DE69533002T2 - Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten von Inhibitoren Von Enkephalinase und Angiotensin konvertierendem Enzym und Zwischenprodukte davon - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten von Inhibitoren Von Enkephalinase und Angiotensin konvertierendem Enzym und Zwischenprodukte davon Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    Figure 00010001
    welche nützliche Zwischenstufen für die Herstellung von Inhibitoren der Enkephalinase und des Angiotensin konvertierenden Enzyms sind, einschließlich [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure und [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure und pharmazeutisch verträglicher Salze davon (Europäische Patentanmeldung Nr. 0 481 522 A1, veröffentlicht am 22. April 1992, 209th ACS National Meeting, Division of Medicinal Chemistry, Abst. Nr. 161 (1995) und Europäische Patentanmeldung Nr. 657 453 A1, veröffentlicht am 14. Juni 1995) und neue Zwischenstufen davon.
  • EP-A- 0 534 396 offenbart 2-substituierte Indan-2-carboxyalkylderivate, die als Inhibitoren von Enkephalinase und ACE nützlich sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Derivate.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00020001
    bereit, wobei
    G einen aromatischen Ring vervollständigt, ausgewählt aus
    Figure 00020002
    wobei
    X1 ausgewählt ist aus S und NH;
    X2 ausgewählt ist aus S, O und NH; und
    R ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Phenylgruppe und einem C1-C4-Alkoxyrest;
    umfassend:
    • (a) Umsetzen eines Phthalimido-Arylaminosäurederivats der Formel
      Figure 00030001
      wobei A ausgewählt ist aus -OH, -Cl, -Br, Anhydrid, gemischtem Anhydrid und aktiviertem Ester; Ar ein Rest ist, ausgewählt aus
      Figure 00030002
      wobei X1 ausgewählt ist aus S und NH; X2 ausgewählt ist aus S, Ound NH; und R ausgewählt ist aus einer Phenylgruppe und einem C1-C4-Alkoxyrest; mit 2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridin, um ein 2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridinderivat der Formel
      Figure 00030003
      zu ergeben, wobei Ar wie vorstehend definiert ist;
    • (b) Umsetzen des 2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridinderivats mit einer geeigneten cyclisierenden Säure, um ein 4-Cyano-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin der Formel
      Figure 00040001
      zu ergeben, wobei G wie vorstehend definiert ist;
    • (c) Hydrolysieren des 4-Cyano-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepins.
  • Außerdem stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel
    Figure 00040002
    bereit, wobei
    Ar ein Rest ist, ausgewählt aus
    Figure 00040003
    wobei
    X1 ausgewählt ist aus S und NH;
    X2 ausgewählt ist aus S, O und NH; und
    R ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Phenylgruppe und einem C1-C4-Alkoxyrest.
  • Außerdem stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel
    Figure 00050001
    bereit, wobei
    G einen aromatischen Ring vervollständigt, ausgewählt aus
    Figure 00050002
    wobei
    X1 ausgewählt ist aus S und NH;
    X2 ausgewählt ist aus S, O und NH; und
    R ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Phenylgruppe und einem C1-C4-Alkoxyrest.
  • In dieser Anmeldung wird Folgendes verwendet:
    • a) Die Kennzeichnung "
      Figure 00060001
      " bedeutet eine Bindung, die nach vorne aus der Papierebene herausragt;
    • b) die Kennzeichnung "
      Figure 00060002
      " bedeutet eine Bindung, die nach hinten aus der Papierebene herausragt;
    • c) die Kennzeichnung "
      Figure 00060003
      " bedeutet eine Bindung, für die die Stereochemie nicht bestimmt ist;
    • d) der Begriff "C1-C4-Alkoxy-" bezieht sich auf einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, t-Butoxygruppe etc;
    • e) der Begriff "Phenyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel
      Figure 00060004
    • f) die Bezeichnung
      Figure 00060005
      bedeutet einen Thienyl- oder Pyrrolylrest und ist so zu verstehen, dass der Rest entweder an der 2-Stellung oder an der 3-Stellung verknüpft sein kann;
    • g) die Bezeichnung
      Figure 00060006
      bedeutet einen Indolyl-, Benzthienyl- oder Benzfurylrest und ist so zu verstehen, dass der Rest entweder an der 2-Stellung oder an der 3-Stellung verknüpft sein kann;
    • h) die Bezeichnung
      Figure 00070001
      bedeutet eine Naphthylgruppe und ist so zu verstehen, dass der Rest entweder an der 1-Stellung oder an der 2-Stellung verknüpft sein kann;
    • i) wenn G einen aromatischen Ring
      Figure 00070002
      vervollständigt, ist es so zu verstehen, dass die Verbindung der Formel I die Formel
      Figure 00070003
      besitzt;
    • j) wenn G einen aromatischen Ring
      Figure 00070004
      vervollständigt, ist es so zu verstehen, dass die Verbindung der Formel I die Formel
      Figure 00080001
      besitzt;
    • k) wenn G einen aromatischen Ring
      Figure 00080002
      vervollständigt, ist es so zu verstehen, dass die Verbindung der Formel I die Formel
      Figure 00080003
      besitzt;
    • l) wenn G einen aromatischen Ring
      Figure 00080004
      vervollständigt, ist es so zu verstehen, dass die Verbindung der Formel I die Formel
      Figure 00090001
      besitzt;
    • m) wenn G einen aromatischen Ring
      Figure 00090002
      vervollständigt, ist es so zu verstehen, dass die Verbindung der Formel I die Formel
      Figure 00090003
      besitzt;
    • n) wenn G einen aromatischen Ring
      Figure 00090004
      vervollständigt, ist es so zu verstehen, dass die Verbindung der Formel I die Formel
      Figure 00100001
      besitzt;
    • o) wenn G einen aromatischen Ring
      Figure 00100002
      vervollständigt, ist es so zu verstehen, dass die Verbindung der Formel I die Formel
      Figure 00100003
      besitzt;
    • p) der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" bezieht sich entweder auf Säureadditionssalze oder auf Basenadditionssalze.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" soll für jedes nicht-toxische organische oder anorganische Säureadditionssalz von Inhibitoren der Enkephalinase und des Angiotensin konvertierenden Enzyms gelten, einschließlich [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure oder [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure, oder für jegliche Zwischenstufen davon. Zu beispielhaften anorganischen Säuren, die geeignete Salze bilden, gehören Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Zu beispielhaften organischen Säuren, die geeignete Salze bilden, gehören die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Veranschaulichend für solche Säuren sind zum Beispiel Essig-, Glycol-, Milch-, Pyruvin-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Solche Salze können entweder in einer hydratisierten oder im wesentlichen wasserfreien Form vorliegen.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche basische Additionssalze" soll für jegliche nicht-toxische organische oder anorganische basische Additionssalze von Inhibitoren der Enkephalinase und des Angiotensin konvertierenden Enzyms gelten, einschließlich [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure oder [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure, oder für jegliche Zwischenstufen davon. Zu beispielhaften Basen, die geeignete Salze bilden, gehören Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxide; Ammoniak und aliphatische, cyclische oder aromatische organische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Diethylamin, Isopropyldiethylamin, Pyridin und Picolin.
  • Wie dem Durchschnittsfachmann geläufig, kann die hier offenbarte Methodik verwendet werden, um alle Isomere an der 4-Stellung und 7-Stellung erfindungsgemäßer Zwischenstufen, einschließlich 7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure, und somit die Isomere der daraus erzeugten Inhibitoren der Enkephalinase und des Angiotensin konvertierenden Enzyms herzustellen. Die Stereochemie an der 7-Stellung der Zwischenstufen ist bestimmt durch die Stereochemie des Phthalimido-Arylaminosäureamids oder des gewählten aktivierten Phthalimido- Arylaminosäurederivats. Die speziellen Stereoisomere der 4-Stellung können mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, wie Chromatographie auf Kieselgel oder auf einer chiralen stationären Phase oder fraktionierte Umkristallisation von Carbonsäuren der 4-Stellung oder Derivaten davon, aufgetrennt und gewonnen werden, wie nachstehend beschrieben sowie in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 481 522 A1, veröffentlicht am 22. April 1992; in Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel und S. H. Wilen, Wiley (1994); und in Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques, A. Collet und S. H. Wilen, Wiley (1981).
  • Ein allgemeines Syntheseverfahren ist in Schema A dargelegt. In Schema A sind alle Substituenten wie vorstehend definiert, sofern nichts anderes angegeben. Die in Schema A verwendeten Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Techniken und Verfahren sind dem Durchschnittsfachmann bekannt und geläufig.
  • SCHEMA A
    Figure 00130001
  • SCHEMA A (Forts.)
    Figure 00140001
  • In Schema A, Schritt a wird ein geeignetes Phthalimido-Arylaminosäurederivat der Struktur (1) mit 2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridin versetzt, um ein 2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridinderivat der Struktur (6) zu ergeben.
  • Ein geeignetes Phthalimido-Arylaminosäurederivat ist leicht erhältlich oder kann leicht von aromatischen Aminosäuren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, abgeleitet werden.
  • Zu Beispielen aromatischer Aminosäuren, die in diesem erfindungsgemäßen Verfahren nützlich sind, gehören: Phenylalanin, Tryptophan, Tyrosin und seine Etherderivate, Thien-2-ylalanin, 3-Thienylalanin, Fur-2-ylalanin, Fur-3-ylalanin, Benzthien-2-ylalanin, Indol-2-ylalanin usw., The Peptides, Bd. 5, E. Gross und J. Meienhoffer, Hrsg. (Academic Press, 1983). Außerdem können aromatische Aminosäuren mit Verfahren erhalten werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind oder zu auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren analog sind, wie D. A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc., 112 (1990), 4011–4030; S. Ikegami et al., Tetrahedron, 44 (1988), 5333–5342; W. Oppolzer et al., Tet. Lets., 30 (1989), 6009–6010; Synthesis of Optically Active α-Amino-Acids, R. M. Williams (Pergamon Press, Oxford 1989); M. J. O'Donnell, Hrsg.: α-Amino-Acid Synthesis, Tetrahedron Symposien im Druck, Nr. 33, Tetrahedron 44, Nr. 17 (1988); U. Schöllkopf, Pure Appl. Chem. 55 (1983), 1799; U. Hengartner et al., J. Org. Chem., 44 (1979), 3748–3752; M. J. O'Donnell et al., Tet. Lets. (1978), 2641–2644; M. J. O'Donnell et al., Tet. Lets., 23 (1982), 4255–4258; M. J. O'Donnell et al., J. Am. Chem. Soc., 110 (1988), 8520–8525.
  • Ein geeignetes Phthalimido-Arylaminosäurederivat ist eines, in dem die Stereochemie der im Endprodukt gewünschten entspricht, Ar wie erforderlich ist, um G wie gewünscht im Endprodukt zu ergeben, und der Rest A eine Aktivierungsgruppe ist, die in einer Amidierungsreaktion durch 2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridin ersetzt werden kann. Eine Amidierungreaktion kann über eine Säure ablaufen, A ist -OH; oder über ein Säurehalogenid, wie ein Säurechlorid, A ist -Cl; oder ein Säurebromid, A ist -Br; oder über eine aktivierte Zwischenstufe, wie ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid von substituierter Phosphorsäure, wie Dialkylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Halogenphosphorsäure; von aliphatischer Carbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, 2-Ethylbuttersäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; von aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure und dergleichen; von aktiviertem Ester, wie Phenolester, p-Nitrophenolester, 2,4-Dinitrophenolester, Pentafluorphenolester, Pentachlorphenolester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxyphthalimidester, 1-Hydroxy-1H-benztriazolester und dergleichen; aktiviertes Amid, wie Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder eine in Gegenwart von Kopplungsmitteln erzeugte Zwischenstufe, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid. Säurehalogenide und aktivierte Zwischenstufen können ohne Isolierung hergestellt und verwendet werden. Alternativ können Säurehalogenide und aktivierte Zwischenstufen vor der Verwendung hergestellt und isoliert, aber nicht gereinigt werden. Die Verwendung und Erzeugung von Säurehalogeniden und aktivierten Zwischenstufen ist auf dem Fachgebiet bekannt und geläufig.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes Phthalimido-Arylaminosäurederivat der Struktur (1), in der A gleich -Cl ist, mit einem molaren Überschuss von 2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridin versetzt, welches durch Umsetzen von 2,6-Dicyanopiperidin mit einer geeigneten Base, wie Kalium-t-butoxid, in situ erzeugt werden kann. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Amidbildungsreaktion wird unter Verwendung einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, durchgeführt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von –50°C bis 40°C durchgeführt und benötigt im allgemeinen von 1 Stunde bis 5 Stunden. Das Produkt kann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, wie Filtration, Verdampfung, Extraktion, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
  • In Schema A, Schritt b wird ein geeignetes 2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridinderivat der Struktur (6) mit einer geeigneten cyclisierenden Säure vereinigt, wobei ein 4-Cyano-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin der Struktur (7) erhalten wird.
  • Eine geeignete cyclisierende Säure ist eine, die die Erzeugung von Produkt zulässt, ohne zu einer merklichen Zersetzung entweder des Ausgangsmaterials oder des Produktes zu führen. Zu Beispielen geeigneter cyclisierender Säuren gehören Schwefelsäure, Trifluormethansulfonsäure, Schwefelsäure/Trifluoressigsäureanhydrid-Gemische und Trifluormethansulfonsäure/Trifluoressigsäureanhydrid-Gemische.
  • Beispielsweise wird ein geeignetes 2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridinderivat der Struktur (6) mit einer geeigneten cyclisierenden Säure versetzt. Die Umsetzung wird unverdünnt in der gewählten geeigneten cyclisierenden Säure oder in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durchgeführt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 10°C bis 40°C durchgeführt und benötigt im allgemeinen 1 bis 18 Stunden. Es wird bevorzugt, dass das in Lösung erhaltene Produkt aus diesem Schritt ohne Isolierung verwendet wird, das Produkt kann jedoch mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
  • In Schema A, Schritt c wird ein geeignetes 4-Cyano-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin der Struktur (7) hydrolysiert, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird.
  • Beispielsweise wird ein geeignetes 4-Cyano-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin der Struktur (7) mit Wasser versetzt. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators durchgeführt. Ein geeigneter Säurekatalysator ist einer, der unter den Reaktionsbedingungen die Hydrolyse einer Cyanogruppe zu einer Carbonsäure zulässt, ohne die Phthalimidgruppe zu entfernen oder die cyclische Amidbindung zu hydrolysieren. Geeignete Säurekatalysatoren sind auf dem Fachgebiet bekannt und umfassen Schwefelsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure/Trifluoressigsäure-Gemische und Schwefelsäure/Trifluoressigsäureanhydrid-Gemische. Wenn das Produkt aus dem vorhergehenden Schritt ohne Isolierung verwendet wird, kann die gewählte geeignete cyclisierende Säure als geeigneter Säurekatalysator für die Hydrolyse verwendet werden. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 10°C bis etwa 40°C durchgeführt. Im allgemeinen benötigt die Umsetzung 10 Minuten bis 2 Stunden. Das Produkt kann mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
  • Die nachstehenden Beispiele zeigen typische Synthesen, wie sie in Schema A beschrieben sind. Diese Beispiele und Herstellungen sind selbstverständlich nur als veranschaulichend zu verstehen und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken. Die nachstehenden Begriffe, wie sie in den folgenden Beispielen und Präparationen verwendet werden, haben die angegebenen Bedeutungen: "mg" bedeutet Milligramm, "g" bedeutet Gramm, "kg" bedeutet Kilogramm, "mmol" bedeutet Millimol, "mol" bedeutet Mol, "μl" bedeutet Mikroliter, "ml" bedeutet Milliliter, "1" bedeutet Liter, "°C" bedeutet Grad Celsius, "Smp." bedeutet Schmelzpunkt, "Zers." bedeutet Zersetzung, "[α]D 20" bedeutet die in einer 1-Dezimeter-Zelle erhaltene spezifische Drehung der Natrium-D-Linie bei 20°C, "c" bedeutet Konzentration in g/100 ml, "M" bedeutet molar, "2-PrOH" bedeutet Isopropanol, "MeOH" bedeutet Methanol, "Rf" bedeutet Retentionsfaktor, "DC" bedeutet Dünnschichtchromatographie, "psi" bedeutet Pfund pro Quadratzoll (pound per square inch).
  • HERSTELLUNG 1
  • Synthese von N-Phthaloyl-(S)-phenylalaninsäurechlorid
  • Phthalsäureanhydrid (1,82 kg, 12,3 mol), (S)-Phenylalanin (1,84 kg, 11,1 mol) und wasserfreies Dimethylformamid (2,26 l) werden vereinigt. Es wird unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bei 115–120°C gerührt. Man gießt in schnell gerührtes Wasser (32,6 l) und kühlt über Nacht bei 0°C. Es wird filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen (2 × 2 l), und an der Luft getrocknet. Man löst in einem Gemisch aus 9A Ethanol (8,05 l) und Wasser (8,05 l) und erwärmt bis zur Rückflusstemperatur. Nach Schwerkraftfiltration wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht bei 0°C gekühlt. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit kaltem 9A Ethanol/Wasser (50 : 50) gewaschen (2 × 2 l) und luftgetrocknet, wobei 2,96 kg (90,3%) N-Phthaloyl-(S)-phenylalanin erhalten werden; Smp. 177–179°C.
  • N-Phthaloyl-(S)-phenylalanin (50,2 g, 0,17 mol), Methylenchlorid (660 ml) und Dimethylformamid (0,5 ml) werden unter einer Stickstoffatmosphäre vereinigt. Über etwa 5 Minuten wird Oxalylchlorid (17,7 ml, 0,2 mol) zugesetzt. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel in vacuo verdampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • BEISPIEL 1 Synthese von N-[2(S)-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-2-cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridin
    Figure 00170001
  • Zur Erzeugung von 2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridin in situ werden 2,6-Dicyanopiperidin (1,0 g, 7,4 mmol) und Tetrahydrofuran (20 ml) vereinigt. Unter Verwendung eines Trockeneis/Tetrachlorkohlenstoff-Bades wird auf etwa –23°C abgekühlt. Kalium-t-butoxid (0,913 g, 95%, 8,14 mmol) wird langsam zugesetzt. Die langsame Zugabe des Kalium-t-butoxids ist erforderlich, um die Bildung von Nebenprodukten zu minimieren. Nachdem die Zugabe von Kalium-t-butoxid beendet ist, wird das Reaktionsgemisch 20–30 Minuten gerührt, wobei eine Lösung von 2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridin erhalten wird. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt. Es werden N-Phthaloyl-(S)-phenylalaninsäurechlorid (2,55 g, 8,14 mmol) und N-Methylmorpholin (0,8 ml, 7,4 mmol) zugesetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch zwischen Chloroform und wässriger 1 M Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, wobei ein Rückstand anfällt. Der Rückstand wird auf Kieselgel chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • BEISPIEL 2 Synthese von 4-Cyano-(S)-7-[(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin
    Figure 00180001
  • N-[2(S)-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-2-cyano-1,2,3,4-tetra- hydropyridin (100 mg, 0,26 mmol), Schwefelsäure (3 ml, 99,999%) und Trifluoressigsäureanhydrid (0,03 ml) werden vereinigt. Nach 24 Stunden wird die Titelverbindung als Lösung erhalten.
  • BEISPIEL 3
  • (S)-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-(S)-4-carbonsäure
  • Eine wie in Beispiel 2 erhaltene Lösung von 4-Cyano-(S)-7-[(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin und Wasser (30 ml) werden vereinigt. Nach 3 Stunden extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft, wobei ein Rückstand anfällt (10 : 1-Gemisch von S : R-Isomeren an 4-Stellung der Carbonsäure, ermittelt mit NMR-Analyse). Der Rückstand wird auf Kieselgel chromatographiert, wobei nacheinander mit Ethylacetat und dann Ethylacetat/Essigsäure 99/1 eluiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben.
    [α]D 20 = –60,74° (c = 0,915, MeOH)
  • HERSTELLUNG 2
  • Herstellung von [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazenin-4-carbonsäure
  • Synthese von [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(Amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure
  • [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (1,63 kg, 4,03 mol), Triethylamin (429 g, 4,24 mol) und Methanol (5,59 kg) werden vereinigt. Man setzt Hydrazinmonohydrat (241 g, 4,82 mol) zu. Es wird unter Rückfluss erwärmt. Nach 3 Stunden wird auf 60°C abgekühlt und das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser (7,326 kg) und wässeriger 37%-iger Salzsäurelösung (821 g) gegossen. Man dampft bei 50°C in vacuo ein, bis das Reaktionsgemisch auf etwa 7,8 kg reduziert ist. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (8,078 kg) verdünnt und der pH-Wert unter Verwendung von wässeriger 37%-iger Salzsäurelösung auf etwa 2,82 eingestellt. Man erwärmt auf 50°C. Nach 1 Stunde wird filtriert, um die Feststoffe zu entfernen, und mit Wasser (1,502 kg, pH mit Salzsäure auf 2,5 eingestellt) gespült. Das Filtrat und die Spülflüssigkeit werden vereinigt. Der pH-Wert wird mit Triethylamin auf 7,22 eingestellt. Es wird bei 60°C in vacuo eingedampft, bis das Reaktionsgemisch auf etwa 4,65 kg reduziert ist, wobei eine Aufschlämmung anfällt. Die Aufschlämmung wird mit Isopropanol (3,53 kg) verdünnt und 30 Minuten gerührt. Man kühlt auf 5°C ab, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird mittels Filtration gesammelt, mit Isopropanol gespült und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (933 g, 84,4%).
  • Synthese von [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure
  • 3-Phenyl-2(R)-brompropionsäure (967 g, 4,22 mol), Tetrahydrofuran (7,74 kg) und N-Hydroxysuccinimid (607 g, 5,27 mol) werden gemischt und auf 5°C gekühlt. Mittels langsamer Zugabe über 2,5 Stunden wird eine Lösung von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (828 g, 4,01 mol) in Tetrahydrofuran (1,936 kg) zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen –3°C und 3°C gehalten wird. Es wird 19 Stunden gerührt, 2,3-Dicyclohexylharnstoff wird durch Vakuumfiltration entfernt und der Filterkuchen mit Tetrahydrofuran (1,927 kg) gewaschen. Das Filtrat wird in einen 50 l-Rundkolben mit Bodenauslass gegeben und gewaschen, [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(Amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (869 g, 3,17 mol) wird zugesetzt und es wird 5,5 Stunden bei 22°C gerührt. Man gibt Triethylamin (77 g, 0,76 mol) zu und rührt weitere 17 Stunden bei 22°C. Man verdünnt mit Ethylacetat (10,427 kg), wäscht mit Wasser (9,94 kg) mit 37%-iger Salzsäure (214,2 g) und Natriumchlorid (418 g), dann mit 12,328 kg Wasser mit Natriumchlorid (418 g). Es wird getrocknet (MgSO4), filtriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat gewaschen (2,193 kg). Das Lösungsmittel wird in vacuo abgedampft, Isopropanol (4,210 kg) wird zugesetzt, es wird 17 Stunden bei 12–16°C gerührt, abgekühlt und das Produkt durch Vakuumfiltration isoliert. Man wäscht mit Isopropanol (621 g) und trocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird (940 g, 61%).
  • Synthese von [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure
  • [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (1,052 kg, 2,17 mol), Aceton (13,256 kg) und Thioessigsäure (207,1 g, 2,72 mol) werden gemischt. Man kühlt auf –2°C ab und gibt innerhalb von etwa 10 Minuten eine Lösung von Kaliumhydroxid (279,5 g) in Wasser (270 g) zu. Es wird 23 Stunden bei –4°C gerührt, 1,054 kg Wasser, enthaltend 37%-ige Salzsäure (210 g), werden zugesetzt und das Lösungsmittel wird in vacuo abgedampft. Der feste Rückstand wird bei 43°C in Toluol (11,517 kg) gelöst, in einen 22-l-Rundkolben mit Bodenauslass überführt und mit Wasser (4,067 kg) gewaschen. Bei 41°C wird mit 4,099 kg Wasser, das Natriumchlorid (213 g) enthält, gewaschen. Das Lösungsmittel wird in vacuo abgedampft, der feste Rückstand wird in Toluol (10,239 kg) gelöst, filtriert und gekühlt. Nach dem Abkühlen auf –2°C wird der Feststoff mittels Vakuumfiltration gesammelt, mit Toluol (1,103 kg) gewaschen und unter vermindertem Druck bei bis zu 80°C getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird (859 g, 82,5%).
  • Herstellung von [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure
  • [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (57 mg, 0,12 mmol) wird in deoxygeniertem Methanol (3 ml), das Lithiumhydroxid (0,25 ml, 1 M in Wasser, 0,25 mmol) enthält, gelöst. Bei Raumtemperatur wird unter Argonatmosphäre 30 Minuten gerührt. Das Volumen wird in vacuo auf 1,5 ml reduziert, dann wird das Gemisch tropfenweise zu einer schnell gerührten Lösung von 2 M Salzsäure (2 ml) gegeben. Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und 1 Stunde in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Es wird über Nacht bei 35°C getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißes elektrostatisches Pulver erhalten wird.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00220001
    wobei G einen aromatischen Ring vervollständigt, ausgewählt aus
    Figure 00220002
    wobei X1 ausgewählt ist aus S und NH; X2 ausgewählt ist aus S, O und NH; und R ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem Phenylrest und einem C1-C4-Alkoxyrest; umfassend: (a) Umsetzen eines Phthalimido-Arylaminosäurederivats der Formel
    Figure 00230001
    wobei A ausgewählt ist aus -OH, -Cl, -Br, Anhydrid, gemischtem Anhydrid und aktiviertem Ester; Ar ein Rest ist, ausgewählt aus
    Figure 00230002
    wobei X1 ausgewählt ist aus S und NH; X2 ausgewählt ist aus S, O und NH; und R ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem Phenylrest und einem C1-C4-Alkoxyrest; mit 2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridin, um ein 2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridinderivat der Formel
    Figure 00240001
    zu ergeben, wobei Ar wie vorstehend definiert ist; (b) Umsetzen des 2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridinderivats mit einer geeigneten cyclisierenden Säure, um ein 4-Cyano-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin der Formel
    Figure 00240002
    zu ergeben, wobei G wie vorstehend definiert ist; (c) Hydrolisieren des 4-Cyano-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepins.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die geeignete cyclisierende Säure ein Trifluormethansulfonsäure/Trifluoressigsäureanhydrid-Gemisch ist.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die geeignete cyclisierende Säure ein Schwefelsäure/Trifluoressigsäureanhydrid-Gemisch ist.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das 2-Cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridin in situ aus 2,6-Dicyanopiperidin gebildet wird.
  5. Verbindung der Formel
    Figure 00250001
    wobei Ar ein Rest ist, ausgewählt aus
    Figure 00250002
    wobei X1 ausgewählt ist aus S und NH; X2 ausgewählt ist aus S, O und NH; und R ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem Phenylrest und einem C1-C4-Alkoxyrest.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei die Verbindung N-[2-(S)-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-2-cyano-1,2,3,4-tetrahydropyridin ist.
  7. Verbindung der Formel
    Figure 00260001
    wobei G einen aromatischen Ring vervollständigt, ausgewählt aus
    Figure 00260002
    wobei X1 ausgewählt ist aus S und NH; X2 ausgewählt ist aus S, O und NH; und R ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem Phenylrest und einem C1-C4-Alkoxyrest.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei die Verbindung 4-Cyano-(S)-7-[(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin ist.
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