SU1241988A3 - Способ получени хлоргидрата (2 @ ,3 @ ,7 @ )1- @ 2- @ (1-карбэтокси-3-фенилпропил)амино/-1-оксопропил @ -октагидро-1 @ -индол-2-карбоновой кислоты в виде @ , @ , @ -или @ , @ , @ -изомеров - Google Patents
Способ получени хлоргидрата (2 @ ,3 @ ,7 @ )1- @ 2- @ (1-карбэтокси-3-фенилпропил)амино/-1-оксопропил @ -октагидро-1 @ -индол-2-карбоновой кислоты в виде @ , @ , @ -или @ , @ , @ -изомеров Download PDFInfo
- Publication number
- SU1241988A3 SU1241988A3 SU823498497A SU3498497A SU1241988A3 SU 1241988 A3 SU1241988 A3 SU 1241988A3 SU 823498497 A SU823498497 A SU 823498497A SU 3498497 A SU3498497 A SU 3498497A SU 1241988 A3 SU1241988 A3 SU 1241988A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- beta
- solution
- carboxylic acid
- octahydro
- amino
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Способ получени хлоргидрата
Description
« 124Изобретение относитс к способаь получени хлоргидрата (2с, )- (1-карбэтокси-З-фенилпропил)
aMHHoJ-1-оксопропил -октагидро-1Н-ин- дол-2-карбоновой кислоты формулыШз С)
I J II
соон (cHi) с- V
i(
,ООСгН5
I
в виде S,S,S- или 5,8,КЗ-изомеров,
обладающих протнвогипертоническим действием.
Целью иэо бретени вл етс разработка способа получени новых соединений , обладающих ценными фармако логическими свойствами.
Пример. (2, 3/, ) ( (1-Карбэтокси-3-фенилг1р6пил) амине -1 -оксопропил октагидро-1 Н-ин- дол-2-карбонова кислота, хлоргидрат
Раствор 5,57 г SjS-HsoMepa хлор- гидрата этил- - (l-кapбoкcиэтшI)aми- нo бeнзoлбyтaнoлa в 53 МП дихлорме- тана обрабатывают 2,5 мл триэтил- амина,после чего обрабатывают г ,1-карбонилдиимидазола,раствор перемешивают при комнатной тЪмпера туре 1 ч. Затем к этому раствору добавл ют 2,5 мл триэтиламина, после чего добавл ют. 4,61 г треГ 6y ntn-(dl)™OKTa гидро-Ш-ивдол-2-карбоксилата (зшор- гидрата) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Смесь фильтруют, фильтрат промьшают Ю, Рн.уксусной кислотой„вqдoй и за-- тем насыщенным раствором клорида натри . После сушки над сульфатом магни и удалени растворител при пониженном давлении получают 8,14 г сырого -бутилового сложени эфира данного продукта в виде масла.
Раствор 7,94 г трет-бутилового сложного эфира в 75 мл дихлорметана насыщают хпористым водородом (газ) и вьздерживают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удал ют при пониженном давлении,, образующийс пенистый продукт перемешивают с простым эфиром и извлекают Данный материал раствор етс в воде фильтруетс и высушиваетс при Tei-ine ратуре ниже О С. Получают 6,6 г продукта в виде смрси изомеров, т„гш
в виде 112-150 с;
1
си изомеров, о(4 4-6, -(1,05% в
и сол ной кислоте),
Хлоргидрат зтил-чС-Г(1-карбокси- этил)амиио -бензолбутаноата, вл №- щийс промежуточным продуктом, исС
5
0
2
3(1
35
9882
пользуе1-1ым в данном препарате, может быть получен сихедующим образом.
Растнор 2,0 г fPtT -бутил-о -алани- на и 3,78 г э :сил-2-бром-4-фенилбута-, ноата в 23 мл: д1-шетилформамида обрабатывают 1,8 мл триэтиламина, нагревают при 70 С в течение 18 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаточный продукт выпари- смешивают с водой и экстрагируют этиловым эфиром. Органический спой промывают водой и высуш вают над сульфатом магни . В результате выпаривани рз.створител при пониженном давлении получают масл нистый ТР Т-бутиловый сложный эфир промежуточного продукта, который, как показывает исследование методом жидкостной 5 роматографии, вл етс достаточно чистым дл дальнейшего ис- йользова.ни
Раствор 43j 7 r трег-бутилового спожного :эфира в 630 мл трифторук- сусной киспоты перем-ешивают при комнатной температуре 1 ч. Растворитель з.ыпаривй.ют при пониженном давлении, остаточигй продукт выпаривани раствор ют Е1 простом этиловом эфире и снова выпаривают,. Эту операцию повтор ют . З атем в эфирный раствор ввод т По кап.п м раствор газообразного хпористого водорода в простом этиловом эфире до тех пор, пока не прекращаетс осаж,цение. Твердый продукт извлекают :путем фильтрации. Он представл ет собой смесь диастереоизоме- . ров, т,пл. 53-165°С; +3,6°С (, метанол).
Дл того чтобы отделить 5,8-изо- мер, суспензию 10,0 г данной смеси в .200 мл зшорида метилена перемешивают при комнатной температуре 5 мин и фильтруют образуемый твердый материал , у которого т,Ш1. 202-204 С, (ила 1ление с разложением) c js-29,3 С
)) менее
пред 1
{С-1, метанол), вл етс почтткп ельным ;а51астереоизомером, имею- ш.м RJ Jii -конфигурацию (S по отношению к части, образуемой из х -алани- на) . Предпочтительный 3,5 -диастерео- изомер может быть извлечен из фильтрата после концентрировани и пере- мепшванн оста.точного продутста с про- с-тъ . Он имеет т.пл. 137-139 С; - 0 , (, метанол).
Другой промежуточный продукт, ис- пользуемьй в данном препарате, хлор- гидрат г)&г-бутил tdl)-октагидро-1Н3
индол-2-карбоксилата, получают следующим образом.
Раствор 20,0 г (dl)-OKTarHflpo-lH- нндол-2-карбоновой кислоты в 200 мл, диоксаыа, наход щийс в сосуде вы- сокого давлени , подвергают обработке 20 мл,концентрированной серной кислоты и 120 г изобу тилена, выдерживаетс при в течение 26 ч при одновременном перемешивании. Затем смесь вливают в лед ную воду, содержащую 60 мл 50%-ного раствора гидрата окиси натри , смесь экстрагируют трехкратно простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, насыщенным раствором хлорида натри , затем высушивают над сульфатом магни , обрабатывают изопропаноловым раствором .хлористого водорода, затем отгон ют до образовани масла, которое медлен но кристаллизуетс при выдержке. Тве дай продукт извлекают и промывают простым эфиром, в результате чего получают 11,33 г хлоргидрата сложного эфира, т.пл.112-116 С.
П р и м е р 2. (2о(, 3,4Р, )-l- {2- (1-Карбокси-3-фенилпропнл)амино Г-оксопропил -октагидро-1Н-индол-2- карбонова кислота. I - Раствор 2,0 г изомерной смеси
хлоргидрата (2, Щ 7oi)(l- кapбoэтoкcи-3-фeнилпpoпил)aмйнoJ-l- oкcoпpoпилJ-октагидро-1Н-индол-2-кар боновой кислоты в 10 МП воды и 10 мл этанола обрабатывают 0,57 г гидрата окиси натри . Раствор выдерживают при комнатной температуре.4 ч, временами перемешива , концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт концентрировани раствор ют в воде. Величину рН довод т до 3,4 разбавленной сол ной кислотой, осазоден- ный твердый продукт извлекают, в результате чего получают 0,6 г продукта в виде смеси изомеров, т.пл.135- 137 С (плавление с разложением); ч- 6, (0,53%, метанол - 1 н сол на кислота в соотношении 1:1).
Разделение октагидро-1Н-индол-2- карбоновой кислоты.
Раствор 20,0 г рацемической (, , )-октагидро- 1Н-индол-2-кар- боновой кислоты в 200 мл воды охлаждают в лед ной бане и добавл ют по капл м в течение .1,5 ч одновременно, но в виде отдельных порций 14,4 мл хлористого бензоила и 120 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри , под9884
держива при этом рН 6-8. Раствор перемешивают дополнительно 30 мин, рН довод т до 1 , 8 посредством 1 н. сол ной кислоты. Выпадает в осадок рацемическа К-бензоил-(2в,3.Д )- октагидро-1Н-индол-2-карбонова кислота , котора извлекаетс путем фильтрации . -После перекристаллизации из этанола получают чистый продукт, т.пл. 191-193 с.
87, г данного соединени ввод т в раствор 38,9 г (I )-o -фeнилэтилaми- нa в 700 мл метанола с образованием раствора, который разбавл ют 1250 мл этилацетата и затравливают кристаллом разделенной соли. Из смеси начинает осаждатьс соль. После выдержки в течение 18 ч при соль, извлеченна путем фильтрации, имеет т.пл. 212-215 С (плавление с разложением ) ; -49, (, метанол) После перекристаллизации из смеси этилацетата с метанолом в соотношении 2:1 получают продукт с той же температурой плавлени и с той же вращательной симметрией.
48,2 г левовращающей соли суспенг- дируют в смеси 884 мл воды и 353 мл метанола, подкисл ют разбавленной сол ной кислотой до рН 2. Через 15 мин исходный твердый продукт раствор ют и отдел ют новый твердый продукт . Добавл ют 430 мл воды и (J)-N- бензоил-(, 3ot, 7о)-октагидро-1Н- индол-2-карбоновую кислоту извлекают путем фильтрации, т.пл. 169-171 С; 1 -5,°С (, метанол).
Суспензию (J)-6eH3oaTa в 200 мл 6 н. сол ной кислоты нагревают с обратным холодильником 4 ч. Образующийс раствор разбавл ют 100 мл воды н охлаждают. После фильтрации удал ют выпавшую в осадок бензойную кис- . лоту. Фильтрат экстрагируют хлороформом и рН водного сло довод т до 6,5 разбавленным раствором гидрата окиси натри . После концентрировани досуха данного продукта получаетс твердое вещество, которое измельчают и экстрагируют безводным этанолом. После концентрировани этанольного экстракт.а получают (1)-(2V, 3(/, 7о) октагидро-1Н-индол-2-карбоновую кис- .лоту, котора может быть очище на путем пропускани через ионообменную смолу в кислотной форме и при осуществлении элюировани 2 н. гидратом окиси с последуюш им извлече5
нием твердого продукта и перекристаллизацией его из безводного этанола. Чиста (-Ь)-аминокислота имеет т.шт, 265г266 С (плавление с разложением); , -48, (, метанол).
П р и м е р 3. Хлоргидрат (2о(, 3(ljb, )-1-{2- (1-карбоэтокси-З-фе- нилпрогшл)аминоЗ 1-оксопропилj-окта- гидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (5,8,8-изомер).
Раствор 1,23 г 5,3-изомера хлор- гидрата этил- {(1-карбоксиэтил)аминоJ- бензолбутаноата, 0,92 г треГ-бутил (1)-октагидро-1Н-индол-2-кар боксилат 0,53 г оксибензотриазола, моногидра- та, и 0,54 мл триэтиламина в 15.мл Н,К-диметил формами да охлаж,дают во льду и. добавл ют по капл м раство р 0,8 г N,N-дициклогёксилкарбодиимида 2 мл К,Ы-диметилформамида, После не- реме1шва1ш в течение 1 ч при охлаждение прекращают, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
Смесь фильтрзпют, удал дидикло- гексилмочевину, и Н,Ы-диметилформ- удал ют путем отгонки при высоком вакууме. Остаточный продукт отгонки раствор ют в этилацетате,, двукратно промывают насьпЧенным раство- ром бикарбоната натри и.затем насыщенным раствором хлорида натри . После сушки над сульфатом магни и отгонки растворител при пониженном давлении остаетс масло. Это масло раствор ют в простом эфире, фильтрую и эфир выпаривают при пониженном давлении , в результате-чего остаетс 1,9 г сырого ТРеГ-бутилового сложног . эфира данного продукта в виде масла. Раствор 0,63 г jpef-бутилового ,сложного эфира в 6 мл дихлорметана насьщают газообразным хлористым водородом и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгон ют при пониженном давлении , добавл ют дополнительную порцию дихлорметана и растворитель снова отгон ют. Остаточный продукт отгонки раствор ют в дихлорметане, обраба тывают древесным углем и фильтруют. В результате отгонки растворител при пониженном давлении получаетс пенообразный продукт. Этот продукт перемешивают с простым эфиром и из- , влекают, в результате чего полу .р.ет- с 0,36 г (выход 58%) продукта; W -29,7 С (1,01%, метанол - 1 н. сол на кислота в соотношении 1:1).
j
5 0
5 о
5
0
5
0
5
9886
Используема в данном препарате трет-бутил ( 1)-октагидро- 1Н-инДол-2- карбонова кислота, вл юща с проме- жуто чным продуктом, приготавливаетс след ующим образом.
Раствор 14,23 г (1)-октагидро-1Н- индол-2-карбоновой кислоты (приготовленной согласно примеру 3) в 160 мл диоксана, содержащийс в сосуде вы- сокого давлени , подвергают обработке 15 мл концентрированнойсерной кислоты и 84 г изобутилена и выдерживаетс при в течение 20 ч при одновременном перемешивании. Затем смесь вливают в лед ную воду, содержащую 45 ип 50%-ного раствора гидра- . та окиси натри , и экстрагируют трехкратно простым эфиром. Эфир промывают водой, затем насыщенным раствором хлористого натри . После сушки над сульфатом магни и отгонки простого эфира при пониженном.давлении получают 14,4 г тре,т.-бутилового сложного эфира в виде масла; , -27,6 С (1,1%, в метаноле),
П р и м е р 4, (2 3.ji, 7о./)-1- t2- ( l-Kapбoкcи-3-фeнилпpottил)амино 1-оксопропил) -октагидро-1Н-ин- дол-2-карбонова 1Шслота (8,3,5-изо- мер).
В результате гидролиза с использованием (2«1,3./, 7oi/5)(.1-карб- этокси-3-фени(ппропил) аминоЗ-1 -оксо- проп1ш октагидро-Ш-индол-2-карбоно- вой кислоты (8,8,3-изомера) получают сырой гфодукт. После очистки с ис- пользованием ионообменной смолы Dowex I-Х2 получают чистый продукт т-,ш1, 138-140 С (плавление с разложением ) ; Г° -37,6 С (, 1 н. сол на : кислота).
Предлагаемые соединени могут быть использованы дл снижени кров ного давлени -.
Действие фермента ренина на ангио- тёнзиноген, псевдоглобулин в кров ной гша.зме приводит к образованию декапептидного ангиотензина 1, Ангио- тенэин 1 превращаетс под действием фермента превращени ангиотензина (АСЕ) в октал:ептидный ангиотензин II, Последний повьш1ает кров ное дав- лени:е и вл етс причиной различных форм гипертонии у млекопитающих, например крыс и собак. Предлагаемые соел 1Нени принимают участие в последовательности процессов ранин-г-ан- иотенЕгин 1 ангиотензин II, инги- биру фермент превращени ангиотензина 1 и устран образование ангио- тензина II, вызывающего повышение. кров ного давлени . Следовательно, эти соединени снижают повышенное давление.
В табл.Ьи 2 показана активность полученных соединений in vitro при испытании на ингибирующее действие фермента превращени ангйотензина.
Каптоприл
С1-907 (моноэфир).
Pj) 110,021 (двухосновна кислота)
Испытание АСЕ in vitroJ: ингибирующее действие фермента превращени ангйотензина (АСЕ) определ ли путем испытани АСЕ сыворотки -морских свинок в присутствии и в отсутствие испытываемого соединени . АСЕ из сыворотки морских свинок и испытываемые соединени предварительно выдерживали в термостате 10 мин, шэсле чего вводили меченый субс.трат Н-гип- пурил-глицил-глицин. После выдержки в термостате при 37 С в течение, 60 мин реакци прекращалась путем ввода 0,1 н. НС1. АСЕ расщепл ла гип пурил-глициловую св зь, в результате чего образовывалась глицил-глицин и
Н-гиппурова кислота. Н-гиппуровую кислоту затем экстрагировали этилаце татом, и ингибирование АСЕ данного образца рассчитывали, исход из количества образующейс Н-гиппуровой кислоты.
Величина 1C у о вл етс мол рной концентрацией, котора ингибирует 50%-ную конверсию ангйотензина I в ангиотензин II. Из сравнени соединени примера 3 (обозначено С1-907,
ВНИИПИ Заказ 3619/60 Тираж 379 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
Таблица 2
1,0 3,8
моноэфир) и соответствующей двухосновной кислоты по примеру 4 (Pz -ПО, 021) с известным соединением капто- прилом можно видеть, что С1-907 обладает потенцией, почти в четыре раза превьшающей потенцию каптоприла при введении через рот. При испытани х :in vitro на морских свинках против -энзима, вызывающего конверсию легочного ангйотензина, было установлено, что потенци соответствующей двухосновной кислоты вдвое превьшает потенцию каптоприла.
При испытании in vitro на морских саинках установлено что потенциал Р - 1 10,021 активнодействующей двухосновной кислоты С1-907 против энзима , вызывающего конверсию легочного ангиотензима, в 5 раз выше потенции каптоприла. Это отражаетс в почти четырехкратном увеличении потенции при пероральном применении эффективной формы С1-907 в сравнении с кап- топрилом при снижении кров ного давлени у крыс, страдающих повышенным почечным кров ным давлением. Кроме того, С1-907 обладает более дпитель- ным действием, чем каптоприл.
Claims (1)
- При испытании ίη νίϋΓο на морских соинках установлено, что потенциал Рр - 110,021 активнодействующей двух: основной кислоты С1-907 против энзима, вызывающего конверсию легочного ангиотензима, в 5 раз выше потенции каптоприла. Это отражается в почти четырехкратном увеличении потенции при пероральном применении эффективной формы С1-907 в сравнении с каптоприлом при снижении кровяного дав- . лёния у крыс, страдающих повышенным почечным кровяным давлением. Кроме того, С1-907 обладает более длительным действием, чем каптоприл.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US19430780A | 1980-10-06 | 1980-10-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1241988A3 true SU1241988A3 (ru) | 1986-06-30 |
Family
ID=22717076
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU813339202A SU1246893A3 (ru) | 1980-10-06 | 1981-10-05 | Способ получени замещенного октагидро-1-( @ -меркаптоалканоил)- @ -индол-2-карбоновой кислоты или их фармацевтически пригодных солей |
SU823498497A SU1241988A3 (ru) | 1980-10-06 | 1982-10-10 | Способ получени хлоргидрата (2 @ ,3 @ ,7 @ )1- @ 2- @ (1-карбэтокси-3-фенилпропил)амино/-1-оксопропил @ -октагидро-1 @ -индол-2-карбоновой кислоты в виде @ , @ , @ -или @ , @ , @ -изомеров |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU813339202A SU1246893A3 (ru) | 1980-10-06 | 1981-10-05 | Способ получени замещенного октагидро-1-( @ -меркаптоалканоил)- @ -индол-2-карбоновой кислоты или их фармацевтически пригодных солей |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SU (2) | SU1246893A3 (ru) |
-
1981
- 1981-10-05 SU SU813339202A patent/SU1246893A3/ru active
-
1982
- 1982-10-10 SU SU823498497A patent/SU1241988A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент US № 4046889, кп. 424-244, 1979. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1246893A3 (ru) | 1986-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0088341B1 (en) | Substituted acyl derivative of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid | |
KR850000303B1 (ko) | 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제법 | |
JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
IE62334B1 (en) | Phosphinic acid derivatives | |
CZ333895A3 (en) | Starting compounds for synthesis of serine-prosthetic inhibitor | |
JPH0694443B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
JPH07121955B2 (ja) | アミノ酸誘導体およびその製法 | |
JPS6134409B2 (ru) | ||
US4320057A (en) | Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones | |
JPH0449545B2 (ru) | ||
US3821188A (en) | Proline and pyroglutamic acid containing tripeptides | |
EP0894003A1 (en) | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ace inhibitors and/or nep inhibitors | |
US5218089A (en) | Retro-inverso analogues of thymopentin and the method for their synthesis | |
SK287067B6 (sk) | Spôsob syntézy esterov N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alanínu a ich použitie pri syntéze perindoprilu | |
SU1272982A3 (ru) | Способ получени производных пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
SU1241988A3 (ru) | Способ получени хлоргидрата (2 @ ,3 @ ,7 @ )1- @ 2- @ (1-карбэтокси-3-фенилпропил)амино/-1-оксопропил @ -октагидро-1 @ -индол-2-карбоновой кислоты в виде @ , @ , @ -или @ , @ , @ -изомеров | |
JPS61100564A (ja) | ペプチドで置換された複素環免疫促進剤 | |
US4456594A (en) | N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
EP0080283B1 (en) | N-carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
EP0058567A1 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
US4400511A (en) | 2-Substituted octahydropyrrolo(1,2-A)-pyrazine-3-carboxylic acids | |
US3598856A (en) | T-alkyl pentachlorophenyl carbonate | |
SU1757471A3 (ru) | Способ получени производных L-аланил-L-пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
US4290952A (en) | Aryl-1-mercaptoalkanoylproline and homoproline derivatives |