JP3173674B2 - エンケファリナ−ゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規な２−置換インダン−２−カルボキシアルキル誘導体類 - Google Patents

エンケファリナ−ゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規な２−置換インダン−２−カルボキシアルキル誘導体類

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はエンケファリナーゼ及び
ＡＣＥの阻害剤として有用な新規な２−置換インダン−
２−カルボキシアルキル誘導体類に関する。
【０００２】
【従来の技術】エンケファリナーゼ、又はより特定的に
は、エンドペプチダーゼ-24.11は、循環しているある種
の調節ペプチド類の代謝的分解に関与する哺乳類の細胞
外酵素（ectoenzyme）である。この酵素は、Ｚn+2-メタ
ロペプチダーゼであって、細胞外ペプチド類を疎水性残
基のアミノ基で切断することによってその効果を示し、
調節メッセンジャーとしてペプチド類を不活性化する。
【０００３】エンケファリナーゼはβ-エンドルフィン
やエンケファリン類のようなエンドルフィン類や、心房
性ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＡＮＰ）及びその他
の循環系調節ペプチド類を含めた種々の循環系調節ペプ
チド類の代謝的分解に関与している。
【０００４】エンドルフィン類は脳の種々の領域でアヘ
ン剤受容体に結合し、それによって苦痛の域値を高める
ことで鎮痛効果を提供する天然ポリペプチド類である。
エンドルフィン類はα-エンドルフィン、β-エンドルフ
ィン、γ-エンドルフィン、並びにエンケファリン類を
含めた種々の形式で存在する。エンケファリン類、すな
わちMet-エンケファリンとLeu-エンケファリンは、脳組
織、脊髄、及び胃腸管の神経終末部に存在するペンタペ
プチド類である。他のエンドルフィン類と同様、エンケ
ファリン類は脳内のアヘン剤受容体に結合することによ
って鎮痛効果を提供する。エンケファリナーゼを阻害す
ることにより、天然エンドルフィン類とエンケファリン
類の代謝的分解が抑制され、それによって強力なエンド
ルフィン又はエンケファリン媒介性鎮痛効果が提供され
る。従って、エンケファリナーゼの阻害は、急性又は慢
性の痛みのある患者に有用である。また、エンケファリ
ナーゼの阻害は抑うつ効果を提供し、アヘン剤やモルヒ
ネ投与の停止に伴う禁断症状の程度を下げるにも有用で
ある。
【０００５】ＡＮＰは、血圧並びにナトリウム及び水分
レベルの恒常性調節に関与する天然ペプチド類の一族を
さす。ＡＮＰ類はアミノ酸の長さで約21-126個の範囲に
あり、共通した構造上の特徴は、アミノ酸１７個がジス
ルフィドでループした配列を１又はそれ以上有すること
であり、種々のアミノ-及びカルボキシ-末端配列がシス
チン部分に結合されている。ＡＮＰは、腎臓、副腎、大
動脈、及び血管平滑筋を含めた種々の組織で、特異的な
結合部位に結合することがわかっており、親和度は約50
ピコモル（pM）ないし約500ナノモル（nM）の範囲にあ
ることがわかっている［ニードルマン（Needleman）、H
ypertension 7巻469頁（1985年）]。更に、ＡＮＰは脳
内の特定の受容体に結合し、恐らく神経調整剤として、
並びに慣用の末梢ホルモンとして作用するものと考えら
れる。
【０００６】ＡＮＰの生物学的性質は、強力な利尿／ナ
トリウム排泄効果、及び血管拡張／血圧低下効果、並び
にリ−ニンとアルドステロン分泌に対する抑制効果を含
む［デボルド（deBold）、Science 230巻767頁（1985
年）］。エンケファリナーゼを抑制することによって、
天然ＡＮＰの代謝的分解が抑制され、それによって強力
なＡＮＰ媒介性の利尿、ナトリウム排泄、血圧低下、血
中アルドステロン低下効果が提供される。従って、エン
ケファリナーゼの阻害は、体液、電解質、血圧、眼内
圧、リ−ニン、又はアルドステロン恒常性の異常を特徴
とする病状、例えば限定はされないが高血圧、腎臓病、
高アルドステロン血症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血
性心不全にかかった患者に有用である。
【０００７】更に本発明の化合物はアンギオテンシン転
換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤である。ＡＣＥはアンギオテ
ンシンＩをアンギオテンシンIIに変換することを触媒す
るペプチジルジペプチダ−ゼである。アンギオテンシン
IIは血管収縮剤であり、これはまた副人皮質によるアル
ドステロン分泌を刺激する。ＡＣＥの阻害は従って、高
血圧及び欝血性心麻痺等の病気にかかった患者に有用で
ある〔ウイリアム W.ダグラス、「ポリペプチド−アン
ギオテンシン，プラズマキニン類及びその他(Polypepti
des-Angiotensin, Plasma Kinins and Others)」２７
章、グッドマンアンドギルマンズザファ−マコロジカル
ベイシスオブセラピュウティックス(Goodman And Gillm
an's The Pharmacological Basis of Therapeutics) 第
７版、1985、652〜3頁、ニュ−ヨ−ク州ニュ−ヨ−クの
マクミランパブリッシングカンパニ−〕。更にＡＣＥ阻
害剤は欝血性の病気を処置するのに有用であることが開
示されている〔ドイツ出願第３９０１−２９１−Ａ、１
９８９年８月３日発行〕
【０００８】
【課題を解決する手段】本発明は式
【化２７】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
であって、Ａｒがアリ−ルであり、Ｙが水素又はＣ1〜
Ｃ4アルキルであるか、又はＢ1とＢ2が隣接する炭素原
子に結合している時はＢ1とＢ2は該隣接する炭素原子と
一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成すること
もでき、Ａは結合、メチレン、酸素、硫黄、ＮＲ4又は
ＮＣＯＲ5であり、ここでＲ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
又はＡｒ−Ｙ−基であり、Ｒ5は−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10ア
ルキル又はＡｒ−Ｙ基であり、Ｒ3は水素又は−ＣＨ2Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、ｍ
は１〜３の整数であり、Ｑは式
【化２８】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍ'は
１〜５の整数である〕の新規化合物を提供することであ
る。
【０００９】本発明は更に式（Ｉ）の化合物のエンケフ
ァリナ−ゼ阻害有効量を必要とする患者に投与すること
からなる、必要とする患者のエンケファリナ−ゼを阻害
する方法をさらに提供する。本発明は又、式（Ｉ）の化
合物のＡＣＥ阻害有効量を患者に投与することからな
る、必要とする患者のＡＣＥを阻害する方法を提供す
る。
【００１０】更に、本発明は、不活性担体と混合又は別
の形で組合せた式(Ｉ)化合物の検定可能な量を含めてな
る組成物を提供している。本発明はまた、一つ以上の製
薬上受入れられる担体又は付形剤と混合するか、又はそ
の他の方法で組み合わせた式(Ｉ)化合物の阻害有効量を
含めてなる製剤組成物を提供している。
【００１１】本明細書で使用される用語「C1-C4アルキ
ル」は1-4個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカ
ルビル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含す
る。Ｃ1〜Ｃ8アルキル及びＣ1〜Ｃ10アルキルという用
語は、飽和直鎖又は分枝鎖の１〜８個及び１〜１０個の
炭素原子の炭化水素基をさし、これらにはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、
２，３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、２，２−ジ
メチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オ
クチル、４−メチル−３−ヘプチル等が含まれる。ハロ
ゲン、ハロ、ハライド又はＸという用語は塩素、臭素又
はヨウ素原子をさしている。
【００１２】本明細書で使用する「Ａｒ−Ｙ−」という
用語は、Ａｒがアリ−ル基でＹがＣ0−Ｃ4アルキルであ
る基をさしている。「Ａｒ」という用語は未置換又は１
〜３個のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
置換基でされたフェニル又はナフチル基をさしている。
Ｃ0〜Ｃ4アルキルという用語は０〜４個の炭素原子の飽
和、直鎖又は分枝鎖炭化水素基をさしており、結合、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、第三ブチル等を含んでいる。Ａｒ−Ｙ−と
いう用語の範囲内に含まれるものは特定していえば、フ
ェニル、ナフチル、フェニルメチル又はベンジル、フェ
ニルエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベン
ジル及びｐ−クロロベンジルである。
【００１３】本明細書で使用する波型の記号「〜〜」
（波の山と谷がその逆の記号も含む）は立体化学が指定
されていないキラル原子への結合をさしており、ここで
Ａが結合である式Ｉの化合物は５員環であることが理解
される。
【００１４】Ａが結合、メチレン、酸素、硫黄又はＮＨ
である式Ｉの化合物は当業者によく知られ認められた手
順と技術を用いて製造できる。これらの化合物を製造す
る為の一般合成反応経路を反応経路Ａに述べ、ここで全
ての置換基は示されていない限り前に定義したとおりで
ある。
【００１５】反応経路Ａ
【化２９】 Ａ’＝結合、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。
【００１６】Ａが結合メチレン、酸素、硫黄又はＮＨで
ある式Ｉの化合物は構造式２の適当なエステル／カルボ
ン酸化合物を適当な構造式１のアミンの化合物と反応さ
せることによって造ることができる。例えば、適当な構
造式１のアミノ化合物は、適当な中性溶媒、例えば塩化
メチレン中で、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＤＣＣ
（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、又はジ
エチルシアノホスホネ−ト等のカップリング試薬の存在
下において、適当な構造式２の適当なエステル／カルボ
ン酸化合物と反応させることができ、式３の適当な三環
式化合物を与える。
【００１７】別の方法として構造式２のエステル／カル
ボン酸化合物は対応するエステル／酸塩化物に転換さ
れ、続いて構造式１の適当なアミノ化合物と反応させら
れ、式Ｉの適当な化合物を与えることができる。
【００１８】表１にまとめられうように、式１の化合物
上のＲ1及びＲ3基は、この分野の当業者によってよく知
られ、認められた技術及び手順を用いて操作がされ、構
造式４〜９の対応する化合物を与える。
【００１９】例えば、Ｒ1がｔ−ブチルでＲ3がジフェニ
ルメチルである適当な構造式３の三環式化合物のジフェ
ニルメチルエステル官能基及びｔ−ブチルエステル官能
基の両方は、トリフルオロ酢酸を用いて除去することが
でき、構造式４の適当なジカルボン酸化合物を与えるこ
とができる。
【００２０】例えばＲ1がｔ−ブチルでＲ3がジフェニル
メチルである構造式３の適当な三環式化合物はトリフル
オロ酢酸等の適当な酸性溶媒中で接触される。反応体は
典型的には室温で１〜２４時間の範囲の期間一緒に撹拌
される。構造式４のカルボン酸化合物はこの分野で知ら
れるように、抽出方法によって反応帯域から回収され
る。これはシリカゲルクロマトグラフィ−で精製でき
る。
【００２１】構造式４の適当なジカルボン酸化合物のカ
ルボン酸官能基の両方が、この分野でよく知られ、認め
られる技術及び手順を用いて再エステル化することが出
来る。例えば、構造式５のジピバロイルメチルエ−テル
エステル化合物は構造式４のジカルボン酸化合物を適当
な中性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で非親核塩
基、例えば、炭酸セシウムと共に２モル当量のピバリン
酸クロロメチルで処理されることによって造ることがで
きる。
【００２２】Ｒ1がＣ1〜Ｃ4でＲ3がジフェニルメチルで
ある構造式３の適当な三環式化合物のジフェニルメチル
エステル官能基は、この分野で知られるように接触的水
素添加を用いて選択的に除去でき、適当なＣ1〜Ｃ4アル
キルエステル／カルボン酸化合物、構造式６を与える。
例えば構造式６のＣ1〜Ｃ4アルキルエステル／カルボン
酸化合物はＲ1がＣ1〜Ｃ4でＲ3がジフェニルメチルであ
る構造式３の適当な三環式化合物を触媒量のパラジウム
／炭素及びモル過剰の蟻酸アンモニウムで処理すること
によって製造できる。反応体は典型的には適当な極性有
機溶媒、例えばメタノ−ル中で接触される。反応体は典
型的には室温で３分から２４時間の範囲の期間接触され
る。構造式６のＣ1〜Ｃ4アルキルエステル／カルボン酸
化合物は瀘過して溶媒を蒸発させることによって反応帯
域から回収できる。
【００２３】構造式６の適当なＣ1〜Ｃ4アルキルエステ
ル／カルボン酸化合物のカルボン酸官能基は、再エステ
ル化でき、構造式７の適当なＣ1〜Ｃ4アルキルエステル
／ピバロイルメチルエ−テルエステルを与える。例えば
構造式７のＣ1〜Ｃ4アルキルエステル／ピバロイロキシ
メチルエステル化合物は、構造式６の適当なＣ1〜Ｃ4ア
ルキルエステル／カルボン酸化合物を適当な中性溶媒、
例えばジメチルホルムアミド中で炭酸セシウム等の非親
核塩基と共に１モル当量のピバリン酸クロロメチルで処
理することによって製造できる。
【００２４】Ｃ1〜Ｃ4アルキルエステルがｔ−ブチルで
ない構造式７の適当なＣ1〜Ｃ4アルキルエステル／ピバ
ロイルメチルエ−テルエステルのＣ1〜Ｃ4アルキルエス
テル官能基は、この分野で知られるようにメタノ−ル中
の水酸化リチウム等の塩基性条件下で加水分解でき、構
造式８のカルボン酸／ピバロイルメチルエ−テルエステ
ルを与える。
【００２５】Ｒ1がピバロイロキシメチルエステルでＲ3
が水素である式Ｉの化合物は多段階方法によって製造出
来る。
【００２６】例えばＣ1〜Ｃ4アルキルエステルがｔ−ブ
チルでない構造式３の適当な三環式化合物の適当なＣ1
〜Ｃ4アルキルエステル／ジフェニルメチルエステルの
Ｃ1〜Ｃ4アルキルエステル官能基は、この分野で知られ
るようにメタノ−ル中の水酸化リチウム等の塩基性条件
下で加水分解でき、中間体のカルボン酸／ジフェニルメ
チルエステル化合物を与える。
【００２７】適当な中間体カルボン酸／ジフェニルメチ
ルエステル化合物のカルボン酸官能基は次に、再エステ
ル化でき、中間体ピバロイロキシメチルエステル／ジフ
ェニルメチルエステル化合物を与える。例えば、中間体
ピバロイロキシメチル／ジフェニルメチルエステル化合
物は、適当な中間体カルボン酸／ジフェニルメチルエス
テル化合物を炭酸セシウム等の非親核塩基と共に、ジメ
チルホルムアミド等の適当な中性溶媒中の１モル当量の
ピバリン酸クロロメチルで処理することによって製造す
ることができる。
【００２８】適当な中間体ピバロイロキシメチル／ジフ
ェニルメチルエステル化合物のジフェニルメチルエステ
ル官能基はこの分野で知られるように、水素添加で除去
することができ、構造式９のピバロイロキシメチル／カ
ルボン酸化合物を与える。例えば、構造式９のピバロイ
ロキシメチル／カルボン酸化合物は、適当な中間体ピバ
ロイロキシメチル／ジフェニルメチルエステル化合物を
触媒量のパラジウム／炭素及びモル過剰の蟻酸アンモニ
ウムで処理することによって製造することができる。反
応体は典型的にはメタノ−ル等の適当な極性有機溶媒中
で接触させられる。反応体は典型的には、室温で３分〜
２４時間の範囲の期間接触される。構造式９のピバロイ
ロキシメチル／ カルボン酸化合物は反応帯域から瀘過
及び溶媒の蒸発によって回収できる。
【００２９】 表 １ Ｒ 1 とＲ 3 の操作 化合物 Ｒ 1 Ｒ 3 ４ Ｈ Ｈ ５ CH2OCOC(CH3)3 -CH2OCOC(CH3)3 ６ Ｃ1〜Ｃ4アルキル Ｈ ７ Ｃ1〜Ｃ4アルキル -CH2OCOC(CH3)3 ８ Ｈ -CH2OCOC(CH3)3 ９ -CH2OCOC(CH3)3 Ｈ
【００３０】Ａが−ＮＲ4である式Ｉの化合物は、当業
者によく知られ認められた技術と手順で製造できる。こ
れらの化合物を製造する一般合成手順は反応経路Ｂに述
べられる。反応経路Ｂにおいて全ての置換基は別途示さ
れない限り前に定義した通りである。
【００３１】反応経路Ｂ
【化３０】
【００３２】反応経路ＢはＡが−ＮＲ4である式Ｉの化
合物を製造する一般合成手順を与えている。構造式１０
の適当なアミノ化合物のアミノ官能基は、この分野でよ
く知られるようにナトリウムシアノボロハイドライドを
用いて、構造式１１の適当なアルデヒドでの還元的アル
キル化にかけられ、構造式１２の対応するＮ−アルキル
アミノ化合物を与える。
【００３３】Ａが−ＮＲ4である式Ｉの化合物上のＲ1及
びＲ3基は反応経路Ａ及び表１において前に記載したよ
うに操作できる。
【００３４】Ａが−ＮＣＯＲ5である式Ｉの化合物は当
業者によく知られ認められた技術と手順で製造できる。
これらの化合物を製造する一般合成手順は反応経路Ｃに
述べられる。反応経路Ｃで全ての置換基は別途示されな
い限り前に定義したとおりである。
【００３５】反応経路Ｃ
【化３１】 反応経路ＣはＡが−ＮＣＯＲ5である式１の化合物を製
造するための一般合成手順を与える。構造式１０の適当
なアミノ化合物は、適当な構造式１３の塩化アシル又は
適当な構造式１４の無水物を用いて、この分野でよく知
られるようにアシル化され、構造式１５の対応するＮ−
アシルアミノ化合物を与える。
【００３６】Ｒ1とＲ3基はこの分野でよく知られ認めら
れ及び反応経路Ａに前記した技術及び手順によって、そ
して表１に示すように操作することができる。
【００３７】反応経路Ａから反応経路Ｃで使用される出
発物質は当業者に容易に入手できる。例えばＸがＳであ
る構造式１のある種の三環式アミノ化合物は、ヨ−ロッ
パ特許０ ２４９ ２２３（１９８７年１２月１６日）
中に記載され、Ａがメチレンである構造式１の他の三環
式アミノ化合物は、ヨ−ロッパ特許出願であって、フィ
ン及びベイト、第３４５３３Ａ ＥＰ（１９８７年６月
１１日）中に記載されるように製造できる。
【００３８】ＡがＯである構造式１の三環式アミノ化合
物は、反応経路Ｄに記載されるように製造できる。反応
経路Ｄにおいて全ての置換基は別途示さない限り前に定
義した通りである。
【００３９】反応経路Ｄ
【化３２】
【化３３】 反応経路Ｄは、ＡがＯである構造式１のアミノ化合物を
製造するための一般合成手順を与える。
【００４０】段階ａにおいて、構造式１６の適当なフタ
ロアミド封鎖（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体が対応す
る酸塩化物に転換され、次に構造式１７の適当なＬ−セ
リンメチルエステルと反応させられ、対応する構造式１
８の１−オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメ
チルエスエテルを与える。
【００４１】例えば、構造式１６の適当なフタルイミド
封鎖（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体は、適当な中性溶
媒、例えば塩化メチレン中で塩化オキザリルと反応させ
ることができる。生じる酸塩化物は次に適当な中性溶媒
例えばジメチルホルムアミド中でＮ−メチルモルホリン
を用いて構造式１７の適当なＮ−セリンメチルエステル
と結合させることができ、構造式１８の適当な１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエステル
を与える。
【００４２】段階ｂにおいて、構造式１８の適当な１−
オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエス
テルのヒドロキシ官能基は、構造式１９のアリルイミデ
−トでアリル化されて構造式２０の対応する１−オキソ
−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチ
ルエステルを与える。
【００４３】例えば構造式１８の適当な１−オキソ−３
−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエステルは、構
造式１９のアリルイミデ−２モル当量及び適当な酸、例
えばトリフルオロメタンスルホン酸１モル当量と接触さ
れる。反応体は典型的には適当な有機溶媒混合物、例え
ば塩化メチレン／シクロヘキサン中で接触される。反応
体は典型的には室温で不活性雰囲気下で２〜２４時間の
範囲の期間一緒に撹拌される。構造式２０の１−オキソ
−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチ
ルエステルは、この分野で知られるように抽出方法によ
って反応帯域から回収される。これはシリカゲルクロマ
トグラフィ又は結晶化によって精製できる。
【００４４】段階ｃにおいて、構造式２０の適当な１−
オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリ
ルメチルエステルは、環化され、対応する構造式２１の
（４Ｓ）−エナミンを与える。
【００４５】例えば構造式２０の適当な１−オキソ−３
−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチルエ
ステルは、まずモル過剰のオゾン／酸素混合物と接触さ
せられる。反応体は典型的には適当な有機溶媒混合物、
例えば塩化メチレン／メタノ−ル中で接触させられる。
反応体は典型的には５分〜３０分の範囲の期間、又は青
色が持続するまで−７８℃〜−４０℃の温度で一緒に撹
拌される。反応は過剰のメチルスルフィドで停止され、
そして中間体のアルデヒド化合物がこの分野で知られる
抽出法で反応帯域から回収される。
【００４６】中間体アルデヒド化合物は次に適当な中性
溶媒、例えば塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸と接触
させられ、対応する構造式２１の（４Ｓ）−エナミンを
与える。
【００４７】段階ｄにおいて、構造式２１の適当な（４
Ｓ）−エナミンは環化されて、酸触媒フリ−デルクラフ
ト反応によって、構造式２２の対応する（４Ｓ）−三環
式化合物を与える。例えば、構造式２１の適当な（４
Ｓ）−エナミンはトリフルオロメタンスルホン酸と無水
トリフルオロ酢酸の適当な中性溶媒、例えば塩化メチレ
ン中の混合物で処理することによって構造式２２の対応
する（４Ｓ）−三環式化合物に転換出来る。
【００４８】段階ｄにおいて、ワ−クアップの条件のた
めにカルボキシ官能基を再エステル化することが必要か
も知れない。例えば、粗生成物を適当な中性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド中で、非親核塩基、例えば炭酸
セシウムと共にブロモジフェニルメタンで処理すること
を使用でき、対応する（４Ｓ）−ジフェニルメチルエス
テルを与える。
【００４９】段階ｅにおいて、構造式２２の適当な（４
Ｓ）−三環式化合物のフタルイミド保護基は、ＸがＯで
ある構造式２３の対応するアミノ化合物を与える為に除
去される。例えば構造式２２の適当な（４Ｓ）−三環式
化合物のフタルイミド保護基は、メタノ−ル等の適当な
プロトン性溶媒中でヒドラジンモノハイドレ−トを使用
して除去することができ、構造式２３の対応する（４
Ｓ）−三環式アミノ化合物を与える。
【００５０】ＡがＮＨである構造式１の三環式アミノ化
合物は、反応経路Ｅに記載されるように製造できる。反
応経路Ｅにおいて全ての置換基は別途示されない限り前
に定義したとおりである。
【００５１】反応経路Ｅ
【化３４】
【化３５】 反応経路ＥはＡがＮＨである構造式１のアミノ化合物を
製造するための別の一般合成手順を提供する。
【００５２】段階ａにおいて、構造式１６の適当なフタ
ルイミド封鎖（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体は、対応
する酸塩化物に転換され、次に構造式２４の３−トリフ
ルオロアセチルアミノ−３−アリル−Ｌ−２−アミノプ
ロピオン酸メチルエステルと反応され、以前に反応経路
Ｄ段階ａに記載したように構造式２５の対応する１−オ
キソ−３−フェニルプロピル−Ｎ−トリフルオロアセチ
ル−Ｎ−アリル−Ｌ−アミノ酸メチルエステルを与え
る。
【００５３】段階ｂにおいて、構造式２５の適当な１−
オキソ−３−フェニルプロピル−Ｎ−トリフルオロアセ
チル−Ｎ−アリル−Ｌ−アミノ酸メチルエステルは、環
化されて前に反応経路Ｄ段階ｃに記載したように構造式
２６の対応するエナミンを与える。
【００５４】段階ｃにおいて、構造式２６の適当な（４
Ｓ）−エナミンは環化され、反応経路Ｄ段階ｄにおいて
前に記載したように対応する構造式２７の（４Ｓ）−三
環式化合物を与える。
【００５５】段階ｄにおいて、構造式２７の適当な（４
Ｓ）−三環式化合物のフタルイミド保護基は、除去さ
れ、反応経路Ｄ段階ｅに記載したように、構造式２８の
ＸがＮＨである対応する（４Ｓ）−アミノ化合物を与え
る。
【００５６】Ａがメチレンである構造式１の三環式アミ
ノ化合物は、反応経路Ｆに記載されるように製造でき
る。反応経路Ｆにおいて全ての置換基は、別途示されな
い限り前に定義したとおりである。
【００５７】反応経路Ｆ
【化３６】
【化３７】 反応経路ＦはＡがメチレンである構造式１の三環式アミ
ノ化合物を製造するための一般合成手順である。
【００５８】段階ａにおいて構造式１６の適当なフタル
イミド封鎖（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体は、対応す
る酸塩化物に転換することができ、次に結合反応におい
て構造式２９の適当なアミノ酸メチルエステルと反応さ
せられる。例えば構造式１６の適当なフタルイミド封鎖
（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体は、適当な中性溶媒、
例えば塩化メチレン中で塩化オキザリルと反応させられ
る。生じる酸塩化物は、次に適当な中性溶媒例えばジメ
チルホルムアミド中でＮ−メチルモルホリンを使用して
構造式２９の適当なアミノ酸メチルエステルと結合させ
ることができ、構造式３０の適当な１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル−アミノ酸メチルエステル誘導体を与え
る。
【００５９】段階ｂにおいて、構造式３０の適当な１−
オキソ−３−フェニルプロピル−アミノ酸メチルエステ
ル誘導体のヒドロキシメチレン官能基は、この分野でよ
く知られ認められた酸化技術によって構造式３１の適当
なアルデヒドに酸化できる。例えば、構造式３０の適当
な１−オキソ−３−フェニルプロピル−アミノ酸−メチ
ルエステル誘導体のヒドロキシメチレン官能基は、適当
な中性溶媒、例えば塩化メチレン中の塩化オキザリル及
びジメチルスルホキシドを使用してスエルン酸化によっ
て構造式３１の適当なアルデヒドに酸化できる。
【００６０】段階ｃにおいて、構造式３１の適当なアル
デヒドは、酸触媒によって構造式３２の適当なエナミン
に環化できる。例えば構造式３１の適当なアルデヒド
は、塩化メチレンなどの適当な中性溶媒中でトリフルオ
ロ酢酸で処理することによって適当な構造式３２のエナ
ミンに環化できる。
【００６１】段階ｄにおいて、構造式３２の適当なエナ
ミンは酸触媒フリ−デルクラフト反応によって構造式３
３の対応する三環式化合物に変換できる。例えば構造式
３２の適当なエナミンは、適当な中性溶媒、例えば塩化
メチレン中でトリフルオロメタンスルホン酸と無水トリ
フルオロ酢酸の混合物で処理することによって構造式３
３の対応する三環式化合物に変換できる。
【００６２】段階ｄにおいて、ワ−クアップの条件のた
めにカルボキシ官能基を再エステル化することが必要か
もしれない。例えばジメチルホルムアミドなどの適当な
中性溶媒中で炭酸セシウム等の非親核塩基と共に粗生成
物をブロモジフェニルメタンで処理することを使用で
き、対応するジフェニルメチルエステルを与える。
【００６３】段階ｅにおいて構造式３３の適当な三環式
化合物のフタルイミド保護基はこの分野でよく知られた
技術と手順を用いて除去できる。例えば構造式３３の適
当な三環式化合物のフタルイミド保護基は、メタノ−ル
等の適当なプロトン性溶媒中でヒドラジンモノハイドレ
−トを使用して除去でき、構造式３４の対応するアミノ
化合物を与える。
【００６４】Ａが結合である式Ｉの化合物は当業者によ
く知られ認められた手順と技術を用いて製造できる。こ
られの化合物を製造する一般合成手順は、反応経路Ｇに
述べられ、ここで全ての置換基は別途示されない限り前
に定義したとおりである。
【００６５】反応経路Ｇ
【化３８】 反応経路ＧはＡが結合である式Ｉの化合物を製造する一
般合成手順を与える。
【００６６】段階ａにおいて、構造式３５のＮ−（フェ
ニルメチレン）グリシンメチルエステルはテトラヒドロ
フラン等の適当な中性溶媒中でリチウムジイソプロピル
アミド等の非親核塩基１当量で処理され、続いて構造式
３６の４−ハロブテンを加えることによって構造式３７
の２−（３−ブテニル）−Ｎ−（フェニルメチレン）グ
リシンメチルエステルを与える。
【００６７】段階ｂにおいて、構造式３７の２−（３−
ブテニル）−Ｎ−（フェニルメチレン）グリシンメチル
エステルのＮ−（フェニルメチレン）官能基は酸性条件
下、例えば適当な中性溶媒、例えばエチルエ−テル中の
塩化水素酸下で加水分解でき、構造式３８の２−（３−
ブテニル）グリシンメチルエステルを与える。
【００６８】段階ｃにおいて、構造式３８の適当なアミ
ド化合物は、塩化メチレン等の適当な中性溶媒中でＥＥ
ＤＱによるなどの結合反応条件下で構造式３９の２−
（３−ブテニル）グリシンメチルエステルと適当な構造
式１６のフタルイミド保護（Ｓ）−フェニルアラニン化
合物を反応させることによって造ることができる。
【００６９】段階ｄにおいて、構造式３９の適当なアミ
ド化合物のオレフィン官能基は、酸化的開裂の条件下、
例えば適当な溶媒混合物、例えば塩化メチレンとメタノ
−ル中のオゾンでの処理で構造式４０の適当なアルデヒ
ド化合物に転換できる。
【００７０】Ａが結合である式Ｉの化合物は、反応経路
Ｆ段階ｃ〜ｅ及び反応経路Ａにおいて前に概略を示した
方法において構造式４０の適当なアルデヒドから製造で
きる。
【００７１】Ａが結合である式Ｉの化合物の個々の３
（Ｓ）及び３（Ｒ）エステルは、反応経路Ｆ段階ｃにお
いて前に概略を示した方法において構造式４０の適当な
アルデヒドから製造でき、反応経路Ｆ段階ｃにおいて記
載した環化反応から形成されるエナミン化合物の３
（Ｓ）及び３（Ｒ）エステルを分離し、反応経路Ｆ段階
ｄ−ｅ及び反応経路Ａにおいて概略を示したように、そ
の方法を完了させることによって製造できる。
【００７２】Ｒ1とＲ3基は、この分野でよく知られ認め
られ反応経路Ａ及び表１において前に記載した技術及び
方法によって操作することができる。
【００７３】反応経路Ｄ及びＦに概略を示した一般合成
手順において使用する出発物質は当業者に容易に入手で
きる。例えばＮα−（ベンジルオキシカルボニル）−β
−（アミノ）−Ｌ−アラニンは、J. Am. Chem. Soc., 1
07(24) 7105 1985に記載されており、Ｎ−（フェニルメ
チレン）グリシンメチルエステルはJ.Org. Chem. 41,34
91 1976に記載され、そしてアリルトリクロロアセトイ
ミデ−トはJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(11) 2247 1
985に記載されている。３，４−（ジカルボエトキシ）
チオフェンは、Bull.Chem.Soc.Jpn. 41 2532 1968に、
そして、３，４−（ジカルボエトキシ）ピロ−ルは Tet
rahedron Lett. 3165 1971 に記載されている。
【００７４】次の実施例は反応経路Ａ〜Ｇに記載された
典型的な合成を提供している。これらの実施例は説明の
みのものと理解され、いかなることがあっても本発明の
範囲を限定する意図ではない。ここで使用される次の用
語は示される意味を有している。ｇはグラム、ｍmolは
ミリモル、mLはミリリットル、bpは沸点、mpは融点、℃
は摂氏の度、mm Hgは水銀ミリメ−トル、μLはマイクロ
リットル、μgはマイクログラム、μMミクロモルをさ
す。
【００７５】
【実施例】実施例１ ＭＤＬ １０２，３５３ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（２−カルボキシメチルインダン）−２−アミド］−
１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−
６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸 反応経路Ｆ、段階ａ：（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２
−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−６−
ヒドロキシ（Ｓ）−ノルロイシン、メチルエステル
【００７６】無水フタル酸（１．８２kg、１２．３モ
ル）、（Ｓ）−フェニルアラニン（１．８４kg、１１．
１モル）及び無水ジメチルホルムアミド（２．２６L）
を混合する。１１５〜１２０℃で２時間窒素雰囲気下で
撹拌する。急速に撹拌する水（３２．６L）中に注ぎ、
一夜０℃で冷却する。瀘過し冷水（２×２L）で洗浄
し、空気乾燥する。９Ａエタノ−ル（８．０５L）と水
（８．０５l）の混合物中に溶解し還流温度で加熱す
る。重力瀘過し、環境温度に冷却し、０℃で一夜冷蔵す
る。結晶化生成物を瀘過し、冷たい５０：５０の９Ａエ
タノ−ル／水（２×２L）で洗浄し、空気乾燥し、２．
９６kg（９０．３％）のＮ−フタロイル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニンを生じる、融点１７７−１７９℃。
【００７７】Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニ
ン（５０．２g、０．１７モル）、塩化メチレン（６６
０mL）及びジメチルホルムアミド（０．５mL）を窒素雰
囲気下で混合する。塩化オキザリル（１７．７mL、０．
２モル）を撹拌しながら約５分間かけて加える。環境温
度で３時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させ、固体として
Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物を
残す（５４．３ｇ、１０１．９％）。
【００７８】６−ヒドロキシ−（Ｓ）−ノルロイシンメ
チルエステル、塩酸塩（３３．５g、０．１モル）とジ
メチルホルムアミド（２０１mL）を混合し、約０℃に冷
却し、窒素雰囲気下におく。滴下によりポット温度が０
〜５℃に留るように冷却しながらＮ−メチルモルホリン
（５１mL、０．４６モル）を加える。０〜５℃でさらに
１０分間撹拌し、次に塩化メチレン（２７０mL）中のＮ
−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物（５
３．５g、０．１７モル）の溶液を３０分かけて温度が
０〜５℃に留るように冷却しながら加える。冷却浴を除
去し、室温で１８時間撹拌する。
【００７９】塩化メチレンを真空で蒸発させ、残ってい
る残留物を酢酸エチル（８００mL）で希釈する。生じる
混合物を水（８００mL）で抽出し、有機層を分離し１Ｎ
塩酸（２７０mL）続いて水（３×５００mL）で抽出す
る。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、瀘過し、真空で蒸
発させ、粗生成物を生じる（７６g、９８％）。粗生成
物を熱いトルエン（２２３．５mL）中に溶解し、室温に
冷却し、次に約０℃で一夜冷却する。結晶化生成物を瀘
過し、冷たいトルエンで洗浄し、空気乾燥して表題化合
物５６．６g（７６％）を生じる、融点１２８−１３０
℃。
【００８０】反応経路Ｆ、段階ｂ：２−（１，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−
イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル−６−オキ
ソ（Ｓ）−ノルロイシン、メチルエステル 塩化オキザリル（８０mL，０．９２モル）と塩化メチレ
ン（２L）を混合し、窒素雰囲気下におく。−５０℃以
下に冷却し、塩化メチレン（４２５mL）中のジメチルス
ルホキシド（６５．４mL、０．９２モル）の溶液を加え
る。１５分間撹拌し、塩化メチレン（８００mL）中の
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ
−３−フェニルプロピル］−６−ヒドロキシ−（Ｓ）−
ノルロイシンメチルエステル（２００g、０．４５６モ
ル）の溶液を、３０分間ポット温度を−５０℃以下に保
ちながら、約４５分かけて加える。３０分かけてトリエ
チルアミン（４２０mL、３．０１モル）を加える。０℃
に１，２５時間かけて温めながら撹拌する。反応混合物
を１２Lのフラスコに移す。ポット温度を１５℃以下に
保つような速度で水（６．７４L）中のオキソン（ＯＸ
ＯＮＥ）（カリウムペルオキシモノサルフェ−ト）（５
６６ｇ）の溶液を加えながら撹拌冷却する。５分間撹拌
し、有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出する
（１L）。有機層を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そ
して瀘過して表題化合物を溶液として生じる。
【００８１】反応経路Ｆ、段階ｃ：［Ｓ−（Ｒ*，
Ｒ*）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル 塩化メチレン（容量約４．５L）中の２−（１，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２
−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−６−
オキソ−（Ｓ）−ノルロイシンメチルエステルの溶液を
１２Lのフラスコに移し、窒素雰囲気下におく。撹拌し
一度にトリフルオロ酢酸（４４０mL、５．７１モル）を
加える。生じる混合物を室温で１時間撹拌し、次に約０
℃に急速に冷却する。水（３．４L）中の水酸化ナトリ
ウム（２４０ｇ、６．０モル）の溶液を遅い流れとして
ポット温度が約０℃に留る速度で激しく撹拌した混合物
に加える。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（１
L）で抽出する。有機層を一緒にし、乾燥する（ＭｇＳ
Ｏ4）。瀘過して真空で溶媒を除去し残留物を残す（２
６２ｇ、１３７％）。
【００８２】ジエチルエ−テル（１L)中に上の残留物を
溶解し、水で洗う（５×５００mL）。真空で有機層を蒸
発させ、残留物２２９ｇを残す。残留物を塩化メチレン
（２００mL）で希釈し、シリカゲルクロマトグラフィ
（塩化メチレン）で精製し、粘性の残留物２２５ｇを生
じる。
【００８３】上の残留物をジエチルエ−テル（２５０m
L）で希釈し、室温で２４時間放置する。固体を瀘過
し、ジエチルエ−テルで洗浄し、空気乾燥し、１２３．
２ｇを生じる。融点１４０〜１４２．５℃。ポット温度
が７５℃に達するまで溶媒を沸騰除去し、そして生じる
試料を室温で２４時間放置することによって再結晶化す
る（塩化メチレン（１２５mL）／イソプロパノ−ル（６
１５mL））。瀘過し、冷たいイソプロパノ−ルで洗浄
し、空気乾燥し、１０１．５ｇの表題化合物を生じる、
融点１４４〜１４６℃。瀘液を１０１．５ｇから真空で
蒸発させ、２４ｇを生じる。再結晶化し（イソプロパノ
−ル）追加の３．５ｇの表題化合物を生じる。
【００８４】真空で１２３．２ｇから瀘液を蒸発させ、
６２ｇの油を残す。シリカゲルクロマトグラフィで精製
し（２５％酢酸エチル／７５％ヘキサン）、２１〜５０
０mLのフラクションを集める。フラクション９〜２０を
一緒にし、真空で蒸発させ、３５ｇの粘性の油を生じ
る。３回再結晶し、（イソプロパノ−ル／５mL／ｇ）追
加の１１．９ｇの表題化合物を生じる。融点１４２．５
−１４４．５℃。有用な物質の合計収率１１６．９ｇ
（６１．３％）。
【００８５】反応経路Ｆ、段階ｄ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸（５００ｇ、３．３３モ
ル）と無水トリフルオロ酢酸（７４．８mL、０．５３mL
モル）を混合し、窒素雰囲気下におく。撹拌しポット温
度を３５℃以下に保つ速度で、冷却しながら塩化メチレ
ン（１L）中の［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピリジン
カルボン酸、メチルエステル（２００ｇ、０．４８モ
ル）の溶液を加えた。環境温度で２日間撹拌した。激し
く撹拌した氷水（５L）中に注ぎ、３０分間撹拌した。
酢酸エチル（３×１L）で抽出し有機層を一緒にし、水
で洗浄する（３×５００mL）。真空で蒸発させて残留物
とする。酢酸エチル（４L）中に残留物を溶解し、１／
４飽和炭酸水素カリウム（１L）で抽出し、次に１／３
飽和炭酸水素カリウムで抽出する（７×１L）。水性抽
出物を一緒にし、酢酸エチルで希釈する（２L）。生じ
る混合物を撹拌し、５〜１０℃に冷却する。濃塩酸を用
いてｐＨ２に調節する（約７５０mL）。
【００８６】有機層を分離し水層を酢酸エチルで抽出す
る（３×１L）。酢酸エチル抽出物を一緒にし水で洗浄
し（３×１L）、次に飽和塩化ナトリウム（０．８L）で
洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ4）。瀘過して酢酸エチル
で洗浄する（３×２００mL）。真空で蒸発させ、１８
８．３ｇ、１０１．５％の［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸を無色のフォ−ムとして残
す。
【００８７】塩化メチレン（１．２L）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル
−２−イル）］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（１１３．９
ｇ、０．２８モル）を溶解し、無水ＭｇＳＯ4（６０
ｇ）上で乾燥する。瀘過して塩化メチレンで洗浄する
（３×２００mL）。真空で蒸発して残留物にする。残留
物を無水ジメチルホルムアミド（８６０mL）中に溶解
し、窒素雰囲気下におく。炭酸セシウムを一度に加える
（９８．９ｇ、０．３モル）。環境温度で４５分間撹拌
する。ブロモジフェニルメタン（１６４．８ｇ、０．６
７モル）を加える。生じる混合物を環境温度で１８時間
撹拌する。反応を酢酸エチル（２．４６４L）及び水
（６３０mL）で停止させる。有機層を分離し水で洗浄し
（７×６２５mL）、１／４飽和炭酸水素カリウム（６２
５mL）で洗浄し、水（６２５mL）で洗浄し、そして飽和
塩化ナトリウム（６２５mL）で洗浄する。乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、瀘過して真空で蒸発させ、２１４．４ｇの油
を生じる。一緒にした水性洗液を酢酸エチルで抽出し
（３×５００mL）、水で洗浄し（４×３００mL）そして
乾燥する（ＭｇＳＯ4）。瀘過して真空で蒸発させ、追
加の２０．２ｇの油を生じる。
【００８８】塩化メチレン（２００mL）中に粗生成物
（２３４．６ｇ）を溶解し、２１３ｇのシリカゲルの詰
め物をとおして瀘過し、塩化メチレンで溶離する（２
L）。溶媒を沸騰で除去し、ヘキサンと置き換え（３
L）、ポット温度が最大６５℃に達する。環境温度に冷
却し、沈殿した油を傾斜で除き、そして結晶化させ、
（９Ａエタノ−ル）９６．６ｇ（６０％）の表題化合物
を生じる、融点１５３−１５５℃。
【００８９】反応経路Ｆ、段階ｅ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸、ジフェニルメチルエステル 窒素雰囲気下で４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂ
β］］−７−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸、ジフェニルメチルエステル（１７０．９ｇ、０．
３モル）、ヒドラジンモノハイドレ−ト（３４．４ｇ、
０．６８モル）及びメタノ−ル（３．４L）を混合す
る。５時間還流で加熱する。環境温度に冷却し、瀘過し
てフタロイルヒドラジドを除去する。真空で瀘液を蒸発
させて残留物にし、クロロホルム（６００mL）中にスラ
リ−にする。瀘過によって不溶のフタロイルヒドラジド
を除去し、クロロホルムで洗浄する（４×２１０mL）。
瀘液を水で洗浄し（４×４２９mL）、乾燥し（ＭｇＳＯ
4）、そして瀘過する。瀘液を表題化合物の固体残留物
に蒸発させる。重量１４２ｇ（１０７．７％）。
【００９０】反応経路Ａ：［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−カルボキシメチ
ルインダン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアセピン−４−カルボン酸 テトラヒドロフラン（８００mL）中にジエチルマロネ−
ト（１５．２mL，０．１００モル）を溶解する。氷浴中
で冷却し、水素化ナトリウム（３．０g，０．１０モ
ル，鉱油中８０％）で処理する。溶液が達成されるまで
撹拌し、α，α'ジブロモ−ｏ−キシレン２６．４ｇ，
０．１００モルを加える。３０分撹拌し、次に追加の水
素化ナトリウム、３．０ｇ，０．１０モルを加える。室
温で２０時間撹拌し、瀘過助剤を通して瀘過し、真空で
溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製
して、薄黄色の油として２，２−（ジカルボエトキシ）
インダンを得る。１６．０ｇ，６１．５％。
【００９１】ジメチルスルホキシド１４０mLに２，２−
（ジカルボエトキシ）インダン１５．９ ｇ，６０．６m
モルを溶解する。水１４mLと塩化リチウム７．０ｇ，
０．１６モルを加える。還流で４時間加熱し、冷却し、
水１５０mLと塩化メチレン２ｘ１５０mLの間に分配す
る。有機層を水１５０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、シリカゲルの詰め物を通して、２−（カルボエトキ
シ）インダンを琥珀色の油として得る。６．４９ｇ，５
６％。
【００９２】エタノ−ル（９５％，１５０mL）と水（７
５mL）中に２−（カルボエトキシ）インダン６．４９
ｇ，３４．１mモルを溶解する。水酸化カリウム９．５
ｇ，０．１７モルを加え、室温で１時間撹拌する。水１
５０mLとエチルエ−テル２ｘ１５０mLの間に分配する。
水相を塩酸でpH１に酸性にする。塩化メチレン２ｘ１５
０mLで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発
させる。２−カルボキシインダリックアシッドを褐色の
固体として得る。３．８２ｇ，６９％。
【００９３】メタノ−ル６０mL中に２−カルボキシイン
ダリックアシッド３．８２ｇ，２３．５mモルを溶解
し、ジメトキシプロパン５．８mL，４７mモル及び硫酸
０．８mLで処理する。室温で１５時間撹拌する。真空で
溶媒を蒸発させ、塩化メチレン７５mLで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム３５mLで洗浄する。水層を塩化メチレ
ン３５mLで抽出し、一緒にした有機層を塩水３０mLで洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、
シリカゲルの詰め物を通過させて、２−（カルボメトキ
シ）インダンを黄色の油として得る。３．９８ｇ，９
５．９％。
【００９４】テトラヒドロフラン７．５mL中にジイソプ
ロピルアミン０．８８mL，６．２８mモルを溶解する。
氷浴中で冷却し、滴下によりｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中の１．６Ｍ溶液３．６mL，５．７５mモル）を加
える。１５分間撹拌し−７８℃に冷却する。テトラヒド
ロフラン５mL中に２−（カルボメトキシ）インダン８８
８ｍｇ，５．０４mモルの溶液を加える。４５分撹拌
し、次にｔ−ブチルブロモアセテ−ト１．０mL，６．２
mモルを加える。３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム
６mLを加え、室温に温める。エチルエ−テル７５mLと水
１０mLの間に分配する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶
媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ（７：１
ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−（カルボメトキ
シ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル）インダ
ンを薄黄色固体として得る。１．２８ｇ，３７．１％。
【００９５】９５％エタノ−ル３０mLと水１５mL中に２
−（カルボメトキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキ
シメチル）インダン１．２８ｇ，４．４１mモルを溶解
する。水酸化カリウム１．４ｇ，２５mモルで処理し、
室温で３時間撹拌する。水４０mLを加え、エチルエ−テ
ル２ｘ３０mLで抽出し、水層を固体酒石酸でpH３に酸性
にする。エチルエ−テル２ｘ１００mLで抽出し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、２−（カルボ
キシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル）イン
ダンを薄黄色固体１．０８ｇ，８８．６％として得る。
【００９６】テトラヒドロフラン５mL中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）−
１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−
６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアセピン
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１５０m
g，０．３４mモル）及びＥＤＣ（９８mg，０．５０mモ
ル）を溶解する。２−（カルボキシ）−２−（カルボ−
ｔ−ブチルオキシメチル）インダン（１１８mg，０．４
２６mモル）で処理する。室温で１５時間撹拌し、真空
で溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチル３５mLと１Ｎ
塩酸６mLの間に分配する。有機相を飽和炭酸水素ナトリ
ウム６mLで洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒
を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ（２：１ヘ
キサン／酢酸エチル）で精製し、［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−（カルボ−ｔ−
ブチルオキシメチル）インダン）−２−アミド］−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−
オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアセピン−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを白色の固体２
０８mg，８７．４％として得る。
【００９７】塩化メチレン３mL中に［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−（カルボ−ｔ
−ブチルオキシメチル）インダン）−２−アミド］−
１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−
６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアセピン
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル２０５mg，
０．２９３mモルを溶解し、０℃に冷却する。トリフル
オロ酢酸（０．８mL，１mモル）及びアニソ−ル（０．
２mL，１．８mモル）で処理する。室温で１８時間撹拌
し、酢酸エチル５０mLで希釈し、塩水２ｘ１５mLで洗浄
する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。
シリカゲルクロマトグラフィ（２：１ヘキサン／酢酸エ
チル〜１：１ヘキサン／酢酸エチルと５％酢酸）で精製
し、表題化合物を白色の粉末として得る。１１０mg，７
８．６％。
【００９８】実施例２ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（２−（ピバロイロキシメチルカルボキシメチル）イ
ンダン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，７，
８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸、ピバロ
イロキシメチルエステル 塩化メチレン（１mL）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−カルボキシメチ
ルインダン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
（６７mg、０．１４mモル）を溶解し、無水ＭｇＳＯ
4（６０mg）上で乾燥する。瀘過して塩化メチレン（３
×２０mL）で洗浄する。真空で蒸発させて残留物にす
る。残留物を無水ジメチルホルムアミド１０mL中に溶解
し、窒素雰囲気下におく。一度に炭酸セシウム（１００
mg、０．３mモル）を加える。４５分間環境温度で撹拌
する。ピバリン酸クロロメチル（４２mg、０．２８mモ
ル）を加える。生じる混合物を環境温度で１８時間撹拌
する。反応物を酢酸エチル（３mL）と水（１０mL）で停
止させる。有機層を分離し、水（７×１０mL）、１／４
飽和炭酸水素カリウム（１０mL）、水（１０mL）そして
飽和塩化ナトリウム（１０mL）で洗浄する。ＭｇＳＯ4
で乾燥し、瀘過して真空で蒸発させて表題化合物を生じ
る。
【００９９】実施例３ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（２−（２−カルボメトキシメチル）インダン）−２
−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−４−カルボン酸 ジメチルホルムアミド（５mL）中に２−カルボキシイン
ダリックアシッド（１．６２ｇ、１０mモル）を溶解
し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（７．５ｇ、
５０mモル）とイミダゾ−ル（６．８ｇ、０．１モル）
を加える。室温で４８時間撹拌し、エチルエ−テルと水
中に注ぎ、有機層を分離する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、真
空で溶媒を蒸発させ、２−（カルボ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ）インダンを得る。
【０１００】テトラヒドロフラン（７．５mL）中にジイ
ソプロピルアミン（０．８８mL、６．２８mモル）を溶
解し、窒素雰囲気下に置く。氷浴中で冷却し、滴下によ
りｎ−ブチルリチウムを加える（ヘキサン中１．６M溶
液、３．６mL、５．７５mモル）。１５分間撹拌し、次
に−７８℃に冷却する。テトラヒドロフラン（５mL）中
の２−（カルボ−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）イン
ダン（１．３９ｇ、５．０４mモル）の溶液を加える。
４５分間撹拌し、次にメチルブロモアセテ−ト（９４９
mg、６．２mモル）を加える。３時間撹拌し、飽和塩化
アンモニウム（６mL）を加え、室温に温める。エチルエ
−テル（７５mL）と水（１０mL）の間に分配する。Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルク
ロマトグラフィで精製し、２−（カルボ−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ）−２−カルボメトキシメチル）イン
ダンを得る。
【０１０１】テトラヒドロフラン（１１mL）中に、２−
（カルボ−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−２−カル
ボメトキシメチル）インダン（３．１７ｇ、９．１３m
モル）を溶解し、アルゴン雰囲気下に置く。滴下により
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（テトラ
ヒドロフラン中の1M溶液、１１ml、１１mモル）を加え
る。室温で１時間撹拌し、エチルエ−テルと水の間で分
配する。有機層を分離し飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、瀘過し、真空で溶媒を蒸発
させ、２−カルボキシ−２−（カルボメトキシメチル）
インダンを与える。
【０１０２】テトラヒドロフラン（５mL）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）
−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ
−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１５０
mg、０．３４mモル）とＥＤＣ（９８mg、０．５０mモ
ル）を溶解する。２−カルボキシ−２−（カルボメトキ
シメチル）インダン（１００mg、０．４２６mモル）で
処理する。室温で１５時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発さ
せる。残留物を酢酸エチル（３５mL）と１Ｎ塩酸（６m
L）の間に分配する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
（６mL）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒
を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（２−カルボメトキシメチル）インダン）−２−アミ
ド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒ
ドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを与
える。無水メタノ−ル（１０mL）中に［４Ｓ−［４α，
７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−カルボメト
キシメチル）インダン）−２−アミド］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（３．２８ｇ、５mモ
ル）を懸濁し、１０％パラジウム／炭素（０．２〜０．
３ｇ）を加える。アルゴン雰囲気下で一度に無水蟻酸ア
ンモニウムを（２３mモル）を加える。室温で３〜４０
分間撹拌し、触媒を瀘過助剤を通して瀘過することによ
って除去し、乾燥メタノ−ル（１０mL）で洗浄する。真
空で溶媒を蒸発させ、酢酸エチルに抽出し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマ
トグラフィで精製して表題化合物を得る。
【０１０３】実施例４ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（２−カルボメトキシメチル）インダン）−２−アミ
ド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒ
ドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸、ピバロイロキシメチルエステ
ル 塩化メチレン（１mL）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−カルボメトキシ
メチル）インダン）−２−アミド］−１，２，３，４，
６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
（１３７mg、０．２８mモル）を溶解し、無水ＭｇＳＯ4
（６０mg）上で乾燥する。瀘過し塩化メチレン（３×２
２mL）で洗浄する。真空で残留物に蒸発する。残留物を
無水ジメチルホルムアミド（１０mL）に溶解し、窒素雰
囲気下におく。炭酸セシウム（１００mg。０．３mモ
ル）を一度に加える。４５分間環境温度で撹拌する。ピ
バリン酸クロロメチル（４２mg、０．２８mモル）を加
える。生じる混合物を環境温度で１８時間撹拌する。反
応物を酢酸エチル（３mモル）と水（１０mモル）で停止
させる。有機層を分離し、水（７×１０mL）、１／４飽
和炭酸水素カリウム（１０mL）、水（１０mL）、そして
飽和塩化ナトリウム（１０mL）で洗浄する。ＭｇＳＯ4
で乾燥し、瀘過して真空で蒸発させ、表題化合物を生じ
る。
【０１０４】実施例５ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（２−カルボキシメチル）インダン）−２−アミド］
−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ
−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸、ピバロイロキシメチルエステル メタノ−ル（３mL）と１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．
５０mL、０．５０mモル）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−カルボメトキシ
メチル）インダン）−２−アミド］−１，２，３，４，
６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ピバロイロキシメチルエステル（７２mg、０．１２mモ
ル）を溶解する。３０分間アルゴン雰囲気下で環境温度
で撹拌する。容量を１．５mLに真空下で減少し、次に滴
下により２Ｎ塩酸（２mL）の撹拌溶液を急速に加える。
生じる沈殿を集め、水で洗浄し、真空デシケ−タで１時
間乾燥する。３５℃で一夜乾燥し、表題化合物を与え
る。
【０１０５】実施例６ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（２−ピバロイロキシメチルカルボキシメチルカルボ
キシメチルインダン）−２−アミド］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸 メタノ−ル（３mL）と１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．
５０mL、０．５０mモル）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−カルボメトキシ
メチル）インダン）−２−アミド］−１，２，３，４，
６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（７９mg、０．１２mモル）
を溶解する。３０分間アルゴン雰囲気下で環境温度で撹
拌する。容量を真空で１．５mLに減少し、次に滴下によ
り２Ｎ塩酸（２mL）の撹拌溶液に急速に加える。生じる
沈殿を集め、水で洗浄し、真空デシケ−タで１時間乾燥
する。３５℃で一夜乾燥し、［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
*），１２ｂβ］］−７−［（２−カルボメトキシメチ
ル）インダン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルをえる。
【０１０６】塩化メチレン（１mL）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−カルボ
キシメチル）インダン）−２−アミド］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（１８０mg、０．２８m
モル）を溶解し、無水ＭｇＳＯ4（６０mg）上で乾燥す
る。瀘過し、塩化メチレン（３×２０mL）で洗浄する。
真空で残留物に蒸発させる。残留物を無水ジメチルホル
ムアミド（１０mL）中に溶解し、窒素雰囲気下におく。
一度に炭酸セシウム（１００mg、０．３mL）を加える。
４５分間環境温度で撹拌する。ピバリン酸クロロメチル
（４２mg、０．２８mモル）を加える。生じる混合物を
環境温度で１８時間撹拌する。反応物を酢酸エチル（３
mL）と水（１０mL）で停止させる。有機層を分離し、水
（７×１０mL）、１／４飽和炭酸水素カリウム（１０m
L）、水（１０mL）及び飽和塩化ナトリウム（１０mL）
で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、瀘過して真空で蒸発
し、［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７
−［（２−ピバロイロキシメチルカルボキシメチルイン
ダン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルを得る。
【０１０７】無水メタノ−ル（１０mL）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−ピ
バロイロキシメチルカルボキシメチルインダン）−２−
アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（３．７８ｇ、５mモル）を溶解し、１０％パラジム／
炭素（０．２／０．３ｇ）を加える。アルゴン雰囲気下
で一度に無水蟻酸アンモニウム（２３mモル）を加え
る。室温で３〜４０分間撹拌し、触媒をフィルタ−エイ
ドを通して瀘過し、乾燥メタノ−ル（１０ml）で洗浄す
る。真空で溶媒を蒸発し、酢酸エチル中に抽出し、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥する。溶媒を真空で蒸発させ、シリカゲル
クロマトグラフィで精製して表題化合物を得る。
【０１０８】実施例７ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−カルボキシメチ
ルシクロペンタン）−１−アミド］−１，２，３，４，
６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
−［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸
【０１０９】テトラヒドロフラン（２０ml）中にジイソ
プロピルアミン（１．４ml、１０mモル）を溶解し、氷
浴中で冷却する。滴下によりｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中の１．６M溶液、５．４ml、８．６mモル）を加え
る。１５分間撹拌し−７８℃に冷却し、テトラヒドロフ
ラン（１０ml）中のメチルシクロペンタンカルボキシレ
−ト（９６６mg、７．５４mモル）の溶液を加える。４
５分間撹拌し、次に１，３ジメチル−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）
（１．２ml、１０mモル）で処理する。５分間撹拌し、
次にｔ−ブチルブロモアセテ−ト（１．４６ml、９．０
４mモル）を加える。−７８℃で５時間撹拌し、冷却浴
を除去し、１０分後に飽和塩化アンモニウム水溶液（５
ml）で停止させる。水（５０ml）と酢酸エチル（１００
ml）の間に分配する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、シリカゲル
のつめものを通過させ（４：１ヘキサン／酢酸エチル）
１−（カルボメトキシ）−１−（カルボ−ｔ−ブチルオ
キシメチル）シクロペンタンを与える。
【０１１０】９５％エタノ−ル（５０ml）と水（２５m
l）中に１−（カルボメトキシ）−１−（カルボ−ｔ−
ブチルオキシメチル）−シクロペンタン（１．８４ｇ、
７．５９mモル）を溶解する。水酸化カリウムで処理す
る（２．６ｇ、４６mモル）。室温で４８時間撹拌し、
真空で溶媒を蒸発させる。水（５０ml）とエチルエ−テ
ル（１５０ml）の間に分配させる。水層を固体酒石酸で
酸性にし、塩化メチレン（１２５ml）で抽出する。有機
層を塩水（５０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真
空で溶媒を蒸発させ、白黄色の油（１．２３ｇ、７１
％）として１−（カルボキシ）−１−（カルボ−ｔ−ブ
チルオキシメチル）−シクロペンタンを得る。テトラヒ
ドロフラン（５ml）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド−［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２２０mg、０．
５０mモル）、ＥＤＣ（１４４mg，０．７５mモル）及び
１−（カルボキシ）−１−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ
メチル）−シクロペンタン（１３０mg、０．５７mモ
ル）を溶解する。室温で１８時間撹拌し、真空で溶媒を
蒸発させる。残留物を水（３ml）、酢酸エチル（３０m
l）及び５％硫酸（２０ml）の間に分配する。有機層を
分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ml）で洗浄す
る。酸性層を酢酸エチル（２０ml）に逆抽出し、有機層
を一緒にしてＮａ2ＳＯ4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発
させ、シリカゲルクロマトグラフィ（２：１、ヘキサン
／酢酸エチルないし３：２ヘキサン／酢酸エチル）によ
って精製し、白色のフォ−ム１７０ｍｇ５２％として
［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（１−カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル−シクロペン
タン）−１−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸−ジフェニ
ルメチルエステルを得る。
【０１１１】塩化メチレン（３ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−カルボ
−ｔ−ブチルオキシメチル−シクロペンタン）−１−ア
ミド］１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒ
ドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］−ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（１７０ｍｇ、０．２６１mモル）を溶解し、アニソ−
ル（０．２８ml、２．６mモル）で処理する。氷・メタ
ノ−ル浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸（０．８ml、１
mモル）を加え、１８時間撹拌する。酢酸エチル（７５m
l）と塩水（２×２０ml）の間に分配する。有機層を分
離し、塩水（１５ml）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフ
ィ（２：１ヘキサン／酢酸エチル）で生成して、白色の
粉末として表題化合物を与える。
【０１１２】実施例８ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−カルボキシメチ
ルシクロペントイミダゾ−ル）−５−アミド］−３，
４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−
１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−４−カルボン酸
【０１１３】反応経路Ｄ、段階ａ：Ｎ−［２−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
Ｌ−セリン、メチルエステル 塩化メチレン（４５０ml）中にＮ−フタロイル−（Ｓ）
−フェニルアラニン（９０ｇ、０．３モル）をスラリ−
にする。そして滴下により、塩化オキザリル（５４ml、
０．６２モル）を加える。乾燥雰囲気下に置き（Ｃａ2
ＳＯ4チュ−ブ）そしてジメチルフォルマアミド１０μ
Ｌで処理する。５時間撹拌し、瀘過して真空で濃縮し、
白色の無定形固体としてＮ−フタロイル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニン酸塩化物を与える。
【０１１４】テトラヒドロフラン（３００ml）中にセリ
ンメチルエステル塩酸塩（５６ｇ、０．３６モル）を溶
解し、０℃に冷却し、メチルモルフォリン（８８ml、
０．８mモル）を加える。滴下によりテトラヒドロフラ
ン（２００ml）中のＮ−フタロイル−（Ｓ）−フェニル
アラニン酸塩化物の溶液を加える。室温に温め３時間撹
拌する。瀘過して真空で瀘液を濃縮する。残留物を酢酸
エチル中に溶解し、有機相を分離する。水で洗浄し、次
に飽和塩化ナトリウムで洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥する。
真空で溶媒を蒸発させ、油を与える。シリカゲルクロマ
トグラフィで精製し（勾配５０％酢酸／ヘキサンないし
酢酸エチル）、表題化合物（８０．８ｇ、６７％）を与
える。融点１２９〜１３２℃。
【０１１５】反応経路Ｄ、段階ｂ：Ｎ−［２−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
Ｏ−２−プロペニル−Ｌ−セリン、メチルエステル 塩化メチレン／シクロヘキサン（１：１、６００ml）中
にＮ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−セリン、メチルエステル２５
ｇ、６３mモルを溶解する。アリルトリクロロアセトイ
ミデ−ト（２６ｇ、１２８mモル）とトリフルオロメタ
ンスルホン酸（５ml、５６．６mモル）を加える。室温
で窒素雰囲気下に５時間撹拌し、塩化メチレンで希釈す
る。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発する。シリ
カゲルクロマトグラフィで精製し、（勾配２０％酢酸エ
チル／ヘキサンないし３５％酢酸エチル／ヘキサン）表
題化合物を与える。融点９５〜９７℃。
【０１１６】反応経路Ｄ、段階ｃ：［Ｓ−（Ｒ*，
Ｒ*）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−オキサジン−３−カルボン酸、メチルエステ
ル
【０１１７】塩化メチレン／メタノ−ル（１０：１，２
２０ml）中にＮ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル］−Ｏ−２−プロペニル−
Ｌ−セリン、メチルエステル（１３ｇ、２９．８mモ
ル）を溶解する。−７８℃に冷却し、オゾン／酸素の混
合物をおよそ１０分間青色が続くまで通じる。１０分間
−７８℃で窒素を通じて過剰のオゾンを除去する。メチ
ルスルフィド（６０ml、０．８２mモル）で処理し、室
温に温める。室温で２．５時間撹拌し、真空で溶媒を蒸
発させ、酢酸エチル（２００ml）中に残留物を溶解す
る。水・飽和塩化ナトリウムで洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させ、フォ−ム（１３．６ｇ）と
して中間体Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル］−Ｏ−２−オキソエチル−
Ｌ−セリン、メチルエステルを与える。
【０１１８】塩化メチレン／トリフロ−ロ酢酸（１０：
１／３３０ml）中にＮ−［２−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−Ｏ−２−オキ
ソエチル−Ｌ−セリン、メチルエステル（１３．６ｇ）
を溶解する。室温で２．５時間撹拌し、真空で溶媒を蒸
発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し（３５
％酢酸エチル／ヘキサン）、再結晶し（酢酸エチル／ヘ
キサン）表題化合物（８．５２ｇ、６８％）を与える。
融点７０〜７２℃。
【０１１９】反応経路Ｄ、段階ｄ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸、ジフェニ
ルメチルエステル
【０１２０】塩化メチレン（５ml）中に［Ｓ−（Ｒ*，
Ｒ*）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−オキサジン−３−カルボン酸、メチルエステル（２．
５ｇ、５．９mモル）を溶解し、そして滴下により、あ
らかじめ作っておいたトリフルオロメタンスルホン酸
（４．０ml、４５mモル）と無水トリフルオロ酢酸
（１．０ml、７．１mモル）の溶液に加える。窒素雰囲
気下に置き、室温で１２３時間撹拌する。氷（２００
ｇ）及び酢酸エチル（２００ml）を含有する分液漏斗に
注ぐ。有機相を分離し、水（３×２００ml）で洗浄し、
塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ml）で洗浄する。有
機相を１０重量％炭酸水素カリウム（４×４０ml）を水
（４０ml）で抽出する。一緒にした塩基性の水相を酢酸
エチル（１００ml）と重ね、氷浴中で冷却する。滴下に
より、６Ｎ塩酸を加えてｐＨを１に調節する一方、温度
を５〜１０℃に保つ。有機相を分離し、水相を酢酸エチ
ル（３×２００ml）で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗
浄しＭｇＳＯ4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、残
留物を高真空下で５６℃で２４時間乾燥し、中間体［４
Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インド−ル−２−イル）］−３，４，６，７，８，１２
ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オ
キサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸１．７５ｇ，７３％を与える。
【０１２１】塩化メチレン（１２ml）中に、［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル
−２−イル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサ
ヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
（５００ｍｇ、１．２３mモル）を溶解し、ジフェニル
ジアゾメタン（３６０ｍｇ、１．８６mモル）で処理す
る。５．５時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させる。シリ
カゲルクロマトグラフィで精製し（勾配２０％酢酸エチ
ル／ヘキサンないし３５％酢酸エチル／ヘキサン）表題
化合物を得る（５６３ｍｇ、８０％）。融点１７８〜１
８１℃（イソプロパノ−ル）。
【０１２２】反応経路Ｄ、段階ｅ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）−３，４，
６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ
−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル
【０１２３】メタノ−ル（５ml）中に［４Ｓ−［４α，
７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸、ジフェニ
ルメチルエステル（２９６ｍｇ、０．５１７mモル）を
溶解し、ヒドラジンモノハイドレ−ト（メタノ−ル中の
１Ｍ溶液１．１ml、１．１mモル）で処理する。室温で
４４時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させ、残留物を塩化
メチレン（１０ml）中でスラリ−にする。瀘過して真空
で溶媒を蒸発させ、表題化合物（２１８ｍｇ、９５％）
を得る。
【０１２４】反応経路Ａ：［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−カルボキシメチ
ル−シクロペントイミダゾ−ル）−５−アミド］−３，
４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−
１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−４−カルボン酸 エタノ−ル（５００ml）中に４，５−イミダゾ−ルジカ
ルボン酸（３１．２ｇ、０．２モル）を溶解し、濃硫酸
（０．５ml）で処理する。６０℃に１６時間加熱し、冷
却し、溶媒を真空で５０％に減少させる。エチルエ−テ
ル（５００ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムでそ
して次に塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で
溶媒を蒸発させ、４，５−（ジカルボエトキシ）イミダ
ゾ−ルを得る。
【０１２５】５０／５０ジオキサン水（２５ml）中に
４，５−（ジカルボエトキシ）イミダゾ−ル（１．０６
ｇ、５mモル）及びトリエチルアミン（１．５ml、７．
５mモル）を溶解する。［２−（第三ブチルオキシカル
ボニロキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル］
（１．３６ｇ、５．５mモル）を加え、室温で２時間撹
拌する。水（７．５ml）と酢酸エチル（１０ml）を加
え、水層を分離し、酢酸エチル（１０ml）で洗浄する。
有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を
蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィで精
製し、Ｎ−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−４，５−
（ジカルボエトキシ）イミダゾ−ルを得る。
【０１２６】無水テトラヒドロフラン（３０ml）中にＮ
−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−４，５−（ジカルボ
エトキシ）イミダゾ−ル（３．１２ｇ、１２mモル）を
溶解し−２０℃に冷却する。水素化ホウ素リチウム（２
Ｎ溶液７ml）で処理し、窒素雰囲気下で数日間撹拌す
る。注意深く水を加え、酢酸エチルと５％塩酸の間に分
配する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマト
グラフィで精製し、Ｎ−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）
−４，５−（ジヒドロキシメチル）イミダゾ−ルを得
る。
【０１２７】テトラヒドロフラン（６０ml）中にＮ−ブ
ロモコハク酸イミド（１．７８ｇ、０．０１mモル）を
溶解し、テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィ
ン（２．６２ｇ、０．０１mモル）の溶液を加える。Ｎ
−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−４，５−（ジヒドロ
キシメチル）イミダゾ−ル（１．１４ｇ、５mモル）の
テトラヒドロフラン（２５ml）中の溶液を加え、固体の
ほとんどが溶液に移るまで撹拌する。真空で溶媒を蒸発
させ、残留物を水とエチルエ−テルの間に分配する。有
機層を分離し、水で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶
媒を真空で蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで
精製し、Ｎ−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−４，５−
（ジブロモメチル）イミダゾ−ルを得る。
【０１２８】テトラヒドロフラン（８００ml）中にジエ
チルマロネ−ト（１５．２ml、０．１００モル）を溶解
する。氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中８０
％、０．１０モル、３．０ｇ）で処理する。溶液が達成
されるまで撹拌し、Ｎ−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）
−４，５−（ジブロモメチル）イミダゾ−ル（３５．４
ｇ、０．１００モル）を加える。３０分間撹拌し、次に
水素化ナトリウム（３．０ｇ、０．１０モル）を更に加
える。室温で２０分間撹拌し、フィルタ−助剤を通して
瀘過し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマト
グラフィで精製し、５，５−（ジカルボエトキシ）−１
−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−シクロペントイミダ
ゾ−ルを得る。
【０１２９】ジメチルスルホキシド（１４０ml）中に
５，５−（ジカルボエトキシ）−１−（カルボ−ｔ−ブ
チルオキシ）−シクロペントイミダゾ−ル（２１．３
ｇ、６０．６mモル）を溶解する。水（１４ml）と塩化
リチウム（７．０ｇ、０．１６モル）を加える。還流で
４時間加熱し、冷却して水（１５０ml）と塩化メチレン
（２×１５０ml）の間に分配する。有機層を水（１５０
ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4でで乾燥し、そしてシリカゲ
ルつめものを通して５−（カルボエトキシ）−１−（カ
ルボ−ｔ−ブチルオキシ）−シクロペントイミダゾ−ル
を得る。
【０１３０】エタノ−ル（９５％、１５０ml）と水（７
５ml）中に５−（カルボエトキシ）−１−（カルボ−ｔ
−ブチルオキシ）−シクロペントイミダゾ−ル（９．５
ｇ、３４．１mモル）を溶解する。水酸化カリウム
（９．５ｇ、０．１７モル）加え、室温で１時間撹拌す
る。水（１５０ml）とエチルエ−テル（２×１５０ml）
の間に分配する。水層を塩酸でｐＨ１に酸性にする。塩
化メチレン（２×１５０ml）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、真空で溶媒を蒸発させ、５−（カルボキシ）−１
−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−シクロペントイミダ
ゾ−ルを得る。
【０１３１】メタノ−ル（６０ml）中に５−（カルボキ
シ）−１−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−シクロペン
トイミダゾ−ル（５．９ｇ、２３．５mモル）を溶解
し、ジメトキシプロパン（５．８ml、４７mモル）と硫
酸（０．８ml）で処理する。室温で１日撹拌する。溶媒
を真空で蒸発させ、塩化メチレン（７５ml）で希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム（３５ml）で洗浄する。水層を
塩化メチレン（３０ml）で抽出し、一緒にした有機層の
ものを塩水（３０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥す
る。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルのつめものを通
過させ、５−（カルボメトキシ）−１−（カルボ−ｔ−
ブチルオキシ）−シクロペントイミダゾ−ルを与える。
【０１３２】テトラヒドロフラン（３０ml）中にジイソ
プロピルアミン（３．５ml、２５mモルを溶解する。ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、１４m
l、２２．４mモル）を加える。１５分間撹拌し、−７８
℃に冷却する。滴下により５−（カルボメトキシ）−１
−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−シクロペントイミダ
ゾ−ル（５．３２ｇ、２０mモル）を加え、３０分間撹
拌する。ｔ−ブチルブロモアセテ−ト（４．０ml、２５
mモル）を加え、徐々に室温に一夜かけて温める。溶液
を塩化アンモニム溶液（１０ml）で停止させ、水（２５
ml）とエチルエ−テル（５０ml）の間に分配する。有機
層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、５−（カル
ボメトキシ）−１−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−５
−（カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−シクロペント
イミダゾ−ルを得る。
【０１３３】エタノ−ル（９５％、６０ml）と水（３０
ml）中に５−（カルボメトキシ）−１−（カルボ−ｔ−
ブチルオキシ）−５−（カルボ−ｔ−ブチルオキシメチ
ル）−シクロペントイミダゾ−ル（３．４８ｇ、９．１
７mモル）を溶解する。水酸化カリウム（２．９４ｇ、
５２mモル）で処理する。室温で３時間撹拌する。水
（７５ml）を加え、エチルエ−テル（２×５０ml）で抽
出する。一緒にしたエ−テル層を水（７５ml）で抽出
し、一緒にした水層を１Ｍ酒石酸水溶液で酸性にする
（ｐＨ２〜３）。酢酸エチル（２×１２５ml）で抽出
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。残
留物を塩化メチレン中に取りだし、瀘過して５−（カル
ボキシ）−１−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−５−
（カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−シクロペントイ
ミダゾ−ルを与える。
【０１３４】テトラヒドロフラン（５ml）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）
−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸、ジフェニルメ
チルエステル（２００mg、０．４５４mモル）とＥＤＣ
（１３０mg、０．６８mモル）を溶解する。 ５−（カル
ボキシ）−１−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−５−
（カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−シクロペントイ
ミダゾ−ル（１６６mg、０．４５４mモル）で処理す
る。室温で２０時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させる。
残留物を酢酸エチル（５０ml）中に溶解し、５％硫酸
（１５ml）で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム（１
５ml）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を
蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（５−（カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−１−
（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）シクロペントイミダゾ−
ル）−５−アミド］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジ
ノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸、ジフェニルメチルエステを得る。
【０１３５】塩化メチレン（３ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−（カル
ボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−１−（カルボ−ｔ−ブ
チルオキシ）シクロペントイミダゾ−ル）−５−アミ
ド］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸、ジフェニ
ルメチルエステ（１２９mg、０．１６３mモル）を溶解
し、アニソ−ル（０．１９ml、１．７mモル）で処理す
る。氷−メタノ−ル浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸
（０．８ml、１０mモル）を加え、そして２．５時間０
℃で撹拌する。酢酸エチル（２５ml）と塩水（１５ml）
の間に分配する。有機層を分離し、塩水（１５ml）で洗
浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、
シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得
る。
【０１３６】実施例９ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−（カルボキシメ
チル−４，５，６−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フ
ラン）−５−アミド］−３，４，６，７，８，１２ｂ−
ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジ
ノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸の製造 無水テトラヒドロフラン（３０ml）中に３，４−（ジカ
ルボエトキシ）フラン（２．１２ｇ、１０mモル）を溶
解し、−２０℃に冷却する。水素化ホウ素リチウム（２
Ｎ溶液、７ml）で処理し、窒素雰囲気下で数日間撹拌す
る。注意深く水を加え、酢酸エチルと５％塩酸の間に分
配する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマト
グラフィで精製し、３，４−（ジヒドロキシメチル）フ
ランを与える。
【０１３７】２，４，６−コリジン（１２．４ｇ）中に
３，４−（ジヒドロキシメチル）フラン（１１．９ｇ、
０．０９３モル）を溶解し、ジメチルホルムアミド（８
０ml）中のリチウムブロマイド（７．９ｇ、９１mモ
ル）の溶液を加える。−５０℃に冷却し、窒素雰囲気下
におく。温度を０℃以下に保つ速度で塩化メタンスルホ
ニル（１１．８ｇ）を加える。０℃で２時間撹拌し、氷
水上に注ぐ。エチルエ−テルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラ
フィで精製し、３，４−（ジブロモメチル）フランを与
える。
【０１３８】テトラヒドロフラン（８００ml）中にジエ
チルマロメ−ト（１５．２ml、０．１００モル）を溶解
する。氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（３．０ｇ、
鉱油中の８０％、０．１０モル）で処理する。溶液が達
成されるまで撹拌し、３，４−（ジブロモメチル）フラ
ン（２３．８ｇ、０．１００モル）を加える。３０分間
撹拌し、次に追加の水素化ナトリウム（３．０ｇ、０．
１０モル）を加える。室温で２０時間撹拌し、フィルタ
−助剤を通して瀘過し、真空で溶媒を蒸発させる。シリ
カゲルクロマトグラフィで精製し、５，５−（ジカルボ
エトキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペン
タ［ｃ］フランを与える。
【０１３９】ジメチルスルホキシド（１４０ml）中に
５，５−（ジカルボエトキシ）−２，４，５，６−テト
ラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン（１５．３ｇ、６
０．６mモル）を溶解する。水（１４ml）と塩化リチウ
ム（７．０ｇ、０．１６モル）を加える。還流で４時間
加熱し、冷却し、水（１５０ml）と塩化メチレン（２×
１５０ml）の間に分配する。有機層を水（１５０ml）で
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲルのつめものを
通して５−（ジカルボエトキシ）−２，４，５，６−テ
トラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フランを得る。
【０１４０】エタノ−ル（９５％、１５０ml）と水（７
５ml）中に５−（カルボエトキシ）−２，４，５，６−
テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］フラン（６．２ｇ、３
４．１mモル）を溶解する。水酸化カリウム（９．５
ｇ、０．１７モル）を加え、室温で１時間撹拌する。水
（１５０ml）とエチルエ−テル（２×１５０ml）の間に
分配する。水層を塩酸でｐＨ１に酸性にする。塩化メチ
レン（２×１５０ml）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
真空で溶媒を蒸発させ、５−（カルボキシ）−２，４，
５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フランを得
る。
【０１４１】メタノ−ル（６０ml）中に５−（カルボキ
シ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］フラン（３．６ｇ、２３．mモル）を溶解し、ジ
メトキシプロパン（５．８ml、４７mモル）と硫酸
（０．８ml）で処理する。室温で１日撹拌する。真空で
溶媒を蒸発させ、塩化メチレン（７５ml）で希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム（３５ml）で洗浄する。水層を塩
化メチレン（３０ml）で抽出し、塩水で一緒にした有機
層のものを洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。真空で溶媒
を蒸発させ、シリカゲルのつめものを通過させ、５−
（カルボメトキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−
シクロペンタ［ｃ］フランを得る。
【０１４２】テトラヒドロフラン（３０ml）中にジイソ
プロイルアミン（３．５ml、２５mモル）を溶解する。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、１４
ml、２２．４mモル）を加える。１５分間撹拌し、−７
８℃に冷却する。滴下により５−（カルボメトキシ）−
２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フ
ラン（３．３２ｇ、２０mモル）を加え、３０分間撹拌
する。ｔ−ブチルブロモアセテ−ト（４．０ml、２５m
モル）を加え、徐々に室温に一夜かけて温める。溶液を
塩化アンモニウム溶液（１０ml）で停止させ、そして水
（２５ml）とエチルエ−テル（５０ml）の間に分配す
る。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒
を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
５−（カルボメトキシ）−５−（カルボ−ｔ−ブチルオ
キシメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロ
ペンタ［ｃ］フランを得る。
【０１４３】エタノ−ル（９５％、６０ml）と水（３０
ml）中に５−（カルボメトキシ）−５−（カルボ−ｔ−
ブチルオキシメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロ
−シクロペンタ［ｃ］フラン（２．６ｇ、９．１７mモ
ル）を溶解する。水酸化カリウム（２．９４ｇ、５２m
モル）で処理する。室温で３時間撹拌する。水（７５m
l）を加え、エチルエ−テル（２×５０ml）で抽出す
る。一緒にしたエ−テル層を水（７５ml）で抽出し、一
緒にした水層を１Ｍ酒石酸水溶液で酸性にする（ｐＨ２
〜３）。酢酸エチル（２×１２５ml）で抽出し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。残留物を塩
化メチレン中に取りだし、瀘過して５−（カルボキシ）
−５−（カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−２，４，
５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フランを得
る。
【０１４４】テトラヒドロフラン（５ml）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）
−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（２０８mg、０．４５４mモル）及びＥＤＣ
（１３０mg、０．６８mモル）を溶解する。 ５−（カル
ボキシ）−５−（カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−
２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フ
ラン（１２１mg、０．４５４mモル）で処理する。室温
で２０分間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させる。残留物を
酢酸エチル（５０ml）に溶解し、５％硫酸（１５ml）、
次に飽和炭酸水素ナトリウム（１５ml）で洗浄する。Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲ
ルクロマトグラフィで精製し、［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−カルボ−ｔ−ブ
チルオキシメチル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シ
クロペンタ［ｃ］フラン）−５−アミド］−３，４，
６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ
−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得
る。
【０１４５】塩化メチレン（３ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−カルボ
−ｔ−ブチルオキシメチル−２，４，５，６−テトラヒ
ドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン）−５−アミド］−
３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキ
ソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（１１５mg、０．１６３mモル）を溶解し、アニソ
−ル（０．１９ml、１．７mモル）で処理する。氷−メ
タノ−ル浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸（０．８ml、
１０mモル）を加え、２．５時間０℃で撹拌する。酢酸
エチル（２５ml）と塩水（１５ml）の間に分配する。有
機層を分離し、塩水（１５ml）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマト
グラフィで精製し、表題化合物を得る。
【０１４６】実施例１０ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−カルボキシメチ
ル−４，５，６−トリヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオ
フェン）−５−アミド］−３，４，６，７，８，１２ｂ
−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チア
ジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸の製造 無水テトラヒドロフラン（３０ml）中に３，４−（ジカ
ルボエトキシ）チオフェン（２．２８ｇ、１０mモル）
を溶解して−２０℃に冷却する。水素化ホウ素リチウム
（２Ｍ溶液、７ml）で処理し、窒素雰囲気下で数日間撹
拌する。注意深く水を加え、酢酸エチルと５％塩酸の間
に分配する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロ
マトグラフィで精製し、３，４−（ジヒドロキシメチ
ル）チオフェンを得る。
【０１４７】２，４，６−コリジン（１２．４ｇ）中に
３，４−（ジヒドロキシメチル）チオフェン（１３．４
ｇ、０．０９３mモル）を溶解し、ジメチルホルムアミ
ド（８０ml）中の臭素化リチウム（７．９ｇ、９１mモ
ル）の溶液を加える。−５０℃に冷却し、窒素雰囲気下
におく。塩化メタンスルホニル（１１．８ｇ）を０℃以
下の温度に保たれる速度で加える。０℃で２時間撹拌
し、氷水上に注ぐ。エチルエ−テルで抽出し、ＭｇＳＯ
4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマ
トグラフィで精製し、３，４−（ジブロモメチル）チオ
フェンを得る。
【０１４８】テトラヒドロフラン（８００ml）中にジエ
チルマロメ−ト（１５．２ml、０．１００モル）を溶解
する。氷浴中において冷却し、水素化ナトリム（３．０
ｇ、０．１０モル）（鉱油中８０％）で処理する。溶液
が達成されるまで撹拌し、３，４−（ジブロモメチル）
チオフェン（２５．４ｇ、０．１００モル）を加える。
３０分間撹拌し、次に追加の水素化ナトリウム（３．０
ｇ、０．１０モル）を加える。室温で２０分間撹拌し、
フィルタ−助剤を通して瀘過し、真空で溶媒を蒸発さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、５，５−
（ジカルボエトキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ
−シクロペンタ［ｃ］チオフェンを得る。
【０１４９】ジメチルスルホキシド（１４０ml）中に
５，５−（ジカルボエトキシ）−２，４，５，６−テト
ラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン（１６．２
ｇ、６０．６mモル）を溶解する。水（１４ml）及び塩
化リチウム（７．０ｇ、０．１６モル）を加える。還流
で４時間加熱し、冷却して水（１５０ml）と塩化メチレ
ン（２×１５０ml）の間に分配する。有機層を水（１５
０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲルのつ
めものを通過させて５−（カルボエトキシ）−２，４，
５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン
を得る。
【０１５０】エタノ−ル（９５％、１５０ml）と水（７
５ml）中に５−（カルボエトキシ）−２，４，５，６−
テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン（６．６
８ｇ、３４．１mモル）を溶解する。水酸化カリウム
（９．５ｇ、０．１７モル）を加え、室温で１時間撹拌
する。水（１５０ml）とエチルエ−テル（２×１５０m
l）の間に分配する。水層を塩酸でｐＨ１に酸性にす
る。塩化メチレン（２×１５０ml）で抽出し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、５−（カルボキ
シ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］チオフェンを得る。
【０１５１】メタノ−ル（６０ml）中に５−（カルボキ
シ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］チオフェン（３．９５ｇ、２３．５mモル）を溶
解して、ジメトキシプロパン（５．８ml、４７mモル）
及び硫酸（０．８ml）で処理する。室温で６日間撹拌す
る。真空で溶媒を蒸発させ、塩化メチレン（７５ml）で
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３５ml）で洗浄す
る。水層を塩化メチレン（３０ml）で抽出し、一緒にし
た有機層のものを塩水（３０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルのつめ
ものをとおして５−（カルボメトキシ）−２，４，５，
６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェンを得
る。
【０１５２】テトラヒドロフラン（３０ml）中にジイソ
プロピルアミン（３．５ml、２５mモル）を溶解する。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、１４
ml、２２．４mモル）を加える。１５分間撹拌し、−７
８℃に冷却する。滴下により、５−（カルボメトキシ）
−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］
チオフェン（３．６４ｇ、２０mモル）を加え、３０分
撹拌する。ｔ−ブロモアセテ−ト（４．０ml、２５mモ
ル）を加え、徐々に一夜かけて室温に温める。溶液を塩
化アンモニウム溶液（１０ml）で停止させ、水（２５m
l）とエチルエ−テル（５０ml）の間に分配する。有機
層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、５−（カ
ルボメトキシ）−５−（カルボ−ｔ−ブチルオキシメチ
ル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］チオフェンを得る。
【０１５３】エタノ−ル（９５％、６０ml）と水（３０
ml）中に５−（カルボメトキシ）−５−（カルボ−ｔ−
ブチルオキシメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロ
−シクロペンタ［ｃ］チオフェン（２．７ｇ、９．１７
mモル）を溶解する。水酸化カリウム（２．９４ｇ、５
２mモル）で処理する。室温で３時間撹拌する。水（７
５ml）を加え、エチルエ−テル（２×５０ml）で抽出す
る。一緒にしたエ−テル層を水（７５ml）で抽出し、一
緒にした水層を１Ｍ酒石酸水溶液で酸性にする（ｐＨ２
〜３）。酢酸エチル（２×１２５ml）で抽出し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。残留物を塩
化メチレン中に取りだし、瀘過して５−（カルボキシ）
−５−（カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−２，４，
５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン
を得る。
【０１５４】テトラヒドロフラン（５ml）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）
−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ−［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（２０８mg、０．４５４mモル）及びＥＤＣ
（１３０ｍｇ、０．６８ml）を溶解する。５−（カルボ
キシ）−５−（カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−
２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チ
オフェン（１２８mg、０．４５４mモル）で処理する。
室温で２０時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させる。残留
物を酢酸エチル（５０ml）中に溶解し、５％硫酸（１５
ml）で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム（１５ml）
で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−
（カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−２，４，５，６
−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）−５
−アミド］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド
ロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ−［３，
４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルを得る。
【０１５５】塩化メチレン（３ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−（カル
ボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−２，４，５，６−テト
ラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）−５−アミ
ド］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ−［３，４−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（１１８mg、０．１６３mモル）を溶解
し、アニソ−ル（０．１９ml、１．７mモル）で処理す
る。氷−メタノ−ル浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸
（０．８ml、１０mモル）を加え、２．５時間０℃で撹
拌する。酢酸エチル（２５ml）と塩水（１５ml）の間で
分配する。有機層を分離し、塩水（１５ml）で洗浄す
る。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリ
カゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得る。
【０１５６】実施例１１ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（５−カルボキシメチ
ル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−３，４，６，７，
８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，
４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸
【０１５７】反応経路Ｅ、段階ａ：Ｎ−［２−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
（Ｓ）−３−［（トリフルオロアセチル−２−プロペニ
ル）アミノ］−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステ
ル メタノ−ル（５００ml）中にＮα−（カルボベンジロキ
シ）−β−（アミノ）−Ｌ−アラニン（４７．６ｇ、
０．２モル）を溶解し、濃硫酸（０．５ml）で処理す
る。６０℃で１６時間加熱し、冷却し、溶媒を真空で５
０％に減少させる。エチルエ−テル（５００ml）で希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次に塩水で洗浄
する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、Ｎ
α−（カルボベンジロキシ）−β−（アミノ）−Ｌ−ア
ラニンメチルエステルを得る。
【０１５８】塩化メチレン／シクロヘキサン（１：１、
６００ml）中にＮα−（カルボベンジロキシ）−β−
（アミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル（１５．９
ｇ、６３mモル）を溶解する。アリルトリクロロアセト
イミデ−ト（２６ｇ、１２８mモル）とトリフルオロメ
タンスルホン酸（５ml、５６．６mモル）を加える。室
温で窒素雰囲気下で５時間撹拌し、塩化メチレンで希釈
する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲ
ルクロマトグラフィで精製し、Ｎα−（カルボベンジロ
キシ）−β−（アリルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエ
ステルを得る。
【０１５９】無水テトラヒドロフラン（１５ml）中にＮ
α−（カルボベンジロキシ）−β−（アリルアミノ）−
Ｌ−アラニンメチルエステル（６６３mg、２．２７mモ
ル）を溶解する。ピリジン（１８３μl、２．２７mモ
ル）、続いて無水トリフルオロ酢酸（３２１μl、２．
２７mモル）で処理し、室温で一夜撹拌する。エチルエ
−テルと水の間に分配する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ
4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマ
トグラフィで精製し、Ｎα−（カルボベンジロキシ）−
β−（トリフルオロアセチルアリルアミノ）−Ｌ−アラ
ニンメチルエステルを得る。
【０１６０】フラスコ中に三臭化ホウ素（２１５mg、
０．８６mモル）を入れ、０℃に冷却する。注意深くト
リフルオロ酢酸（５ml）を撹拌しながら加える。溶媒を
蒸発させ、ボロントリス（トリフルオロアセテ−ト）を
得る。
【０１６１】トリフルオロ酢酸（１０ml）中にボロント
リス（トリフルオロアセテ−ト）（０．３ｇ、０．８６
mモル）を溶解し、Ｎα−（カルボベンジロキシ）−β
−（トリフルオロアセチルアリルアミノ）−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル（１０５ｍｇ、０．２７mモル）を加
える。アルゴン雰囲気下で１時間撹拌し、次に真空で溶
媒を室温で蒸発させる。メタノ−ルを加え、繰返し蒸発
させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、β−
（トリフルオロアセチルアリルアミノ）−Ｌ−アラニン
メチルエステル塩酸塩を得る。
【０１６２】テトラヒドロフラン（３００ml）中にβ−
（トリフルオロアセチルアリルアミノ）−Ｌ−アラニン
メチルエステル塩酸塩（１０４．８ｇ、０．３６mモ
ル）を溶解し、次に０℃に冷却し、４−メチルモルホリ
ン（８８ml、０．８モル）を加える。滴下によりテトラ
ヒドロフラン（２００ml）中のＮ−フタロイル−（Ｓ）
−フェニルペニルアラニン酸塩化物（１０８．７ｇ、
０．３６モル）の溶液を加える。室温に温め、３時間撹
拌する。瀘過して真空で瀘液を濃縮する。残留物を酢酸
エチル中に溶解し、有機層を分離する。水で洗浄し、次
に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥す
る。真空で溶媒を蒸発させ、油を与える。シリカゲルク
ロマトグラフィで精製し、表題化合物を得る。
【０１６３】反応経路Ｅ、段階ｂ：［Ｓ−（Ｒ*，
Ｒ*）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−４−トリフルオロアセチル−１，４−アザジン−３−
カルボン酸，メチルエステル 塩化メチレン／メタノ−ル（１０：１、２２０ml）中に
Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−（Ｓ）−［（トリフルオロアセチル
−２−プロペニル）アミノ］−２−アミノ−プロピオン
酸メチルエステル（１５．８ｇ、２９．８mモル）を溶
解する。−７８℃に冷却し、オゾン／酸素の混合物をお
よそ１０分間青色が続くまで通じる。窒素を１０分間−
７８℃で通じて過剰のオゾンを除去する。メチルスルフ
ィド（６０ml、０．８２モル）で処理し、室温に温め
る。室温で２．５時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させ、
残留物を酢酸エチル（２００ml）中に溶解する。水と飽
和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空
で溶媒を蒸発させ、中間体Ｎ−［２−（１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］Ｎ−２−オ
キソエチルメチルエステルを得る。
【０１６４】塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（１０：
１、３３０ml）中にＮ−［２−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−３−
［（トリフルオロアセチル−２−オキソエチル）アミ
ノ］−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステル（１
５．９ｇ、２９．８mモル）を溶解する。室温で２．５
時間撹拌し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロ
マトグラフィで精製し、表題化合物を得る。
【０１６５】反応経路Ｅ、段階ｃ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−４−トリフルオロアセチル−［１，
４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸，ジフェニルメチルエステル 塩化メチレン（５ml）中に［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ−
［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−
イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４−トリフル
オロアセチル−１，４−アザジン−３−カルボン酸メチ
ルエステル（３．０４ｇ、５．９mモル）を溶解し、滴
下により、予め調製しておいたトリフルオロメタンスル
ホン酸（４．０ml、４５mモル）と無水トリフルオロ酢
酸（１．０ml、７．１mモル）の溶液を加える。窒素雰
囲気におき、室温で１２３時間撹拌する。氷（２００
ｇ）と酢酸エチル（２００ml）を含有する分液ロ−トに
注ぐ。有機層を分離し、水（３×２００ml）と飽和塩化
ナトリウム水溶液（１００ml）で洗浄する。有機層を１
０重量％炭酸水素カリウム（４×４０ml）と水（４０m
l）で抽出する。一緒にした塩基性水層を酢酸エチル
（１００ml）と重ね、氷浴中で冷却する。滴下により６
Ｎ塩酸を加え、ｐＨを１に調節する一方、温度を５〜１
０℃に保つ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×
２００ml）で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発し、高真空化で
５６℃で２４時間残留物を乾燥し、中間体［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２
−イル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド
ロ−６−オキソ−１Ｈ−４−トリフルオロアセチル−
［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸を得る。
【０１６６】塩化メチレン（１２ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２
−イル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド
ロ−６−オキソ−１Ｈ−４−トリフルオロアセチル−
［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸（６１６ｍｇ、１．２３mモル）
を溶解し、ジフェニルジアゾメタン（３６０ｍｇ、１．
８６mモル）で処理する。５．５時間撹拌し、真空で溶
媒を蒸発する。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
表題化合物を得る。
【０１６７】反応経路Ｅ、段階ｅ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−（アミノ）−３，４，
６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ
−［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸，ジフェニルメチルエステル メタノ−ル（５ml）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−４−トリフルオロアセチル−［１，
４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（３４５ｍ
ｇ、０．５１７mモル）を溶解し、ヒドラジンモノハイ
ドレ−ト（メタノ−ル１Ｍ溶液、１．１ml、１．１mモ
ル）で処理する。室温で４４時間撹拌し、真空で溶媒を
蒸発し、残留物を塩化メチレン（１０ml）中にスラリ−
にする。瀘過して真空で溶媒を蒸発し、表題化合物を得
る。
【０１６８】反応経路Ａ：［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（５−カルボキシメチ
ル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−３，４，６，７，
８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，
４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸 ５０／５０ジオキサン水（２５ml）中に３，４−（ジカ
ルボエトキシ）ピロ−ル（１．０６ｇ、５mモル）を溶
解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に緩衝する。滴
下により１０℃でジ−ｔ−ブチルジカルボネ−ト（１．
２ｇ、５．５mモル）のエ−テル溶液を加える。室温に
温めｐＨ１０を保持するために、時々緩衝する。クエン
酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でｐＨ５に酸性にし、エ
チルエ−テル（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、
真空で溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィで精製し、Ｎ−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）
−３，４−（ジカルボエトキシ）ピロ−ルを得る。
【０１６９】無水テトラヒドロフラン（３０ml）中にＮ
−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−３，４−（ジカルボ
エトキシ）ピロ−ル（３．１１ｇ、１０mモル）を溶解
し、−２０℃に冷却する。水素化ホウ素リチウム（２Ｎ
溶液、７ml）で処理し、窒素雰囲気下に数日間撹拌す
る。注意深く水を加え、酢酸エチルと５％塩酸の間に分
配する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマト
グラフィで精製し、Ｎ−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）
−３，４−（ジヒドロキシメチル）ピロ−ルを得る。
【０１７０】テトラヒドロフラン（６０ml）中にＮ−ブ
ロモコハク酸イミド（１．７８ｇ、０．０１モル）を溶
解し、テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフェン
（２．６２ｇ、０．０１モル）の溶液を加える。テトラ
ヒドロフラン（２５ml）中のＮ−（カルボ−ｔ−ブチル
オキシ）−３，４−（ジヒドロキシメチル）ピロ−ル
（１．１４ｇ、５mモル）の溶液を加え、固体の殆どが
溶液に移るまで撹拌する。真空で溶媒を蒸発させ、残留
物を水とエチルエ−テルの間に分配する。有機層を分離
し、水で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を
蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、Ｎ
−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−３，４−（ジブロモ
メチル）ピロ−ルを得る。
【０１７１】テトラヒドロフラン（８００ml）中にジエ
チルマロメ−ト（１５．２ml、０．１００モル）を溶解
する。氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（３．０ｇ、
０．１０モル、鉱油中８０％）で処理する。溶液が達成
されるまで撹拌し、そしてＮ−（カルボ−ｔ−ブチルオ
キシ）−３，４−（ジブロモメチル）ピロ−ル（３５．
３ｇ、０．１００モル）を加える。３０分間撹拌し、次
に追加の水素化ナトリウム（３．０ｇ、０．１０モル）
を加える。室温で２０時間撹拌し、瀘過助剤を通して瀘
過し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグ
ラフィで精製し、５，５−（ジカルボエトキシ）−２−
（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−２，４，５，６−テト
ラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ルを得る。
【０１７２】ジメチルスルホキシド（１４０ml）中に
５，５−（ジカルボエトキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブ
チルオキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロ
ペンタ［ｃ］ピロ−ル（２１．３ｇ、６０．６mモル）
を溶解する。水（１４ml）と塩化リチウム（７．０ｇ、
０．１６モル）を加える。還流で４時間加熱し、冷却
し、水（１５０ml）と塩化メチレン（２×１５０ml）の
間に分配する。有機層を水（１５０ml）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、シリカゲルのつめものを通して５−
（カルボエトキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキ
シ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］ピロ−ルを得る。
【０１７３】エタノ−ル（９５％、１５０ml）及び水
（７５ml）中に５−（カルボエトキシ）−２−（カルボ
−ｔ−ブチルオキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ
−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル（９．５ｇ、３４．１m
モル）を溶解する。水酸化カリウム（９．５ｇ、０．１
７モル）を加え、室温で１時間撹拌する。水（１５０m
l）とエチルエ−テル（２×１５０ml）の間に分配す
る。水層を塩酸でｐＨ１に酸性にする。塩化メチレン
（２×１５０ml）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空
で溶媒を蒸発させ、５−（カルボキシ）−２−（カルボ
−ｔ−ブチルオキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ
−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ルを得る。
【０１７４】メタノ−ル（６０ml）中に５−（カルボキ
シ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−２，４，
５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル
（５．９ｇ、２３．５mモル）を溶解し、ジメトキシプ
ロパン（５．８ml、４７mモル）と硫酸（０．８ml）で
処理する。室温で１日間撹拌する。真空で溶媒を蒸発さ
せ、塩化メチレン（７５ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム（３５ml）で洗浄する。水層を塩化メチレン
（３０ml）で抽出し、一緒にした有機層を塩水（３０m
l）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。真空で溶媒を蒸
発させ、シリカゲルのつめものを通し、５−（カルボメ
トキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−２，
４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−
ルを得る。
【０１７５】テトラヒドロフラン（３０ml）中にジイソ
プロピルアミン（３．５ml、２５mモル）を溶解する。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、１４
ml、２２．４mモル）を加える。１５分間撹拌し、−７
８℃に冷却する。滴下により５−（カルボメトキシ）−
２−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−２，４，５，６−
テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル（５．３
ｇ、２０mモル）を加え、３０分間撹拌する。ｔ−ブチ
ルブロモアセテ−ト（４．０ml、２５mモル）を加え、
徐々に一夜かけて室温に温める。溶液を塩化アンモニム
溶液（１０ml）で停止させ、水（２５ml）とエチルエ−
テル（５０ml）の間に分配する。有機層を分離し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲル
クロマトグラフィで精製し、５−（カルボメトキシ）−
５−（カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−２−（カル
ボ−ｔ−ブチルオキシ）−２，４，５，６−テトラヒド
ロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ルを得る。
【０１７６】エタノ−ル（９５％、６０ml）と水（３０
ml）中に５−（カルボメトキシ）−５−（カルボ−ｔ−
ブチルオキシメチル）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキ
シ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］ピロ−ル（２．９２ｇ、９．１７mモル）を溶解
する。水酸化カリウム（２．９４ｇ、５２mモル）で処
理する。室温で３時間撹拌する。水（７５ml）を加え、
エチルエ−テル（２×５０ml）で抽出する。一緒にした
エ−テル層を水（７５ml）で抽出し、一緒にした水層を
１Ｍ酒石酸水溶液で酸性にする（ｐＨ２〜３）。酢酸エ
チル（２×１２５ml）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
真空で溶媒を蒸発させる。残留物を塩化メチレン中に取
りだし、瀘過して５−（カルボキシ）−５−（カルボ−
ｔ−ブチルオキシメチル）−２−（カルボ−ｔ−ブチル
オキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペン
タ［ｃ］ピロ−ルを得る。
【０１７７】テトラヒドロフラン（５ml）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）
−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（２００mg、０．４５４mモル）及びＥＤＣ
（１３０mg、０．６８mモル）を溶解する。５−（カル
ボキシ）−５−（カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−
２−（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−２，４，５，６−
テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル（１６６m
g、０．４５４mモル）で処理する。室温で２０時間撹拌
し、真空で溶媒を蒸発させる。残留物を塩化メチレン
（５０ml）中に溶解し、５％硫酸（１５ml）で洗浄し、
次に飽和炭酸水素ナトリウム（１５ml）で洗浄する。Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲ
ルクロマトグラフィで精製し、［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−（カルボ−ｔ−
ブチルオキシメチル）−２−（カルボ−ｔ−ブチルオキ
シ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−３，４，６，７，
８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，
４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。
【０１７８】塩化メチレン（３ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（５−（カル
ボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−２−（カルボ−ｔ−ブ
チルオキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロ
ペンタ［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−３，４，６，
７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−
［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１２
８ｍｇ、０．１６３mモル）を溶解し、アニソ−ル
（０．１９ml、１．７mモル）で処理する。氷−メタノ
−ル浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸（０．８ml、１０
mモル）を加え、２．５時間０℃で撹拌する。酢酸エチ
ル（２５ml）と塩水（１５ml）の間に分配する。有機層
を分離し、塩水（１５ml）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラ
フィで精製し、表題化合物を得る。
【０１７９】実施例１２ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（５−カルボキシメチ
ル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−３，４，６，７，
８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，
４］−Ｎ4−トリフルオロアセチル−アザジノ［３，４
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸の製造 無水テトラヒドロフラン（１５ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（５−（カル
ボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−２−（カルボ−ｔ−ブ
チルオキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロ
ペンタ［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−３，４，６，
７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−
［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１．
７９ｇ、２．２７mモル）を溶解する。ピリジン（１８
３μl、２．２７mモル）で処理し、続いて無水トリフル
オロ酢酸（３２１μl、２．２７mモル）で処理し、室温
で一夜撹拌する。酢酸エチルと水の間に分配する。有機
層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（５−
（カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−２−（カルボ−
ｔ−ブチルオキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−
シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−３，
４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−
１Ｈ−［１，４］−Ｎ4−トリフルオロアセチル−アザ
ジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステルを得る。
【０１８０】塩化メチレン（３ml）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*）、１２ｂβ］］−７−［（５−（カル
ボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−２−（カルボ−ｔ−ブ
チルオキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロ
ペンタ［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−３，４，６，
７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−
［１，４］−Ｎ4−トリフルオロアセチル−アザジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（１４１mg、０．１６３mモ
ル）を溶解し、アニソ−ル（０．１９ml、１．７mモ
ル）で処理する。氷−メタノ−ル浴中で冷却し、トリフ
ルオロ酢酸（０．８ml、１０mモル）を加え、２．５時
間０℃で撹拌する。酢酸エチル（２５ml）と塩水（１５
ml）の間で分配する。有機層を分離し、塩水（１５ml）
で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物
を得る。
【０１８１】実施例１３ ［６α（Ｒ*）、１１ｂ
β］］−６−［（Ｓ）−（５−カルボキシメチル−２，
４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−
ル）−５−アミド］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ
−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸、メチル
エステル
【０１８２】反応経路Ｇ、段階ａ：Ｎ−（フェニルメチ
レン）−２−（３−ブテニル）グリシンメチルエステル テトラヒドロフラン（２５０ml）中にジイソプロピルア
ミン（１５．４ml、１１０mモル）を溶解し、窒素雰囲
気下におき、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中の２．７Ｍ溶液、３９ml、１０５mモル）
を加える。３０分間撹拌し、滴下によりテトラヒドロフ
ラン（２５ml）中のＮ−（フェニルメチレン）グリシン
メチルエステル（１７．７ｇ、１００mモル）の溶液を
加える。１５分間撹拌し、４−ブロモブテン（１３．５
ｇ、１００mモル）を加え、ゆっくりと室温に温める。
ヘキサメチルホスホルアミド（２０ml、１００mモル）
を加え、窒素雰囲気下で３時間撹拌する。水中に注ぎ、
エチルエ−テル中に抽出し、塩水で数回洗浄する。Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、琥珀色の油
（２５ｇ）として表題化合物を得る。
【０１８３】反応経路Ｇ、段階ｂ：２−（３−ブテニ
ル）グリシンメチルエステル エチルエ−テル（４００ml）中にＮ−（フェニルメチレ
ン）−２−（３−ブテニル）グリシンメチルエステル
（２５ｇ）を溶解し、１Ｎ塩酸（１５０ml）と水（１５
０ml）とともに撹拌する。アルゴン雰囲気下におき、２
時間撹拌する。水層を分離し、ｐＨ９に調節し、クロロ
ホルム中に抽出し、乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、明
るい油として表題化合物を得る（４．５ｇ）。
【０１８４】反応経路Ｇ、段階ｃ：（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル］−２−（３−ブテニル）グクリシン、メチルエス
テル 塩化メチレン（３０ml）中にＮ−フタロイル−（Ｓ）−
フェニルアラニン（２）（６．０ｇ、２０mモル）及び
ＥＥＤＱ（６．０ｇ、２４mモル）を溶解する。２−
（３−ブテニル）グリシンメチルエステル（３．０ｇ、
２１mモル）を加え、１８時間撹拌する。塩化メチレン
中に注ぎ、１０％塩酸（２×１００ml）で洗浄し、次に
飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄する。乾燥し、真空で溶
媒を蒸発させ、８．３ｇの黄色の油を得る。シリカゲル
クロマトグラフィ（２５％、酢酸エチル／ヘキサン）で
精製し、表題化合物のジアステレオマ−混合物をフォ−
ム（５．２ｇ）として得る。
【０１８５】反応経路Ｇ、段階ｄ：（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）］−（Ｓ）−フェニルアラニル］
−２−（３−オキソプロピル）グリシン、メチルエステ
ル 塩化メチレン（１００ml）及び無水メタノ−ル（１０m
l）中に（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１
−オキソ−３−フェニルプロピル］−２−（３−ブテニ
ル）−グリシンメチルエステル（４．２ｇ、１０mモ
ル）のジアステレオマ−混合物を溶解する。−７８℃に
冷却し、青色までオゾンで処理する。酸素で脱気し、メ
チルスルフィド（１０ml）とピリジン（０．５ml）を加
える。ゆっくりと室温に温め１８時間撹拌する。１０％
塩酸で洗浄し、次に塩水で洗浄する。乾燥し、真空で溶
媒を蒸発させ、表題化合物のジアステレオマ−混合物を
油（４．５ｇ）として得る。
【０１８６】反応経路Ｆ、段階ｃ：（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル−１，２，３−トリヒドロ−２（Ｓ）−ピロ−ルカ
ルボン酸、メチルエステルと（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−
ル−２−イル）］−１−オキソ−３−フェニルプロピル
−１，２，３−トリヒドロ−２（Ｒ）−ピロ−ルカルボ
ン酸メチルエステル １，１，１−トリクロロエタン（１５０ml）中に（Ｓ）
−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）］−（Ｓ）−フェニ
ルアラニル］−２−（３−オキソプロピル）グリシンメ
チルエステル（４．５ｇ）のジアステロ−マ混合物を溶
解し、トリフルオロ酢酸（０．５ml）で処理する。還流
で１８時間加熱し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマ
トグラフィ（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、
２（Ｓ）−表題化合物（７００ｍｇ）と２（Ｒ）−表題
化合物（６００ｍｇ）を得る。
【０１８７】反応経路Ｆ、段階ｄ：［６α（Ｒ*）、１
１ｂβ］］−６−［（Ｓ）−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）］−
１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−
オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−
３（Ｓ）−カルボン酸，メチルエステル 無水塩化メチレン（１０ml）中に（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）］−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル−１，２，３−トリヒドロ−２（Ｓ）−ピロ−ル
カルボン酸メチルエステル（３３８ｍｇ、０．８３６m
モル）を溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（５m
l）に加える。３．５時間撹拌し、氷浴中で冷却し、注
意深く水（２５ml）を加える。酢酸エチル（７５ml）で
抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ml）で洗浄す
る。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シ
リカゲルクロマトグラフィ（１：１酢酸エチル／ヘキサ
ン〜２：１酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合
物を白色のフォ−ム（３１４ｍｇ、９３％）として得
る。
【０１８８】反応経路Ｆ、段階ｅ： ［６α（Ｒ*）、
１１ｂβ］］−６−［（Ｓ）−アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロ
ロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カ
ルボン酸，メチルエステル メタノ−ル（３ml）中に［６α（Ｒ*）、１１ｂβ］］
−６−［（Ｓ）−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）］−１，２，
３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−
ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）
−カルボン酸メチルエステル（２４４ｍｇ、０．６０３
mモル）を溶解し、ヒドラジンモノハイドレ−ト（メタ
ノ−ル中１Ｍ溶液０．７０ml）で処理し、室温で２４時
間撹拌する。追加のヒドラジンモノハイドレ−ト（メタ
ノ−ル中１Ｍ溶液０．３ml）を加え、４８時間撹拌す
る。フィルタ−助剤を通して瀘過し真空で溶媒を蒸発さ
せ、塩化メチレンを加える。ゆっくりとフィルタ−助剤
とＭｇＳＯ4の混合物を通過させて瀘過し、次に真空で
溶媒を蒸発させ、表題化合物を黄色の油（１８１ｍｇ）
として得る。
【０１８９】反応経路Ａ： ［６α（Ｒ*）、１１ｂ
β］−６−［（Ｓ）−（５−カルボキシメチル−２，
４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−
ル）−５−アミド］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ
−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエ
ステル 塩化メチレン（６ml）中に５−（カルボキシ）−２−
（カルボ−ｔ−ブチルオキシ）−５−（カルボ−ｔ−ブ
チルオキシメチル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−
シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル（３０８mg、０．８４５m
モル）を溶解し、氷−メタノ−ル浴中に冷却し、塩化オ
キザリル（０．９４ml、１１mモル）で処理する。１．
５時間撹拌し、真空で溶媒を０〜５℃で蒸発させる。残
留物を塩化メチレン（３ml）で希釈し、塩化メチレン
（６ml）中の［６α（Ｒ*）、１１ｂβ］−６−
［（Ｓ）−アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ
−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエ
ステル（１５５ｍｇ、０．５６５mモル）の溶液を加え
る。ピリジン（６８μl、０．８５mモル）を加え、２時
間撹拌する。酢酸エチル（６０ml）で希釈し、１Ｎ塩酸
（３０ml）で洗浄する。そして飽和炭酸水素ナトリウム
（２×３０ml）で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空
で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製
し、［６α（Ｒ*）、１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（５
−カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル）−２−（カルボ−
ｔ−ブチルオキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−
シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−１，
２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキ
ソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３
（Ｓ）−カルボン酸メチルエステルを得る。
【０１９０】塩化メチレン（３ml）中に［６α
（Ｒ*）、１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（５−カルボ−
ｔ−ブチルオキシメチル）−２−（カルボ−ｔ−ブチル
オキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペン
タ［ｃ］ピロ−ル）−５−アミド］−１，２，３，５，
６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カル
ボン酸メチルエステル（１０１ｍｇ、０．１６３mモ
ル）を溶解し、アニソ−ル（０．１９ml、１．７mモ
ル）で処理する。氷−メタノ−ル浴中で冷却し、トリフ
ルオロ酢酸（０．８ml、１０mモル）を加え、２．５時
間０℃で撹拌する。酢酸エチル（２５ml）と塩水（１５
ml）の間に分配する。有機層を分離し、塩水（１５ml）
で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物
を得る。
【０１９１】実施例１４ ［６α（Ｒ*）、１１ｂ
β］］−６−［（Ｓ）−（５−カルボキシメチル−２，
４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−
ル）−５−アミド］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ
−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸 メタノ−ル（１．５ml）中に［６α（Ｒ*）、１１ｂ
β］−６−［（Ｓ）−（５−カルボキシメチル）−２，
４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロ−
ル）−５−アミド］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ
−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエ
ステル（４６ｍｇ、０．０９８mモル）を０℃で溶解
し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．６ml、０．６mモ
ル）を０℃で加える。テトラヒドロフランを加えて溶液
（４ml）を得て、１７時間室温で撹拌し、氷浴中で冷却
し、１Ｎ塩酸（１ml）を加える。塩化メチレン（３０m
l）と水（１５ml）の間に分配し、有機層を分離する。
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲ
ルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得る。
【０１９２】更に一つの態様で、本発明は必要な患者で
エンケファリナーゼを阻害する方法を提供しており、こ
の方法は式(Ｉ)化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量
を上記の患者に投与することを含めてなる。
【０１９３】本明細書で使用される「患者」という用語
は、ハツカネズミ、ラット、及びヒトを含めた温血動物
又は哺乳類をさす。患者は、急性又は慢性の痛みがある
時に、エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要
としているか、エンドルフィン又はエンケファリンで媒
介される鎮痛効果を必要としている。更に、患者が体
液、電解質、血圧、眼内圧、リ−ニン、又はアルドステ
ロン恒常性の異常を特徴とする病状、例えばこれらに限
定はされないが、高血圧、腎臓病、高アルドステロン血
症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心不全にかかって
いる時には、エンケファリナ−ゼを阻害する処置を必要
としている。これらの場合に、患者はＡＮＰで媒介され
る利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、血中アルドス
テロン低下等の効果を必要としている。エンケファリナ
ーゼの阻害は、エンドルフィンとエンケファリンの代謝
的分解を抑制することによって、エンドルフィン又はエ
ンケファリンで媒介される鎮痛効果を提供しよう。エン
ケファリナーゼの阻害は、ＡＮＰの代謝的分解を抑制す
ることによって、ＡＮＰで媒介される利尿、ナトリウム
排泄増加、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果
を提供しよう。更に、患者は、抑うつ効果を必要とする
時や、アヘン又はモルヒネ投与の停止に伴う禁断症状の
程度を下げる必要のある時に、エンケファリナーゼを阻
害する処置を必要としている。エンケファリナーゼ阻害
の処置を必要としている患者の確認は、当業者の能力と
知識の範囲内に十分ある。この技術の熟練した臨床医は
臨床試験、身体検査、及び病歴／家族歴を使用すること
によって、エンドルフィン又はエンケファリンで媒介さ
れる鎮痛効果を必要とする患者や、ＡＮＰで媒介される
利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、血中アルドステ
ロン低下等の効果を必要とする患者を容易に確認でき
る。
【０１９４】式(Ｉ)化合物のエンケファリナーゼ阻害有
効量は、エンケファリナーゼを阻害するのに有効な量、
従ってエンケファリン類を含めたエンドルフィン類とＡ
ＮＰのような天然の循環系の調節ペプチド類の代謝的分
解を抑制するのに有効な量である。成功を納める処置
は、患者への予防処置、例えば患者が近い将来において
急性又は慢性の痛みに苦しむことになるような手術を受
ける場合の、手術前の処置などをも包含すると理解され
るべきである。
【０１９５】式(Ｉ)化合物のエンケファリナーゼ阻害有
効量は、必要な患者でエンケファリナーゼを阻害するの
に有効な量であって、例えばエンドルフィン又はエンケ
ファリンで媒介される鎮痛効果又はＡＮＰで媒介される
利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、血中アルドステ
ロン低下等の効果をもたらす量である。
【０１９６】エンケファリナーゼ阻害に有効な投与量
は、慣用の技術を用いて、また類似の状況下に得られる
結果を観察することによって、容易に決定できる。有効
投与量を決定するには、患者の種類、その体格、年齢、
及び全般的健康；関与している特定の病気；関与の程度
や病気の程度；個々の患者の応答；投与される特定化合
物；投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；
選ばれる最適投薬計画；及び併用薬剤の使用を含めた幾
つかの因子が考慮されるが、これらに限定はされない。
【０１９７】式(Ｉ)化合物のエンケファリナーゼ阻害有
効量は、一般に１日当たり体重kg当たり約0.01ミリグラ
ム（mg/kg/日）〜約20 mg/kg/日の範囲にあろう。約0.1
mg/kg〜約10 mg/kgの一日量が好ましい。
【０１９８】更に本発明はＡＣＥの阻害を必要とする患
者に式（Ｉ）の化合物の有効ＡＣＥ阻害量を投与するこ
とからなる、そのような患者中のＡＣＥを阻害する方法
を提供する。患者が高血圧、慢性の欝血性心麻痺、高ア
ルドステロン血症、又は認識の病気にかかっているとき
は、患者はＡＣＥを抑制する処置を必要としている。Ａ
ＣＥの抑制はアンギオテンシンIIの水準を減少させ、従
ってアンギオテンシンIIによって生じる血管拡張、高血
圧及び高アルドステロン血症効果を抑制する。式（Ｉ）
の化合物のＡＣＥ阻害有効量は、例えば、必要とする患
者における降圧効果を生じるＡＣＥの阻害有効量であ
る。ＡＣＥ阻害有効量及びＡＣＥ阻害有効投与量はエン
ケファンリナ−ゼ阻害有効量及び投与量について上に記
載されたのと同じである。
【０１９９】患者の処置を行なうには、式(Ｉ)化合物類
は、経口及び非経口経路を含めて、有効量で化合物の生
物利用を可能とする任意の形式又は方式で投与できる。
例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直
腸経由などで化合物を投与できる。経口投与が一般に好
ましい。処方剤を調製する当業者は、処置すべき病状、
病気の段階、その他関連の状況に応じて、適切な投与形
式及び方式を容易に選択できる。
【０２００】式(Ｉ)化合物類は、式(Ｉ)化合物類を製薬
上受け入れられる担体又は付形剤と組み合わせることに
よってつくられる製剤組成物又は薬剤の形で投与でき、
担体や付形剤の割合と性質は選ばれた投与経路及び標準
的な製剤実施法によって決定される。
【０２０１】もう一つの態様で、本発明は一つ以上の不
活性担体と混合又はそれ以外の方法で組み合わせた式
(Ｉ)化合物を含めてなる組成物類を提供している。これ
らの組成物は、例えば検定標準として、ばら荷輸送の都
合のよい手段として、又は製剤組成物として有用であ
る。式(Ｉ)化合物の検定可能量は、当業者に周知の認め
られた標準的な検定手順及び技法によって容易に測定可
能な量である。式(Ｉ)化合物の検定可能量は、一般に組
成物の約0.001〜約75重量％の範囲にあろう。不活性担
体は、式(Ｉ)化合物を分解しないか、又はそうでない場
合に、共有結合的に反応しないような任意の材料であり
うる。適当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロマ
トグラフィ（HPLC）分析で一般に有用な水性緩衝液；ア
セトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶
媒；及び製薬上受け入れられる担体又は付形剤である。
【０２０２】更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上
受け入れられる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の
方法で組み合わせた式(Ｉ)化合物の有効量を含めてなる
製剤組成物類を提供している。
【０２０３】製剤組成物類又は薬剤は、製薬技術で周知
の方法で調製される。担体又は付形剤は、活性成分のビ
ヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は
液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術
で周知である。製剤組成物は経口又は非経口用に適合化
され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形で
患者に投与できる。
【０２０４】製剤組成物類は、例えば不活性増量剤又は
食用担体と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチン
カプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治
療投与のためには、式(Ｉ)化合物には付形剤が混入さ
れ、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸
濁液、シロップ剤、ウエハース、チューインガム等の形
で使用できる。これらの製剤は少なくとも4％の活性成
分である式(Ｉ)化合物を含有すべきであるが、特定形式
によって変わり、単位の重量の4％〜約70％であるのが
好都合である。組成物中に存在する活性成分の量は、投
与に適した単位適量形式が得られる量である。
【０２０５】錠剤、丸薬、カプセル剤、トロ−チ剤等
は、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。すなわ
ち結合剤、例えば微結晶セルロ−ス、トラガカントガム
又はゼラチン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、
例えばアルギニン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉
等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステ
ロテックス；滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び
甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリンを含有できる。また
香料、例えばペパ−ミント、サリチル酸メチル、又はオ
レンジフレ−バーが加えられる。適量単位形式がカプセ
ルであるときは、これは上の種類の物質に加えて液体担
体、例えばポリエチレングリコ−ル又は脂肪油を含有し
得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変
更するような他の種々の材料、例えば被覆剤を含有でき
る。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の
腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は活性成分のほ
か、甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色
剤及び香料を含有できる。これらの種々の組成物を製造
するのに使用される材料は、製薬上純粋なもので、使用
される量において無毒であるべきである。
【０２０６】非経口投与の目的には、式(Ｉ)化合物類は
溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくと
も0.1％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重
量の0.1〜約50％の範囲に及びうる。このような組成物
中に存在する活性成分の量は、適当な投与量が得られる
量である。
【０２０７】溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上
の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用
水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコ−
ル、グリセリン、プロピレングリコ−ル又は他の合成溶
媒；抗細菌剤、例えばベンジルアルコ−ル又はメチルパ
ラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫
酸ナトリウム；キレ−ト化剤、例えばエチレンジアミン
四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸
塩；及び毒性を調整する試薬、例えば塩化ナトリウムや
デキストロ−ス。非経口製剤は、ガラス又はプラスチッ
ク製のアンプル、使い捨て可能な注射器、又は複数投与
量バイアル中に封入できる。
【０２０８】特定のゼネリックな用途を有する構造的に
関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある種
の群及び立体配置が式(Ｉ)化合物類の最終用途にとって
好ましい。
【０２０９】Ｂ1が水素又はアルコキシである式（Ｉ）
の化合物が好ましい。Ｂ2が水素又はアルコキシである
式（Ｉ）の化合物が好ましい。Ｒ1とＲ3が水素で、ｎが
０である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２１０】式（Ｉ）の化合物は構造異性体及び立体異
性体を含めた種々の異性体形で存在しうることが勿論理
解される。さらに本発明は、それらの種々の構造及び立
体異性体配置における式（Ｉ）の化合物を、個々の異性
体及び異性体の混合物として包含することが理解され
る。
【０２１１】以下の式(Ｉ)化合物類は、本発明化合物類
の最終用途に特に好ましい：［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
*），１２ｂβ］］−７−［（２−カルボキシメチルイ
ンダン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，７，
８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸、［４Ｓ
−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−
ピバロイロキシメチルカルボキシメチルインダン）−２
−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−４−カルボン酸、［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−カルボキシメチ
ルインダン）−２−アミド］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸，ピバロイロキシメチルエステル、［４Ｓ−［４α，
７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（２−ピバロイロ
キシメチルカルボキシメチルインダン）−２−アミド］
−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ
−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸，ピバロイロキシメチルエステル。
【０２１２】以下の試験は、エンケファリナーゼ阻害剤
及びＡＣＥ阻害剤としての本発明化合物類の有用性を例
示している。
【０２１３】エンケファリナーゼはラット腎臓から部分
的に精製される。酵素はマルフロイ（Malfroy）及びシ
ュワーツ(Schwartz）の方法［J. Biol. Chem. 259巻143
65-14370頁（1984年）]に従って、トリトンＸ-100を使
用するか、又はアルメノフ（Almenoff）及びオーロウス
キ（Orlowski）の方法［Biochem. 22巻590-599頁（1983
年）]の方法に従って蛋白分解処理を用いて、微絨毛フ
ラクションから抽出される。酵素は、ファーマシアＦＰ
ＬＣ系を使用する陰イオン交換クロマトグラフィ（Mono
ＱTMカラム、ファーマシア）によって更に精製され
る。酵素活性は、フロレンティン（Florentin）ら［Ana
l.Biochem. 141巻62-69頁（1984年）］又はアルメノフ
及びオーロウスキ［J. Neurochemistry 42巻151-157頁
（1984年）］の蛍光分析法によって測定できる。酵素は
25℃の50 mM HEPES緩衝液（pH 7.4）中で、基質ダンシ
ル-D-AlaGly(p-ニトロ)PheGly（Ｋm=40μM）12μMを含
有する3.0 ml反応容量として検定される。基質（及び阻
害剤）は、DMSO中の濃厚原液から添加される（0.1 mlの
DMSO最終容量まで）。反応を開始させるために、小容量
の酵素（FPLC精製蛋白約0.1μg）を加え、蛍光計（339
nmで励起、562 nmで発光）を用いて、蛍光増加率を連続
記録する。
【０２１４】ＡＣＥの酵素活性はホルムクイスト等［An
al. Biochem. 95, 540-548(1979)]によって記載された
分光光度的な基質を用い、そしてライアン［Methods of
Enzaymatic Analysis, 第３編、H. U. ベルグマイヤ−
編、Ｖ巻、Verlag Chemie,ワインハイム、1983 20〜34
頁］によって記載された緩衝系を使用してモニタ−され
る。
【０２１５】表１に記載された酵素活性分析の結果は、
本発明化合物類がエンケファリナーゼ阻害剤並びにＡＣ
Ｅ阻害剤であることを示している。 表１エンケファリナーゼ阻害剤及びＡＣＥ阻害剤としての式(Ｉ)化合物類のＫi値 式（１）化合物 エンケファリナーゼＫi(nM) ＡＣＥＫi(nM) １０２，３５３ ＜０．２ ＜１０４ １０１，１３７ ０．４ １０２，３５３＝［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
ｂβ］］−７−［（２−カルボキシメチル−インダン）
−２−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 １０１，１３７＝［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
ｂβ］］−７−［（１−カルボキシメチル−シクロペン
タン）−１−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ (56)参考文献 特開 昭62−298591（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−282382（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 C07D 487/04 C07D 498/04 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (29)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、 Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−ＯＲ2
    であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基であ
    って、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であるか
    又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
    シ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される基の
    １〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであり、Ｙ
    が結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ1とＢ2
    が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2は該隣
    接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ3は水素又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ
    （ＣＨ3）3であり、 ｍは１〜３の整数であり、 Ｑは式 【化２】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍ'は
    １〜５の整数である〕を有する化合物。
  2. 【請求項２】 Ｑが 【化３】 である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1とＲ3が水素である請求項２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 ｍが０である請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｍが１である請求項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｍが２である請求項３に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｑが 【化４】 である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａがメチレンである請求項７に記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1とＲ3が水素である請求項８に記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 ｍが０である請求項９に記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】 式 【化５】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ3は水素又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ
    （ＣＨ3）3であり、 ｍは１〜３の整数であり、 Ｑは式 【化６】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍ'は
    １〜５の整数である〕を有する化合物のエンケファリナ
    −ゼ阻害有効量を含んでいるエンケファリナ−ゼ阻害
    剤。
  12. 【請求項１２】 エンドルフィン又はエンケファリン媒
    介の鎮痛効果を必要とする患者用である請求項１１に記
    載の阻害剤。
  13. 【請求項１３】 ＡＮＰ媒介降圧効果を必要とする患者
    用である請求項１１に記載の阻害剤。
  14. 【請求項１４】 ＡＮＰ媒介利尿効果を必要とする患者
    用の請求項１１に記載の阻害剤。
  15. 【請求項１５】 欝血性心麻痺（欝血性心不全）にかか
    った患者用の請求項１１に記載の阻害剤。
  16. 【請求項１６】 式 【化７】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ3は水素又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ
    （ＣＨ3）3であり、 ｍは１〜３の整数であり、 Ｑは式 【化８】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍ'は
    １〜５の整数である〕を有する化合物のＡＣＥ阻害有効
    量を含んでいるＡＣＥの阻害剤。
  17. 【請求項１７】 降圧効果を必要とする患者用の請求項
    １６に記載の阻害剤。
  18. 【請求項１８】 欝血性心麻痺にかかっている患者用の
    請求項１６に記載の阻害剤。
  19. 【請求項１９】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（２−カルボキシメチルインダン）−
    ２−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−
    オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］
    ベンズアゼピン−４−カルボン酸である請求項１に記載
    の化合物。
  20. 【請求項２０】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（２−カルボキシメチルインダン）−
    ２−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−
    オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］
    ベンズアゼピン−４−カルボン酸，ピバロイロキシメチ
    ルエステルである請求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（２−ピバロイロキシメチルカルボキ
    シメチルインダン）−２−アミド］−１，２，３，４，
    ６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
    ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
    酸，ピバロイロキシメチルエステルである請求項１に記
    載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（２−ピバロイロキシメチルカルボキ
    シメチルインダン）−２−アミド］−１，２，３，４，
    ６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
    ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
    である請求項１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（１−カルボキシメチルシクロペンタ
    ン）−１−アミド］−１，２，３，４，６，７，８，１
    ２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
    ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸である請求項１
    に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 式 【化９】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ3は水素であり、 Ｒ1は水素であり、 ｍは１〜３の整数であり、 Ｑは式 【化１０】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍ'は
    １〜５の整数である〕の化合物を製造する方法におい
    て、 式 【化１１】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ及びｍは上に定義のとおりであり、
    Ｒ1はｔ−ブチルである〕の化合物を酸と反応させるこ
    とからなる方法。
  25. 【請求項２５】 式 【化１２】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ3は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 Ｒ1は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 ｍは１〜３の整数であり、 Ｑは式 【化１３】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍ'は
    １〜５の整数である〕の化合物を製造する方法におい
    て、 式 【化１４】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ及びｍは上に定義のとおりであり、
    Ｒ1とＲ3は水素である〕の化合物を適当な塩基の存在下
    でピバリン酸クロロメチルと反応させることからなる方
    法。
  26. 【請求項２６】 式 【化１５】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ3は水素であり、 Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、 ｍは１〜３の整数であり、 Ｑは式 【化１６】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍ'は
    １〜５の整数である〕の化合物を製造する方法におい
    て、 式 【化１７】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ及びｍは上に定義のとおりであり、
    Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルである〕の化合物を蟻酸アンモ
    ニウムの存在下でパラジウム／炭素と反応させることか
    らなる方法。
  27. 【請求項２７】 式 【化１８】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ3は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、 ｍは１〜３の整数であり、 Ｑは式 【化１９】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍ'は
    １〜５の整数である〕の化合物を製造する方法におい
    て、 式 【化２０】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ、ｍ及びＲ1は上に定義のとおりで
    あり、Ｒ3は水素である〕の化合物を適当な塩基の存在
    下でピバリン酸クロロメチルと反応させることからなる
    方法。
  28. 【請求項２８】 式 【化２１】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ3は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 Ｒ1は水素であり、 ｍは１〜３の整数であり、 Ｑは式 【化２２】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍ'は
    １〜５の整数である〕の化合物を製造する方法におい
    て、 式 【化２３】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ、ｍ及びＲ3は上に定義のとおりで
    あり、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルである〕の化合物を塩基
    と反応させることからなる方法。
  29. 【請求項２９】 式 【化２４】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒが未置換のフェニル又はナフチル基であ
    るか又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
    基の１〜３個で置換されたフェニル又はナフチルであ
    り、Ｙが結合又はＣ1〜Ｃ4アルキレンであるか、又はＢ
    1とＢ2が隣接する炭素原子に結合している時はＢ1とＢ2
    は該隣接する炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成することもでき、 Ａはメチレンであり、 Ｒ3は水素であり、 Ｒ1は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 ｍは１〜３の整数であり、 Ｑは式 【化２５】 の基であり、ここでＺはＯ、ＮＨ又はＳであり、ｍ'は
    １〜５の整数である〕の化合物を製造する方法におい
    て、 式 【化２６】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ及びｍは上に定義のとおりであり、
    Ｒ1はＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−Ｃ）ＣＨ3）3である〕の化合物
    を蟻酸アンモニウムの存在下でパラジウム／炭素と反応
    させることからなる方法。
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