NO310025B1

NO310025B1 - Ny fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukter for inhibitorer av enkefalinase og angiotensinomdannende enzym, og mellomprodukter derav

Info

Publication number: NO310025B1
Application number: NO20001822A
Authority: NO
Inventors: Gary Alan Flynn; Thomas Delbert Bannister; Michael James Genin; Douglas Wade Beight
Original assignee: Aventis Pharma Inc
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 2000-04-07
Publication date: 2001-05-07
Also published as: DK0800527T3; CN1495186A; NZ334608A; IL139141A0; US5734049A; SI0800527T1; ES2147863T3; HUT78073A; JP3658408B2; CA2208569A1; CA2297134A1; HK1066009A1; IL139142A; DE69515517D1; NO972875D0; EP0800527A1; ES2216386T3; FI972620A; NO308900B1; CA2208569C

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I

som er anvendbare mellomprodukter for fremstilling av inhibitorer av enkefalinase- og angiotensinomdannende enzym, innbefattende [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bp]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenyl-propyl)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre og [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bp]]-7-[(l-okso-2(S)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav (europeisk patentsøknad nr. 0 481 522 Al, publisert 22. april 1992) og andre, 209th ACS National Meeting, Division of Medicinal Chemistry, Abst. nr. 161 (1995), europeisk patentsøknad nr.

0 534 396 A2, publisert 31. mars 1993, og europeisk patent-søknad nr. 657 453 Al, publisert 14. juni 1995) og nye mellomprodukter derfor.

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I

hvori

G fullfører en aromatisk ring valgt fra gruppen bestående av

hvori

Xx er valgt fra gruppen bestående av S og NH;

X2 er valgt fra gruppen bestående av S, 0 og NH; og

R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy,

fenyl og C^-C^-alkoksy;

hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at den omfatter:

(a) omsetning av et ftalimidoarylaminosyrederivat av formelen

hvori

A er valgt fra gruppen bestående av -0H, -Cl, -Br, anhydrid, blandet anhydrid og aktivert ester;

Ar er et radikal valgt fra gruppen bestående av

hvori

X-l er valgt fra gruppen bestående av S og NH;

X2 er valgt fra gruppen bestående av S, 0 og NH; og

R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy,

fenyl og C1-C4-alkoksy;

med 2-cyan-l,2,3,4-tetrahydropyridin for å gi et 2-cyan-1, 2,3, 4-tetrahydropyridinderivat av formelen

hvori Ar er som ovenfor definert; (b) omsetning av 2-cyan-l, 2,3,4-tetrahydropyridin-derivatet med en egnet, sykliserende syre for å gi et 4-cyan-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2, l-a] [2]benzazepin av formelen hvori G er som ovenfor definert; (c) hydrolyse av 4-cyan-l, 2,3,4, 6, 7, 8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin.

I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en ny forbindelse av formelen:

hvori

Ar er et radikal valgt fra gruppen bestående av

hvori

Xx er valgt fra gruppen bestående av S og NH;

X2 er valgt fra gruppen bestående av S, 0 og NH; og

R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy,

fenyl og Cj-C4-alkoksy.

hvori

G fullfører en aromatisk ring valgt fra gruppen bestående av

hvori

X1 er valgt fra gruppen bestående av S og NH;

X2 er valgt fra gruppen bestående av S, 0 og NH; og

R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy,

fenyl og Cj-C^-alkoksy.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Som anvendt i foreliggende beskrivelse, angir:

a) betegnelsen ii ii en binding som rager forover ut av planet av siden;

■i n

b) betegnelsen nm en binding som rager bakover ut av planet av siden; c) betegnelsen "w/vw.'<1> en binding for hvilken stereokjemien ikke er angitt; d) uttrykket "C^-C^-alkoksy" en rettkjedet eller for-grenet alkoksygruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer,

slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, t-butoksy, etc.;

e) uttrykket "fenyl" et radikal av formelen:

f) angivelsen

refererer til et tienyl eller pyrrolyl, og det skal forstås at

radikalet kan være bundet ved enten 2-stillingen eller 3-stil-1ingen;

g) betegnelsen

angir et indolyl, benztienyl eller benzfuryl, og det skal forstås at radikalet kan være bundet ved enten 2-stillin.gen eller 3-stillingen;

h) betegnelsen

angir et naftyl, og det skal forstås at radikalet kan være bundet ved enten 1-stillingen eller 2-stillingen; i) det skal forstås at når G fullfører en aromatisk ring er forbindelsen av formel I av formelen j) det skal forstås at når G fullfører en aromatisk ring er forbindelsen av formel I av formelen k) det skal forstås at når G fullfører en aromatisk ring er forbindelsen av formel I av formelen 1) det skal forstås at når G fullfører en aromatisk ring er forbindelsen av formel I av formelen m) det skal forstås at når G fullfører en aromatisk ring er forbindelsen av formel I av formelen n) det skal forstås at når G fullfører en aromatisk ring er forbindelsen av formel I av formelen o) det skal forstås at når G fullfører en aromatisk ring er forbindelsen av formel I av formelen

p) uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" refererer til enten syreaddisjonssalter eller baseaddisjonssalter.

Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" er beregnet på å gjelde ethvert ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av inhibitorer av enkefalinase- og angiotensinomdannende enzym, innbefattende [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bp]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre eller [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bp]]-7-[(l-okso-2(S)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre eller ethvert mellomprodukt derfor. Illustrative, uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter, slik som natriummonohydrogenortofosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative, organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og trikarboksylsyrene. Eksempler på slike syrer er f.eks. eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, benzosyre, hydroksybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salisylsyre, 2-fenoksybenzosyre, og sulfonsyrer, slik som p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre og 2-hydroksyetansulfonsyre. Slike salter kan eksistere i enten en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form.

Uttrykket "farmasøytisk akseptable, basiske addi-sjonssalter" er beregnet på å gjelde ethvert ikke-toksisk, organisk eller uorganisk, basisk addisjonssalt av inhibitorer av enkefalinase- og angiotensinomdannende enzym, innbefattende [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bp]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenylpropyl)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benz-azepin-4-karboksylsyre eller [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bp]]-7-[(l-okso-2(S)-acetyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre eller ethvert mellomprodukt derfor. Illustrative baser som danner egnede salter, innbefatter alkalimetall- eller jord-alkalimetallhydroksider, slik som natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- eller bariumhydroksider; ammoniakk, og alifatiske, sykliske eller aromatiske, organiske aminer, slik som metyl-' amin, dimetylamin, trimetylamin, trietylamin, dietylamin, iso-propyldietylamin, pyridin og pikolin.

Som vel kjent for fagmannen, kan den her beskrevne metodikk anvendes for å fremstille alle isomerer ved 4-stillingen og 7-stillingen av foreliggende mellomprodukter, innbefattende 7-[ (1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2, l-a] [2]benzazepin-4-karboksylsyre og derved isomerene av inhibitorene av enkefalinase- og angiotensinomdannende enzym fremstilt derfra. Stereokjemien ved 7-stillingen av mellomproduktene bestemmes av stereokjemien av ftalimidoarylaminosyreamidet eller det valgte, aktiverte ftalimidoarylaminosyrederivat. De spesifikke 4-stillingsstereoisomerer kan oppløses og gjenvinnes ved teknikker velkjente innen faget, slik som kromatografi på silikagel eller på en kiral, stasjonær fase, eller fraksjonert om-kryst al li sering av 4-stillingskarboksylsyrene eller derivatene derav som beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 0 481 522 Al, publisert 22. april 1992; Stereochemistry of Organic Com-pounds, E.L. Eliel og S.H. Wilen, Wiley (1994); og i Enantio-mers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques, A. Collet og S.H. Wilen, Wiley (1981).

En generell synteseprosedyre er angitt i reaksjonsskjemaet. I reaksjonsskjemaet er alle substituenter som tid-ligere definert, med mindre annet er angitt. Utgangsmateri-aler, reagenser, teknikker og prosedyrer anvendt i reaksjonsskjemaet, er velkjente innen faget.

I trinn a, bringes et egnet ftalimidoarylaminosyrederivat av struktur (1) i kontakt med 2-cyan-1,2,3,4-tetrahydropyridin for å gi et 2-cyan-l,2,3,4-tetrahydropyridinderivat av struktur (6).

Et egnet ftalimidoarylaminosyrederivat er lett til-gjengelig eller avledes lett fra aromatiske aminosyrer som er velkjente innen faget, som beskrevet i reaksjonsskjerna A, trinn a.

Et egnet ftalimidoarylaminosyrederivat er ett hvori stereokjemien er som ønsket i sluttproduktet. Ar er som nød-vendig for å gi G som ønsket i sluttproduktet, og gruppen A er en aktiverende gruppe som kan fortrenges av 2-cyan-l,2,3,4-tetrahydropyridin i en amideringsreaksjon. En amideringsreaksjon kan forløpe via en syre, A er -0H; eller et syrehalogen-id, slik som et syreklorid, A er -Cl; eller syrebromid, A er

-Br; eller et aktivert mellomprodukt, slik som et anhydrid; eller et blandet anhydrid av substituert fosforsyre, slik som dialkylfosforsyre, difenylfosforsyre, halogenfosforsyre; av alifatisk karboksylsyre, slik som maursyre, eddiksyre, pro-pionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, 2-etylsmørsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre og lignende; av aromatiske karboksylsyrer, slik som benzosyre og lignende; av en aktivert

ester, slik som fenolester, p-nitrofenolester, 2,4-dinitrofen-olester, pentafluorfenolester, pentaklorfenolester, N-hydrok-sysuccinimidester, N-hydroksyftalimidester, 1-hydroksy-lH-benztriazolester og lignende; aktivert amid, slik som imida-zol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; eller et mellomprodukt dannet i nærvær av koblingsmidler, slik som disykloheksylkarbodiimid eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimid. Syrehalogenider og aktiverte mellomprodukter kan fremstilles og anvendes uten isolering. Alternativt kan syrehalogenider og aktiverte mellomprodukter fremstilles og isoleres, men ikke renses før bruk. Anvendelse og dannelse av syrehalogenider og aktiverte mellomprodukter er velkjent innen faget.

Eksempelvis bringes et egnet ftalimidoarylaminosyre-y

derivat av struktur (1) hvori A er -Cl, i kontakt med et molart overskudd av 2-cyan-l,2,3,4-tetrahydropyridin som kan dannes in situ ved omsetning av 2,6-dicyanpiperidin med en egnet base, slik som kalium-t-butoksid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Amiddannel-sesreaksjonen utføres under anvendelse av en egnet base, slik som N-metylmorfolin. Reaksjonen utføres ved temperaturer på fra -50 °C til 40 °C og krever generelt fra 1 time til 5 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som filtrering, fordampning, ekstraksjon, kromatografi og omkrystallisering.

I trinn b bringes et egnet 2-cyan-l,2,3,4-tetrahydropyridinderivat av struktur (6) i kontakt med en egnet, sykliserende syre for å gi et 4-cyan-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin av struktur (7).

En egnet, sykliserende syre er én som muliggjør dannelse av produkt uten å føre til signifikant nedbrytning av hverken utgangsmateriale eller produkt. Eksempler på egnede, sykliserende syrer innbefatter svovelsyre, trifluormetansulfonsyre, svovelsyre/trifluoreddiksyreanhydridblandinger og tri fluormetansulfonsyre/tri fluoreddiksyreanhydridblandinger.

Eksempelvis bringes et egnet 2-cyan-l,2,3,4-tetra-hydropyridinderivat av struktur (6) i kontakt med en egnet, sykliserende syre. Reaksjonen utføres bart i den valgte, egnede, sykliserende syre, eller i et egnet, aprotisk løsnings-middel, slik som diklormetan. Reaksjonen utføres ved temperaturer på fra 10 "C-40 °C og krever generelt fra 1 til 18 timer. Det foretrekkes at produktet fra dette trinn, erholdt i oppløsning, anvendes uten isolering, men produktet kan imidlertid isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering.

I trinn c hydrolyseres et egnet

4-cyan-l, 2,3,4, 6,7, 8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2, l-a] [2]benz-azepin av struktur (7) for å gi en forbindelse av formel I.

Eksempelvis bringes et egnet 4-cyan-1,2,3y, 4, 6, 7, 8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2, l-a] [2]benzazepin av struktur (7) i kontakt med vann. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet syrekatalysator. En egnet syrekatalysator er én som muliggjør hydrolyse av en cyangruppe under reaksjons-betingelsene, til en karboksylsyre uten fjerning av ftalimid-gruppen eller hydrolyse av den sykliske amidbinding. Egnede syrekatalysatorer er velkjente innen faget og innbefatter svovelsyre, trifluormetansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre/- trifluoreddiksyreblandinger og svovelsyre/trifluoreddiksyre-anhydridblandinger. Når produktet fra foregående trinn anvendes uten isolering, kan den valgte, egnede, sykliserende syre anvendes som egnet syrekatalysator for hydrolysen. Reaksjonen utføres ved temperaturer på fra ca. 10 °C til ca. 40 °C. Generelt krever reaksjonen fra 10 minutter til 2 timer. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker velkjente innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering.

De etterfølgende eksempler representerer typiske syn-teser som beskrevet i reaksjonsskjemaet.

Som anvendt i de etterfølgende eksempler og fremstillinger, har følgende uttrykk de angitte betydninger: "mg" angir mil-ligram, "g" angir gram, "kg" angir kilogram, "mmol" angir mil-limol, "mol" angir mol, "ul" angir mikroliter, "ml" angir mil-liliter, "1" angir liter, "°C" grader celsius, "smp." angir smeltepunkt, "dek." angir dekomponering, " [a]D20 angir spesi-fikk rotasjon av D-linjen av natrium ved 20 °C erholdt i en 1 desimeter celle, "c" angir konsentrasjonen i g/100 ml, "M" angir molar, "1" angir liter, "2-PrOH" angir isopropanol, "MeOH" angir metanol, "Rf" angir retensjonsfaktor, "TLC" angir tynnsj iktskromatografi.

Fremstilling 1

Syntese av N- ftaloyl-( S)- fenylalanin- syreklorid

Kombiner ftalsyreanhydrid (1,82 kg, 12,3 mol), (S)-fenylalanin (1,84 kg, 11,1 mol) og 2,26 1 vannfritt dimetylformamid. Omrør ved 115-120 °C i 2 timer under en nitrogenatmosfære. Hell over i 32,6 1 hurtig omrørt vann og avkjøl over natten ved 0 °C. Filtrer, vask med 2x21 kaldt vann og luft-tørk. Oppløs i en blanding av 8,05 1 9A etanol og 8,05 1 vann og oppvarm til tilbakeløpstemperaturen. Gravitasjonsfiltrer, avkjøl til omgivende temperatur og kjøl over natten ved ca.

0 "C. Filtrer det krystalliserte produkt, vask med 2x21 kald 50:50 9A etanol/vann og lufttørk under dannelse av 2,96 kg (90,3%) N-ftaloyl-(S)-fenylalanin, smp. 177-179 °C.

Kombiner N-ftaloyl-(S)-fenylalanin (50,2 g,

0,17 mol), 660 ml metylenklorid og 0,5 ml dimetylformamid under en nitrogenatmosfære. Tilsett oksalylklorid (17,7 ml, 0,2 mol) i løpet av ca. 5 minutter. Omrør ved omgivende temperatur i 3 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.

Fremstilling 2

Syntese av ftalimido-( S)- fenylalaninamid

Kombiner 100 mmol N-ftaloyl-(S)-fenylalanin-syreklorid og 100 ml heksan. Tilsett 30 ml av en konsentrert, vandig ammoniakkløsning og omrør hurtig. Filtrer etter 10 minutter, skyll med dietyleter og vann og tørk i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale.

Fremstilling 3

Syntese av 2, 6- dicvanpiperidin

Kombiner natriumcyanid (12,25 g, 250 mmol) og 40 ml vann. Tilsett ammoniumklorid (20 g, 374 mmol) og 30% vandig ammoniakkløsning (35 ml, 620 mmol). Avkjøl i et isbad. Tilsett glutarsyredialdehyd (25 ml, 50% i vann, 125 mmol). Etter 7 timer i et isbad, avkjøl i et bad under anvendelse av is/metanolblanding under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering, skyll med vann og tørk under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 1

Syntese av N- r2( S)-( 1. 3- dihvdro- l, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- vl)-l- okso- 3- fenylpropyl! - 2- cyan- l . 2. 3. 4- tetrahvdropiperidin

Utvikle 2-cyan-l,2,3,4-tetrahydropyridin in situ, kombiner med 2,6-dicyanpiperidin (1,0 g, 7,4 mmol) og 20 ml tetrahydrofuran. Avkjøl til ca. -23 °C under anvendelse av et tørris/karbontetrakloridbad. Tilsett langsomt kalium-t-butoksid (0,913 g, 95%, 8,14 mmol). Langsom tilsetning av kalium-t-butoksidet er nødvendig for å minimere dannelsen av biproduk-ter. Etter at tilsetningen av kalium-t-butoksid er fullført, omrøres reaksjonsblandingen i 20-30 minutter under dannelse av en løsning av 2-cyan-l,2,3,4-tetrahydropyridin. Oppvarm løs-ningen til omgivende temperatur. Tilsett N-ftaloyl-(S)-fenylalanin-syreklorid (2,55 g, 8,14 mmol). og N-metylmorfolin (0,8 ml, 7,4 mmol). Fordel reaksjonsblandingen etter 2 timer mellom kloroform og vandig 1 M natriumbikarbonatløsning. Separer det organiske lag, tørk over MgS04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum. Kromatografer residuet på silikagel og eluer med 25% etylacetat/heksan under dannelse av tittelforbindelsen.

Eksempel 2

Syntese av 4- cvan-( S)- 7- T( 1. 3- dihvdro- l, 3- diokso- 2H- isoindol-2- yl) 1- 1. 2. 3. 4. 6. 7. 8. 12b- oktahvdro- 6- oksopvridor2. 1- alr21benz-azepin

Kombiner N-[2(S)-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-l-okso-3-fenylpropyl]-2-cyan-l,2,3,4-tetrahydropyridin (100 mg, 0,26 mmol), svovelsyre (3 ml, 99,999%) og 0,03 ml trifluoreddiksyreanhydrid. Etter 24 timer erholdes tittelforbindelsen som en løsning.

Eksempel 3

( S)- 7- r( 1. 3- dihvdro- l. 3- diokso- 2H- lsoindol- 2- vl) 1-1. 2, 3. 4, 6, 7, 8. 12b- oktahvdro- 6- oksopyrido[ 2 . 1- alT 21benzazepin-( S)- 4- karboksylsyre

Kombiner en løsning av 4-cyan-(S)-7-[(l,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin som erholdt i eksempel 2, og 30 ml vann. Ekstraher reaksjonsblandingen med kloroform etter

3 timer. Separer det organiske lag, tørk over Na2S04, filtrer og fordamp i vakuum under dannelse av et residuum (10:1 blanding av S:R-isomerer ved 4-stillingskarboksylsyren som bestemt ved NMR-analyse). Kromatografer residuet på silikagel og eluer sekvensvis med etylacetat/heksan og deretter 99/1 etylacetat/- eddiksyre under dannelse av tittelforbindelsen. [a]D<20> = -60,74 <0> (c=0,915, MeOH).

Fremstilling 4

Fremstillin<g> av r4S- r4a. 7a( R*). 12bB11- 7- r( l- okso- 2( S)- ace-tvltio- 3- fenylpropyl) amino1^ 1. 2. 3, 4. 6. 7. 8, 12b- oktahydro- 6- ok-sopyridor2. 1- alr21benzazepin- 4- karboksvlsyre

Syntese av r4S- r4a. 7a( R*). 12bB11- 7-( amino)-1. 2. 3. 4. 6. 7. 8. 12b- oktahvdro- 6- oksopyrido T 2. 1- alf 21benzazepin-4- karboksylsyre

Kombiner [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-pyrido[2, l-a][2]benzazepin-4-karboksylsyre (1,63 kg,

4,03 mol), trietylamin (429 g, 4,24 mol) og 5,59 kg metanol. Tilsett hydrazinmonohydrat (241 g, 4,82 mol). Oppvarm til til-bakeløpskokning. Avkjøl til 60 "C etter 3 timer og hell reaksjonsblandingen over i en blanding av 7,326 kg vann og 821 g vandig 37% saltsyreløsning. Fordamp i vakuum ved 50 °C inntil reaksjonsblandingen reduseres ca. 7,8 kg. Fortynn reaksjonsblandingen med 8,078 kg vann og juster pH til ca. 2,82 under anvendelse av vandig 37% saltsyreløsning. Oppvarm til 50 °C. Filtrer etter 1 time for å fjerne de faste bestanddeler og skyll med vann (pH justert til 2,5 med saltsyre, 1,502 kg). Kombiner filtratet og skyll løsningen. Juster pH til 7,22 under anvendelse av trietylamin. Fordamp i vakuum ved 60 °C

23

inntil reaksjonsblandingen er redusert til ca. 4,65 kg under dannelse av en oppslemning. Fortynn oppslemningen med 3,53 kg isopropanol og omrør i 30 minutter. Avkjøl til 5 °C under dannelse av et fast materiale. Oppsamle det faste materiale ved filtrering, skyll med isopropanol og tørk under dannelse av tittelforbindelsen (933 g, 84,4%).

Syntese av r4S- r4a. 7a( R*). 12bBl 1 - 7- 1" ( l- okso- 2( R)- brom- 3- fen-ylpropyl) amino 1 - 1. 2. 3, 4, 6. 7. 8. 12b- oktahydro- 6- oksopvridor2.1-al r21benzazepin- 4- karboksylsyre

Bland 3-fenyl-2(R)-brompropionsyre (967 g, 4,22 mol), 7,74 kg tetrahydrofuran og N-hydroksysuccinimid (607 g,

5,27 mol) og avkjøl til 5 °C. Tilsett langsomt i løpet av 2,5 timer en løsning av 1,3-disykloheksylkarbodiimid (828 g, 4,01 mol) i 1,936 kg tetrahydrofuran og oppretthold tempera-turen mellom -3 og 3 °C. Omrør i 19 timer, fjern 2,3-disyklo-heksylurea ved vakuumfiltrering og vask filterkaken med 1,927 kg tetrahydrofuran. Anbring filtratet og vask i en 50-liters rundkolbe, tilsett [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB] ]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido [ 2, l-a] [ 2 ] benzazepin-4-karboksylsyre (869 g, 3,17 mol) og omrør ved 22 °C i 5,5 timer. Tilsett trietylamin (77 g, 0,76 mol) og omrør i yt-terligere 17 timer ved 22 °C. Fortynn med 10,427 kg etylacetat, vask med 9,94 kg vann med 214,2 g 37% saltsyre og 418 g natriumklorid, deretter med 12,328 kg vann med 418 g natriumklorid. Tørk (MgS04), filtrer og vask filterkaken med 2,193 kg etylacetat. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, tilsett 4,210 kg isopropanol og omrør ved 12-16 °C i 17 timer, avkjøl og isoler produktet ved vakuumfiltrering. Vask med 621 g isopropanol og tørk under dannelse av tittelforbindelsen (940 g, 61%).

Syntese av r4S- r4a. 7a( R*). 12bB11- 7- T( l- okso- 2( S)- acetvltio-3- fenylpropyl) amino]- 1. 2, 3. 4. 6. 7. 8. 12b- oktahydro- 6- oksopyrido-T2. 1- alr21benzazepin- 4- karboksvlsyre

Bland [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(R)-brom-3-f enylpropyl) arrino ]-l,2,3,4,6,7,8,l 2b-oktahydro- 6 -oksopyr ido-[2,l-a] [2]benzazepin-4~karboksylsyre (1,052 kg, 2,17 mol), 13,256 kg aceton og tioleddiksyre (207,1 g, 2,72 mol). Avkjøl til -2 "C og tilsett i løpet av ca. 10 minutter en løsning av 279,5 g kaliumhydroksid i 270 g vann. Omrør ved -4 °C i 23 timer, tilsett 1,054 kg vann inneholdende 210 g 37% saltsyre og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Oppløs det faste residuum i 11,517 kg toluen ved 43 °C, overfør til en 22-1 i ters rundkolbe og vask med 4,067 kg vann. Vask ved 41 °C med 4,099 kg vann inneholdende 213 g natriumklorid. Fordamp løs-ningsmidlet i vakuum, oppløs det faste residuum i 10,239 kg toluen, filtrer og avkjøl. Oppsamle det faste materiale ved vakuumfiltrering etter avkjøling til -2 °C, vask med 1,103 kg toluen og tørk under vakuum ved opp til 80 °C under dannelse av tittelforbindelsen (859 g, 82,5%).

Fremstilling av r4S- r4a. 7a( R*), 12bB11- 7- T( l- okso- 2( S)- tio- 3-f enylpropyl) amino 1- 1, 2, 3. 4. 6, 7. 8, 12b- oktahydro- 6- oksopyrido-12 . 1- al r21benzazepin- 4- karboksylsvre

Oppløs [4S-[4a, 7a(R<*>), 12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-ace-tyltio-3-fenylpropyl)amino]-1,2,3,4, 6,7,8,12b-oktahydro-6-ok-sopyrido[2, l-a] [2]benzazepin-4-karboksylsyre (57 mg,

0,12 mmol) i 3 ml deoksygenert metanol inneholdende litium-hydroksid (0,25 ml, 1 M i vann, 0,25 mmol). Omrør i 30 minutter under argonatmosfære ved omgivende temperatur. Reduser i volum til 1,5 ml i vakuum og tilsett dråpevis til 2 ml av en hurtig omrørt løsning av 2 M saltsyre. Oppsamle det resulter-ende bunnfall, vask med vann og tørk i en vakuumeksikkator i 1 time. Tørk ved 35 °C over natten under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, elektrostatisk pulver.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen hvori G fullfører en aromatisk ring valgt fra gruppen bestående av hvori Xx er valgt fra gruppen bestående av S og NH; X2 er valgt fra gruppen bestående av S, 0 og NH; og R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, fenyl og C1-C4-alkoksy; karakterisert ved at den omfatter: (a) omsetning av et ftalimidoarylaminosyrederivat av formelen hvori A er valgt fra gruppen bestående av -0H, -Cl, -Br, an hydrid, blandet anhydrid og aktivert ester; Ar er et radikal valgt fra gruppen bestående av hvori Xx er valgt fra gruppen bestående av S og NH; X2 er valgt fra gruppen bestående av S, 0 og NH; og R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, fenyl og C1-C4-alkoksy; med 2-cyan-l,2,3,4-tetrahydropyridin for å gi et 2-cyan-1,2,3,4-tetrahydropyridinderivat av formelen hvori Ar er som ovenfor definert; (b) omsetning av 2-cyan-l,2,3,4-tetrahydropyridin-derivatet med en egnet, sykliserende syre for å gi et 4-cyan-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin av formelen hvori G er som ovenfor definert; (c) hydrolyse av 4-cyan-l,2,3,4,6,7, 8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den egnede, sykliserende syre er en trifluormetansulfonsyre/trifluoreddiksyre-anhydridblanding.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den egnede, sykliserende syre er svovelsyre/trifluoreddiksyreanhydridblanding.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 2-cyan-l,2,3,4-tetra-hydropyridin dannes in situ fra 2,6-dicyanpiperidin.

5. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvori Ar er et radikal valgt fra gruppen bestående av hvori X1 er valgt fra gruppen bestående av S og NH; X2 er valgt fra gruppen bestående av S, 0 og NH; og R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, fenyl og C1-C4-alkoksy.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at forbindelsen er N-[2 (S)-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-l-okso-3-fenylpropyl]-2-cyan-l,2,3,4-tetrahydropyridin.

7. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at forbindelsen er N-[2(R)-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-l-okso-3-fenylpropyl]-2-cyan-l,2,3,4-tetrahydropyridin.

8. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvori G fullfører en aromatisk ring valgt fra gruppen bestående av hvori X1 er valgt fra gruppen bestående av S og NH; X2 er valgt fra gruppen bestående av S, 0 og NH; og R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, fenyl og C^-C^-alkoksy.

9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at forbindelsen er 4-cyan-(S)-7-[ (1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin.

10. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at forbindelsen er 4-cyan-(R)-7-[(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]benzazepin.