酸塩を得る。
【０１８２】テトラヒドロフラン（３００ml）中にβ−
（トリフルオロアセチルアリルアミノ）−Ｌ−アラニン
メチルエステル塩酸塩（１０４．８ｇ、０．３６モル）
を溶解し、次に０℃に冷却し、４−メチルモルホリン
（８８ml、０．８モル）を加える。滴下によりテトラヒ
ドロフラン（２００ml）中のＮ−フタロイル（Ｓ）−フ
ェニルアラニン酸塩化物（１０８．７ｇ、０．３６mモ
ル）を加える。室温に温め、３時間撹拌する。瀘過して
真空で瀘液を濃縮する。残留物をエチルアセテ−ト中に
溶解し、有機層を分離する。水で洗浄し、次に飽和塩化
ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。真空で溶
媒を蒸発させ、油を得る。シリカゲルクロマトグラフィ
で精製し、表題化合物を得る。
【０１８３】反応経路Ｅ、段階ｂ：［Ｓ−（Ｒ*，
Ｒ*）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−４−トリフルオロアセチル−１，４−アザジン−３−
カルボン酸，メチルエステル 塩化メチレン／メタノ−ル（１０：１、２２０ml）中に
Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−（Ｓ）−３−［（トリフルオロアセ
チル−２−プロペニル）アミノ］−２−アミノ−プロピ
オン酸メチルエステル（１５．８ｇ、２９．８mモル）
を溶解する。−７８℃に冷却し、オゾン／酸素の混合物
をおよそ１０分間青色が続くまで通じる。窒素を１０分
間−７８℃で通じて過剰のオゾンを除去する。メチルス
ルフィド（６０ml、０．８２モル）で処理し、室温に温
める。室温で２．５時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチル（２００ml）中に溶解する。水
で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、中間体Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル］Ｎ−２−オキソエチル，メチルエステルを得る。
【０１８４】塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（１０：
１、３３０ml）中にＮ−［２−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−３−
［（トリフルオロアセチル−２−オキソエチル）アミ
ノ］−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステル（１
５．９ｇ、２９．８mモル）を溶解する。室温で２．５
時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロ
マトグラフィで精製し、表題化合物を得る。
【０１８５】反応経路Ｅ、段階ｃ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−４−トリフルオロアセチル−［１，
４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸，ジフェニルメチルエステル 塩化メチレン（５ml）中に［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ−
［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−
イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４−トリフル
オロアセチル−１，４−アザジン−３−カルボン酸メチ
ルエステル（３．０４ｇ、５．９mモル）を溶解し、滴
下によりトリフルオロメタンスルホン酸（４．０ml、４
５mモル）と無水トリフルオロ酢酸（１．０ml、７．１m
モル）のあらかじめ製造した溶液に加えた。窒素雰囲気
下におき、室温で１２３時間撹拌する。氷（２００ｇ）
と酢酸エチル（２００ml）を含有する分液ロ−トに注
ぐ。有機層を分離し、水（３×２００ml）と飽和塩化ナ
トリウム水溶液（１００ml）で洗浄する。有機層を１０
重量％炭酸水素カリウム（４×４０ml）と水（４０ml）
で抽出する。一緒にした塩基性水層を酢酸エチル（１０
０ml）と層にし、氷浴中で冷却する。滴下により６Ｎ塩
酸を加え、ｐＨを１に調節する一方、温度を５〜１０℃
に保つ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２０
０ml）で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発し、高真空化で５６
℃で２４時間残留物を乾燥し、中間体［４Ｓ−［４α，
７α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−４−トリフルオロアセチル−［１，
４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸を得る。
【０１８６】塩化メチレン（１２ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２
−イル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド
ロ−６−オキソ−１Ｈ−４−トリフルオロアセチル−
［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸（６１６ｍｇ、１．２３mモル）
を溶解し、ジフェニルジアゾメタン（３６０ｍｇ、１．
８６mモル）で処理する。５．５時間撹拌し、真空で溶
媒を蒸発する。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
表題化合物を得る。
【０１８７】反応経路Ｅ、段階ｅ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−（アミノ）−３，４，
６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ
−［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸，ジフェニルメチルエステル メタノ−ル（５ml）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−４−トリフルオロアセチル−［１，
４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（３４５ｍ
ｇ、０．５１７mモル）を溶解し、ヒドラジンモノハイ
ドレ−ト（メタノ−ル１Ｍ溶液、１．１ml、１．１mモ
ル）で処理する。室温で４４時間撹拌し、真空で溶媒を
蒸発し、残留物を塩化メチレン（１０ml）中にスラリ−
にする。瀘過して真空で溶媒を蒸発し、表題化合物を得
る。
【０１８８】反応経路Ａ：［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（５−チオ−２，４，
５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル）
−５−アミド］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサ
ヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 ５０／５０ジオキサン水（２５ml）中に３，４−（ジカ
ルボエトキシ）ピロ−ル（１．０６ｇ、５mモル）を溶
解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に緩衝する。滴
下により１０℃でジ−ｔ−ブチルジカルボネ−ト（１．
２ｇ、５．５mモル）のエ−テル溶液を滴下する。室温
に温めｐＨ１０を保持するために、時々緩衝する。クエ
ン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でｐＨ５に酸性にし、
エチルエ−テル（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィで精製し、Ｎ−（カルボ−ｔ−ブチルオキ
シ）−３，４−（ジカルボエトキシ）ピロ−ルを得る。
【０１８９】無水テトラヒドロフラン（３０ml）中にＮ
−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−３，４−（ジカルボ
エトキシ）ピロ−ル（３．１１ｇ、１０mモル）を溶解
し、−２０℃に冷却する。水素化ホウ素リチウム（２Ｎ
溶液、７ml）で処理し、窒素雰囲気下に数日間撹拌す
る。注意深く水を加え、酢酸エチルと５％塩酸の間に分
配する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマト
グラフィで精製し、Ｎ−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）
−３，４−（ジヒドロキシメチル）ピロ−ルを得る。
【０１９０】テトラヒドロフラン（６０ml）中にＮ−ブ
ロモコハク酸イミド（１．７８ｇ、０．０１モル）を溶
解し、テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフェン
（２．６２ｇ、０．０１モル）の溶液を加える。テトラ
ヒドロフラン（２５ml）中のＮ−（カルボ−ｔ−ブチル
オキシ）−３，４−（ジヒドロキシメチル）ピロ−ル
（１．１４ｇ、５mモル）の溶液を加え、固体の殆どが
溶液に移るまで撹拌する。真空で溶媒を蒸発させ、残留
物を水とエチルエ−テルの間に分配する。有機層を分離
し、水で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を
蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、Ｎ
−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−３，４−（ジブロモ
メチル）ピロ−ルを得る。
【０１９１】テトラヒドロフラン（８００ml）中にジエ
チルマロメ−ト（１５．２ml、０．１００モル）を溶解
する。氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（３．０ｇ、
０．１０モル、鉱油中８０％）で処理する。溶液が達成
されるまで撹拌し、そしてＮ−（カルボ−ｔ−ブチルオ
キシ）−３，４−（ジブロモメチル）ピロ−ル（３５．
３ｇ、０．１００モル）を加える。３０分間撹拌し、次
に追加の水素化ナトリウム（３．０ｇ、０．１０モル）
を加える。室温で２０時間撹拌し、瀘過助剤を通して瀘
過し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグ
ラフィで精製し、５，５−（ジカルボエトキシ）−２−
（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−２，４，５，６−テト
ラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ルを得る。
【０１９２】ジメチルスルホキシド（１４０ml）中に
５，５−（ジカルボエトキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブ
チルオキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロ
ペンタ［ｃ］ピロ−ル（２１．３ｇ、６０．６mモル）
を溶解する。水（１４ml）と塩化リチウム（７．０ｇ、
０．１６モル）を加える。還流で４時間加熱し、冷却
し、水（１５０ml）と塩化メチレン（２×１５０ml）の
間に分配する。有機層を水（１５０ml）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、シリカゲルのつめものを通して５−
（カルボエトキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキ
シ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］ピロ−ルを得る。
【０１９３】エタノ−ル（９５％、１５０ml）及び水
（７５ml）中に５−（カルボエトキシ）−２−（カルボ
−ｔ−ブチルオキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ
−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル（９．５ｇ、３４．１m
モル）を溶解する。水酸化カリウム（９．５ｇ、０．１
７モル）を加え、室温で１時間撹拌する。水（１５０m
l）とエチルエ−テル（２×１５０ml）の間に分配す
る。水層を塩酸でｐＨ１に酸性にする。塩化メチレン
（２×１５０ml）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空
で溶媒を蒸発させ、５−（カルボキシ）−２−（カルボ
−ｔ−ブチルオキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ
−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ルを得る。
【０１９４】メタノ−ル（６０ml）中に５−（カルボキ
シ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−２，４，
５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル
（５．９ｇ、２３．５mモル）を溶解し、ジメトキシプ
ロパン（５．８ml、４７ml）と硫酸（０．８ml）で処理
する。室温で１日間撹拌する。真空で溶媒を蒸発させ、
塩化メチレン（７５ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム（３５ml）で洗浄する。水層を塩化メチレン（３０
ml）で抽出し、一緒にした有機物を塩水（３０ml）で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、
シリカゲルのつめものを通し、５−（カルボメトキシ）
−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−２，４，５，６
−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ルを得る。
【０１９５】水酸化ナトリウム（２．５Ｎ水溶液２０m
l）中に４−メトキシベンジルチオ−ル（３．０ｇ、１
９mモル）を混合する。飽和硫酸銅水溶液（１．５ml）
を加え、室温で２時間撹拌し、混合物の上に空気をふき
つける。瀘過し、水で固体を洗浄し、乾燥して４−メト
キシベンジルジスルフィドを薄い黄色の粉末として得る
（２．７１ｇ、９１％）。
【０１９６】リチウムヘキサメチルジシラザン（テトラ
ヒドロフラン中１．０Ｍ，４．２ml，４．２モル）を−
７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５ml）中の５−
（カルボメトキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキ
シ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］ピロ−ル（９４１mg、３．５５mモル）の溶液で
処理する。１時間撹拌し、次にヘキサメチルホスホルア
ミド（０．９３ml、５．３mモル）を加え、５分間撹拌
する。テトラヒドロフラン（１０ml）中の４−メトキシ
ベンジルジスルフィド（１．６ｇ、５．２mモル）を加
える。−７８℃で５時間撹拌し、塩化アンモニウムの溶
液で停止させる。酢酸エチル（７５ml）と塩水（３０m
l）の間に分配する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒
を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、５
−（カルボメトキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキ
シ）−５−（４−メトキシベンジルチロ）−２，４，
５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ルを
得る。
【０１９７】９５％エタノ−ル（２５ml）、水（１２m
l）及びテトラヒドロフラン（１５ml）中に５−（カル
ボメトキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−５
−（４−メトキシベンジルチオ）−２，４，５，６−テ
トラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル（１．４３
ｇ，３．５５mモル）を溶解する。水酸化カリウム
（１．３ｇ、２３mモル）で処理し、室温で１時間撹拌
する。瀘過して真空で溶媒を蒸発させ、水（１２５ml）
とエ−テル（７５ml）の間に分配する。水層を分離し、
冷たい濃塩酸で酸性にする。塩化メチレン（７５ml）で
抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ
る。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、５−（カル
ボキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−５−
（４−メトキシベンジルチオ）−２，４，５，６−テト
ラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ルを得る。
【０１９８】テトラヒドロフラン（５ml）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）
−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（２００ｍｇ、０．４５４mモル）及びＥＤ
Ｃ（１３０mg、０．６８mモル）を溶解する。５−（カ
ルボキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−５−
（４−メトキシベンジルチオ）−２，４，５，６−テト
ラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル（１７７mg、
０．４５４mモル）で処理する。室温で２０時間撹拌
し、真空で溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチル（５
０ml）中に溶解し、５％硫酸（１５ml）で洗浄し、次に
飽和炭酸水素ナトリウム（１５ml）で洗浄する。Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲル
クロマトグラフィで精製して［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
*），１２ｂβ］］−７−［（５−（４−メトキシベン
ジルチオ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−２，
４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−
ル）−５−アミド］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルを得る。
【０１９９】塩化メチレン（３ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−（４−
メトキシベンジルチオ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオ
キシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−３，４，６，７，
８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，
４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１３２mg、
０．１６３mモル）を溶解し、０℃に冷却する。トリフ
ルオロ酢酸（１．５ml）、アニソ−ル（０．１９ml、
１．７mモル）及び酢酸第二水銀（６５mg、０．２mモ
ル）で処理する。０℃で３時間撹拌し、次に１０分間硫
化水素ガスを溶液に通して泡立てる。瀘過して塩化メチ
レンで洗浄する。有機層を水（２０ml）で洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲル
クロマトグラフィで精製し、表題化合物を得る。
【０２００】実施例１７ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（５−チオ−２，４，
５，６−テトラヒドロ−シクロロペンタ［ｃ］ピロ−
ル）−５−アミド］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ4−ト
リフルオロアセチル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−４−カルボン酸 無水テトラヒドロフラン（１５ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（５−（４−
メトキシベンジルチオ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオ
キシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−３，４，６，７，
８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，
４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１．８４
ｇ、２．２７mモル）を溶解する。ピリジン（１８３μ
l、２．２７mモル）で処理し、続いて無水トリフルオロ
酢酸（３２１μl、２．２７mモル）で処理し、室温で一
夜撹拌する。酢酸エチルと水の間に分配する。有機層を
分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ
る。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（５−
（４−メトキシベンジルチオ）−２−（カルボ−ｔ−ブ
チルオキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロ
ペンタ［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−３，４，６，
７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−
［１，４］−Ｎ4−トリフルオロアセチル−アザジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルを得る。
【０２０１】塩化メチレン（３ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（５−（４−
メトキシベンジルチオ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオ
キシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−３，４，６，７，
８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，
４］−Ｎ4−トリフルオロアセチル−アザジノ［３，４
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル（１４８mg、０．１６３mモル）を溶
解し、０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（１．５m
l）、アニソ−ル（０．１９ml、１．７mモル）及び酢酸
第二水銀（６５mg、０．２mモル）で処理する。０℃で
３時間撹拌し、硫化水素ガスを１０分間溶液に通して泡
立てる。瀘過して塩化メチレンで洗浄する。有機層を水
（２０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒
を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
表題化合物を得る。
【０２０２】実施例１８ ［６α（Ｒ*）、１１ｂβ］
−６−［（Ｓ）−（５−チオ−２，４，５，６−テトラ
ヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］
−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５
−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン
−３（Ｓ）−カルボン酸、メチルエステル
【０２０３】反応経路Ｇ、段階ａ：Ｎ−（フェニルメチ
レン）−２−（３−ブテニル）グリシンメチルエステル テトラヒドロフラン（２５０ml）中にジイソプロピルア
ミン（１５．４ml、１１０mモル）を溶解し、窒素雰囲
気下におき、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中の２．７Ｍ溶液、３９ml、１０５mモル）
を加える。３０分間撹拌し、滴下によりテトラヒドロフ
ラン（２５ml）中のＮ−（フェニルメチレン）グリシン
メチルエステル（１７．７ｇ、１００mモル）の溶液を
加える。１５分間撹拌し、４−ブロモブテン（１３．５
ｇ、１００mモル）を加え、ゆっくりと室温に温める。
ヘキサメチルホスホルアミド（２０ml、１００mモル）
を加え、窒素雰囲気下で３時間撹拌する。水中に注ぎ、
エチルエ−テル中に抽出し、塩水で数回洗浄する。Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、琥珀色の油
（２５ｇ）として表題化合物を得る。
【０２０４】反応経路Ｇ、段階ｂ：２−（３−ブテニ
ル）グリシンメチルエステル エチルエ−テル（４００ml）中にＮ−（フェニルメチレ
ン）−２−（３−ブテニル）グリシンメチルエステル
（２５ｇ）を溶解し、１Ｎ塩酸（１５０ml）と水（１５
０ml）とともに撹拌する。アルゴン雰囲気下におき、２
時間撹拌する。水層を分離し、ｐＨ９に調節し、クロロ
ホルム中に抽出し、乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、明
るい油として表題化合物を得る（４．５ｇ）。
【０２０５】反応経路Ｇ、段階ｃ：（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル］−２−（３−ブテニル）グリシン、メチルエステ
ル 塩化メチレン（３０ml）中にＮ−フタロイル−（Ｓ）−
フェニルアラニン（２）（６．０ｇ、２０mモル）及び
ＥＥＤＱ（６．０ｇ、２４mモル）を溶解する。２−
（３−ブテニル）グリシンメチルエステル（３．０ｇ、
２１mモル）を加え、１８時間撹拌する。塩化メチレン
中に注ぎ、１０％塩酸（２×１００ml）で洗浄し、次に
飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄する。乾燥し、真空で溶
媒を蒸発させ、８．３ｇの黄色の油を得る。シリカゲル
クロマトグラフィ（２５％、酢酸エチル／ヘキサン）で
精製し、表題化合物のジアステレオマ−混合物をフォ−
ム（５．２ｇ）として得る。
【０２０６】反応経路Ｇ、段階ｄ：（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）］−フェニルアラニル］−２−
（３−オキソプロピル）グリシン、メチルエステル 塩化メチレン（１００ml）及び無水メタノ−ル（１０m
l）中に（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１
−オキソ−３−フェニルプロピル］−２−（３−ブテニ
ル）−グリシンメチルエステル（４．２ｇ、１０mモ
ル）のジアステレオマ−混合物を溶解する。−７８℃に
冷却し、青色までオゾンで処理する。酸素で脱気し、メ
チルスルフィド（１０ml）とピリジン（０．５ml）を加
える。ゆっくりと室温に温め１８時間撹拌する。１０％
塩酸で洗浄し、次に塩水で洗浄する。乾燥し、真空で溶
媒を蒸発させ、表題化合物のジアステレオマ−混合物を
油（４．５ｇ）として得る。
【０２０７】反応経路Ｆ、段階ｃ：（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）］−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル−１，２，３−トリヒドロ−２（Ｓ）−ピロ−ル
カルボン酸、メチルエステル及び（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）］−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル−１，２，３−トリヒドロ−２（Ｒ）−ピロ−ル
カルボン酸メチルエステル １，１，１−トリクロロエタン（１５０ml）中に（Ｓ）
−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）］−（Ｓ）−フェニ
ルアラニル］−２−（３−オキソプロピル）グリシンメ
チルエステル（４．５ｇ）のジアステレオマ−混合物を
溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ml）で処理する。還
流で１８時間加熱し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロ
マトグラフィ（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
し、２（Ｓ）−表題化合物（７００ｍｇ）と２（Ｒ）−
表題化合物（６００ｍｇ）を得る。
【０２０８】反応経路Ｆ、段階ｄ： ［６α（Ｒ*）、
１１ｂβ］］−６−［（Ｓ）−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒド
ロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸，メチルエステル 無水塩化メチレン（１０ml）中に（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）］−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル−１，２，３−トリヒドロ−２（Ｓ）−ピロ−ル
カルボン酸メチルエステル（３３８ｍｇ、０．８３６m
モル）を溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（５m
l）に加える。３．５時間撹拌し、氷浴中で冷却し、注
意深く水（２５ml）を加える。酢酸エチル（７５ml）で
抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ml）で洗浄す
る。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シ
リカゲルクロマトグラフィ（１：１酢酸エチル／ヘキサ
ン〜２：１酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合
物を白色のフォ−ム（３１４ｍｇ、９３％）として得
る。
【０２０９】反応経路Ｆ、段階ｅ： ［６α（Ｒ*）、
１１ｂβ］］−６−［（Ｓ）−アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロ
ロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カ
ルボン酸，メチルエステル メタノ−ル（３ml）中に［６α（Ｒ*）、１１ｂβ］］
−６−［（Ｓ）−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）］−１，２，
３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−
ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）
−カルボン酸メチルエステル（２４４ｍｇ、０．６０３
mモル）を溶解し、ヒドラジンモノハイドレ−ト（メタ
ノ−ル中１Ｍ溶液０．７０ml）で処理し、室温で２４時
間撹拌する。追加のヒドラジンモノハイドレ−ト（メタ
ノ−ル中１Ｍ溶液０．３ml）を加え、４８時間撹拌す
る。瀘過助剤を通して瀘過し、真空で溶媒を蒸発させ、
塩化メチレンを加える。ゆっくりとフィルタ−助剤を通
して瀘過し、次に真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を
黄色の油（１８１ｍｇ）として得る。
【０２１０】反応経路Ａ： ［６α（Ｒ*）、１１ｂ
β］−６−［（Ｓ）−（５−チオ−２，４，５，６−テ
トラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル）−５−アミ
ド］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ
−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−３（Ｓ）−カルボン酸，メチルエステル 塩化メチレン（６ml）中に５−（カルボキシ）−２−
（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−５−（４−メトキシベ
ンジルチオ）−２，４，５，６，−テトラヒドロ−シク
ロペンタ［ｃ］ピロ−ル（３２９mg、０．８４５mモ
ル）を溶解し、氷−メタノ−ル浴中に冷却し、塩化オキ
ザリル（０．９４ml、１１mモル）で処理する。１．５
時間撹拌し、真空で溶媒を０〜５℃で蒸発させる。残留
物を塩化メチレン（３ml）で希釈し、塩化メチレン（６
ml）中の［６α（Ｒ*）、１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−
アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒ
ドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（１５
５ｍｇ、０．５６５mモル）の溶液を加える。ピリジン
（６８μl、０．８５mモル）を加え、２時間撹拌する。
酢酸エチル（６０ml）で希釈し、１Ｎ塩酸（３０ml）で
洗浄する。そして飽和炭酸水素ナトリウム（２×３０m
l）で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発
させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、［６α
（Ｒ*）、１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（５−（４−メ
トキシベンジルチオ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキ
シ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−１，２，３，５，
６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カル
ボン酸メチルエステルを得る。
【０２１１】塩化メチレン（３ml）中に［６α
（Ｒ*）、１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（５−（４−メ
トキシベンジルチオ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキ
シ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−１，２，３，５，
６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カル
ボン酸メチルエステル（１０５ｍｇ、０．１６３mモ
ル）を溶解し、０℃に溶解する。トリフルオロ酢酸
（１．５ml）、アニソ−ル（０．１９ml、１．７mモ
ル）及び酢酸第二水銀（６５mg、０．２mモル）で処理
する。０℃で３時間撹拌し、次に溶液を通して硫化水素
ガスを１０分間泡立てる。瀘過して塩化メチレンで洗浄
する。有機層を水（２０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグ
ラフィで精製し、表題化合物を得る。
【０２１２】実施例１９ ［６α（Ｒ*）、１１ｂβ］］−６−［（Ｓ）−（５−
チオ−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−１，２，３，５，
６，７，８，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロ
ロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カ
ルボン酸の製造 メタノ−ル（１．５ml）中に［６α（Ｒ*）、１１ｂ
β］−６−［（Ｓ）−（５−チオ−２，４，５，６−テ
トラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル）−５−アミ
ド］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ
−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（４２ｍ
ｇ、０．０９８mモル）を溶解し０℃で脱気する。水酸
化リチウム水溶液（１Ｎ脱気溶液０．６ml、０．６mモ
ル）を０℃で加える。テトラヒドロフランを加えて溶液
（４ml）を得て、１７時間室温で撹拌し、氷浴中で冷却
し、１Ｎ塩酸（１ml）を加える。塩化メチレン（３０m
l）と水（１５ml）の間に分配し、有機層を分離する。
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲ
ルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得る。
【０２１３】更に一つの態様で、本発明は必要な患者で
エンケファリナーゼを阻害する方法を提供しており、こ
の方法は式(Ｉ)化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量
を上記の患者に投与することを含めてなる。
【０２１４】本明細書で使用される「患者」という用語
は、ハツカネズミ、ラット、及びヒトを含めた温血動物
又は哺乳類をさす。患者は、急性又は慢性の痛みがある
時に、エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要
としているか、エンドルフィン又はエンケファリンで媒
介される鎮痛効果を必要としている。更に、患者が体
液、電解質、血圧、眼内圧、リ−ニン、又はアルドステ
ロン恒常性の異常を特徴とする病状、例えばこれらに限
定はされないが、高血圧、腎臓病、高アルドステロン血
症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心不全にかかって
いる時には、エンケファリナ−ゼを阻害する処置を必要
としている。これらの場合に、患者はＡＮＰで媒介され
る利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、血中アルドス
テロン低下等の効果を必要としている。エンケファリナ
ーゼの阻害は、エンドルフィンとエンケファリンの代謝
的分解を抑制することによって、エンドルフィン又はエ
ンケファリンで媒介される鎮痛効果を提供しよう。エン
ケファリナーゼの阻害は、ＡＮＰの代謝的分解を抑制す
ることによって、ＡＮＰで媒介される利尿、ナトリウム
排泄増加、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果
を提供しよう。更に、患者は、抑うつ効果を必要とする
時や、アヘン又はモルヒネ投与の停止に伴う禁断症状の
程度を下げる必要のある時に、エンケファリナーゼを阻
害する処置を必要としている。エンケファリナーゼ阻害
の処置を必要としている患者の確認は、当業者の能力と
知識の範囲内に十分ある。この技術の熟練した臨床医
は、臨床試験、身体検査、及び病歴／家族歴を使用する
ことによって、エンドルフィン又はエンケファリンで媒
介される鎮痛効果を必要とする患者や、ＡＮＰで媒介さ
れる利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、血中アルド
ステロン低下効果を必要とする患者を容易に同定でき
る。
【０２１５】式(Ｉ)化合物のエンケファリナーゼ阻害有
効量は、エンケファリナーゼを阻害するのに有効な量、
従ってエンケファリン類を含めたエンドルフィン類とＡ
ＮＰのような天然の循環系の調節ペプチド類の代謝的分
解を抑制するのに有効な量である。成功を納める処置
は、患者への予防処置、例えば患者が近い将来において
急性又は慢性の痛みに苦しむことになるような手術を受
ける場合の、手術前の処置などをも包含すると理解され
るべきである。
【０２１６】式(Ｉ)化合物のエンケファリナーゼ阻害有
効量は、必要な患者でエンケファリナーゼを阻害するの
に有効な量であって、例えばエンドルフィン又はエンケ
ファリンで媒介される鎮痛効果又はＡＮＰで媒介される
利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、血中アルドステ
ロン低下等の効果をもたらす量である。
【０２１７】エンケファリナーゼ阻害に有効な投与量
は、慣用の技術を用いて、また類似の状況下に得られる
結果を観察することによって、容易に決定できる。有効
投与量を決定するには、患者の種類、その体格、年齢、
及び全般的健康；関与している特定の病気；関与の程度
や病気の程度；個々の患者の応答；投与される特定化合
物；投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；
選ばれる最適投薬計画；及び併用薬剤の使用を含めた幾
つかの因子が考慮されるが、これらに限定はされない。
【０２１８】式(Ｉ)化合物のエンケファリナーゼ阻害有
効量は、一般に１日当たり体重kg当たり約0.01ミリグラ
ム（mg/kg/日）〜約20 mg/kg/日の範囲にあろう。約0.1
mg/kg〜約10 mg/kgの一日量が好ましい。
【０２１９】更に本発明はＡＣＥの阻害を必要とする患
者に式（Ｉ）の化合物の有効ＡＣＥ阻害量を投与するこ
とからなる、そのような患者中のＡＣＥを阻害する方法
を提供する。患者が高血圧、慢性の欝血性心麻痺、抗ア
ルドステロン血症、又は認識の病気にかかっているとき
は、患者はＡＣＥを抑制する処置を必要としている。Ａ
ＣＥの抑制はアンギオテンシンIIの水準を減少させ、従
ってアンギオテンシンIIによって生じる血管拡張、高血
圧及び高アルドステロン血症効果を抑制する。式（Ｉ）
の化合物のＡＣＥ阻害有効量は、例えば、必要とする患
者における降圧効果を生じるＡＣＥの阻害有効量であ
る。ＡＣＥ阻害有効量及びＡＣＥ阻害有効投与量はエン
ケファンリナ−ゼ阻害有効量及び投与量について上に記
載されたのと同じである。
【０２２０】患者の処置を行なうには、式(Ｉ)化合物類
は、経口及び非経口経路を含めて、有効量で化合物の生
物利用を可能とする任意の形式又は方式で投与できる。
例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直
腸経由などで化合物を投与できる。経口投与が一般に好
ましい。処方剤を調製する当業者は、処置すべき病状、
病気の段階、その他関連の状況に応じて、適切な投与形
式及び方式を容易に選択できる。
【０２２１】式(Ｉ)化合物類は、式(Ｉ)化合物類を製薬
上受け入れられる担体又は付形剤と組み合わせることに
よってつくられる製剤組成物又は薬剤の形で投与でき、
担体や付形剤の割合と性質は選ばれた投与経路及び標準
的な製剤実施法によって決定される。
【０２２２】もう一つの態様で、本発明は一つ以上の不
活性担体と混合又はそれ以外の方法で組み合わせた式
(Ｉ)化合物を含めてなる組成物類を提供している。これ
らの組成物は、例えば検定標準として、ばら荷輸送の都
合のよい手段として、又は製剤組成物として有用であ
る。式(Ｉ)化合物の検定可能量は、当業者に周知の認め
られた標準的な検定手順及び技法によって容易に測定可
能な量である。式(Ｉ)化合物の検定可能量は、一般に組
成物の約0.001〜約75重量％の範囲にあろう。不活性担
体は、式(Ｉ)化合物を分解しないか、又はそうでない場
合に、共有結合的に反応しないような任意の材料であり
うる。適当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロマ
トグラフィ（HPLC）分析で一般に有用な水性緩衝液；ア
セトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶
媒；及び製薬上受け入れられる担体又は付形剤である。
【０２２３】更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上
受け入れられる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の
方法で組み合わせた式(Ｉ)化合物の有効量を含めてなる
製剤組成物類を提供している。
【０２２４】製剤組成物類又は薬剤は、製薬技術で周知
の方法で調製される。担体又は付形剤は、活性成分のビ
ヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は
液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術
で周知である。製剤組成物は経口又は非経口用に適合化
され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形で
患者に投与できる。
【０２２５】製剤組成物類は、例えば不活性増量剤又は
食用担体と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチン
カプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治
療投与のためには、式(Ｉ)化合物には付形剤が混入さ
れ、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸
濁液、シロップ剤、ウエハース、チューインガム等の形
で使用できる。これらの製剤は少なくとも4％の活性成
分である式(Ｉ)化合物を含有すべきであるが、特定形式
によって変わり、単位の重量の4％〜約70％であるのが
好都合である。組成物中に存在する活性成分の量は、投
与に適した単位適量形式が得られる量である。
【０２２６】錠剤、丸薬、カプセル剤、トロ−チ剤等
は、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。すなわ
ち結合剤、例えば微結晶セルロ−ス、トラガカントガム
又はゼラチン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、
例えばアルギニン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉
等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステ
ロテックス；滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び
甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリンを含有できる。また
香料、例えばペパ−ミント、サリチル酸メチル、又はオ
レンジフレ−バーが加えられる。適量単位形式がカプセ
ルであるときは、これは上の種類の物質に加えて液体担
体、例えばポリエチレングリコ−ル又は脂肪油を含有し
得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変
更するような他の種々の材料、例えば被覆剤を含有でき
る。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の
腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は活性成分のほ
か、甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色
剤及び香料を含有できる。これらの種々の組成物を製造
するのに使用される材料は、製薬上純粋なもので、使用
される量において無毒であるべきである。
【０２２７】非経口投与の目的には、式(Ｉ)化合物類は
溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくと
も0.1％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重
量の0.1〜約50％の範囲に及びうる。このような組成物
中に存在する活性成分の量は、適当な投与量が得られる
量である。
【０２２８】溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上
の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用
水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコ−
ル、グリセリン、プロピレングリコ−ル又は他の合成溶
媒；抗細菌剤、例えばベンジルアルコ−ル又はメチルパ
ラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫
酸ナトリウム；キレ−ト化剤、例えばエチレンジアミン
四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸
塩；及び毒性を調整する試薬、例えば塩化ナトリウムや
デキストロ−ス。非経口製剤は、ガラス又はプラスチッ
ク製のアンプル、使い捨て可能な注射器、又は複数投与
量バイアル中に封入できる。
【０２２９】特定のゼネリックな用途を有する構造的に
関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある種
の群及び立体配置が式(Ｉ)化合物類の最終用途にとって
好ましい。
【０２３０】Ｂ1が水素又はアルコキシである式（Ｉ）
の化合物が好ましい。Ｂ2が水素又はアルコキシである
式（Ｉ）の化合物が好ましい。Ｒ1とＲ3が水素で、ｎが
０である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２３１】式（Ｉ）の化合物は構造異性体及び立体異
性体を含めた種々の異性体形で存在しうることが勿論理
解される。さらに本発明は、それらの種々の構造及び立
体異性体配置における式（Ｉ）の化合物を、個々の異性
体及び異性体の混合物として包含することが理解され
る。
【０２３２】以下の式(Ｉ)化合物類は、本発明化合物類
の最終用途に特に好ましい： ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（２−チオ−インダン）−２−アミド］−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（２−メルカプトメチル−インダン）−２−アミド］
−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ
−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（２−（２−メルカプトエチル）−インダン）−２−
アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（１−チオ−シクロペンタン）−１−アミド］−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−
オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
−カルボン酸
【０２３３】以下の試験は、エンケファリナーゼ阻害剤
及びＡＣＥ阻害剤としての本発明化合物類の有用性を例
示している。
【０２３４】エンケファリナーゼはラット腎臓から部分
的に精製される。酵素はマルフロイ（Malfroy）及びシ
ュワーツ(Schwartz）の方法［J. Biol. Chem. 259巻143
65-14370頁（1984年）]に従って、トリトンＸ-100を使
用するか、又はアルメノフ（Almenoff）及びオーロウス
キ（Orlowski）の方法［Biochem. 22巻590-599頁（1983
年）]の方法に従って蛋白分解処理を用いて、微絨毛フ
ラクションから抽出される。酵素は、ファーマシアＦＰ
ＬＣ系を使用する陰イオン交換クロマトグラフィ（Mono
ＱTMカラム、ファーマシア）によって更に精製され
る。酵素活性は、フロレンティン（Florentin）ら［Ana
l.Biochem. 141巻62-69頁（1984年）］又はアルメノフ
及びオーロウスキ［J. Neurochemistry 42巻151-157頁
（1984年）］の蛍光分析法によって測定できる。酵素は
25℃の50 mM HEPES緩衝液（pH 7.4）中で、基質ダンシ
ル-D-AlaGly(p-ニトロ)PheGly（Ｋm=40μM）12μMを含
有する3.0 ml反応容量として検定される。基質（及び阻
害剤）は、DMSO中の濃厚原液から添加される（0.1 mlの
DMSO最終容量まで）。反応を開始させるために、小容量
の酵素（FPLC精製蛋白約0.1μg）を加え、蛍光計（339
nmで励起、562 nmで発光）を用いて、蛍光増加率を連続
記録する。
【０２３５】ＡＣＥの酵素活性はホルムクイスト等［An
al. Biochem. 95, 540-548(1979)]によって記載された
分光光度的な基質を用い、そしてライアン［Methods of
Enzaymatic Analysis, 第３編、H. U. ベルグマイヤ−
編、Ｖ巻、Verlag Chemie,ワインハイム、1983 20〜34
頁］によって記載された緩衝系を使用してモニタ−され
る。
【０２３６】表１に記載された酵素活性分析の結果は、
本発明化合物類がエンケファリナーゼ阻害剤並びにＡＣ
Ｅ阻害剤であることを示している。 表１エンケファリナーゼ阻害剤及びＡＣＥ阻害剤としての式(Ｉ)化合物類のＫi値 式（１）化合物 エンケファリナーゼＫi(nM) ＡＣＥＫi(nM) １０２，７０８ ＜４５ ＜０．２ １００，３４６ ＜５００ ＜０．２ １００，２７３ ＞２５０ ０．８ １０２，７６９ ＜７ ＜０．２ １０１，０６９ ＞７ ４ １０２，７０８＝［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
ｂβ］］−７−［（２−チオ−インダン）−２−アミ
ド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒ
ドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸 １００，３４６＝［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
ｂβ］］−７−［（２−メルカプトメチル−インダン）
−２−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 １００，２７３＝［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
ｂβ］］−７−［（２−（２−メルカプトエチル）−イ
ンダン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，７，
８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 １０２，７６９＝［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
ｂβ］］−７−［（１−チオ−シクロペンタン）−１−
アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸 １０１，０６９＝［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
ｂβ］］−７−［（２−チオ−１−オキソ−２−メチ
ル）−２−プロピルアミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ (56)参考文献 特開 昭62−298591（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−282382（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 C07D 487/04 C07D 498/04 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (31)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ1は水素、アセチル、又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ
    3）3又はベンゾイルであり、 Ｒ3は水素又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 ｎは０〜３の整数であり、 Ｑは式 【化２】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍは１
    〜５の整数である〕を有する化合物。
  2. 【請求項２】 Ｑが 【化３】 である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1とＲ3が水素である請求項２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 ｎが０である請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｎが１である請求項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｎが２である請求項３に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｑが 【化４】 である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1とＲ3が水素である請求項７に記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 ｎが０である請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式 【化５】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ1は水素、アセチル、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3
    又はベンゾイルであり、 Ｒ3は水素又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 ｎは０〜３の整数であり、 Ｑは式 【化６】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍは１
    〜５の整数である〕を有する化合物のエンケファリナ−
    ゼ阻害有効量を含んでいるエンケファリナ−ゼ阻害剤。
  11. 【請求項１１】 エンドルフィン又はエンケファリン媒
    介の鎮痛効果を必要とする患者用である請求項１０に記
    載の阻害剤。
  12. 【請求項１２】 ＡＮＰ媒介降圧効果を必要とする患者
    用である請求項１０に記載の阻害剤。
  13. 【請求項１３】 ＡＮＰ媒介利尿効果を必要とする患者
    用の請求項１０に記載の阻害剤。
  14. 【請求項１４】 欝血性心麻痺（欝血性心不全）にかか
    った患者用の請求項１０に記載の阻害剤。
  15. 【請求項１５】 式 【化７】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ1は水素、アセチル、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3
    又はベンゾイルであり、 Ｒ3は水素又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 ｎは０〜３の整数であり、 Ｑは式 【化８】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍは１
    〜５の整数である〕を有する化合物のＡＣＥ阻害有効量
    を含んでいるＡＣＥの阻害剤。
  16. 【請求項１６】 降圧効果を必要とする患者用の請求項
    ２０に記載の阻害剤。
  17. 【請求項１７】 認識を強める効果を必要とする患者用
    の請求項２０に記載の阻害剤。
  18. 【請求項１８】 欝血性心麻痺にかかっている患者用の
    請求項２０に記載の阻害剤。
  19. 【請求項１９】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（２−チオ−インダン）−２−アミ
    ド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒ
    ドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズア
    ゼピン−４−カルボン酸である請求項１に記載の化合
    物。
  20. 【請求項２０】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（２−メルカプトメチル−インダン）
    −２−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ
    −オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
    ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸である請求項１
    に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂ
    β］］−７−［（２−（２−メルカプトエチル−インダ
    ン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１
    ２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
    ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸である請求項１
    に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂ
    β］］−７−［（１−チオ−シクロペンタン）−１−ア
    ミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
    ヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズ
    アゼピン−４−カルボン酸である請求項１に記載の化合
    物。
  23. 【請求項２３】［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂ
    β］］−７−［（１−チオ−シクロヘキサン）−１−ア
    ミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
    ヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズ
    アゼピン−４−カルボン酸である請求項１に記載の化合
    物。
  24. 【請求項２４】［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂ
    β］］−７−［（１−チオ−シクロプロパン）−１−ア
    ミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
    ヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズ
    アゼピン−４−カルボン酸である請求項１に記載の化合
    物。
  25. 【請求項２５】［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂ
    β］］−７−［（２−チオ−１−オキソ−２−メチル）
    −２−プロピルアミノ］−１，２，３，４，６，７，
    ８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１
    −ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸である請
    求項１に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 式 【化９】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ1は水素であり、 Ｒ3は水素であり、 ｎは０〜３の整数であり、 Ｑは式 【化１０】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍは１
    〜５の整数である〕の化合物を製造する方法において、
    式 【化１１】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ、ｎ及びＱは上に定義のとおりであ
    り、Ｐｇは適当な保護基である〕の化合物を酸の存在下
    で酢酸第二水銀と反応させることからなる方法。
  27. 【請求項２７】 式 【化１２】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ1は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 Ｒ3は水素であり、 ｎは０〜３の整数であり、 Ｑは式 【化１３】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍは１
    〜５の整数である〕の化合物を製造する方法において、
    式 【化１４】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ、ｎ及びＱは上に定義のとおりであ
    り、Ｒ1とＲ3は水素である〕の化合物を塩基の存在下で
    ピバリン酸クロロメチルと反応させることからなる方
    法。
  28. 【請求項２８】 式 【化１５】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ1はアセチル又はベンゾイルであり、 Ｒ3は水素であり、 ｎは０〜３の整数であり、 Ｑは式 【化１６】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍは１
    〜５の整数である〕の化合物を製造する方法において、
    式 【化１７】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ、ｎ及びＱは上に定義のとおりであ
    り、Ｒ1とＲ3は水素である〕の化合物をアセチル化剤と
    反応させることからなる方法。
  29. 【請求項２９】 式 【化１８】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ1はアセチル又はベンゾイルであり、 Ｒ3は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 ｎは０〜３の整数であり、 Ｑは式 【化１９】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍは１
    〜５の整数である〕の化合物を製造する方法において、
    式 【化２０】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ、Ｒ1、ｎ及びＱは上に定義のとお
    りであり、Ｒ3は水素である〕の化合物を適当な塩基の
    存在下でピバリン酸クロロメチルと反応させることから
    なる方法。
  30. 【請求項３０】 式 【化２１】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ1は水素であり、 Ｒ3は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 ｎは０〜３の整数であり、 Ｑは式 【化２２】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍは１
    〜５の整数である〕の化合物を製造する方法において、
    式 【化２３】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ、Ｒ3、ｎ及びＱは上に定義のとお
    りであり、Ｒ1はアセチル又はベンゾイルである〕の化
    合物をアンモニアと反応させることからなる方法。
  31. 【請求項３１】 式 【化２４】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ1は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 Ｒ3は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 ｎは０〜３の整数であり、 Ｑは式 【化２５】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍは１
    〜５の整数である〕の化合物を製造する方法において、
    式 【化２６】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ、ｎ及びＱは上に定義のとおりであ
    り、Ｒ1とＲ3は水素である〕の化合物を適当な塩基の存
    在下でピバリン酸クロロメチルと反応させることからな
    る方法。
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