HU227675B1 - Novel processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof - Google Patents

Novel processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof Download PDF

Info

Publication number
HU227675B1
HU227675B1 HU9901108A HU9901108A HU227675B1 HU 227675 B1 HU227675 B1 HU 227675B1 HU 9901108 A HU9901108 A HU 9901108A HU 9901108 A HU9901108 A HU 9901108A HU 227675 B1 HU227675 B1 HU 227675B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
formula
group
sulfur
oxo
Prior art date
Application number
HU9901108A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT78073A (hu
Inventor
Thomas Delbert Bannister
Douglas Wade Beight
Gary Alan Flynn
Michael James Genin
Original Assignee
Aventisub Ii Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/535,403 external-priority patent/US5641880A/en
Application filed by Aventisub Ii Inc filed Critical Aventisub Ii Inc
Publication of HUT78073A publication Critical patent/HUT78073A/hu
Publication of HU227675B1 publication Critical patent/HU227675B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A technika állása
A találmány az (I) általános képletű vegyületek egy új előállítási eljárására vonatkozik, mely vegyületek az enkefalináz és angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok előállítása során intermedierként használhatók, beleértve a [4S«(4a,7a(R*) 12b β ]]-7 -[(1 ~oxo~2(S )-tio-3~fenil-propil)~aminoj-1,2,3,4,0,7,8,12 b-oktahldro-6~oxopirido[2,1 -aj[2jbenzazepin~4-karbonsavat és a [4S-[4a,7a(R*)12bp]]:-7-[{1-oxo-2(S)~ acetil”fio-3-fenil-propil)-amino}-1,2,3i4,6,7,8/12b-oktahidro-ő-oxo~pirldO“[2,1~a}[2}benzazepin~4~karbon$avat és azok gyógyászatilag elfogadható sóit [0,481,522 A1 számú európai szabadalmi; bejelentés (1992. április 22-én közzétett), 209th ÁCS National Meeting, Division of Medicinái Cbemistry, Abst. No. 161 (1995), valamint a 0 534 396 A2 számú (1993. március 31-én közzétett) és a 657 453 számú (1995, június 14-én közzétett) európai szabadalmi bejelentés és azok új intermedierjei}.
Vizsgálataink célja az volt, hogy kifejlesszünk az ismerteknél egy kevesebb műveletből álló és jobban használható módszert a szóban forgó vegyületek előállítására, Az új, három műveletből álló, a jelen bejelentésben igényelt eljárás alkalmazásával az ismerteknél jobb kitermeléssel állíthatók elő a kívánt intermedier vegyületek.
920/S&S
A jelen találmány tárgya tehát új eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
G jelentése (d) vagy (e) képletú, vagy valamely (a), <b), (c), (f) vagy (g) általános képletű aromás gyűrűs csoport; ahol *-*·*.*
4> X XX X ♦ «
Xi jelentése kénatom vagy -NH csoport;
X2 jelentése kénatom, oxigénatom vagy -NH csoport; és R jelentése hidrogénatom, hidroxiiosopoP, iénilesoport és 1-4 szénatomos alkoxíosoport;
oly módon, hogy (i) va ahol a képletben képletű, vagy valamely (h), (i) vagy lános képletű csoport;
Xi jelentése kénatom vagy -NH csoport; X2
R jelentése atomos alkoxk oxigénatom vagy -NH hídroxiícsoport, feniícsoport vagy 1-4 szénglutár-dialdehíddeí reagáltatva a (3) képletű 1,4-dihidro-píndín-származékot kapjuk ahol a képletben Árjelentése a (il) az igy kapott 1,4-dlhldroló savval reagáltatva a (4) képletű 1,2,6,7,8,12b^hexahldro-6-oxo-p!ndo[2,1al[2]azepint kapjuk, ahol G jelentése a fentiekben megadott; és (hl) a;
monoxidda! va sott 1,2,8,7,8,12b-bexahidro-8-GXO~pindö[2,1~af2]azepint szénamely alkalmas sav jelenlétében reagí tárgya továbbá (3) általános képiető vegyül Ar jelentése (j) képletű, vagy valamely (h), (I) vagy (k) ált
Xt jelentése kénatom vagy -NH csoport;
X2 jelentése kénatom, oxigénatom vagy -NH csoport;
S3.S20/SM es szénáHaíános képletű vegyületek, ahol a kéj G jelentése (d) vagy (e) képletű, vagy valamely (a), (b), (o), (f) vagy (g) általános aromás gyűrűs
X2 jelentése kénatom, oxigénatom vagy -NH csoport; és R jelentése hidrogénatom, hidroxiicsoport, fenllcsoport és 1-4 szénatomos al
Ö3.920/SM ♦♦ * ♦ ** · A. -t * * X ♦ t **♦ * *·♦ **· ♦ * *>»
Ar jelentése valamely (h), (I), (j) vagy (k) képletü csoport; ahol Z /
Z
Z
X2 jelentése kénatom, oxigénatom és NH csoport; Z Z xy alkcxicsopori
jelentése valame ános képletü vegyület, ahol a kép, (c), (d), (e), (f) vagy (g) általános aromas gyűrűs, .v
X,
R /jelentése hr z
hidroxilcsoport, feniiesoport és 1-4 szénatomos
A találmány részletes leírása
W • £3 ajw>- „ a * v,?/ s az „1-4 szé le al
Mailag nem jelzetű laoazo 1-4 szén < így , Izopropoxí-csoportot, n és hasonló
e) a „fenil” ki
63,820/SM ·*** $**♦ * *
f) az (i) képletű csoport alatt tlenil- vagy pirrolil-csoportot értünk és ez a csoport adott esetben akár 2-es akár 3-as pozícióban kapcsolódhat;
g) a (k) képletű csoport índolik, benztienil- vagy benzfunl-esoportokra vonatkozik és a csoport adott esetben 2-es vagy 3~as pozícióban kapcsolódik:
h) a ö) képletű csoport alatt naftíicsoportot értünk és a csoport akár 1-es akár
2-es pozícióban: kapcsolódhat;
1) amennyiben a G csoport jelentése (c1) képletű aromás gyűrűs csoport, akkor az (!) általános képíetö vegyületek körébe tartozó vegyület az (le’) képletű vegyület;
j) amennyiben a G csoport Jelentése (a) képletű aromás gyűrűs csoport, akkor az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület az (la) általános képletű vegyület;
k) amennyiben a G csoport jelentése (b) képletű aromás gyűrűs csoport, akkor az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület az (Ib) általános képletű vegyület;
l) amennyiben a G csoport jelentése (f) képletű aromás gyűrűs csoport, akkor az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület az (If) általános képletű vegyület;
m) amennyiben a G csoport jelentése (g) képletű aromás gyűrűs csoport, akkor ez (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület az (lg) általános képletű vegyület;
n) amennyiben a G csoport jelentése (d) képletű aromás gyűrűs csoport, akkor az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület az (Id) általános képletű vegyület;
63.S20/SM ♦χ· κ ♦ s·**
ο) amennyiben a G csoport Jelentése (e) képletű aromás gyűrűs csoport, akkor az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület az (le) általános képletű vegyület;
p) a „győgyászatilag elfogadható sók” kifejezés alatt akár savaddlclós sókat, akár bázisaddícios sókat értünk,
A „gyógyászatilag elfogadható savaddieiös sók kifejezés alatt bármely nem toxikus enkefalináz és anglotenzín konvertáló enzim inhibitor szerves vagy szervetlen savaddieiös sóját értjük, beleértve a [4S“[4a,7a(R*}12bp]j-74(1 -öxo-'2(S)“tio-3-fenil-propíl)-amlnoj-1,2,3,4,8,7,8,12b-oktahldre»6-oxo-pindo[2,1~aj[2j-benzazepín~4-karbonsavat vagy a {4S~Ha,7a(R*)12bp]]~7-[(1~oxö~2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil}-amlno]-l ,2,3,4,6,7,8,12b~okfahldro~8-exo~ -pihdo[2,1“8j(2]benzazepin-4-karbonsavat vagy annak bármely intermedierjét Alkalmas szervetlen savak egyebek között a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav és a foszforsav, továbbá a sav fémsók, így a nátnum-monohldrogén-ortofoszfát és a káiium-hldrogén-szulfát. Alkalmas szerves savak a mono», di- és td-karbonsavak. ilyen savak egyebek között az ecetsav, a gilkolsav, a tejsav, a piruvinsav, a malonsav, a borostyánkősav, a glutársav, a fomársav, az almasav, a borkősav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hídroxl-maleinsav, a benzoesav, a hídroxí-benzoesav, a fenilecefsav, a fahéjsav, a szalicilsav, a 2-fenoxi-benzoesav és a szulfonsavak, igy a p~toíuoi~szulfonsav, a metán-szulfonsav és a 2-hídroxi-etán-szulfonsav, A sók akár hidratált, akár vízmentes szubsztanciájuk formájában fordulhatnak elő,
A «gyógyászatilag elfogadható bázisaddícios sók” kifejezés alatt bármely enkefalináz és angtotenzin konvertáló enzim inhibitorok nem toxikus szerves vagy szervetlen bázisaddícios sóit értjük, beleértve a [43~[4α,7α(Κ*)12όβ1]~7~
63.920/SM *φ <·* » φ >
* φ *** χ-«
JSΦΦΦ ’[(1 -οχο-2(δ)4ίο-3-ίοηΙΙ~ρη3ρΐ1)-3ϊη8ηο]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo~ -pindö[2,1-aí(2Jbenzazepin-4-karboneavat vagy a [4S~[4a, ?a(R*)12bp]]-7-[(1~oxo-2(S)-acefíi-tio~3~fenil-propil)~aminol-1,2,3,4s6!7,8,'12b-oktahidro-6-oxo-piridö(2í1-a][2]benzazepin-4“karbonsavat vagy annak bármely intermedierjét. Alkalmas bázisok egyebek között az alákálifém vagy alkáliföldfém hidroxSdok, így a nátrium-hidroxid, a káfom-hidroxid, a kálcium-hldroxld, a magnézium-hidroxid vagy a bárium-hidroxíd; az ammónia és az alifás, ciklikus vagy aromás szerves aminek, igy a metii-amin, a dimetil-amin, a trimetil-amin, a trietil-amin, a dietil-amin, az izopropil-dietil-amin, a piridin és a píkolin.
A szakember számára nyilvánvaló, begy a találmány szerinti eljárással előállíthatók az intermedierek 4-es és 7-es pozíciójú izomerjei, beleértve a
7-((1 ,3-dlhidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-ll)j~1,2,3,4,6,7s8,i2b-oktrahídro“6-oxo-pirídö[2,1~a](2}benzszepin-4~karbonsavat és az ezekből előállítható enkefaönáz és angíotenzin konvertáló enzim inhibitorok izomegeit Is. Az intermedierek 7~es pozíciójának sztereokémiáját a ftálimido-aril-aminosav-amidok vagy az aktivált ftálimido-anl-aminosav-származékok szelektálásával határozzuk meg. A specifikus 4-es helyzetű sztereoizomerek rezerválhatok és önmagában ismert módon kinyerhetők, így a 4-helyzetű karbonsavnak vagy azok származékainak szilikagélen végződ kromatogrefálásának vagy királis stacioner fázisban végzett eljárással vagy frakciónál! átkristáiyosltássaí, mint ahogy azt a 0481 522 A1 számú európai szabadalmi bejelentés (1992. április 22-én közzétett) leírja vagy a Stereochemistry of Örganic Compoands, E. L Éllel and S. H. Wilen, Wiley (1994); és in Enantiomers, Racemates, and Resoioöons, J. Jacques, A, Collet, and S. H. Wilen, Wiley (1981) Irodalmi helyek ismertetik.
63.S20/SM ** <·
Általános szintetikus eljárást ír íe az A reakcióvázlat. Az A reakcíővázlatban valamennyi szubsztituens, hacsak másképp nem jelezzük, az előzőekben már definsált. A kiindulási anyagok, a reagensek, az eljárások és technikák, melyeket az A reakcióvázlatban leírt eljárás során alkalmaztunk a szakirodalomban jól ismertek és a szakember számára könnyen hozzáférhetők,
Az A reakeióváziaí 1 műveletében az (1) szerkezetű megfelelő ftálímido-arií-aminosav-származékot ammóniával reagáitatva a szakirodalomban jól ismert mádon eljárva a (2) szerkezetű ftállmido-aril-amínosav.amidof kapjuk.
Az A reakcióvázlat a műveletében a (2) szerkezetű megfelelő ftáíimído-ahl-aminosav-amldot giutársav-diaídehiddel reagáitatva a (3) szerkezetű 1,4-diizo-píddm-származékot kapjuk.
A (2) szerkezetű megfelelő ftálímido-aril-aminosav-amíd-származékok rendelkezésre állnak vagy önmagában Ismert módon aromás amlnosavakból a szakirodalomból ismert módszerrel könnyen eioálííthatők, Ilyen aromás aminosavak például, melyek a találmány szerinti eljárásban felhasználhatók, a fenil-aíanin, a trípíofán, a tirozin és azok éter-származékai, a íién-2-ií-atenin, a
3-tienil-alanin, a fur-2~ii~alaninf a fur-3-il-analn, a benztién-2-íí-alanin, az indol-2-il-alanin, és hasonló amínosavak fThe Peptídes, vet. 5. E. Gress and 3. Nleienhofíer ed, (Academíc Press, 1983)]. Aromás amínosavak nyerhetők önmagában ismert módon továbbá vagy analóg eljárásokkal a D, A, Evans, és munkatársai, 3, Am. Chem. Sec,, 112,4001-4030 (1990); S< Ikegami és munkatársai, Tetrahedron 44,5333-5342 (1988): W, Oppolzer és munkatársai, Tét, Léte. 30, 6009-6010 (1989), Synthesis of Qpfaliy Active o-Amino-Acids. R, M. Williams (Pergamon Press, Oxford 1989); M. 3. D’Donnell edd m-Amino-Acid Synthesis, Tetrahedron Symposia ín prini, No, 33, Tetrahedron 44, No. 17
63.920/SM ♦♦♦ »* φ φ ♦ΦΦ Χ.φ φ φ »* ** (1988); U. Schöilkopf, Poré Aopl. Chem, 55, 1799 (1983); U. Hengartnerés munkatársat 3. Óra, Chem., 44, 3748-3752 (1979); M. J, O’Donnell és munkatársai., Tét. Lefs,. 2841-2844 (1978); M. A O’Donnell és munkatársai, Tat tets, 23, 4255-4258 (1982); Μ. 1 O’Donnell és munkatársat A Am. Chem,
Sec. 110, 8520-8525 (1988) irodaimi helyekben leírtak szerint.
A (2) szerkezetű megfelelő ftálimido-anl-amlnosav-amidok sztereokémiája a kívánt végtermék sztereokémiájának felel meg és Ar jelentése a végtermék G szubsztituensének felel meg. Könnyen belátható, hogy a glutár-dialdehid a reakcióeíegybői könnyen előállítható alkalmas glutársav-dialdehid ekvivalensekből. Alkalmas glutársav-dialdehid ekvivalensek a glufársav-diaídehíd-acetálok, a glutársav-díafdehídek hidratált formái és hasonló vegyületek,
A (2) szerkezetű megfelelő ftálimido-aríl-aminosav-amidokat például 0,91,2 molekvivalens glutársav-dialdehiddel reagáltatjuk, A reakciót valamely alkalmas oldószerben így diklór-metánban bájtjuk végre. A reakció során savas katalizátort alkalmazunk. Alkalmas katalizátorok a szakirodalomból jól ismertek és ilyen egyebek között a p-toluol-szulfonsav. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, A reakció során annak előrehaladtával a vizet önmagában ismert módszerekkel eltávolítjuk, így azeotrop formájában oly módon, hogy a refluxátumot valamely szárífószeren vezetjük keresztül, így foszfor-pentoxidon vagy a reakciót valamely alkalmas nem-reaktív szárítószer jelenlétében hajtjuk végre, ígY3Á- melekuteeBtSr4A molekulaszitát, magnézium-szulfátot vagy hasonló vegyületeket alkalmazva. Általában a reakcióidő 2 óra - 4 nap, A kapott terméket adott esetben izoláljuk és önmagában ismert módon tisztítjuk, így extraháljuk, bepároijük, feromatografáljuk vagy átkristályosítjuk.
S3.820/SM
Az A reakclőváziat b műveletében a (3) szerkezetű megfelelő 1,4~di~ hldro-pindin-származékot valamely megfelelő ciklizálé savval reagáltatva a (4) szerkezetű 1,2,6,7,8,12b-hexabidro-8~oxo~plridopf 1 -a)(2]azepint kapjuk.
A (3) szerkezetű megfeleld 1 ,4-dihidro-pindín-származéköt például valamely megfelelő ciklizáló savval reagáltatjuk, A megfelelő cíkllzáló savak olyan vegyületek, melyek alkalmazása során a termék úgy képződik, hogy nem déréi jelentős degradálódást, akár a kiindulási anyag akár a végtermék. Megfelelő cíkllzáló savak például egyebek között a kénsav, a tnfluor-metán-szulfonsav, a kénsav/tnfiuor-ecetsav-anhldnd keverék és a trifluor-metán-szulfonsav/tnőuor-ecetsav-anhidnd keverék. A reakciót adott esetben oldószer nélkül a megfelelő, kiválasztőtt cíkllzáló savat alkalmazva vagy valamely alkalmas oldószerben, így diklőr-metánban hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete 10öC - 4Ö°C. A reakció ideje általában 1-8 óra. A kapott terméket adott esetben elkülönítjük, önmagában ismert módon tisztítjuk, így extraháljuk, bepároljuk, kromafografáíjuk vagy átkristályosítjuk.
Az A reakciovázlat c műveletében a (4) szerkezetű megfelelő 1,2,8,7,8,12b-hexahidro-8~oxo~pindöP, 1 ~a}[2]azeplnf szénmonoxlddal reagáltatva valamely alkalmas sav jelenlétében hídratálás után az (1) általános képletül vegyületet kapjuk.
Valamely megfelelő (4) szerkezetű 1,2,8,7,3,12b-hexahidro-6-oxo~ -pindo[2,1-aI2jazepint például feles mennyiségű szénmonoxlddal valamely alkalmas sav, igy kénsav jelenlétében rsagáltatjuk, majd hidratáljuk. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy valamely alkalmas savat választunk meg oldószerként történő felhasználásra. A reakciót adott esetben valamely alkalmas nyomás alatti edényben hajfuk végre, hogy megelőzzük a szénmonoxid eltávozását, A szénmonoxidot adott esetben gázként vezetek a készülékbe vagy a reakcióS3.S20/S,M
-12- » Λ « ♦* ♦ * ♦♦ « * ♦ ♦ *Φ • * « «, »4Χ λη« »\χ » edényben helyileg keletkezik önmagában Ismert technikákat alkalmazva, így például a hangyasav lebontásának technikájával A reakciót 0-1 ÖG°C hőmérsékleten hajtjuk végre, A reakció nyomása adott esetben atmoszférikus nyomás - 6130 kPa nyomás érték. Ha a reakciót az atmoszférikus nyomásnál magasabb nyomáson hajtjuk végre, alkalmas nyomásaiké edényt alkalmazunk, így zárt vagy zárható csövet, valamely nyomás alatti reaktort vagy autoklávot használunk, A reakcióidő általában 1-48 óra.. Á szénmonoxld adagolása után hidratálunk, mely műveletet víz adagolásával végezzük. A kapott terméket elkülönítjük és önmagában: ismert módon tisztítjuk, igy extrakdóvai, bepáriássat, kromatográfiával vagy átkrístályos hassal
Az (1) szerkezetű megfelelő ftálímido-aríl-amínosav-származékokat például, amelyben A jelentése klorid ion, molfeleslegű 2-oiano-1,2}3,4~fetrahídro-pihdinnei reagáltatjuk, melyet in situ állítunk elő oly módon, hogy a 2,8-di-oiano-píperidínt valamely alkalmas bázissal, így káiium-t-butoxiddaí reagáltatjuk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, így tetrahídrofuránban hajtjuk végre. Az amid képzést valamely alkalmas bázist felhasználva végezzük, így N-metíl-mcrfolint alkalmazunk. A reakció hőmérséklete ~50!>C - 4Ö°C, a reakcióidő általában 1-5 óra, A kapott terméket adott esetben elkülöníthetjük és önmagában ismert módon tisztítjuk, így szűrjük, bepároljuk, extraháljuk, kromatografáljuk és átkristályosítjuk.
A következő példákban az A reakcióvázlatban és a B reakciővázlatban ismerteteti eljárások jellegzetes szintéziseit mutatjuk be. A példák és a preparátumok a találmány bemutatására szolgáinak anélkül hogy igényünket csupán azokra korlátoznánk. A példákban és a preparátumokban az alábbi kifejezéseket és rövidítéseket használjuk: „mg” jelentése milligramm; „g” jelentése gramm; „kg” jelentése kilogramm; „mmol” jelentése millimól; „moi” jelentése moi; „pí jelentése míkroliíer; „ml” jelentése milliliter; „L” jelentése liter; ,,’C” Celsius fok; „mp” jelentése olvadáspont;
S3.920/SM
- 13* * ♦ * »* X « ♦ φ φ »·'♦·♦ « ♦ ♦ φ φ * φ φ φ«» νν« «.φφ φφ φφ „dső jelentése bomlik; „(afV jelentése a nátrium D vonalának specifikus forgatóképessége SCTC-on 1 deciméteres cellában mérve; „c” jelentése g/100 ml koncentráció; „M” jelentése moláris; „2-PrOH!> jelentése Izopropancl; „MeOH jetentése metanol; „R/ jelentése retenciós faktor; „TLC” jelentése vékonyréteg kromatográfía;
„psl jelentése font per square inch, 1 psl = 8,805 kPa,
1. Preparátum
N-ffaleit-fSHenH-ateofo, savklorid előállítása
1,82 kg (12,3 mól) fáfisav-anbidrldet, 1,84 kg (11,1 mól) (Sj-fenif-alamní és 2,26 liter vízmentes dimetll-formamidot elegyítünk. Az elegyet 115-120*0 hőmérsékleten 2 órán keresztül nitrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet ezután erős keverés közben gyorsan 32,6 liter térfogatú vízbe öntjük és 0°C hőmérsékleten 1 napon át keverünk. Szűrés és 2x2 liter hideg vízzel történő mosás után szárítunk, A reakciókeveréket 8,05 liter 9A etanol és 8,05 liter víz keverékében oldjuk és reflux hőmérsékleten melegítjük. Gravitációs szűrés után az elegyet szobahőmérsékletre hütjük és 1 napon át hötjük CPC-os hűtőszekrényben. A kivált kristályos terméket szűrjük, 2x2 liter hideg 50/50 9A etanoí/víz rendszerrel mossuk, és levegőn történő szárítás után 2,98 kg (90,3%) N-ftaloil~(S)~fenil-alanint kapunk. Olvadáspont: 177179*0.
50,2 g (0,17 mól) N-baloil-(S>fenli~aíanint 660 mi metilén-klcndot és 0,5 ml dimetll-formamidot nitrogén atmoszférában reagáítafunk. Az elegyhez 17,7 ml (0,2 mól) oxaiil-ktoridot adunk 5 perc időtartam leforgása alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük és az oldószer csökkentet nyomáson történő eltávolítása után a cím szerinti vegyüleíhez jutunk.
S3.820/8M
2. Preparátum
Ftáhmido-ISKenil-alanin-amld (6) előállítása
100 mmol N~taloíi-(S)~fenii-alanín savkloridot és 100 ml hexánt reagáitatunk. Az elegyhez 30 ml koncentrált vizes ammónia oldatot adunk és erőteljesen keverünk, 10 perc elteltével szűrünk, a szűrőlepényt dletil-éterrel és vízzel mossuk és csökkentett nyomáson történő szárítás után szilárd formában kapjuk a cím szerinti
1. Példa íS)-N-|2-f 1,3-dibidro-1t3-dioxo-2H-izoíndol-2-íO-1 -oxo-3-feníl-propill-l ,4-dlhídro-oiridin (9) előállítása
3,0 g (10 mmol) ftálimído~(S)-fenil-alanin-amidot 2,0 g (50% tömeg%~os vizes) glutársav dialdehídet 200 ml dikíőr-metánnai reagáitatunk. Az elegy hőmérsékletét reflex értékre állítjuk és a vizet azeotróposan refluxálással eltávolítjuk. Ezután 60 mg p-föiuoí-szulfonsavat adunk a reakclóelegyhez, A refluxálást folytatjuk. A refluxátumot 0,4 nm lyukbőségö molekulaszítán vezetjük át, 4 nap elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután 5%~os nátrium- -bikarbónát oldattal extrahálunk. Az extrakciót 5%-os nátrium-bikarbónát oldattal és diklór-metánoal folytatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot kapjuk. A páríási maradékot szilikagéien kromatogtrafáljuk és 5%-os tetrehidrofurán/díkiőrmefán eluenst alkalmazva a cím szerinti vegyülethez jutunk.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,8 m (2H) és 7,7 m (2H) piáíimídílj; 7,2-7,1 m (5H) (fenil]; 7,15 m (1H) és 6,45 m (1H) {NCH~CH}; 5,3 dd (1H) [CH2CHj; 5,1 m (1H) és
4,9 m (1H) [N€H~CHj; 3,65 dd (1H) és 3,45 dd (1H) [CH2CH]; 2,8 m (2H> [CH2
83.92Ö/SM
15χ* dihidropirldínil}: megjegyezzük, hegy tercier-amid rotamerek {rotációs izomerek) lassú kémiai változása során négy eltérő olefin-rezonancia figyelhető meg a dihidropiridin csoport vonatkozáséban; további rezonancia figyelhető meg 7,25 (s);
5.3 (s); 1.65 (brs)-nél; és 0.0 (si-nél kloroformot; mefííén-kloridöt vizet és TMSt- .
jelez.
1,1 Példa (S>N-f2-{1,3-dihidro-l ,3-dioxo-2HHZQÍndoI-2-íl)-t-oxo-3-fenil-prop01-1,4-dihidrc-piri din előáll Kása
6,0 g (20 mmot) ttálimido^CSj-fenil-alanin-amídct és 4,0 ml (50 tömeg%-os vizes) glulársav-díaldehidet 300 ml dikíórmetánnal reagáltatunk. Az elegy hőmérsékletét reflex értékre állítjuk és a vizet azeotrópként ily módon eltávolítjuk. Dean-Stark csapdát használva a reflfxátum elvezetésére. Az elegyhez ezután 800 ml p-toiuolszulfonsavat adunk. A hűtést reflux értéken folytatjuk, az azeotróp elegyből a víz eltávolítása céljából A Dean-Stark csapdát Soxhlet extraktcrral cseréljük ki, melyet foszfor-penfoxíddal töltöttünk és a fűtést reflux értéken folytatjuk. 24 óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük. Iszap formájában bázikus alumínium gélt adunk az elegyhez. Szűrünk és az iszapot szilikagél szűrőn keresztül szűrjük és diklór-metánnal eluáljuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
S3.S20/SM
- 162. Példa (S)-7-í( 13-dihidro-1 .3-dioxo-2H4zoíndol-2-il)1-1,2,6,7,8,12b-hexahldro~
-6“oxo-pindoí2.1-a1í2lbenzazepin (10) előállítása
1,1 g (3,1 mmol) (S)-N-[2-(1,3-díhidro-1,3-dloxö-2H-izoíndol-2-il)-1-oxo-3fenil-propiO-1,4-díhídro-pindin 2 ml díklor-mefánban elkészített oldatát 1,2 ml tríftuormetán-szulfonsavboz adjuk. 2,5 óra elteltével 1,2 ml frifluor-mefán-szulfonsavat adagolunk. 4 óra elteltével a reakoíóeiegyet etil-acetát és 5%-os nátríum-bikarbonál rendszerben kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szögök és csökkentet nyomáson történő bepáriás után párlásí maradékot kapunk. A pérSási maradékot szilikagéien kromatografáljuk, egymás utánban 10% etii-aoetábhexán, majd 25% etil-aoetát/hexán eluensrendszert alkalmazva eluáljuk, és Ily módon a cim szerinti vegyüíéthez jutunk.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,9 m (2H) és 7,75 m (2H> [ftállmidíll; 7,4 m (1H), 7,37,15 m (1H) és 7,1 m (1H) {C6H4 és NCH-CH]j 6,1 dd (1H) [CH2CHj; 5,65 brs (1H) [CH2CH2CH); 5,15 m <1H> [NCH~CHj; 4,45 dd (IH) és 3,4 dd (1H) [CH2CHJ; 2,7 m (1H), 2,5 m (1H) és 2,3-2,15 m (2H) [CH2CH2CH]; további rezonancia figyelhető meg 7,25 (s); 5,3 (s), 1,65 (brs)-nél, és 0,0 (s)-nél kloroformot; metilén-kloudot; vizet és TMS-t jelez.
63.920/SM ''vfi *
* «* *» * ** »*
Λ** ♦ . . * fi *
2.1 Példa (3)-74(1,3-dihidro~1 ,3~d8oxe-2H~izölnriol~2-lh]-1 ,2.6.7,8,12b-hexahidro-8-oxo-piridol2t1-a1f2lberizazepin (10) előállítása
3,0 ml (96%) kénsavat és 300 ml trifluopecetsav-anhidridet elegyítünk. Az elegyhez 1,0 mmol (3}-Ν4241,3-0^ί0Γθ-1,3-άΙοχο-2Η-ίζοίη0ο1-241)-1-οχο-3~fenikpropil}-1,4-dihidro-pindint adunk. 30 perc elteltével a reakeióelegyet telített vizes nátrium-bikarbónát és jég keverékébe öntjük. Etii-acetáttal történő extrakció, majd mefilén-klonddaí végzett kirázás után a szerves fázisokat egyesítjük és sziíikagél szűrőn keresztül szögük. A sziiikagélt diklóf-metánnai mossuk. A szüdetet csökkentett nyomáson bepárolva párlási maradékhoz jutunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografálfuk eluáíószerként egymás utánban 10% etil-acetát/hexán, majd 23% etíl-acetát/hexán rendszert ebemként alkalmazva, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
3. Példa (S)-7-fΠ ,3-dlhidro-1,3-díoxO2H-izoindoi-2-ii)l-1.2,3.4,6,7,8,12b~okfahldrc-8-exo-pirido(2, 1 -a jí21benzazepln-4-karbonsav (le*) előállítása mg (0,09 mmol) (S)-7-í(1s3-díhidrO“1,3~dioxo~2H4zoÍndol~2~il)~ -1,2,8,7lS,12b~hexahidro-6’Oxo-pírido(2,1-aj{2]benzazepint és 1,0 ml (95-98%os) kénsavat nyomásálíő edényben elegyítünk, Az elegyhez 200 pl 96%-os hangyasavat adunk és gyorsan zárjuk az edényt. 18 óra elteltével 10 ml vizet adagolunk, A reakeióelegyet etii-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist telített vizes 5 x 10 ml kálium-karbonát oldattal extrabáljuk, A vizes fázisokat egyesítjük és vizes 12 molos sósavas oldattal óvatosan savany ltjuk. Ezután 5 x 15 ml kloroformmal extrháiunk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szögük és csökkentett nyomáson történő bepáriás után párlási maradékot kapunk. A párlási maradékot szilikagélen kromatograféijuk
S3.S2CXSM »** * •x? * . * « % r** * >o eiuáSószerként 2/1 etihacetáí/hexán 0,5% ecetsavat tartalmazó rendszert kalmazva és a cím szerinti vegyűletet kapjuk. Rí ~ 0,14 (szillkagéi, 2/1 etil -aceiát/hexán 0,5% ecetsav tártaimé).
3,4,8,7,8,12 b
>izöindöb2~ií>
mg (0,19 mmol) (S)~?4<
-1,2,8,7,8,12b“bexshidrö~8 os) kénsavat nyomásállé edényben 96%“OS hangyasavat adunk és az (2,1-a)[2 jbenzazepint és 2,0 ml (95-’ £50 /δ az elegyhez 400 pl $k. 18 óra elteltével a/ edényt hígítjuk és 5 ml jéghideg vizet adagolunk, A reakcíóelegyet magnezium~szul
A szerves fázisokat < nyomáson lási maradékhoz jutunk, A pád;
eluálőszerként 2/1/0,01 etil-acetát/hexán/ecetsav eluálőrendszert alkalmazva és így a cím szerinti vegyöíethez jutunk.
3.2 Példa .3dioxO2Hizoindoí~2-i01-1,2,3.4,8,7,S;12belőállítása mg (0,09 mmol) (S)~7-((1 s3dihidro-1,3~díoxO“2Hizoíndol~2~il)~ '1 ,2,6,7,8,12b-hexahidrO“6-oxo~pindo(2s1-al[2]benzazepint és 1,0 ml (95-98%io eeenyoen elet vezetünk keresztül. 18 óra elteltével 10 ml vizet adagolunk. A reakciőelegyet etíl-acetáttaí kirázzuk. A szerves fázist telített vizes 5 x 10 ml kálium-karbonát oldatts zes 12 moiös sósav oldatta;
... A vizes fázisokat egyes Ezután 5x15 ml
S3.920/SM
O **’* *** «*** ί . ί»»* extraháltunk. A szerves fázisokat egyesítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a páriáéi maradékhoz jutunk. A pádási maradékot szilikagélen kromatografátva a cím szerinti vegyülefhez jutunk.
6.3 Példa
ÍS)-7~tt 1,3-dihidro-1 '3dioxo-2H-ízoindoi-2-íh]-1,2,3,4.8,7,8,120800 mg (2,2 mmoí) (S)-7-((1,3-dihidrc-1,3-dioxo-2H-izoíndol-2-il)-1,2,6,7,8,12b“hexahídro~6-oxo~pirido[2,1~a](2]benzazepinf és 24 ml kénsavat nyomásáiló edényben elegyítünk. Ezután óvatosan 4,0 ml (87 mmoí) hangyasavat adagolunk. A keverés mértékét a lehető legkisebbre csökkentjük és ily módon szénmonoxid képződik. A nyomásáiló edényben 2042 kPa nyomáson a keverés előtt szénmonoxidot adagolunk, (Óvatosan járunk el, mert keverés közben erős nyomásemelkedés fordulhat elő. 18 óra elteltével az edényt nyitjuk és a reákeiőeiegyet 160 ml jég/víz rendszerbe öntjük. Ezután ismételten etii-acetáttal extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük és egymás útónban 10%-os vizes kálium-bikarbónát oldattal kirázzuk. A kálium-bikarbónát oldatokat egyesítjük és hüfjük jégfürdőt használva. A pH értéket 6 molos sósavas oldattal pH ~ 1 értékre állítjuk. A savanyított vizes fázisokat ismételten etiiacetáttal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük és telített vizes nátrium-kiörid oldattal kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a cím szerinti vegyülethez jutunk.
63.S20/SM β λ, »» . « »*1 * 4*» «Ο»« ‘ 4 · · » ί *·· ** * ****
χ -ν
lük és csők1:1 S:R
ÍS)-7-íf 1,3~díhídrc~1 ,8“dloxO2H-ízolndol-2~ih1-1 ,2,3,4,6,7,8
Az δ. példa szerint előállított 4-dano-(S)-7-((1,' ~izöindoi424í)H ,2,3,4,8!7!8s12b-Qktahidro-8~oxo-pírjddÍ2,1-al2]benzazepint 30 ml vízzel elegyítünk. 3 éra elteltével a
A szerves fázist elválasztjuk, nátnum-^zu lés után pádás
Izomer keverék a 4-helyzetü karbonsavra NMR analízissel meghatározva). A I maradékof.aáilikagélen kromafografáíjuk egymás uténban etii-aeetáttai jo em-ace<avecetsav wi arányú elegyével eluáljuk és így a cím szedeti
4a.7g(R*), 12b0|1-7-íí 1 -oxo-2('S)-acetil-tio-3-fenihomojl)-amíno11,2,3,4,6,7,8,12b-oktahídro-8-oxof4S44a,7gm*),12bSH-74amlno)-t2i3,4,67J2b-ektahldro-6-oxo-plndof2,1 ~aI2jbenzazepim4~kafbonsav szintézise
1,83 kg (4,03 mmol) [4S-E4a,7a(R*),1:2b3]]~7-[0^
-241))-1,2,3,4,8,7,8,12b-oktahldro~6~oxo»plrodo[2,1-aI2jbenzazepin-4~
-karbonsavat, 429 g (4,24 mól) trietil-aminf és 5,59 kg metanolt elegyítünk. Az elegyhez 241 g, 4,82 mól) hldrazin-monohldrátot adunk. Az elegy hőmérsékletét reflux értékre állítsuk. 3 óra elteltével 60*C értékre hűtünk és a reakdóele7,328 kg vízre öntjük és az elegyhez 821 g vizes 37%-os sósav oldatot
S3.920/SM
Ο 4* ** * * * A A** - ***·♦ « « A** * * fc«« **♦ ** %·♦** Λ* » nyomáson p amíg a vízzel hígítjuk és a pH értéket 2,82 értékre állítjuk 37%-os vizes
Jva.
oídaőelegy hőmérsékletét SGaC~ra emeljük. 1 éra elteltével szűrünk, a szilárd terméket eltávolítjuk és a szűrőlepényt vízzel mossuk (a pH-t 2,5 értékre állítjuk sósavval, 1,502 kg), A szőrieteket egyesítjük és mossuk. A pH értékét tnetlhamlnt használva 7,22-re állítjuk. Csökkentett nyomáson, 8Ö°C hőmérsékleten történő bepáríás után a reakcióelegy to 4,65 kg-ra csökkentve zagyot kapunk. A zagyot 3,53 kg fe és 30 percen át keverjük, 5CC értékre történő hűtés után szilárd terméket kapunk. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, ízopropanoílal mossuk és szárítás után a cím szerinti
sav szintézise
967 g (4,22 mól) 3-íení és 607 g (5,27 mól) N-hidroxi-szukcinímidet -5ÖC hőmérsékleten elkeverünk. Az elegyhez ezután lassan 2,5 óra alatt 628 g (4,01 mól) 1,3-dicíkí iimíd 1,938 kg hogy az elegy hőmérséklete -3 és +3°C érték között maradjon. Ezután 19 órán át keverünk, a 2,3-didklohexil-karbamidot csökkentett nyomáson történő szűréssel eltávolítjuk és a szürőiepényí 1,927 kg tetrahidrofuránnal mossuk, A szűrletet 50 ml térfogatú gömblombikban mossuk, 869 g (3,17 mól)
*), 12b6]j-7-(amino)~1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido(2,1 -4-karbonsavat adagolunk és 22CC értéken 5,5 órán keresztül
63.32Ö/SM * « «» <>««
A keverünk. Az elegyhez ezután 77 g (0,76 mól) trietíkamint adagolunk és e keverést további 17 órán keresztöt 22’C hőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet ezután 10,427 kg etíl-acetáttal hígítjuk, 9,94 kg vízzel mossuk, majd a mosást 214,2 g sósavval, 418 g nátrium-ktoriddal, majd 12,328 kg vízzel és 418 g nát~ rium-kloríddal folytatjuk. Ezután magnézium-szulfát felett szárítunk, szűrünk és a szüröiepényt 2,193 kg etil-acetáttai mossuk. Csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk, 4,210 kg izopropandt adagolunk és 12-18OC hőmérsékleten 17 órán keresztül keverünk, hütünk és a terméket csökkentett nyomáson történő szűréssel elkülönítjük. 621 g ízepropanollal történő mosás és szárítás után 940 g tömegű cím szerinti vegyületet kapunk 61 %-os kitermeléssel.
í4S-í4a,7«(R*h12b8Il-7-f( 1 -oxo-2(S)-acet il-fio-3-fenii-prooll)-aminol-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahldrQ-6-Qxo-pirido-f2,1 ~aI2!henzazepin~4~
-karbonsav szintézise
1,052 kg (2,17 mól) |4S-(4o,7a(R*),12b6jj~7~K1-oxo-2(R)-bróm-3~fenil~ ~propil)-amlno}-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido-(2,1 -a](2]benzazepin-4-karbonsavat, 13,256 kg acetont és 207,1 g (2,72 mól) tiol-ecetsavat elkeverünk, Az elegy hőmérsékletét -2ÖC értékre állítjuk és körülbelül 10 perc alatt
279,5 g káííurn-hidroxid 270 g vízben elkészített oldatát adagoljuk. Az. elegyet ~4ÖC értéken 23 órán keresztül keverjük, majd 1,054 kg 37%-os sósavat (210 g) tartalmazó vizet adagolunk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A pádási maradékot 11,517 kg tolódban dójuk 43°C hőmérsékleten és a 22 literes gömblombikba vezetjük, majd 4,087 kg vízzel mossuk. A mosást ezután 41 °C hőmérsékleten folytatjuk 4,099 kg vízzel, melyben előzőleg 213 g nátrium-klondot oldottunk. .Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a szilárd pádási maradékot 10,239 kg tolódban oldjuk, szűrjük és hütjük.
S3.S20/SM
♦ » *8' ' Φ A *♦* Φφ * * , *♦ XX
XX * φ * φ φ ♦
X Φ « ~2*C~on történő hűtés után a szilárd 1,103 kg tolultál mossuk és csökkentett szárítás után 359 g {82,5%-os [4S~(4aJ«m vákuumszüréssei n 88:>C hőmérsékleten cím szerinti vegyületet
-34enll· ,2,3,4,6.7,8,12b~okfahidro~6-oxo-plhdoí2.1 -alí.2 mg (0,12 mmolj [4S-[4a,7a(R*j,12b8]]»7~j(1“OXO“2(S}-acetil~tio~3fení l-propil hamíno}-1,2,3,4,8,7,8,12b~oktshíöro~6-oxo~pirídoí 2,1 -ej(21henzzes oldat, 0,25 mmol) 3 ml metanolban oldunk. Az oldatot 30 percen keresztül argon atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük.. Az oldat térfogatát 1,5 ml értékre csökkentjük csökkentett nyomást alkalmazva, jes keverés közben 2 molos sósavat adunk 2 ml kot összegyűjtjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson 1 órán keresztül szárítjuk excikátcrban. A szárítást 3ST értéken 1 napon át folytatjuk és Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér et

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol a képletben G jelentése valamely aromás csoport, mégpedig (d) vagy (e) képletü csoport vagy (a), (b), (c), (f) vagy (g) általános képletü gyűrűs csoport; ahol Xi jelentése kénatom vagy -NH csoport;
X2 jelentése kénatom, oxigénatom és -NH csoport; és R jelentése hidrogénatom, hídroxilosoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport; azzal jellemezve, hogy (I) valamely (2) általános képlete ftálimido-anl-aminosav-amidot, ahol a képletben
Ar jelentése (j) képletü csoport, vagy valamely <h}? (I) vagy (k) általános képletü csoport; ahol
Xí jelentése kénatom vagy -NH csoport;
X2 jelentése kénatom, oxigénatom és -NH csoport;
R jelentése hidrogénatom, hidroxllcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport;
glutár-dialdehiddei reagáltatva a (3) képletü 1,4-dihidro~piridin-származékot kapjuk, ahol a képletben Ar jelentése a fentiekben megadott;
63.920/SM *>··
- 25* « ϊ* (Ii) a kapott 1,4-dihídro-piridln-származékot valamely alkalmas ciklizáló savval reagáltatva a (4) általános képletü 1,2,6,7,8,12b~hexahidro-6-oxo-plrido{2,1a][2]azepínt kapjuk, ahol G jelentése a fentiekben megadott; és (ül) a kapott 1,2,6,7,8,12b-hexahidro6-oxo-plrido[2f1-aj|2lazepint szénmonoxiddal valamely alkalmas sav jelenlétében reagáltatjuk, majd hidratáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy clklizáfó savként valamely trifluor-metán-szuifonsav / tnfluor-ecetsav-anhidnd keverékét használjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklizáló savként kénsav / trifluor-eoetsav-anhídrid keverékét használjuk.
4. (3) éltalános képletü vegyületek, ahol a képletben
Ar jelentése (j) képletü, vagy valamely (h), (!) vagy (k) általános képletü csoport;
ahol
X< jelentése kénatom vagy -NH csoport;
X2 jelentése kénatom, oxigénatom vagy -NH csoport;
R jelentése hidrogénatom, hidroxilesoport fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alRoxiesoport
5. A 4. igénypont oltalmi körébe tartozó (Sj-N-P-CI.S-dihidro-HS-dioxo^Hizoindol-2-il)~1~oxo~3~fenll-propil1-1,4-dihidro-plndin.
6. A 4. igénypont oltalmi körébe tartozó (R)”N-(2~(1!3-dihidro~1,3-dioxö-2R~ izoíndoi~2~il)-1~oxo-3-fenil-propilj“1s4-dÍhÍdro-plridin.
7. (4) általános képletü vegyületek, ahol a képletben
G jelentése (d) vagy (e) képletü csoport, vagy valamely (a), (b), (c), (f) vagy (g) általános képletü aromás gyűrűs csoport, ahol az általános képletben
Xi jelentése kénatom vagy -NH csoport;
X2 jelentése kénatom, oxigénatom vagy -NH csoport; és
63.920/SM «ύ«Χ·
R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport fenilcsoport vagy 1-4 szén-2-0)1-1,2,6,7,8,125 . A r. igénypont oítaim? Korm
-2-il)]-1,2,6,7,8,12b~hexahídro tartozó (3)-7-((1,3-di '6-oxö-pintío[2,1 -a]{21 > tartozó <R}~7~[(1,3-df •6-oxo~pindo(2 s 1 -a]{2
Ί ,3-dioxo-2H’
HU9901108A 1994-12-21 1995-11-20 Novel processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof HU227675B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36091594A 1994-12-21 1994-12-21
US08/535,403 US5641880A (en) 1994-12-21 1995-10-24 Processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
PCT/US1995/015225 WO1996019492A1 (en) 1994-12-21 1995-11-20 Novel processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT78073A HUT78073A (hu) 1999-08-30
HU227675B1 true HU227675B1 (en) 2011-11-28

Family

ID=27001069

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901108A HU227675B1 (en) 1994-12-21 1995-11-20 Novel processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5734049A (hu)
EP (1) EP0800527B1 (hu)
JP (1) JP3658408B2 (hu)
CN (2) CN1113894C (hu)
AR (1) AR000378A1 (hu)
AT (2) ATE266040T1 (hu)
AU (1) AU689362B2 (hu)
CA (2) CA2297134C (hu)
DE (2) DE69533002T2 (hu)
DK (2) DK0800527T3 (hu)
ES (2) ES2147863T3 (hu)
FI (1) FI121599B (hu)
GR (1) GR3033329T3 (hu)
HK (1) HK1066009A1 (hu)
HU (1) HU227675B1 (hu)
IL (6) IL139141A (hu)
MX (1) MX9704677A (hu)
NO (2) NO308900B1 (hu)
NZ (2) NZ298245A (hu)
PT (2) PT957109E (hu)
SI (2) SI0957109T1 (hu)
TW (1) TW401413B (hu)
WO (1) WO1996019492A1 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
ES2633809T3 (es) * 2013-01-30 2017-09-25 Basf Se Derivados de 2,6-bis-(aminometil)-piperidina (2,6-BAMP), derivados de 2,6-bis-(isocianometil)piperidin-(diisocianato) y derivados de 2,6-dicianopiperidina (derivados de 2,6-DCP) y su uso en la preparación de resinas epoxi, poliuretanos, polieteroles y poliamidas

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA874107B (hu) * 1986-06-13 1987-12-09
US4973585A (en) * 1986-06-13 1990-11-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Tricyclic lactams active as antihypertensive agents
US4824832A (en) * 1987-12-30 1989-04-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use
CA2053340C (en) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5430145A (en) * 1990-10-18 1995-07-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
CA2057786C (en) * 1990-12-21 2002-06-18 Gary A. Flynn Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors or ace
DE69220744T2 (de) * 1991-09-27 1997-11-13 Merrell Pharma Inc 2-Substituierte Indan-2-Mercaptoacetylamid-Verbindungen mit Enkephalinase und ACE-Hemmwirkung
AU657793B2 (en) * 1991-09-27 1995-03-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
US5457196A (en) * 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
RU2124503C1 (ru) * 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5238932A (en) * 1992-05-20 1993-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam

Also Published As

Publication number Publication date
TW401413B (en) 2000-08-11
DE69533002T2 (de) 2005-05-04
NO972875L (no) 1997-08-20
NO310025B1 (no) 2001-05-07
PT800527E (pt) 2000-06-30
NO20001822D0 (no) 2000-04-07
EP0800527B1 (en) 2000-03-08
EP0800527A1 (en) 1997-10-15
JPH10511348A (ja) 1998-11-04
NZ298245A (en) 1999-04-29
NO972875D0 (no) 1997-06-20
DE69515517T2 (de) 2000-07-06
DK0957109T3 (da) 2004-06-01
JP3658408B2 (ja) 2005-06-08
CA2208569C (en) 2000-07-11
DE69533002D1 (de) 2004-06-09
SI0957109T1 (en) 2004-10-31
ES2216386T3 (es) 2004-10-16
AU689362B2 (en) 1998-03-26
SI0800527T1 (en) 2000-08-31
IL139142A0 (en) 2001-11-25
NZ334608A (en) 1999-07-29
IL116428A (en) 2001-03-19
CN1113894C (zh) 2003-07-09
IL128996A0 (en) 2000-02-17
ATE190315T1 (de) 2000-03-15
IL139141A (en) 2005-11-20
NO308900B1 (no) 2000-11-13
IL139142A (en) 2004-07-25
ATE266040T1 (de) 2004-05-15
HK1066009A1 (en) 2005-03-11
CN1170413A (zh) 1998-01-14
NO20001822L (no) 1997-08-20
FI972620A0 (fi) 1997-06-18
WO1996019492A1 (en) 1996-06-27
ES2147863T3 (es) 2000-10-01
CA2297134C (en) 2004-02-10
FI972620A (fi) 1997-06-18
DK0800527T3 (da) 2000-06-05
IL139141A0 (en) 2001-11-25
CN1495186A (zh) 2004-05-12
FI121599B (fi) 2011-01-31
HUT78073A (hu) 1999-08-30
AU4368596A (en) 1996-07-10
MX9704677A (es) 1997-09-30
PT957109E (pt) 2004-09-30
GR3033329T3 (en) 2000-09-29
CN1241924C (zh) 2006-02-15
DE69515517D1 (de) 2000-04-13
AR000378A1 (es) 1997-06-18
US5734049A (en) 1998-03-31
CA2208569A1 (en) 1996-06-27
CA2297134A1 (en) 1996-06-27
IL116428A0 (en) 1996-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5006651A (en) Phosphinic acid derivatives
US4410520A (en) 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
HU189628B (en) Process for preparing 3-amino/1/benzazepin-2-one-alkanecarboxylic acid derivatives with pharmaceutical activity and pharmaceutical compositions containing such compounds
HU193671B (en) Process for producing benzazoninine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
NZ516746A (en) Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of A-beta protein production
DK159419B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af octahydro-1h-indol-2-carboxylsyrer
US5750555A (en) Bis-indolyl maleinimide or indolopyrrolo carbazole containing an amino acid as PKC inhibitors
JP2008531677A (ja) ペプチド様化合物及び生物活性誘導体の製造
CA2032226A1 (en) Benzodiazepine analogs
US5494897A (en) Endothelin antagonistic peptide
JPH07304770A (ja) 新規ベンゾアゼピノン誘導体
CA2325388A1 (en) Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
HU227675B1 (en) Novel processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
KR100705363B1 (ko) 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조를 위한 중간체
US6548664B1 (en) Octahydro-6, 10-dioxo-6h-pyridazino/1,2-a/ /1,2/diazepin-1-carboxylic acid, derivatives, preparation method and use for preparing therapeutically active compounds
JPH06145148A (ja) 新規ベンズアゼピノン誘導体
JP3029293B2 (ja) ジペプチドを含む、アザビシクロナフチリジンカルボン酸の誘導体を調製するための方法
IL41409A (en) Lysergic acid amides and process for their preparation
SU1468902A1 (ru) Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов
JPS5838260A (ja) ベンズアゼピン―２―オン，その製造法，およびそれらの化合物を含む医薬製剤
KR100378610B1 (ko) 엔케팔린아제및안지오텐신전환효소억제제중간체의신규한제조방법및그의중간체
FI88723B (fi) /2,5-dihydro-2-oxo-5-fenyl-3-furanyl/aminer samt deras anvaendning vid framstaellning av ace-inhibitorer
SU1241988A3 (ru) Способ получени хлоргидрата (2 @ ,3 @ ,7 @ )1- @ 2- @ (1-карбэтокси-3-фенилпропил)амино/-1-оксопропил @ -октагидро-1 @ -индол-2-карбоновой кислоты в виде @ , @ , @ -или @ , @ , @ -изомеров
JPH09505583A (ja) （ｓ）−１−［２（ｓ）−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−イソインド−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピリジン−カルボン酸メチルエステル及びその中間体類の新規な製法
IL32383A (en) Process for preparing acylated derivatives of ypsilon-lactams of cephalosporin and compounds of this type

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: AVENTISUB II INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): AVENTIS HOLDINGS INC., US; AVENTIS PHARMACEUTICALS INC., US; HMR PHARMA, INC., US;HOECHST MARION ROUSSEL, INC., US

FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): SOMLAI MARIA, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU

Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: SOMLAI MARIA, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZ, HU

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees