HU214821B - Eljárás enkefalináz- és ACE-gátló 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2] benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás enkefalináz- és ACE-gátló 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2] benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214821B
HU214821B HU9203075A HU9203075A HU214821B HU 214821 B HU214821 B HU 214821B HU 9203075 A HU9203075 A HU 9203075A HU 9203075 A HU9203075 A HU 9203075A HU 214821 B HU214821 B HU 214821B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
acid
enkephalinase
mmol
Prior art date
Application number
HU9203075A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9203075D0 (en
HUT65278A (en
Inventor
Gary Alan Flynn
Alan M. Warshawsky
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.
Publication of HU9203075D0 publication Critical patent/HU9203075D0/hu
Publication of HUT65278A publication Critical patent/HUT65278A/hu
Publication of HU214821B publication Critical patent/HU214821B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

A találmány tárgya eljárás új (I) általánős képletű vegyületekelőállítására, ahől a képletben Q jelentése (c) képletű csőpőrt, vagy(b) általánős képletű csőpőrt, ahől m értéke 1, 2 vagy 3, őly módőn,hőgy egy (II) általánős képletű vegyületet, melynél R1 jelentése terc-bűtil-csőpőrt, savval reagáltatnak. Az (I) általánős képletű újvegyületek enkefalináz- és ACE-inhibitőr hatásúak. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás I általános képletü új vegyületek előállítására.
A találmány szerinti I általános képletü vegyületek enkefalináz- és ACE-inhibitor hatásúak, így a találmány oltalmi körébe tartozik az I általános képletü vegyületek hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.
Az enkefalináz vagy kifejezetten az endopeptidáz-24.11 egy emlős ektoenzim, amely részt vesz bizonyos keringésszabályozó peptidek metabolikus lebomlásában. Ez az enzim, amely egy Zn2+ metallopeptidáz, úgy fejti ki hatását, hogy a sejten kívüli peptideket a hidrofób maradékok aminocsoportjánál hasítja és így hatástalanítja a peptidek szabályozó messenger hatását.
Az enkefalináz számtalan keringésszabályozó peptid metabolikus lebomlásában részt vesz: ilyen keringésszabályozó peptidek az endorfínok, így a βendorfín; az enkefalinok, atriális natriuretikus peptid (ANP) stb.
Az endorfínok olyan természetben előforduló peptidek, amelyek opiát-receptorokhoz kötődnek az agy különböző részein, és fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki a fájdalomküszöb megemelésével. Az endorfínok különböző formái léteznek, ilyen az ctendorfin, β-endorfm, γ-endorfm, valamint az enkefalinok. Az enkefalinok, azaz a Met-enkefalin és Leuenkefalin, peptidek, amelyek az agyszövetek, gerincvelő és a gasztrointesztinális traktus idegvégződéseiben fordulnak elő.
Az egyéb endorfinokhoz hasonlóan az enkefalinok is fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki azáltal, hogy az agyi opiát-receptorokhoz kötődnek. Az enkefalináz gátlása által gátlódik a természetben előforduló endorfínok és enkefalinok metabolikus lebomlása, miáltal létrejön egy erőteljes endorfin- vagy enkefalináz-mediált fájdalomcsillapító hatás. Az enkefalináz-gátlás tehát olyan betegek esetében hasznos, akik akut vagy krónikus fájdalomtól szenvednek. Az enkefalináz-gátlás olyan esetekben is hatásos, ahol antidepresszáns hatásra, illetőleg bizonyos, opiát- vagy morfolin-beadás után fellépő elvonási tünetek enyhítésére van szükség.
Az ANP-jelölés (atriális natriuretikus peptid) olyan természetben előforduló peptidcsaládot jelent, amely részt vesz a vérnyomás, valamint a nátrium és vízháztartás homeosztatikus szabályozásában. Az ANP-lánc hosszúsága körülbelül 21 - körülbelül 126 aminosav-tag között változhat, ezeknek közös szerkezeti jellemzője, hogy egy vagy több diszulfíd-taggal áthurcolt 17 aminosavas szekvenciákat tartalmaznak, különböző amino- és karboxil-terminális szekvenciákkal kapcsolódva a cisztin molekulához. Az ANP specifikus kötőhelyekhez kapcsolódik különféle szövetekben, így a vesékben, mellékvesében, aorta és vaszkuláris simaizom szövetekben, affmitási tartománya körülbelül 50 pikomol (pM) és körülbelül 500 nanomol (mM) között van [Needleman, Hypertension, 7, 469 (1985)]. Mindezek mellett az a vélemény, hogy az ANP specifikus agyi receptorokhoz kapcsolódva talán neuromodulátorként, valamint közönséges perifériás hormonként hat.
Az ANP biológiai tulajdonságai: erőteljes diuretikus/nátriuretikus és értágító/hipotenzív hatások, valamint renin- és aldoszteronkiválasztódás-gátló hatás [deBold, Science, 230, 767 (1985)]. Az enkefalinázgátlás által a természetben előforduló ANP metabolikus lebomlása gátlódik, miáltal erőteljes ANP-mediált diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív és hipoaldoszteronémikus hatás nyilvánul meg. Az enkefalinázinhibició ezáltal olyan betegek esetében hatásos, akiknek a betegségét abnormális folyadék-, elektrolitháztartás, vérnyomás, belső szemnyomás, vese- vagy aldoszteron-homeosztázis jellemzi. Ilyen betegségek például a magas vérnyomás, vesebetegségek, hiperaldoszteronémia, szív hipertófia, glaukoma és a pangásos szívelégtelenség.
A fentieken kívül a találmány szerinti vegyületek angiotenzin-átalakító enzim (ACE) gátló tulajdonságot is mutatnak. Az ACE egy peptidil dipeptizád, amely az angiotenzin I —> angiotenzin II átalakulást katalizálja. Az angiotenzin II érszűkítő hatású vegyület, amely a mellékvesekérgen keresztül stimulálja az aldoszteronszekréciót is. Az ACE-gátlás ezért olyan betegek esetében hatásos, akik például magas vérnyomásban vagy pangásos szívelégtelenségben szenvednek (William W. Douglas, „Polypeptides-Angiotensin, Plasma Kinins, and Others” chapter 27., Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapentics, 7th Ed; 1985, pp. 652-3, MacMillan Publishing Co., New York, New York).
Az ACE-inhibitorok emellett a kognitív rendellenességek kezelésében is alkalmazhatók (3901-291-A bejelentési számú német szabadalmi leírás).
Az EP 249223 számú szabadalom bizonyos triciklusos laktám vegyületeket ismertet, melyek ACE-gátló, valamint magas vérnyomás elleni aktivitással rendelkeznek.
Az EP 249224 számú szabadalom hasonló tulajdonságú ciklikus azepin-2-on-származékokat ismertet.
A találmány tárgya közelebbről eljárás olyan I általános képletü vegyületek előállítására, melyeknél Q jelentése c képletü csoport, vagy b általános képletü csoport, ahol m jelentése egész szám, melynek értéke 1-3.
Az eljárás során egy II általános képletü vegyületet, ahol
Rj jelentése terc-butil-csoport, savval reagáltatunk.
Az R, helyén terc-butil-csoportot tartalmazó II általános képletü kiindulási vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az ilyen vegyületek előállítását szemlélteti az A reakcióvázlat.
Eszerint a kiindulási vegyületet a megfelelő 2 képletű vegyület és az 1 képletü amino-vegyület reagáltatásával állíthatjuk elő. Például az 1 képletü amino-vegyületet a megfelelő 2 képletü vegyülettel valamilyen kapcsoló ágens, így EEDQ (l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2dihidro-kinolin), DCC (1,3-diciklohexil-karbodiimid) vagy dietil-ciano-foszfonát jelenlétében, valamilyen megfelelő protikus oldószerben, így metilén-kloridban reagáltathatjuk, a megfelelő II általános képletü triciklusos-származék keletkezése közben.
HU 214 821 Β
Úgy is eljárhatunk, hogy a 2 képletű vegyületet átalakítjuk savkloridjává, majd ezt a savkloridot reagáltatjuk az 1 képletű amino-származékkal, a II általános képletű vegyület keletkezése közben.
A találmány szerinti eljárás során a II képletű triciklusos vegyület - ahol R| jelentése terc-butil-csoport difenil-metil-észter funkciós csoportját és terc-butilészter funkciós csoportját savas kezeléssel, például trifluor-ecetsavval eltávolítjuk, és így előállítjuk a megfelelő I képletű dikarbonsav-származékot.
A reakciót úgy is végezhetjük, hogy a II képletű vegyületet valamilyen megfelelő savas oldószerben, így trifluor-ecetsavban 1-24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az I képletű karbonsavszármazékot a reakciózónából valamilyen ismert extrakciós módszerrel távolítjuk el, majd szílikagéles kromatográfiával tisztíthatjuk.
Az A reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási anyagok könnyen rendelkezésre álló vegyületek, és például a 34 533A számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással állíthatók elő.
Az 1 képletű triciklusos aminoszármazékot az F reakcióvázlatban ismertetettek szerint állíthatjuk elő.
Az a lépésben aló képletű ftálimidcsoporttal blokkolt fenilalanin-származékot átalakíthatjuk a megfelelő savkloriddá, majd a 29 képletű aminosav-metil-észterrel reagáltatjuk kapcsolási reakcióban. Például úgy járunk el, hogy aló képletű (S)-fenilalanin-származékot oxalil-kloriddal reagáltathatjuk valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban. A kapott savkloridot ezután kapcsoljuk a 29 képletű vegyülettel, N-metil-morfolin segítségével, valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, és megkapjuk a 30 képletű megfelelő l-oxo-3-(fenilpropil)-aminosav-metil-észter-származékot.
A b lépésben a 30 képletű származék hidroxi-metilén funkciós csoportját ismert módon oxidálhatjuk a 31 képletű megfelelő aldehid keletkezése közben. Például úgy járhatunk el, hogy az oxidációt Swem oxidációs reakcióval hajtjuk végre, oxalil-klorid és dimetilszulfoxid segítségével, valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban.
A c lépésben a 31 képletű aldehidet savkatalízissel a megfelelő 32 képletű enaminná ciklizálhatjuk. Például úgy járunk el, hogy a 31 vegyületet trifluor-ecetsavval kezeljük, valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban.
A d lépésben a 32 képletű enamint egy savakatalizált Friede-Crafts-reakcióban átalakíthatjuk a 33 képletű triciklusos származékká. Ezt úgy hajthatjuk végre, hogy a 32 képletű vegyületet trifluormetánszulfonsav és trifluor-ecetsav-anhidrid elegyével kezeljük valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban.
A d lépésben szükséges lehet a karboxilcsoport újraészterezése a feldolgozás körülményei miatt. Például ezt úgy hajthatjuk végre, hogy a nyers terméket bróm-difenil-metánnal kezeljük egy megfelelő aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, valamilyen nemnukleofil-bázis, így cézium-karbonát jelenlétében. A reakció végén megkapjuk a megfelelő difenil-metilészter-származékot.
Az e lépésben a 33 képletű vegyület ftálimid-védőcsoportját ismert módon távolíthatjuk el. Például a 33 képletű vegyületet hidrazin-monohidráttal kezeljük valamilyen alkalmas protikus oldószerben, így metanolban, az 1 képletű megfelelő aminoszármazék keletkezése közben.
Az F reakcióvázlatban ismertetett szintézisútban használt kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhető anyagok.
Az alább következő példák az A és F szintézisutakat szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A példákban a következő jelöléseket al-
kalmazzuk:
g gramm,
ml milliliter,
μΜ mikromol,
Pg mikrogramm,
°C Celsius fok,
Pl mikroliter,
op olvadáspont,
mmol millimol,
íp forráspont.
1. példa MDL 102,353 [4S, 4a, 7a(R *),12b$]- 7- {[2-(karboxi-metil)-2indanil-karbonil]-amino}-1,2,3,4,6,7,8,12boktahidro-6-oxo~pirido-[2,l-a][2]-benzazepin-4karbonsav
F reakcióvázlal, a lépés:
(S)-N-[2-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)l-oxo-3-fenil-propil]-6-hidroxi-(S)-norleucin-metilészter
1,82 kg (12,3 mól) ftálsavanhidridet, 1,84 (11,1 mól) (S)-fenil-alanint és 2,26 liter vízmentes dimetil-formamidot összekeverünk. 115-120 °C-on két óra hosszat keverjük nitrogén atmoszférában. Ezt követően erőteljes keverés közben 32,6 liter vízbe öntjük és egy éjszakán át 0 °C-on tartjuk, szüljük, 2x2 liter hideg vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Ezután 8,05 liter 9A etanol és 8,05 1 víz elegyében feloldjuk és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szüljük, lehűtjük környezeti hőmérsékletre és egy éjszakán át körülbelül 0 °C-on hűtve tartjuk. A kristályosított terméket szüljük, 50-50 arányú 9A etanol/víz hideg elegyével mossuk (2x2 liter) és levegőn szárítjuk. Ilyen módon 2,96 kg (90,3%) Nftaloil-(S)-fenil-alanint kapunk.
Op.: 177-179 °C.
50,2 g (0,17 mól) N-ftaloil-(S)-fenilalanint, 660 ml metilén-kloridot és 0,5 ml dimetil-formamidot összekeverünk nitrogén atmoszférában. 17,7 ml (0,2 mól) oxalil-kloridot adunk hozzá körülbelül 5 perc alatt, keverés közben. Környezeti hőmérsékleten 3 óra hosszat keverünk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ilyen módon 54,3 g (101,9%) N-ftaloil-(S)-fenilalaninsavkloridot kapunk szilárd anyag formájában.
33,5 g (0,1 mól) 6-hidroxi-(S)-norleucin-metil-észter-hidrokloridot és 201 ml dimetil-formamidot összekeverünk, körülbelül 0 °C-ra lehűtjük és nitrogén at3
HU 214 821 Β moszférába helyezzük. Cseppenként 51 ml (0,46 mól) N-metil-morfolint adunk hozzá hűtés közben úgy, hogy a reakcióedény hőmérséklete 0-5 °C között maradjon. 0-5 °C hőmérsékleten még további 10 percig keverjük, majd 53,5 g (0,17 mól) N-ftaloil-(S)-fenilalaninsavklorid 270 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá 30 perc alatt hűtés közben úgy, hogy a hőmérséklet 0-5 °C között maradjon. Ezután eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük az elegyet.
A metilén-kloridot vákuumban elpárologtatjuk és a visszamaradt maradékot 800 ml etil-acetáttal hígítjuk. A kapott elegyet 800 ml vízzel extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük és 270 ml In sósavval, majd háromszor 500 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 76 g (98%) nyersterméket kapunk. A nyersterméket 923,5 ml forró toluolban feloldjuk, lehűtjük szobahőmérsékletre, majd egy éjszakán át körülbelül 0 °C-on tartjuk. A kristályosított terméket szűrjük, hideg toluollal mossuk és levegőn szárítjuk. Ilyen módon 56,6 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 128-130 °C.
F reakcióvázlat, b lépés:
2-(l ,3-dihidro-l ,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3fenil-propil-6-oxo-(S)-norleucin-metil-észter ml (0,92 mól) oxalil-kloridot és 2 liter metilénkloridot összekeverünk, majd nitrogén atmoszférába helyezünk. Ezután lehűtjük -50 °C alá és 65,4 ml (0,92 mól) dimetil-szulfoxid 425 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá. 15 percig keverjük és 200 g (0,456 mól) (S)-N-[2-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2Hizoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil]-6-hidroxi-(S)-norl eucin-metil-észter 800 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá körülbelül 45 perc alatt, miközben a reakcióedény hőmérsékletét -50 °C alatt tartjuk 30 percig. Ezt követően 420 ml (3,01 mól) trietil-amint adunk hozzá 30 perc alatt. Ezután az elegyet addig keverjük, amíg 0 °C-ra fölmelegszik 1,25 óra alatt. A reakcióelegyet egy 12 literes reakcióedénybe áttöltjük, keverjük és lehűtjük, miközben 566 g OXONE (kálium-peroximonoszulfát) 6,74 liter vízben készült oldatát adjuk hozzá olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 15 °C alatt maradjon. Ezt követően 5 percig keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 1 liter metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, ilyen módon megkapjuk a cím szerinti vegyületet oldat formájában.
F reakcióvázlat, c lépés:
[S(R *, Λ *)]-N-[2-(l, 3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil]-l,2,3,4-tetrahidro2-piridinkarbonsav-metil-észter
Az előző b lépésben kapott cím szerinti vegyület oldatát, melynek térfogata körülbelül 4,5 liter, egy 12 literes reakcióedénybe töltjük és nitrogén atmoszférába helyezzük. Kevequk és 440 ml (5,71 mól) trifluorecetsavat adunk hozzá egy részletben. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd gyorsan lehűtjük körülbelül 0 °C-ra. Ezt követően 240 g (6,0 mól) nátrium-hidroxid 3,4 liter vízben készült oldatát adjuk hozzá lassan, erőteljes keverés közben olyan sebességgel, hogy a reakcióedény hőmérséklete körülbelül 0 °C-on maradjon. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist metilén-kloriddal (1 liter) extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer vákuumban való eltávolítása után 262 g (137%) maradékot kapunk.
A fenti maradékot 1 liter dietil-éterben feloldjuk és 5x500 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vákuumban elpárologtatva 229 g maradékot kapunk. Ezt a maradékot 200 ml metilén-kloridban feloldjuk és szilikagéles kromatográfiával (eluens: metilén-klorid) tisztítjuk. Ilyen módon 225 g viszkózus maradékot kapunk.
A fenti maradékot 250 ml dietil-éterben oldjuk és hagyjuk szobahőmérsékleten állni 24 óra hosszat. A szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk, így 123,2 g anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 140-142,5 °C. 125 ml metilén-klorid és 615 ml izopropanol elegyéből újra átkristályosítjuk olyan módon, hogy az oldószert addig pároljuk le, amíg a reakcióedény hőmérséklete eléri a 75 °C-t és a kapott mintát hagyjuk állni szobahőmérsékleten 24 óra hosszat. Szűrés, hideg izopropanollal történő mosás és levegőn való szárítás után 101,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 144-146 °C.
A 101,5 g anyag szűrletét vákuumban bepároljuk, így 24 g anyagot kapunk. Izopropanolból való átkristályosítás után még további 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A 132,2 g anyag szűrletét vákuumban 62 g olajig pároljuk. Szilikagéles kromatográfiával tisztítunk (eluens 25% etil-acetát/75% hexán), összegyűjtve 21-500 ml frakciókat. A 9-20 frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így 35 g viszkózus olajat kapunk. Háromszor átkristályosítjuk (izopropanol/5 ml/g), ilyen módon még további 11,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 142,5-144,5 °C. A hasznos anyag teljes kitermelése 116,9 g (61,3%).
F reakcióvázlat, d lépés:
[4S,4u,7a(R*),12b$]-7-[(l,3-dihidro-l,3-dioxi-2Hizoindol-2-il)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro- 6-oxopirido-[2,l-a][2]-benzazepin-4-karbonsav-difenilmetil-észter
500 g (3,33 mól) trifluor-metánszulfonsavat és 74,8 ml (0,53 mól) trifluor-ecetsavanhidridet összekeverünk és nitrogén atmoszférába helyezzük. Keverés közben az előző, c lépés cím szerinti metil-észter (200 g, 0,48 mól) 1 liter metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá hűtve, olyan sebességgel, hogy a reakcióedény hőmérséklete 35 °C alatt maradjon. Környezeti hőmérsékleten két napig keverjük. Ezután az elegyet erőteljes keverés közben 5 liter jeges vízbe öntjük és 30 percig keverjük. 3x1 liter etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és 3x500 ml vízzel mossuk. Vákuumban maradékig bepároljuk. Ezt a maradékot 4 liter etil-acetátban feloldjuk és 1 liter %-es telített kálium-hidrogén-karbonát, majd 7x1 liter '/3-os telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes
HU 214 821 Β extraktumokat egyesítjük és 2 liter etil-acetáttal hígítjuk. A kapott elegyet keveijük és 5-10 °C-ra hűtjük. A pH-t pH=2 értékre állítjuk be körülbelül 750 ml koncentrált sósav hozzáadásával.
A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 3x1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, 3x1 liter vízzel, majd 0,8 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrjük és 3x200 ml etil-acetáttal mossuk. Vákuumban való bepárlás után 188,3 g (101,5%) [4 S ,4a,7a(R*), 12b β]-7-[( 1,3-dihidro-1,3dioxo-2H-izoindol-2-il)]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro6-oxo-pirido-[2,1 -a][2]-benzazepin-4-karbonsavat kapunk színtelen hab formájában.
A kapott karbonsav 113,9 g-ját (0,24 mól) 1,2 liter metilén-kloridban feloldjuk és 60 g vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 3x200 ml metilénkloriddal mossuk, vákuumban maradékig pároljuk. A maradékot 860 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezt követően 98,9 g (0,3 mól) cézium-karbonátot adunk hozzá egy részletben. 45 percig keverjük környezeti hőmérsékleten, ezután 164,8 g (0,67 mól) bróm-difenil-metánt adunk hozzá. A kapott elegyet környezeti hőmérsékelten 18 óra hosszat keverjük, majd a reakciót 2,464 liter etil-acetát és 630 ml víz hozzáadásával lefojtjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 7χ625 ml vízzel mossuk. 625 ml telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, 625 ml vízzel, majd 625 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 214,4 g olajat kapunk. Az egyesített vizes oldatokat 3χ500 ml etil-acetáttal extraháljuk, 4x300 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és vákuumban való bepárlás után további 20,2 g olajat kapunk.
A 234,6 g nyers terméket 200 ml metilén-kloridban feloldjuk és 213 g szilikagélen átszűrjük 2 liter metilén-kloriddal elulálva. Az oldószert leforraljuk és 3 liter hexánnal helyettesítjük, miközben a reakcióedény hőmérséklete a maximális 65 °C-t ér el. Ezután lehűtjük környezeti hőmérsékletre, a kicsapódott olajat dekantáljuk és 9A etanolból kristályosítva 96,6 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 153-155 °C.
F reakcióvázlat, e lépés:
[4S,4a, 7a(R*), 12b$]-7-amino-l,2,3,4,6,7,8,12boktahidro-6-oxo-pirido-[2,l-a][2]-benzazepin-4karbonsav-difenil-metil-észter
170,9 g (0,3 mól) előző d lépés cím szerinti vegyületet, 34,4 g (0,68 mól) hidrazin-monohidrátot és 3,4 liter metanolt összekeverünk nitrogén atmoszférában, majd visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az elegyet lehűtjük környezeti hőmérsékletre és leszűqük a ftaloil-hidrazid eltávolítása céljából. A szűrletet vákuumban maradékig pároljuk és 600 ml kloroformban iszaposítjuk. Eltávolítjuk az oldhatatlan ftaloilhidrazidot szűréssel és 4x210 ml kloroformmal mossuk. A szűrletet 4x429 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet szilárd maradékig pároljuk, amely 142 g (107,7%) cím szerinti vegyület.
A reakcióvázlat:
[4S,4a,7a(R*),12b$]-7-{[2-karboxi-metil)-2indanil-karbonil]-amino} 1,2,3,4,6,7,8,12 boktahidro-6-oxo-pirido-[2,l-a][2]-benzazepin-4karbonsav
15,2 ml (0,100 mól) dietil-malonátot 800 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Jeges fürdőn lehűtjük és 3,0 g (0,10 mól) 80%-os ásványolajos nátrium-hidridoldattal kezeljük. Addig keverjük, amíg oldatot nem kapunk és 26,4 g (0,100 mól) α,α’-dibróm-o-xilolt adunk hozzá. Ezt követően 30 percig keveijük, majd még további 3,0 g (0,10 mól) ntárium-hidridet adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, szüljük és vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után 2,2-(dietoxi-karbonil)indánt kapunk halványsárga olaj formájában. Termelés: 16,0 g, 51,5%.
A kapott vegyület 15,9 g-ját (60,6 mmol) 140 dimetil-szulfoxidban feloldjuk. 14 ml vizet és 7,0 g (0,16 mól) lítium-kloridot adunk hozzá. Visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat forraljuk, lehűtjük és 150 ml víz, valamint 2x150 ml metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szilikagélen átszűrjük. Ilyen módon 6,49 g (56%) 2-(etoxi-karbonil)-indánt kapunk borostyánszínű olaj formájában.
A kapott vegyület 6,49 g-ját (34,1 mmol) 95%-os etanol 150 ml-jében és 55 ml vízben feloldjuk. Ezt követően 9,5 g (0,17 mól) kálium-hidroxidot adunk az oldathoz és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután 150 ml víz 2x150 ml etil-éter között megosztjuk. A vizes fázist sósavval pH=l értékig savasítjuk. Ezután 2x150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 3,82 g (69%) indán-2karbonsavat kapunk borostyánszínű szilárd anyag formájában.
A kapott 3,82 g (23,5 mmol) indán-2-karbonsavat 60 ml metanolban feloldjuk és 5,8 ml (47 mmol) dimetoxi-propánnal, valamint 0,8 ml kénsavval kezeljük. Ezt követően szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük az elegyet, majd 75 ml metilén-kloriddal meghígítjuk és 35 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk és szilikagéles tölteten áteresztjük. Ilyen módon 2(metoxi-karbonil)-indánt kapunk sárga olaj formájában. Termelés: 3,98 g, 95,9%.
0,88 g (6,28 mmol) diizopropil-amint 7,5 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd jeges fürdőn lehűtjük és cseppenként, 3,6 ml 1,6 molos hexános n-butillítium-oldatot (5,75 mmol) adunk hozzá, 15 percig keverjük, majd lehűtjük -78 °C-ra. Ezt követően 888 mg (5,04 mmol) 2-(metoxi-karbonil)-indánt adunk hozzá 5 ml tetrahidrofuránban oldva. 45 percig keverjük, majd 1,0 ml (6,2 mmol) t-butil-bróm-acetátot adunk az elegyhez, 3 óra hosszat keverjük, 6 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékletre
HU 214 821 Β melegítjük. Ezt az elegyet 75 ml etil-éter és 10 ml víz között megosztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és szilikagéles kromatográfiás tisztítás után (eluens: 7:1 hexán/etilacetát) 1,28 g (73,1%) 2-(metoxi-karbonil)-2-(t-butoxikarbonil-metil)-indánt kapunk világossárga szilárd anyag formájában.
Az így kapott vegyület 1,28 g-ját (4,41 mmol) 30 ml 95%-os etanolban és 15 ml vízben feloldjuk, 1,4 g (25 mmol) kálium-hidroxiddal kezeljük és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveijük. Ezt követően 40 ml vizet adunk az elegyhez, 2*30 ml etil-éterrel extraháljuk és a vizes fázist szilárd borkősav hozzáadásával pH=3 értékig savanyítjuk. Ezt követően 2*100 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepárolva 1,08 g (88,6%) 2-karboxi-2-(t-butoxi-karbonil-metil)-indánt kapunk világossárga szilárd anyag formájában.
150 mg (0,34 mmol) [4S,4a,7a(R*),12bP]-7amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido-[2,1 -a] [2]-benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és 98 mg (0,50 mmol) EDC-t 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd 118 mg (0,426 mmol) előzőleg kapott 2karboxi-2-(t-butoxi-karbonil)-indánnal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 35 ml etil-acetát és 6 ml In sósav között megosztjuk, majd a szerves fázist 6 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatográfiás tisztítás után (eluens: 2:1 arányú hexán/etil-acetát-elegy) 208 mg (84,4%) [4S,4a,7a(R*),12b3]-7-{[2-(terc-butoxi-karbonil-metil)-2-indanil-karbonil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido-[2,l-a][2]-benzazepin-4-karbonsavdifenil-metil-észtert kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Az így kapott difenil-metil-észter 205 mg-ját (0,293 mmol) 3 ml metilén-kloridban feloldjuk és 0 °Cra hűtjük. Ezt követően 0,8 ml (1,8 mmol) trifluor-ecetsavval és 0,2 ml (1,8 mmol) anizollal kezeljük, szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keveijük, 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és 2*15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Végül az elegyet nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikgéles kromatográfiás tisztítás után (eluens: 2:1 arányú hexán/etil-acetát-elegy —> 1:1 arányú hexán/etil-acetátelegy 5% ecetsavval) 110 mg (78,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,80-1,98 (m, 4),
2,29 (d, 1, J=11), 2,47 (d, 1, J=13), 2,68-2,91 (m, 3), 3,04 (d, 2, J=16), 3,42 (d, 2, J=16),
3,37-3,45 (m, 1), 5,08 (brs, 1), 5,40 (brs, 1),
5,62-5,66 (m, 1), 6,98 (d, 1, J=6,9), 7,03-7,27 (m, 7), 7,47-7,49 (m, 1).
’3C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 17,0, 24,7,
25,0, 35,8, 41,8,42,3,43,4, 47,9, 50,0, 50,5,
51,1, 124,4, 124,9, 125,2, 126,4, 126,7, 130,1,
136,9, 137,0, 141,1, 141,3, 171,8, 171,9, 172,8,
174,4.
2. példa [4S,4a, 7a(R*), 12b^]-7-{l-[l-(karboxi-metil)-lciklopentil-karbonil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12boktahidro-6-oxo-pirido-[2,l-a][2]-benzazepin-4karbonsav
1,4 ml (10 mmol) diizopropil-amint 20 ml tetrahidrofuránban feloldunk és jeges fürdőn lehűtjük. Cseppenként 5,4 ml 1,6 molos hexános n-butil-lítiumoldatot (8,6 mmol) adunk hozzá. 15 percig keverjük, -78 °C-ra lehűtjük és 966 mg (7,54 mmol) ciklopentánkarbonsav-metil-észter 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. 45 percig keverjük az elegyet, majd 1,2 ml (10 mmol) l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro2-(lH)-pirimidinonnal (DMPU) kezeljük. 5 percig keverjük, majd 1,46 ml (9,04 mmol) terc-butil-bróm-acetátot adunk hozzá. 5 óráig keverjük -78 °C-on, a hideg hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakciót 5 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal lefojtjuk 10 perc után. 50 ml víz és 100 ml etil-acetát között megosztjuk a reakcióelegyet, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szilikagéles tölteten átszűrjük (eluens: 4:1 arányú hexán/etil-acetátelegy). Ilyen módon 1-(metoxi-karbonil)-l-(t-butoxikarbonil-metil)-ciklo-pentánt kapunk.
A kapott vegyület 1,84 g-ját (7,59 mmol) 50 ml 95%-os etanolban és 25 ml vízben feloldjuk. 2,6 g (46 mmol) kálium-hidroxiddla kezeljük, szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keveijük és az oldószert vákuumban bepároljuk. 50 ml víz és 150 ml etil-éter között megosztjuk. A vizes fázist szilárd bórkősavval megsavanyítjuk és 125 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva 1 -karboxi- l-(tbutoxi-karbonil-metil)-ciklopentánt kapunk világossárga olaj képében. Termelés: 1,23 g, 71%.
720 mg (0,50 mmol) [4S,4a,7a(R*),12bP]-7-aminol,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido-[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 144 mg (0,75 mmol) EDC-t és 130 mg (0,57 mmol) 1-karboxil-(t-butoxi-karbonil-metil)-ciklopentánt 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük és az oldószert vákuumban bepárologtatjuk. A maradékot 3 ml víz, 30 ml etil-acetát és 20 ml 5%-os kénsav között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A savas fázist 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk (eluens: 2:1 arányú hexán/etil-acetát -> 3:2 arányú hexán/etilacetát-elegy). Ilyen módon 170 mg (52%) [4S,4a,7a(R*), 12b β] - 7 - {[ 1 -(terc-butoxi-karbonil-metil)-ciklo-pentil-karbonil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12bokta-hidro-6-oxo-pirido-[2,l-a][2]-benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk fehér hab formájában.
A kapott vegyület 170 mg-ját (0,261 mmol) 3 ml metilén-kloridban feloldjuk és 0,28 ml (2,6 mmol) anizollal kezeljük. Jeges metanolos fürdőn lehűtjük és 0,8 ml (1 mmol) trifluor-ecetsavat adunk hozzá, majd
HU 214 821 Β óra hosszat keverjük. 75 ml etil-acetát és 2x20 ml telített nátrium-klorid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 15 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után (eluens: 2:1 arányú hexán/etil-acetát-elegy) megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér hab formájában.
IR(KBr) 755, 791, 1158, 1204, 1337,1394, 1449,
1494, 1520, 1645, 1719,2874, 2955, 3031, 3063,
3408.
'3C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 17,0, 24,0,24,3,
25,0, 24,2, 35,9, 36,3, 37,0, 38,6,43,0,48,8, 51,0,
52,2, 51,9, 125,0, 125,6, 127,6, 130,8, 134,9,
137,0, 172,9, 174,7.
A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek enkefalináz-gátló hatásúak, ezért jól alkalmazhatók ilyen kezelésre szoruló páciensek esetében, hatásos enkefalináz-gátló mennyiségben beadva.
A leírásban használt „páciens” kifejezés melegvérű állatokat vagy emlősöket, így például egereket, patkányokat, továbbá az embert jelenti. Olyan pácienseknek van szükségük enkefalináz-gátló kezelésre, akik akut vagy krónikus fájdalomtól szenvednek és endorfin- vagy enkefalin-mediált analgetikus hatású kezelésre van szükségük. Az olyan pácienseknek is szükségük van enkefalináz-gátló kezelésre, akiknek a betegsége a normálistól eltérő folyadék-, elektrolitháztartással, a normálistól eltérő vérnyomással, szemnyomással, vese- vagy aldoszteron homeosztázissal jár; ilyenek például a magas vérnyomás, vesebetegségek, hiperaldoszteronémia, a szív hipertrófia, glaukoma és a pangásos szívelégtelenség. Az ilyen rendellenességek esetében a pácienseknek egy ANP-mediált diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív, hipoaldoszteronémikus hatású kezelésre van szükségük. Az enkefalinázgátlás endorfin- vagy enkefalin-mediált analgetikus hatást biztosít az endorfinok és enkefalinok metabolikus lebomlásának gátlása következtében. Az enkefalináz-gátlás ANP-mediált diuretikus, nátriuretikus hipotenzív hipoaldoszteronémikus hatást biztosít az ANP metabolikus lebomlása gátlásának következtében.
Az olyan pácienseknek is szükségük van enkefalináz-gátló kezelésre, akiknek betegségét antidepresszáns hatás enyhíti, vagy szükségük van opiát- vagy morfin-beadáshoz kapcsolódó elvonási tünetek enyhítésére.
Azon páciensek meghatározása, akiknek enkefalináz-gátló hatásra van szükségük, a szakember feladata. A betegek meghatározása klinikai tesztekkel, fizikai vizsgálattal és az orvosi/családi anamnézis felvételével történhet.
Az I általános képletű vegyületek hatásos enkefalináz-gátló mennyisége olyan mennyiség, amely az enkefalináz gátlásában, és így a természetben előforduló keringésszabályozó peptidek - endorfinok, így enkefalinázok, valamint az ANP - metabolikus lebomlásának gátlásában hatásos. A sikeres kezelésbe beleértendő a profilaktikus kezelés is, például az akut vagy krónikus fájdalomtól esetleg később szenvedő betegek operáció előtti kezelése.
Valamely I általános képletű vegyület hatásos enkefalináz-gátló mennyisége olyan mennyiség, amely az ilyen kezelésre szoruló páciensek esetében az enkefalináz gátlásában hatásos. Ez a kezelés endorfinvagy enkefalin-mediált analgetikus hatást vagy ANPmediált diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív, hipoaldoszteronémikus hatást eredményez.
A hatásos enkefalináz-gátló mennyiség közönséges módszerekkel könnyen meghatározható. A hatásos dózis meghatározásánál olyan faktorokat kell figyelembe venni, mint például a páciens fajtája, mérete, kora, általános egészségi állapota, a konkrét betegsége, a betegség komolysága, a páciens szervezetének reagálása a kezelésre, a konkrét beadott vegyület, a beadás módja, a beadott vegyület biológiai hasznosíthatósága, a választott dózistartomány, valamint az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyítási módok.
Valamely I általános képletű vegyület hatásos enkefalináz-gátló mennyisége általában körülbelül 0,01 mg/testsúlykg/nap és körülbelül 20 mg/kg/nap között változik. Egy napi dózis előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 10 mg/kg között van.
A találmány szerinti vegyületek ACE-inhibitor hatást is mutatnak, így hatásos mennyiségben beadva jól alkalmazhatók olyan páciensek esetében, akiknek ilyen kezelésre van szükségük. Azon pácienseknek lehet ACE-gátló hatású kezelésre szükségük, akik magas vérnyomásban, krónikus szívelégtelenségben, hiperaldoszteronémiában vagy a kognitív funkciók valamilyen rendellenességében szenvednek. Az ACE-gátlás csökkenti az angiotenzin II szinteket és így gátolja az angiotenzin okozta érszűkítő, hipertenzív és hiperaldoszteronémikus hatásokat. Az I általános képletű vegyületek hatásos ACE-gátló mennyisége olyan mennyiség, amely ACE-gátlás szempontjából hatásos az ilyen kezelésre rászoruló páciensek esetében. A hatásos ACE-gátló mennyiség azonos a hatásos enkefalinázgátló mennyiséggel.
Az I általános képletű vegyületeket bármilyen, a biológiai hasznosulás szempontjából megfelelő beadási módon, így orális vagy parenterális úton egyaránt beadhatjuk. Például a vegyületek beadhatók orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan stb. Általában előnyös az orális beadási mód. A szakember feladata a körülmények mérlegelésével a megfelelő beadási mód meghatározása.
Az I általános képletű vegyületeket a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal készített gyógyszerkészítmények formájában adhatjuk be, így a találmány oltalmi körébe tartoznak az I általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és ezek előállítási eljárása is. Az ilyen készítményeket használhatjuk például mérési standard anyagokként, kiszereletlen készítményként vagy gyógyszerkészítményként. Valamely I általános képletű vegyület mérésre alkalmas mennyisége olyan mennyiség, amely standard, az irodalomban ismert mérési módszerekkel jól mérhető. Ez a mennyiség általában körülbelül 0,001 tömeg% és körülbelül 75 tömeg%
HU 214 821 Β közötti. Inért hordozóanyagként általában bármilyen, az I általános képletű vegyülettel reakcióba nem lépő anyag alkalmazható. Megfelelő inért hordozóanyag lehet például a víz, a vizes pufferek, így a HPLC-analízisben általánosan használt ilyen anyagok; szerves oldószerek, így acetonitril, etil-acetát, hexán stb. Minden gyógyászatilag alkalmazható hordozó és/vagy segédanyag alkalmazható.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az I általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, és emellett egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hordozó vagy segédanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények is. Ezek előállítása ismert módon történik. A hordozóanyag bármilyen, a hatóanyag számára hordozó- vagy töltőanyagként szolgáló szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag lehet, ezek az irodalomban szintén jól ismertek. A gyógyszerkészítményeket orális vagy parenterális felhasználásra megfelelő formában állíthatjuk elő, ezek tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók stb. lehetnek.
A gyógyszerkészítményeket beadhatjuk orálisan, például valamilyen inért hígítóanyag vagy megehető hordozóanyag kíséretében. Az összekevert anyagokat zselatinkapszulákba zárhatjuk vagy tablettákká sajtolhatjuk. Orális beadás céljára megfelelő gyógyszerkészítmények a tabletták, pirulák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik stb. Ezek a készítmények hatóanyagként legalább 4 tömeg% I általános képletű vegyületet kell tartalmazzanak egységenként, ez a mennyiség 4 tömeg% és körülbelül 70 tömeg% között változhat egységenként. A hatóanyag mennyisége annyi kell legyen a készítményben, hogy beadásra alkalmas egységdózisformát kapjuk.
A tabletták, pirulák, kapszulák stb. a hatóanyag mellett egy vagy több segéd- vagy adalékanyagot is tartalmazhatnak. Ezek az alábbiak lehetnek, kötőanyagok, így mikrokristályos cellulóz, tragant mézga vagy zselatin; töltőanyagok, így keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő szerek, így alginsav, Primogel, kukoricakeményítő stb.; lubrikánsok, így magnézium-stearát vagy sterotex; glidánsok, így kolloid szilikon-dioxid; édesítőszerek, így szacharóz vagy szacharin; ízesítőszerek, így borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsíz. Ha a dózisegységforma kapszula, a fenti típusú anyagokon kívül tartalmazhat valamilyen folyékony hordozóanyagot, így polietilén-glikolt vagy zsírsavas olajat. Az egyéb dózisegységformák olyan egyéb anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják: ilyenek például a bevonatok. A tablettákat vagy pirulákat cukorral, shellakkal, vagy egyéb enterális bevonószerekkel vonhatjuk be. A szirup a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt és bizonyos konzerválószereket, festékeket és színező- valamint ízesítőszereket is tartalmazhat. Az ilyen kompozíciókban használt anyagok gyógyászatilag tiszták kell legyenek, és feltétel, hogy az alkalmazott mennyiségben ne legyenek toxikusak.
Parenterális beadás céljára az I általános képletű vegyületekből oldat vagy szuszpenzió formájában készíthetünk gyógyszerkészítményeket. Ezek a készítmények legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot kell tartalmazzanak: a hatóanyag-tartalom 0,1 és körülbelül 50 tömeg% között változhat. Az ilyen kompozíciók annyi hatóanyagot kell tartalmazzanak, hogy megfelelő dózist kapjunk.
Az oldatok vagy szuszpenziók a hatóanyagon kívül egy vagy több adalékanyagot is tartalmazhatnak, s ezek a következők lehetnek: steril hígítóanyagok, így injekció céljára szolgáló víz, sóoldat, telített olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, így benzil-alkohol vagy metil-paraben; antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző szerek, így etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, így acetátok, citrátok vagy foszfátok, valamint a tonicitást szabályozó anyagok, így nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményeket ampullákba, adagolásra alkalmas fecskendőkbe vagy üveg illetőleg műanyag többszörös dózisú fiolákba tölthetjük.
Az alábbiakban az I általános képletű vegyületek farmakológiai hatását bizonyítjuk egy különösen hatásos képviselőjének, az MDL 101.287 jelű vegyületnek farmakológiai hatásán keresztül. A találmány szerinti vegyületek enkefalináz- és ACE-inhibitor hatását a következő vizsgálatokkal illusztráltuk.
Az enkefalinázt patkányveséből nyertük ki részlegesen tisztítva. Az enzimet a microvilli frakcióból Triton X-l00 segítségével extraháltjuk, Malfroy és Schwartz [J. Bioi. Chem., 259, 14 365-14 370 (1984)] módszerével vagy proteolitikus kezeléssel, Almenoff és Orlowski [Biochem., 22, 590-599 (1983)] módszerével. Az enzimet anioncserélő kromatográfiával (Mono Q™ oszlop, Pharmacia) tisztítottuk tovább, Pharmacia FPLC-rendszerrel. Az enzimaktivitást Florention és társai Anal, Biochem., 141, 62-69 (1984) vagy Almenoff és Orlowski J. Neurochemistry, 42, 151-157 (1984) fluorometriás módszerével mérhetjük. Az enzimet 50 mM HEPES-pufferben (pH 7,4), 3,0 ml-es reakció-térfogatban mértük, amely 12 μΜ dansyl-D-AlaGly(p-nitro)PheGly (Km = 40 μιη) szubsztrátot tartalmazott. A mérést 25 °C-on végeztük. A szubsztrátot (és inhibitort) egy koncentrált tárolt oldatból adagoltuk, DMSO-ban (legfeljebb 0,1 ml ml DMSO végtérfogatot). Az enzimet kis térfogatban (körülbelül 0,1 μg FPLC-vel tisztított protein) adtuk, hogy iniciálja a reakciót és egy fluorométerrel folyamatosan regisztráltuk a fluorescensz növekedés sebességét (kibocsátás 339 nm-nél, emisszió 562 nm-nél).
Az ACE enzimatikus aktivitását spektrofotometriás szubsztrát segítségével [Homquiest és társai, Anal. Biochem., 95, 540-548 (1979)], a Ryan által leírt (Methods of Enzymatic Analysis, 3. kiadás, kiadó: H. U. Bergmeyer, V. kötet, Verlag Chemie, Weinheim, 19983, 20-34) puffer-rendszerrel.
Az enzimatikus aktivitás analízisének eredményei az 1. táblázatban látható adatok szerint az mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek enkefalináz, valamint ACE-inhibitor hatásúak.
HU 214 821 Β
1. táblázat
Az enkefalináz- és ACE-inhibitor hatású I általános képletű vegyületek K; értékei
(I) általános képletű vegyület Enkefalináz K; (nM) ACE, Kj(nM)
102,353 <0,2 <104
101,137 0,4
102,353 = [4S,4a,7a(R*),12bP]-7-{[2-(karboximetil)-2-indanil-karbonil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12boktahidro-6-oxo-pirido-[2,l-a][2]-benzazepin-4-karbonsav;
101,137 = [48,4α,7α(Ρ*),12όβ]-7-{[1-(ΕηΓ0οχίmetil)-l-ciklopentil-karbonil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8, 12b-oktahidro-6-oxo-pirido-[2,1 -a] [2]-benzazepin-4karbonsav.

Claims (5)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Q jelentése (c) képletű csoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol m értéke 1, 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése terc-butil-csoport, savval reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1992. 08. 20.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás [4S,4a,7a(R*), 12b β ] - 7 - {[2-(karboxi-metil)-2-indanil-karbonil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido-[2,l-a] [2]-benzazepin-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1991.09.27.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás [4S,4a,7a(R*), 12b β ] - 7 - {[ 1 -(karboxi-metil)-1 -ciklo-pentil-karbonil] amino}-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]-benzazepin-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1991.09.27.)
4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a képletben Q jelentése az 1. igénypontban megadott egy vagy több, a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1992. 08. 20.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás enkefalinázgátlóaktivitású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként [4S,4a,7a(R*),l 2όβ]-7- {[ 1 -(karboxi-metil)-1 -ciklopentil-karbonilj-amino }-1,2,3,4,6,7,8,1 2b-oktahidro-6oxo-pirido-[2,l -a][2]-benzazepin-4-karbonsavat alkalmazunk.
HU9203075A 1991-09-27 1992-09-25 Eljárás enkefalináz- és ACE-gátló 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2] benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU214821B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76728991A 1991-09-27 1991-09-27
US92948292A 1992-08-20 1992-08-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9203075D0 HU9203075D0 (en) 1992-12-28
HUT65278A HUT65278A (en) 1994-05-02
HU214821B true HU214821B (hu) 1998-06-29

Family

ID=27117892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203075A HU214821B (hu) 1991-09-27 1992-09-25 Eljárás enkefalináz- és ACE-gátló 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2] benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0534396B1 (hu)
JP (1) JP3173674B2 (hu)
KR (1) KR100271242B1 (hu)
AT (1) ATE143972T1 (hu)
AU (1) AU657793B2 (hu)
CA (1) CA2079143C (hu)
DE (1) DE69214397T2 (hu)
DK (1) DK0534396T3 (hu)
ES (1) ES2095380T3 (hu)
FI (1) FI101302B (hu)
GR (1) GR3021420T3 (hu)
HU (1) HU214821B (hu)
IL (1) IL103283A (hu)
NO (1) NO300846B1 (hu)
NZ (1) NZ244462A (hu)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2065374A1 (de) 2007-11-30 2009-06-03 Bayer CropScience AG 2-(Benzyl- und 1H-pyrazol-4-ylmethyl)sulfinyl-Thiazol-Derivate als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
EP2065373A1 (de) 2007-11-30 2009-06-03 Bayer CropScience AG Chirale 3-(Benzylsulfinyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazol-Derivate und 5,5-Dimethyl-3-[(1H-pyrazol-4-ylmethyl) sulfinyl]-4,5-dihydroisoxazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69220744T2 (de) * 1991-09-27 1997-11-13 Merrell Pharma Inc 2-Substituierte Indan-2-Mercaptoacetylamid-Verbindungen mit Enkephalinase und ACE-Hemmwirkung
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
DK0656001T3 (da) * 1992-08-24 2000-04-03 Merrell Pharma Inc Nye 2-substituerede indan-2-mercaptoacetylamid-tricycliske derivater til anvendelse som enkefalinasehæmmere
US5504080A (en) * 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
JPH09500113A (ja) * 1993-06-30 1997-01-07 チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト エンケファリナーゼ及びａｃｅのインヒビターとして有用な抗高血圧性三環式アゼピン誘導体
US5362727A (en) * 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
US5594106A (en) * 1993-08-23 1997-01-14 Immunex Corporation Inhibitors of TNF-α secretion
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
HUT76479A (en) * 1994-02-14 1997-09-29 Merrell Pharma Inc Novel fused benzazepinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
KR100348949B1 (ko) * 1994-02-14 2003-01-24 메렐 파마슈티칼스 인크. 엔케팔리나제의억제제로서유용한신규의인단-2-머캅토아세틸아미드디술파이드유도체
DK0750631T3 (da) * 1994-02-14 2000-10-23 Merrell Pharma Inc Mercaptoacetylamido-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-3-ondisulfidderivater som enkephalinase- og ACE-inhibitorer
US5616775A (en) * 1994-05-05 1997-04-01 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring
US5641880A (en) * 1994-12-21 1997-06-24 Hoechst Marion Roussel, Inc. Processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
CN1241924C (zh) * 1994-12-21 2006-02-15 阿温蒂斯药物公司 制备脑啡肽酶与血管紧张素转化酶抑制剂中间体的新方法及其中间体
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
DE19510566A1 (de) * 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
CA2332608C (en) 1998-06-17 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Preventing cerebral infarction through administration of adp-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
TR200200515T2 (tr) 1999-08-30 2002-11-21 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Renin-anjiyotensin sistem önleyicilerinin kardiyovasküler vakaların engellenmesinde kullanılması.
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
US6984645B2 (en) 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
WO2008057857A1 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
US7994190B2 (en) 2006-11-01 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009158380A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US8518933B2 (en) 2009-04-23 2013-08-27 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US8546377B2 (en) 2009-04-23 2013-10-01 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552889A (en) * 1983-06-09 1985-11-12 Eli Lilly And Company 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension
ZA874106B (en) * 1986-06-13 1987-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel antihypertensive agent
CA1337654C (en) * 1986-06-13 1995-11-28 Gary A. Flynn Fused tricyclic lactams as antihypertensive agents
CA2053340C (en) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
NZ241023A (en) * 1990-12-21 1994-10-26 Merrell Dow Pharma Condensed benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions
DE69220744T2 (de) * 1991-09-27 1997-11-13 Merrell Pharma Inc 2-Substituierte Indan-2-Mercaptoacetylamid-Verbindungen mit Enkephalinase und ACE-Hemmwirkung

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2065374A1 (de) 2007-11-30 2009-06-03 Bayer CropScience AG 2-(Benzyl- und 1H-pyrazol-4-ylmethyl)sulfinyl-Thiazol-Derivate als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
EP2065373A1 (de) 2007-11-30 2009-06-03 Bayer CropScience AG Chirale 3-(Benzylsulfinyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazol-Derivate und 5,5-Dimethyl-3-[(1H-pyrazol-4-ylmethyl) sulfinyl]-4,5-dihydroisoxazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren

Also Published As

Publication number Publication date
NO923745L (no) 1993-03-29
DE69214397T2 (de) 1997-03-06
FI924310A0 (fi) 1992-09-25
HU9203075D0 (en) 1992-12-28
NO923745D0 (no) 1992-09-25
NZ244462A (en) 1994-08-26
AU2524692A (en) 1993-04-01
FI101302B1 (fi) 1998-05-29
EP0534396A3 (en) 1993-06-09
JPH05230060A (ja) 1993-09-07
CA2079143A1 (en) 1993-03-28
DK0534396T3 (da) 1996-11-18
FI924310A (fi) 1993-03-28
ES2095380T3 (es) 1997-02-16
IL103283A0 (en) 1993-02-21
AU657793B2 (en) 1995-03-23
IL103283A (en) 1999-04-11
FI101302B (fi) 1998-05-29
EP0534396B1 (en) 1996-10-09
ATE143972T1 (de) 1996-10-15
KR100271242B1 (ko) 2001-02-01
HUT65278A (en) 1994-05-02
EP0534396A2 (en) 1993-03-31
CA2079143C (en) 2004-03-16
DE69214397D1 (de) 1996-11-14
NO300846B1 (no) 1997-08-04
GR3021420T3 (en) 1997-01-31
JP3173674B2 (ja) 2001-06-04
KR930006028A (ko) 1993-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU214821B (hu) Eljárás enkefalináz- és ACE-gátló 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2] benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU214596B (hu) Eljárás 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
KR100271239B1 (ko) 엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 2-치환인단-2-메르캅토아세틸아미드 유도체
JP3181335B2 (ja) エンケファリナーゼ及びａｃｅの抑制剤として有用な、新規なメルカプトアセチルアミド誘導体類
EP0750631B1 (en) Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
HU220596B1 (hu) 7-Szubsztituált pirido-benzazepin-karbonsav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
IL107413A (en) Cyclic lactam compounds of mercaptoacetylamide used as encephalinase and ECA inhibitors
US5457196A (en) 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
US5488047A (en) Carboxyalkyl tricylic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5527795A (en) Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
JP3596778B2 (ja) エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な、新規なメルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体類
JP3561753B2 (ja) エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な、新規な２−置換インダン−２−メルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体類

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee