KR930006028A - 엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소(ace)의 억제제로서 유용한 2-치환 인단-2-카르복시알킬 유도체 - Google Patents

엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소(ace)의 억제제로서 유용한 2-치환 인단-2-카르복시알킬 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 엔케팔리나제 및 ACE의 억제제로서 유용한 신규 2-치환 인단-2-카르복시알킬 유도체에 관한 것이다.

Description

엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 억제제로서 유용한 2-치환 인단-2-카르복시알킬 유도체
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (36)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬)임]이거나, 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자와 함께 결합하여 벤젠고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y-기임)이고, R1은 수소, C1-C4알킬 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고, R3은 수소 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고, n은 0 내지 3의 정수이고,
    의 기(여기서, Z는 O, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수임)이다.
  2. 제1항에 있어서, Q가인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A가 메틸렌인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R3이 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, m이 0인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, m이 1인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, m이 2인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Q가인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, A가 메틸렌인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1및 R3이 수소인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, m이 0인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, A가 -O-인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, A가 -S-인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, A가 -NH-인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2, 1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 화합물이 [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2, 1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 화합물이 [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2, 1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 화합물이 [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2, 1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 화합물이 [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-카르복시메틸-1-옥소시클로펜산)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2, 1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  20. 유효 성분으로서 엔케팔리나제 억제 유효량의 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물 또는 조합물 형태로 함유하는, 엔케팔리나제의 억제를 필요로 하는 환자의 엔케팔라니제 억제용 제약 조성물.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나, 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자와 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황 NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y-기임)이고, R1은 수소, C1-C4알킬 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고, R3은 수소 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고, m은 0 내지 3의 정수이고,
    의 기(여기서, Z는 O, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수임)이다.
  21. 제20항에 있어서, 환자가 엔도르핀 또는 엔케팔린 매개 진통 효과를 필요로 하는 환자인 제약 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 환자가 ANP 매개 강압 효과를 필요로 하는 환자인 제약 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 환자가 ANP 매개 이뇨 효과를 필요로 하는 환자인 제약 조성물.
  24. 제20항에 있어서, 환자가 울혈성 심부전증을 앓는 환자인 제약 조성물.
  25. 유효 성분으로서 ACE 억제 유효량의 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물 또는 조합물 형태로 함유하는, ACE의 억제를 필요로 하는 환자의 ACE 억제용 제약 조성물.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나, 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자와 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y-기임)이고, R1은 수소, C1-C4알킬 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고, R3은 수소 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고, m은 0 내지 3의 정수이고,
    의 기(여기서, Z는 O, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수임)이다.
  26. 제25항에 있어서, 환자가 매개 강압 효과를 필요로 하는 환자인 제약 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 환자가 인식 능력 증강 효과를 필요로 하는 환자인 제약 조성물.
  28. 제25항에 있어서, 환자가 울혈성 심부전증을 앓는 환자인 제약 조성물.
  29. 분석 가능한 양의 제1항의 화합물을 불활성 담체와의 혼합물 또는 조합물 형태로 함유하는 조성물.
  30. 면역억제 유효량의 제1항의 화합물을 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물 또는 조합물 형태로 함유하는 제약 조성물.
  31. R1이 t-부틸인 하기 일반식(Ⅰ′)의 화합물을 산과 반응시키는 것을 특징으로 하는, R1이 수소인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나, 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자와 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y-기임)이고, R1은 수소, C1-C4알킬 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고, R3은 수소 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고, m은 0 내지 3의 정수이고,
    의 기(여기서, Z는 O, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수임)이다.
  32. R1및 R3이 수소인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적합한 염기 존재 하에 클로로메틸 피발레이트와 반응시키는 것을 특징으로 하는, R1및 R3이 -CH2OC(O)C(CH3)3인 하기 일반식(Ⅰ)의 제조방법.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나, 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자와 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y-기임)이고, m은 0 내지 3의 정수이고,
    의 기(여기서, Z는 O, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수임)이다.
  33. 하기 일반식(Ⅰ′)의 화합물을 수소 존재하에 팔라듐/탄소와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나, 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자와 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y-기임)이고, R1는 C1-C4알킬이고, m은 0 내지 3의 정수이고,
    의 기(여기서, Z는 O, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수임)이다.
  34. R1이 수소인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적합한 염기 존재 하에 클로로메틸 피발레이트와 반응시키는 것을 특징으로 하는, R3이 -CH2OC(O)C(CH3)3인 하기 일반식(Ⅰ)의 제조방법.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나, 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자와 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y-기임)이고, R1는 C1-C4알킬이고, m은 0 내지 3의 정수이고,
    의 기(여기서, Z는 O, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의/정수임)이다.
  35. R1이 C1-C4알킬인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는, R1이 수소인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나, 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자와 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y-기임)이고, R3은 -CH2OC(O)C(CH3)3이고, m은 0 내지 3의 정수이고,
    의 기(여기서, Z는 O, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수임)이다.
  36. 하기 일반식(Ⅰ′)의 화합물을 수소 존재하에 팔라듐/탄소와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나, 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자와 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y-기임)이고, R1은 -CH2OC(O)C(CH3)3이고, m은 0 내지 3의 정수이고,
    의 기(여기서, Z는 O, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수임)이다.
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