SU1241988A3 - Способ получени хлоргидрата (2 @ ,3 @ ,7 @ )1- @ 2- @ (1-карбэтокси-3-фенилпропил)амино/-1-оксопропил @ -октагидро-1 @ -индол-2-карбоновой кислоты в виде @ , @ , @ -или @ , @ , @ -изомеров - Google Patents

Abstract

Способ получени  хлоргидрата

Description

« 124Изобретение относитс  к способаь получени  хлоргидрата (2с, )- (1-карбэтокси-З-фенилпропил)

aMHHoJ-1-оксопропил -октагидро-1Н-ин- дол-2-карбоновой кислоты формулыШз С)

I J II

соон (cHi) с- V

i(

,ООСгН5

I

в виде S,S,S- или 5,8,КЗ-изомеров,

обладающих протнвогипертоническим действием.

Целью иэо бретени   вл етс  разработка способа получени  новых соединений , обладающих ценными фармако логическими свойствами.

Пример. (2, 3/, ) ( (1-Карбэтокси-3-фенилг1р6пил) амине -1 -оксопропил октагидро-1 Н-ин- дол-2-карбонова  кислота, хлоргидрат

Раствор 5,57 г SjS-HsoMepa хлор- гидрата этил- - (l-кapбoкcиэтшI)aми- нo бeнзoлбyтaнoлa в 53 МП дихлорме- тана обрабатывают 2,5 мл триэтил- амина,после чего обрабатывают г ,1-карбонилдиимидазола,раствор перемешивают при комнатной тЪмпера туре 1 ч. Затем к этому раствору добавл  ют 2,5 мл триэтиламина, после чего добавл ют. 4,61 г треГ 6y ntn-(dl)™OKTa гидро-Ш-ивдол-2-карбоксилата (зшор- гидрата) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Смесь фильтруют, фильтрат промьшают Ю, Рн.уксусной кислотой„вqдoй и за-- тем насыщенным раствором клорида натри . После сушки над сульфатом магни  и удалени  растворител  при пониженном давлении получают 8,14 г сырого -бутилового сложени  эфира данного продукта в виде масла.

Раствор 7,94 г трет-бутилового сложного эфира в 75 мл дихлорметана насыщают хпористым водородом (газ) и вьздерживают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удал ют при пониженном давлении,, образующийс  пенистый продукт перемешивают с простым эфиром и извлекают Данный материал раствор етс  в воде фильтруетс  и высушиваетс  при Tei-ine ратуре ниже О С. Получают 6,6 г продукта в виде смрси изомеров, т„гш

в виде 112-150 с;

1

си изомеров, о(4 4-6, -(1,05% в

и сол ной кислоте),

Хлоргидрат зтил-чС-Г(1-карбокси- этил)амиио -бензолбутаноата,  вл №- щийс  промежуточным продуктом, исС

5

0

2

3(1

35

9882

пользуе1-1ым в данном препарате, может быть получен сихедующим образом.

Растнор 2,0 г fPtT -бутил-о -алани- на и 3,78 г э :сил-2-бром-4-фенилбута-, ноата в 23 мл: д1-шетилформамида обрабатывают 1,8 мл триэтиламина, нагревают при 70 С в течение 18 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаточный продукт выпари- смешивают с водой и экстрагируют этиловым эфиром. Органический спой промывают водой и высуш вают над сульфатом магни . В результате выпаривани  рз.створител  при пониженном давлении получают масл нистый ТР Т-бутиловый сложный эфир промежуточного продукта, который, как показывает исследование методом жидкостной 5 роматографии,  вл етс  достаточно чистым дл  дальнейшего ис- йользова.ни 

Раствор 43j 7 r трег-бутилового спожного :эфира в 630 мл трифторук- сусной киспоты перем-ешивают при комнатной температуре 1 ч. Растворитель з.ыпаривй.ют при пониженном давлении, остаточигй продукт выпаривани  раствор ют Е1 простом этиловом эфире и снова выпаривают,. Эту операцию повтор ют . З атем в эфирный раствор ввод т По кап.п м раствор газообразного хпористого водорода в простом этиловом эфире до тех пор, пока не прекращаетс  осаж,цение. Твердый продукт извлекают :путем фильтрации. Он представл ет собой смесь диастереоизоме- . ров, т,пл. 53-165°С; +3,6°С (, метанол).

Дл  того чтобы отделить 5,8-изо- мер, суспензию 10,0 г данной смеси в .200 мл зшорида метилена перемешивают при комнатной температуре 5 мин и фильтруют образуемый твердый материал , у которого т,Ш1. 202-204 С, (ила 1ление с разложением) c js-29,3 С

)) менее

пред 1

{С-1, метанол),  вл етс  почтткп ельным ;а51астереоизомером, имею- ш.м RJ Jii -конфигурацию (S по отношению к части, образуемой из х -алани- на) . Предпочтительный 3,5 -диастерео- изомер может быть извлечен из фильтрата после концентрировани  и пере- мепшванн  оста.точного продутста с про- с-тъ . Он имеет т.пл. 137-139 С; - 0 , (, метанол).

Другой промежуточный продукт, ис- пользуемьй в данном препарате, хлор- гидрат г)&г-бутил tdl)-октагидро-1Н3

индол-2-карбоксилата, получают следующим образом.

Раствор 20,0 г (dl)-OKTarHflpo-lH- нндол-2-карбоновой кислоты в 200 мл, диоксаыа, наход щийс  в сосуде вы- сокого давлени , подвергают обработке 20 мл,концентрированной серной кислоты и 120 г изобу тилена, выдерживаетс  при в течение 26 ч при одновременном перемешивании. Затем смесь вливают в лед ную воду, содержащую 60 мл 50%-ного раствора гидрата окиси натри , смесь экстрагируют трехкратно простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, насыщенным раствором хлорида натри , затем высушивают над сульфатом магни , обрабатывают изопропаноловым раствором .хлористого водорода, затем отгон ют до образовани  масла, которое медлен но кристаллизуетс  при выдержке. Тве дай продукт извлекают и промывают простым эфиром, в результате чего получают 11,33 г хлоргидрата сложного эфира, т.пл.112-116 С.

П р и м е р 2. (2о(, 3,4Р, )-l- {2- (1-Карбокси-3-фенилпропнл)амино Г-оксопропил -октагидро-1Н-индол-2- карбонова  кислота. I - Раствор 2,0 г изомерной смеси

хлоргидрата (2, Щ 7oi)(l- кapбoэтoкcи-3-фeнилпpoпил)aмйнoJ-l- oкcoпpoпилJ-октагидро-1Н-индол-2-кар боновой кислоты в 10 МП воды и 10 мл этанола обрабатывают 0,57 г гидрата окиси натри . Раствор выдерживают при комнатной температуре.4 ч, временами перемешива , концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт концентрировани  раствор ют в воде. Величину рН довод т до 3,4 разбавленной сол ной кислотой, осазоден- ный твердый продукт извлекают, в результате чего получают 0,6 г продукта в виде смеси изомеров, т.пл.135- 137 С (плавление с разложением); ч- 6, (0,53%, метанол - 1 н сол на  кислота в соотношении 1:1).

Разделение октагидро-1Н-индол-2- карбоновой кислоты.

Раствор 20,0 г рацемической (, , )-октагидро- 1Н-индол-2-кар- боновой кислоты в 200 мл воды охлаждают в лед ной бане и добавл ют по капл м в течение .1,5 ч одновременно, но в виде отдельных порций 14,4 мл хлористого бензоила и 120 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри , под9884

держива  при этом рН 6-8. Раствор перемешивают дополнительно 30 мин, рН довод т до 1 , 8 посредством 1 н. сол ной кислоты. Выпадает в осадок рацемическа  К-бензоил-(2в,3.Д )- октагидро-1Н-индол-2-карбонова  кислота , котора  извлекаетс  путем фильтрации . -После перекристаллизации из этанола получают чистый продукт, т.пл. 191-193 с.

87, г данного соединени  ввод т в раствор 38,9 г (I )-o -фeнилэтилaми- нa в 700 мл метанола с образованием раствора, который разбавл ют 1250 мл этилацетата и затравливают кристаллом разделенной соли. Из смеси начинает осаждатьс  соль. После выдержки в течение 18 ч при соль, извлеченна  путем фильтрации, имеет т.пл. 212-215 С (плавление с разложением ) ; -49, (, метанол) После перекристаллизации из смеси этилацетата с метанолом в соотношении 2:1 получают продукт с той же температурой плавлени  и с той же вращательной симметрией.

48,2 г левовращающей соли суспенг- дируют в смеси 884 мл воды и 353 мл метанола, подкисл ют разбавленной сол ной кислотой до рН 2. Через 15 мин исходный твердый продукт раствор ют и отдел ют новый твердый продукт . Добавл ют 430 мл воды и (J)-N- бензоил-(, 3ot, 7о)-октагидро-1Н- индол-2-карбоновую кислоту извлекают путем фильтрации, т.пл. 169-171 С; 1 -5,°С (, метанол).

Суспензию (J)-6eH3oaTa в 200 мл 6 н. сол ной кислоты нагревают с обратным холодильником 4 ч. Образующийс  раствор разбавл ют 100 мл воды н охлаждают. После фильтрации удал ют выпавшую в осадок бензойную кис- . лоту. Фильтрат экстрагируют хлороформом и рН водного сло  довод т до 6,5 разбавленным раствором гидрата окиси натри . После концентрировани  досуха данного продукта получаетс  твердое вещество, которое измельчают и экстрагируют безводным этанолом. После концентрировани  этанольного экстракт.а получают (1)-(2V, 3(/, 7о) октагидро-1Н-индол-2-карбоновую кис- .лоту, котора  может быть очище на путем пропускани  через ионообменную смолу в кислотной форме и при осуществлении элюировани  2 н. гидратом окиси с последуюш им извлече5

нием твердого продукта и перекристаллизацией его из безводного этанола. Чиста  (-Ь)-аминокислота имеет т.шт, 265г266 С (плавление с разложением); , -48, (, метанол).

П р и м е р 3. Хлоргидрат (2о(, 3(ljb, )-1-{2- (1-карбоэтокси-З-фе- нилпрогшл)аминоЗ 1-оксопропилj-окта- гидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (5,8,8-изомер).

Раствор 1,23 г 5,3-изомера хлор- гидрата этил- {(1-карбоксиэтил)аминоJ- бензолбутаноата, 0,92 г треГ-бутил (1)-октагидро-1Н-индол-2-кар боксилат 0,53 г оксибензотриазола, моногидра- та, и 0,54 мл триэтиламина в 15.мл Н,К-диметил формами да охлаж,дают во льду и. добавл ют по капл м раство р 0,8 г N,N-дициклогёксилкарбодиимида 2 мл К,Ы-диметилформамида, После не- реме1шва1ш  в течение 1 ч при охлаждение прекращают, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Смесь фильтрзпют, удал   дидикло- гексилмочевину, и Н,Ы-диметилформ- удал ют путем отгонки при высоком вакууме. Остаточный продукт отгонки раствор ют в этилацетате,, двукратно промывают насьпЧенным раство- ром бикарбоната натри  и.затем насыщенным раствором хлорида натри . После сушки над сульфатом магни  и отгонки растворител  при пониженном давлении остаетс  масло. Это масло раствор ют в простом эфире, фильтрую и эфир выпаривают при пониженном давлении , в результате-чего остаетс  1,9 г сырого ТРеГ-бутилового сложног . эфира данного продукта в виде масла. Раствор 0,63 г jpef-бутилового ,сложного эфира в 6 мл дихлорметана насьщают газообразным хлористым водородом и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгон ют при пониженном давлении , добавл ют дополнительную порцию дихлорметана и растворитель снова отгон ют. Остаточный продукт отгонки раствор ют в дихлорметане, обраба тывают древесным углем и фильтруют. В результате отгонки растворител  при пониженном давлении получаетс  пенообразный продукт. Этот продукт перемешивают с простым эфиром и из- , влекают, в результате чего полу .р.ет- с  0,36 г (выход 58%) продукта; W -29,7 С (1,01%, метанол - 1 н. сол на  кислота в соотношении 1:1).

j

5 0

5 о

5

0

5

0

5

9886

Используема  в данном препарате трет-бутил ( 1)-октагидро- 1Н-инДол-2- карбонова  кислота,  вл юща с  проме- жуто чным продуктом, приготавливаетс  след ующим образом.

Раствор 14,23 г (1)-октагидро-1Н- индол-2-карбоновой кислоты (приготовленной согласно примеру 3) в 160 мл диоксана, содержащийс  в сосуде вы- сокого давлени , подвергают обработке 15 мл концентрированнойсерной кислоты и 84 г изобутилена и выдерживаетс  при в течение 20 ч при одновременном перемешивании. Затем смесь вливают в лед ную воду, содержащую 45 ип 50%-ного раствора гидра- . та окиси натри , и экстрагируют трехкратно простым эфиром. Эфир промывают водой, затем насыщенным раствором хлористого натри . После сушки над сульфатом магни  и отгонки простого эфира при пониженном.давлении получают 14,4 г тре,т.-бутилового сложного эфира в виде масла; , -27,6 С (1,1%, в метаноле),

П р и м е р 4, (2 3.ji, 7о./)-1- t2- ( l-Kapбoкcи-3-фeнилпpottил)амино 1-оксопропил) -октагидро-1Н-ин- дол-2-карбонова  1Шслота (8,3,5-изо- мер).

В результате гидролиза с использованием (2«1,3./, 7oi/5)(.1-карб- этокси-3-фени(ппропил) аминоЗ-1 -оксо- проп1ш октагидро-Ш-индол-2-карбоно- вой кислоты (8,8,3-изомера) получают сырой гфодукт. После очистки с ис- пользованием ионообменной смолы Dowex I-Х2 получают чистый продукт т-,ш1, 138-140 С (плавление с разложением ) ; Г° -37,6 С (, 1 н. сол на : кислота).

Предлагаемые соединени  могут быть использованы дл  снижени  кров ного давлени -.

Действие фермента ренина на ангио- тёнзиноген, псевдоглобулин в кров ной гша.зме приводит к образованию декапептидного ангиотензина 1, Ангио- тенэин 1 превращаетс  под действием фермента превращени  ангиотензина (АСЕ) в октал:ептидный ангиотензин II, Последний повьш1ает кров ное дав- лени:е и  вл етс  причиной различных форм гипертонии у млекопитающих, например крыс и собак. Предлагаемые соел 1Нени  принимают участие в последовательности процессов ранин-г-ан- иотенЕгин 1 ангиотензин II, инги- биру  фермент превращени  ангиотензина 1 и устран   образование ангио- тензина II, вызывающего повышение. кров ного давлени . Следовательно, эти соединени  снижают повышенное давление.

В табл.Ьи 2 показана активность полученных соединений in vitro при испытании на ингибирующее действие фермента превращени  ангйотензина.

Каптоприл

С1-907 (моноэфир).

Pj) 110,021 (двухосновна  кислота)

Испытание АСЕ in vitroJ: ингибирующее действие фермента превращени  ангйотензина (АСЕ) определ ли путем испытани  АСЕ сыворотки -морских свинок в присутствии и в отсутствие испытываемого соединени . АСЕ из сыворотки морских свинок и испытываемые соединени  предварительно выдерживали в термостате 10 мин, шэсле чего вводили меченый субс.трат Н-гип- пурил-глицил-глицин. После выдержки в термостате при 37 С в течение, 60 мин реакци  прекращалась путем ввода 0,1 н. НС1. АСЕ расщепл ла гип пурил-глициловую св зь, в результате чего образовывалась глицил-глицин и

Н-гиппурова  кислота. Н-гиппуровую кислоту затем экстрагировали этилаце татом, и ингибирование АСЕ данного образца рассчитывали, исход  из количества образующейс  Н-гиппуровой кислоты.

Величина 1C у о  вл етс  мол рной концентрацией, котора  ингибирует 50%-ную конверсию ангйотензина I в ангиотензин II. Из сравнени  соединени  примера 3 (обозначено С1-907,

ВНИИПИ Заказ 3619/60 Тираж 379 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

Таблица 2

1,0 3,8

моноэфир) и соответствующей двухосновной кислоты по примеру 4 (Pz -ПО, 021) с известным соединением капто- прилом можно видеть, что С1-907 обладает потенцией, почти в четыре раза превьшающей потенцию каптоприла при введении через рот. При испытани х :in vitro на морских свинках против -энзима, вызывающего конверсию легочного ангйотензина, было установлено, что потенци  соответствующей двухосновной кислоты вдвое превьшает потенцию каптоприла.

При испытании in vitro на морских саинках установлено что потенциал Р - 1 10,021 активнодействующей двухосновной кислоты С1-907 против энзима , вызывающего конверсию легочного ангиотензима, в 5 раз выше потенции каптоприла. Это отражаетс  в почти четырехкратном увеличении потенции при пероральном применении эффективной формы С1-907 в сравнении с кап- топрилом при снижении кров ного давлени  у крыс, страдающих повышенным почечным кров ным давлением. Кроме того, С1-907 обладает более дпитель- ным действием, чем каптоприл.

Claims (1)

1. При испытании ίη νίϋΓο на морских соинках установлено, что потенциал Рр - 110,021 активнодействующей двух: основной кислоты С1-907 против энзима, вызывающего конверсию легочного ангиотензима, в 5 раз выше потенции каптоприла. Это отражается в почти четырехкратном увеличении потенции при пероральном применении эффективной формы С1-907 в сравнении с каптоприлом при снижении кровяного дав- . лёния у крыс, страдающих повышенным почечным кровяным давлением. Кроме того, С1-907 обладает более длительным действием, чем каптоприл.